Envejecimiento

Introducción

Se puede definir el envejecimiento como el decaimiento de la funcionalidad que depende del

tiempo, con una disminución de la fertilidad, un aumento de la mortalidad, y que afecta a la mayoría
de los organismos vivos. Esto es malo para el organismo, entonces ¿por qué ha evolucionado?

No es inevitable porque hay especies que no envejecen. Una idea inicial sugería que el
envejecimiento permitía mantener el tamaño de las poblaciones y fomentar la renovación de los
individuos. Sin embargo, en la naturaleza los individuos raramente llegan a viejos, es decir, los
animales salvajes no viven lo suficiente para llegar a viejos. Excepto especies como los salmones y
las lampreas. Todo ello indica que no hay genes específicos que se activen para producir
envejecimiento.

Explicaciones

La sombra de la selección. Sugiere que debido al poco número de organismos que llegan a viejos
en la naturaleza, la selección natural es muy débil, y la acumulación de errores en el ADN de las
células germinales que tienen efecto en la vejez y no se ven corregidos. Se podría decir que la vejez
es consecuencia de que a la evolución no el importa el individuo más allá del periodo reproductor.

Pleitropía. Esta idea se basa en la doble función que pueden tener algunos genes. Así, genes que
tienen un efecto que favorece la reproducción durante la etapa joven, podrían tener efectos
perniciosos durante el envejecimiento. La evolución favorece dichos genes para la reproducción a
cambio efectos perniciosos tardíos. Es una especie de peaje.

Soma desechable. El mayor esfuerzo metabólico y energético se lleva a cabo para la reproducción.
Esto va encaminado a tener un cuerpo fuerte y efectivo para dejar descendencia. Por ejemplo, ya
que los ratones en el campo mueren normalmente durante el primer año de vida (90 %), qué sentido
tiene gastar energía en mantener el cuerpo saludable durante dos años. Todos los sistemas de
reparación celular requieren energía, y ésta puede ser necesaria para cuestiones reproductoras o de
termogénesis.

¿Por qué hay especies con distinta duración de su vida? Lo que mejor se correlaciona con la
longevidad es el nivel de muerte por causas externas, normalmente depredación. Es una correlación
inversa.

El resultado final es que el envejecimiento resulta en un deterioro corporal, que tiene su base en un
deterior celular. La acumulación de daños celulares dependiente del tiempo es una característica
del envejecimiento. Se podría pensar que el cáncer y el envejecimiento son cosas diferentes pero
tienen orígenes comunes: la acumulación de daños celulares. En el cáncer estos errores le dan
ventajas sobre a unas células sobre otras. Pero en el envejecimiento es al revés. Esto tiene cierto
paralelismo con la evolución, donde las mutaciones suelen ser perjudiciales y sólo en contadas
ocasiones proporcionan beneficios.

Se han identificado 9 características distintivas del proceso de envejecimiento (Lópz-Otín et al.,

2013). Estas características cumplen los siguientes requisitos: aparecen en procesos de
envejecimiento normal, y experimentalmente pueden ser manipuladas para agravar el
envejecimiento o para aliviarlo.

1. Inestabilidad genómica

Durante la vida de un organismo hay una acumulación de daños genéticos. La integridad del ADN
está comprometida constantemente por agentes físicos, químicos y biológicos externos, y por otros
internos como los errores en la replicación, reacciones hidrolíticas espontáneas y radicales
oxidantes. Todas éstas pueden causar: mutaciones puntuales, translocaciones, pérdida o ganancia de
cromosomas, acortamiento de telómeros, ruptura de genes por la integración de virus y trasposones,
ruptura de la organización de la cromatina nuclear (laminopatías). Hay un sistema de reparación
del ADN que puede enfrentarse en parte a estos daños y repararlos. Es el sistema de respuesta al
estrés por daños en el ADN. Se ha visto que los defectos en los sistema de reparación del ADN
provocan un envejecimiento acelerado.

ADN nuclear
Las mutaciones en las células somáticas y otros daños en el ADN se acumulan en las células
durante la vida. Algunas de ellas pueden afectar a genes esenciales para la célula, lo que lleva a
alteraciones funcionales de la propia célula y del tejido u órgano donde se encuentran, y en
definitiva al organismo. Esto es especialmente relevante cuando se afecta a las células madre.

