Hipótesis de Knudson

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La hipótesis de Knudson es la hipótesis que establece que el cáncer es el
resultado de mutaciones acumuladas en el ADN de las células. Fue formulada por
primera vez por Alfred G. Knudson en 1971, y condujo indirectamente a la
identificación de los genes supresores de tumores, relacionados con la progresión
tumoral. Knudson ganó el premio a la investigación médica Albert Lasker por su
trabajo.
Knudson realizó un análisis estadístico de los casos de retinoblastoma, para
explicar precisamente el mecanismo hereditario de este tumor, una enfermedad
autosómica dominante.12 El retinoblastoma es un tumor de la retina que afecta
por igual a niños y adultos, en niños como enfermedad genética y en adultos de
forma esporádica. Los niños frecuentemente desarrollan el tumor en ambos ojos,
lo que sugiere una base hereditaria predisponente.
Como conclusión de este estudio, Knudson propuso que, en las familias afectadas
por la forma hereditaria de retinoblastoma, se produce un primer evento
(primer hit) en la línea germinal que inactiva uno de los dos alelos de RB1 (el gen
que produce la predisposición al retinoblastoma). Como el otro alelo permanecería
activo, esto sólo produciría una disminución del 50% en la cantidad de proteína
activa, lo cual tiene un efecto despreciable. Knudson propuso entonces que debe
producirse la pérdida del segundo alelo de RB1 (segundo hit) en un tejido
somático para que se desarrolle un tumor en el mismo. Esto conduce a una
paradoja: aunque la transmisión de la predisposición a desarrollar un tumor
es dominante (porque basta un alelo mutado para transmitir la predisposición), el
desarrollo del tumor en sí mismo es recesivo (porque hacen falta dos alelos
mutados para producir el tumor). Se desconoce por qué se produce cáncer sobre
todo en la retina como resultado de una mutación en un gen que es importante en
todas las células del organismo.
Se pueden considerar por tanto dos formas de retinoblastoma: una forma bilateral
(en la que aparecen tumores independientes en los dos ojos), familiar, y una forma
unilateral (en la que aparece un solo tumor en uno de los ojos), esporádica. 3 Los
afectados con el primer tipo tienen una probabilidad 6 veces mayor de desarrollar
otros tipos de cáncer durante su vida, sobre todo osteosarcoma.4 Esto se debe a
que en las formas familiares, todos los tejidos somáticos presentan un alelo
mutado, por lo que sólo necesitan una segunda mutación para provocar la pérdida
de función, mientras que en los casos esporádicos hacen falta dos eventos en
cada tejido, lo cual ocurre con menor frecuencia. La pérdida de un alelo se puede
producir de diversas maneras:2

 pérdida del cromosoma 13 completo;

 pérdida del cromosoma 13 normal y duplicación del 13 con el gen mutado;
 recombinación homóloga entre los dos cromosomas 13 durante mitosis;
 adquisición de una mutación independiente en el segundo alelo de RB1;
En todos los casos, excepto en la mutación independiente, se perderían además
todos los marcadores genéticos localizados alrededor de RB1 (y por tanto, ligados
a este gen), una situación que se denomina pérdida de heterocigosidad (LOH
por sus siglas en inglés, loss of heterozygosity), una condición que se observa
frecuentemente en cáncer.
El gen RB1 (que se encuentra localizado en 13q14.1-q14.2) fue clonado en 1986,
uno de los primeros éxitos del método de clonaje posicional. 2 Como predecía la
hipótesis de Knudson, cuando se analizaron tumores de retinoblastoma
utilizando cDNA como sonda en Northern blots, se observó que había tumores en
los que el ARN mensajero estaba completamente ausente, mientras que en otros
se observaba un ARNm de tamaño anormal. En otros casos, el tamaño del ARNm
aparecía normal, pero la secuenciación del mismo reveló la presencia de
mutaciones puntuales que afectaban a la función de la proteína. En ningún caso
se observaron ARNm normales de RB1 en tumores de retinoblastoma.
Posteriormente, estudios similares condujeron al descubrimiento de
otros genes responsables de síndromes cancerosos familiares, sugiriendo que la
hipótesis de Knudson se puede aplicar a muchos genes supresores de tumores.
Como en el caso de RB1, la mayor parte de estos genes codifican proteínas con
una función central en la regulación de la proliferación celular.
De forma más general, estudios posteriores mostraron que
la carcinogénesis depende fundamentalmente de dos tipos de genes, que en
conjunto representan una proporción muy pequeña del conjunto del genoma. En
condiciones normales, estos genes participan en la regulación del ciclo vital de la
célula: el conjunto de sucesos que definen cuándo una célula debe crecer y
proliferar. Los genes reguladores pueden realizar dos tipos de funciones:

 activar los procesos dirigidos hacia el crecimiento y la proliferación -- estos

genes se denominan protooncogenes; contribuyen a la progresión tumoral
cuando sufren mutaciones que los activan de forma permanente o constitutiva,
es decir, cuando se produce una ganancia de función; este tipo de mutación
tiene un efecto dominante: basta que uno de los dos alelos de la célula esté
mutado para que aparezca la actividad;
 inhibir dichos procesos -- son los denominados genes supresores de
tumores; en este caso, intervienen en el proceso tumoral si sufren mutaciones
que los inactivan, es decir, si se produce una pérdida de función; este tipo de
mutación tiene un efecto recesivo: para eliminar la actividad, tienen que estar
mutados los dos alelos. Por esta razón, los genes supresores de tumores se
denominan a veces genes tumorales recesivos.
Para que un cáncer pueda progresar y desarrollarse, deben producirse al menos
media docena de mutaciones que afecten a varios genes reguladores. 5 Sin
embargo, otros tipos de genes también pueden participar en la malignidad,
facilitando la capacidad invasiva del tumor (por ejemplo, mutaciones en las
proteínas del citoesqueleto que favorecen la motilidad celular).
Referencias[editar]
1. ↑ Knudson AG (abril de 1971). «Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma». Proc.
Natl. Acad. Sci. U.S.A. 68 (4): 820-3. PMC 389051. doi:10.1073/pnas.68.4.820.
2. ↑ Saltar a:a b c Gelehrter, T.; et al. (1998). Principles of Medical Genetics (2nd edición).
Baltimore: Williams et Wilkins.
3. ↑ Alberts et al (2004). «Biología molecular de la célula». Barcelona: Omega. ISBN 54-282-1351-8.
4. ↑ Kleinerman RA, Tucker MA, Tarone RE, et al. (abril de 2005). «Risk of new cancers after
radiotherapy in long-term survivors of retinoblastoma: an extended follow-up». J. Clin.
Oncol. 23 (10): 2272-9. PMID 15800318. doi:10.1200/JCO.2005.05.054.
5. ↑ Weinberg, R.A. (1996). «How cancer arises». Scientific American (New York: Munn \&
Co.) 275 (3): 62-71.

Véase también