ADN mitocondrial
Los daños en el ADN mitocondrial también pueden provocar envejecimiento. El ADN mitocondrial
no está protegido por histonas, está cerca de una fuente importante de ROS (cadena de transporte de
electrones) y su sistema de reparación de errores no es tan sofisticado como el nuclear.
Curiosamente, la mayoría de las mutaciones en las mitocondrias parecen producirse en las etapas
tempranas de la vida, y no tanto por procesos oxidativos.

Arquitectura nuclear
Defectos en la lámina nuclear causan inestabilidad genómica. Las láminas son las proteínas que
forman la lámina nuclear, estructura a la cual se adhiere la cromatina y condiciona su organización
espacial. Así, lo genes tienen un microambiente para su expresión que depende de su territorio en
el interior del núcleo. Si éste se altera, también lo hacen sus patrones de expresión. Algunas
laminopatías causan envejecimiento acelerado. Por ejemplo, la producción de una proteína llamada
progerina, una lámina A aberrante, produce tal efecto, y se ha comprobado que sus niveles
aumentan durante el envejecimiento normal. Además, hay una disminución de la expresión de
lámina B1. Curiosamente, alteraciones en la lámina nuclear dispara respuestas de estrés celular que
llevan a la producción de p53 y detención de la actividad de las células madre.

2. Acortamiento de telómeros

Los daños en el ADN parece que son casi al azar, pero hay regiones de los cromosomas que son
especialmente sensibles a los daños con la edad. Entre estas regiones están los telómeros. Los
telómeros protegen a los extremos de los cromosomas de la fusión de cromosomas por sus
extremos y disminuye las inestabilidad génica. Durante la replicación, las DNA polimerasas tienen
dificultades para replicar completamente los extremos teloméricos de la cadenas de ADN. Esta
función la llevan a cabo las telomerasas. La mayoría de las células somáticas carecen de estas
enzimas, y por tanto durante su proliferación se produce un acortamiento progresivo de los
extremos de los cromosomas que lleva a un fenotipo senescente. De hecho la expresión de
telomerasa es suficiente para volver inmortal a células habitualmente mortales, sin causar cáncer.
Hay una estrecha relación entre longitud de los telómeros y envejecimiento, tanto en poblaciones
silvestres como en transgénicos.

Los telómeros están protegidos por una proteína llamada “shelterin”, que impide la reparación por
el sistema de respuesta al estrés por daños en el ADN, que detectaría los extremos como roturas y
uniría dos extremos de los cromosomas y produciría fusiones cromosómicas. Así, el extremo de los
telómeros está normalmente protegido y por tanto no dispara las respuestas de reparación. Cuando
se desprotege por acortamiento la célula interpreta que hay una rotura doble del ADN y se inicia la
respuesta de estrés. El resultado es inestabilidad genómica.

Curiosamente, el acortamiento de los telómeros no parece ser la causa del envejecimiento en

humanos normales, ni siquiera en los más viejos. Aunque el acortamiento podría afectar a los genes
próximos a los telómeros. El acortamiento de los telómeros parece ser una manera de proteger al
organismo frente a exceso de proliferación celular y evitar procesos cancerosos.

3. Alteraciones epigenéticas

El ADN y las histonas son modificadas químicamente de muchas maneras. Estas modificaciones
son en la mayoría de los casos fisiológicas y el patrón de modificaciones cambia según el tipo de
célula, estado de diferenciación y fisiología.

Metilación de histonas
La metilación de la histonas se ha implicado en el envejecimiento en animales de experimentación.
La inhibición de estas metilasas alarga la vida de algunos invertebrados. Las sirtuinas son una
familia de deacetilasas y ribosiltransferesas. En mamíferos, las sirtuina 6, 1 y 3 favorecen la
estabilidad genética.

Metilación del ADN

La metilación, un tipo de modificación epigenética, cambia durante el envejecimiento y de hecho se
puede usar como un reloj para conocer la edad biológica. Hay cambios que llevan a la hipo- y la
hiper-metilación. Sin embargo, no hay evidencias de que modificando la metilación del ADN se
puede alargar la vida de animales de laboratorio. Al contrario que los daños en el ADN, las
modificaciones epigenéticas son en principio reversibles. Las modificaciones en el patrón
epigenético durante el envejecimiento se producen por daños en el ADN y por la activación de los
sistemas de reparación, los cuales van dejando huellas en este patró de metilación.

Remodelación de la cromatina
La metilación afecta a la organización de la cromatina en el núcleo. Cambios de conformación
lleva a desregulación de la expresión de muchos genes, lo que a larga aumenta la inestabilidad
genómica.
Alteraciones transcripcionales
El envejecimiento está asociado con un incremento del ruido transcripcional y una producción
aberrante de muchos ARNm. Estas alteraciones también afectan a los ARNi no codificantes para
proteínas. Esto es en parte consecuencia de alteraciones en los patrones epigenéticos.

Reversión de los cambios epigenéticos

La epigenética se llama a veces “la venganza de Lamarck” porque se puede revertir sin cambiar la
secuencia del ADN, incluso se pueden transmitir a la descendencia. Esto quiere decir que se podría
paliar su efecto en el envejecimiento.

4. Pérdida de protestasis
La proteostasis es la capacidad para tener un proteoma saludable. Es decir, estabilizar aquellas
proteínas que están bien plegadas, plegar aquellas que están mal plegadas y eliminar aquellas que
no se pueden reparar vía proteosomas-ubiquitina o lisosomas-autofagia. Durante el envejecimiento
disminuye la proteostasis. Enfermedades como el Parkinson y el Alzheimer están relacionados una
alteración crónica de la proteostasis que produce agregaciones y placas de proteínas.

Chaperonas
La respuesta de las HSP (“heat schock proteins”) se ve disminuida durante el envejecimiento.
Numerosos experimentos en los que se potencia la producción de HSPs desfavorecen el
envejecimiento, mientras que aquellos que dificultan la actividad de estas proteínas lo favorecen.
Durante el envejecimiento disminuye la capacidad de sintetizar chaperonas cuando hay estrés
celular.

Sistemas de degradación de proteínas

Los dos sistemas de degradación de proteínas, ubiquitina-proteosoma y autofagia-lisosomas
declinan con la edad. Su capacidad para eliminar proteínas mal plegadas disminuye y por tanto
también el mantenimiento de la proteostasis. Se ha comprobado que todos aquellas sustancias,
rampamicina, espermidina y otras, que favorecen la autofagia retrasan el envejecimiento, al menos,
en animales de experimentación. Igual ocurre con aquellos que mantienen en buena salud al sistema
de ubiquitina-proteosoma.

5. Desregulación de la detección de nutrientes

El eje somatotrópico incluye a la hormona del crecimiento (producida por adenohipófisis) y su
mediador secundario IGF-1 (“insulin-like growth factor”) producido por muchas células en
respuesta a la hormona. Este factor es detectado por un receptor de membrana que inicia la vía
intracelular. Esta vía intracelular del IGF-1 es la misma que la que desencadena la insulina. La
insulina informa del estado energético del organismo.

Las vías de la Insulina y el IGF-1

La inhibición de la vía intracelular iniciada por la insulina o el IGF-1 retrasa el envejecimiento.
Curiosamente, esta vía también se reduce durante la restricción calórica. Es como si las células
creyeran que hay pocos alimentos. La restricción calórica es el único tratamiento que se sabe que
reduce el envejecimiento en todos los animales tratados hasta ahora. Una reducción constitutiva de
esta vía parece ser importante para retardar el envejecimiento, porque reduce el metabolismo, y por
tanto una fuente de posibles daños celulares.

AMPK, mTOR y sirtuinas

La quinasa mTOR es un sensor de la concentración de aminoácidos, AMPK detecta bajas
concentraciones de energía (AMP) y las sirtuinas sienten bajos niveles energéticos (NAD+).
Disminuir mTOR aumenta longevidad, activación de AMPK y sirtuinas aumentan la longevidad.
Las sirtuinas afectan la acetilación epigenética.
La inhibición de mTORC-1 (es el complejo en el que participa mTOR) disminuye el
envejecimiento. En general, una intensa actividad trófica y las señales anabólicas aceleran el
envejecimiento y la disminución de las señalización por nutrientes lo enlentecen.
Desafortunadamente, la inhibición de la vía mTORC tiene efectos secundarios graves en animales
de experimentación.

6. Disfunción mitocondrial

Se sabe que con la edad la cadena respiratoria de la mitocondria disminuye y baja la producción de
ATP. Se supone que a medida que las mitocondrias van estropeándose aumentan los ROS.

Daño oxidativo
La mitocondria es uno de los principales centros de ROS, y siempre se ha considerado a los ROS
como dañinos y relacionados con el envejecimiento. Pero hay muchos estudios recientes con datos
contradictorios. No se ha encontrado una correlación directa entre envejecimiento y aumento de
ROS. De hecho un aumento de ROS tiene en muchos casos un papel protector. Parece que un
aumento inicial de ROS sirve para ayudar a la célula a disparar mecanismos para su
supervivencia. A medida que se envejece los tipos y frecuencia de los mecanismos de estrés celular
aumentan y por tanto también los incrementos de ROS. Cuando este estrés es muy prolongado es
cuando el ROS cambia de función para convertirse en perjudicial, y agrava más que alivia.

Integridad mitocondrial
Aparte de los ROS, las mitocondrias pueden afectar a la homeostasis celular por otros caminos, por
ejemplo, afectando las vías apoptóticas o influyendo la homeostasis del retículo endoplasmático
por su interacción física, o disminuyendo su capacidad para producir ATP o participar en otros
procesos metabólicos. Los telómeros y las sirtuinas protegen a las mitocondrias. El entrenamiento
duro y el ayuno contribuyen a eliminar mitocondrias defectuosas y por tanto a una mejor salud
celular. Los daños acumulados en el ADN mitocondrial podrían llevar al envejecimiento pero no
hay un vínculo claro entre ambos. Parece, además, que la mayoría de los daños en las mitocondrias
se producen durante el desarrollo.

Mitohormesis
La hormesis es un proceso celular que consiste en la resistencia mayor de una célula a un tipo de
estrés si dicha célula ha estado sometida previamente a un tipo de estrés similar pero con intensidad
y tiempo más reducidos. Metformina y resveratrol son agentes tóxicos para las mitocondrias, pero
no muy tóxicos, y se ha visto que su aplicación a largo plazo aumenta la longevidad y el estado
saludable cuando se administran de forma adecuada en animales de laboratorio, aunque a veces su
efecto depende de las circunstancias.

7. Senescencia celular

La senescencia se puede definir como un estado celular en el que se detiene la proliferación celular
y se expresa un fenotipo celular típico. La senescencia está provocada principalmente por el estrés
en el ADN, que incluye en el acortamiento de los telómeros, otros daños en el ADN, y por la
expresión el locus INK4a/ARF. La senescencia celular no es un fenómeno que ocurre por igual en
todos los tejidos durante el envejecimiento, pero parece que hay un aumento de las células
senescentes durante el envejecimiento. Esto es curioso porque se le atribuye un papel que favorece
el buen estado de los tejidos, ya que las células con estrés en el ADN detienen su proliferación y son
posteriormente eliminadas por el sistema inmune. Es decir, es un mecanismo de limpieza de células
dañadas. Sin embargo, hay una acumulación de células senescentes durante el envejecimiento, lo
que puede ser debido a una mayor activación del mecanismo de senescencia o por una menor
capacidad de eliminación. Cualquiera de las dos tiene consecuencias puesto que las células
senescentes liberan muchas citoquinas proinflamatorias, factores de crecimiento y de angiogénesis,
y proteasas. Todas modifican el microambiente y producen daños tisulares, muchos de ellos
asociados al envejecimiento. Incluso, en ocasiones pueden promover el cáncer.

INK4a/ARF y p53
Además del ADN, un exceso de mitógenos (hay más de 50 diferentes) produce estrés celular que
suele desencadenar senescencia celular, tras activar vías de señalización. Entre los efectores de esas
vías están p16INK4a y p19ARF. Por ejemplo, los niveles de p16INK4a y p19ARF se correlacionan muy
bien con el envejecimiento de los tejidos en distintas especies. Ambos son codificados por el mismo
locus INK4/ARF. Este locus está asociado con un número muy elevado de enfermedades
relacionadas con el envejecimiento. También p53, expresado sobre todo en respuesta al daño en el
ADN, es un inductor de senescencia. Todos estos genes promueven senescencia y son también
potentes antitumorales. Puesto que en condiciones normales se producen células senescentes, la
activación de estos genes también tiene un papel de recuperación de la homeostasis tisular. Sin
embargo, durante el envejecimiento se produce un incremento excesivo de células senescentes y
los tejidos no son capaces de reponer a todas esas células eliminadas, lo que propicia que se altere
su capacidad de renovación y se altere su función.

Se propone que la senescencia celular es un fenotipo que beneficia al individuo mediante la

detención de la proliferación y su eliminación del sistema por los macrófagos. Cuando se disminuye
la cantidad de células senescentes se vive más y más saludablemente. Pero esto es una señal
secundaria que indica que las células son capaces de sobrevivir a los tipos de estrés a los que están
sometidas y no entran en senescencia.

8. Agotamiento de las células madre

El declive de la regeneración tisular es uno de los indicios del envejecimiento, y en gran parte se
debe al deterioro de las células madre, que a su vez está provocado por a la acumulación de daños
de diverso origen que convergen en este tipo celular. Un daño progresivo en el ADN puede llevar a
agotar las poblaciones de células madre en algunos tejidos, las cuales mueren por apoptosis, son
obligadas a diferenciarse o sus nichos se alteran de tal manera que dejan de ser funcionales. Las
consecuencias es la disminución en la capacidad regenerativa de los tejidos. Se ha demostrado que
cuando se trasplanta una población de células madre de jóvenes a adultos, los adultos regeneran
mejor el tejido trasplantado, incluso mejoran otros tejidos ajenos al trasplante, probablemente por al
emisión de señales.

9. Comunicación intercelular
Hay deterioros en la comunicación intercelular durante el envejecimiento, bien sea paracrina,
endocrina o neuronal. Estas alteraciones no sólo afecta a las propias células sino también a la matriz
extracelular en la que se encuentran.

Inflamación
El envejecimiento se caracteriza porque las células emiten a una tasa constante y baja de moléculas
proinflamatorias, las cuales pueden venir producidas por muchas causas como respuestas al estrés
o por el fenotipos senescente. Esto además puede venir agravado por un deterioro del sistema
inmune. El incremento de la inflamación crónica y aumentada y el deterioro del sistema inmune
puede llevar a una pobre eliminación de células dañadas, malignas y patógenos, así como a fallos en
la comunicación entre células.

Resumen
Las características que definen el envejecimiento se podrían agrupar en tres categorías: primarios,
antagonistas e integrativos. La característica de los primarios es que son todas negativas e
incluyen a daños en el ADN nuclear, en el mitocondrial, acortamiento de telómeros, cambios
epigenéticos y pérdida de la proteostasis. Los antagonistas tienen efectos opuestos dependiendo de
la intensidad, es decir, pueden comportarse como elementos protectores o aceleradores. Se incluyen
la senescencia, disfunción mitocondrial (ROS), y sensor de nutrientes. Por último los integrativos
son aquellos que afectan a la integridad y función de los tejidos, tales como la disminución de las
células madre y la alteración de la comunicación intercelular.
Los primarios pueden ser los iniciadores de los procesos de envejecimiento cuyos efectos se
acumulan con el tiempo. Los antagonistas son beneficiosos inicialmente y se lanzan como
mecanismo de protección, pero con el tiempo se vuelve perjudiciales empujados por los primarios y
ayudan a acelerar el proceso. Los integrativos surgen cuando la acción conjunta de los primarios y
antagonistas son excesivas y trastocan la propia homeostasis del tejido.

Enlaces: https://www.age.mpg.de/healthy-ageing/how-and-why-do-we-age
Referencias: López-Otín et al., 2013; Kirkwood y Austad 2000.