Informe Final Trabajo Investigación Grupo 1 - Mesa 2 - Miercoles 700 Am - NRC 2625

UNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ORREGO
ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
EFECTO DE CETIRIZINA Y FEXOFENADINA SOBRE LA MEMORIA Y

APRENDIZAJE EN M. MUSCULUS VAR. ALBINUS CON NEUROTOXICIDAD
INDUCIDA POR ESCOPOLAMINA
INFORME DE FARMACOLOGÍA BÁSICA
Presentado por
- Enco Murillos, Karen Liliana

- Espejo Canepa, Nickolas André
- Gonzales Ruiz, Maria Fernanda
- Lucumi Rengifo, César Anthony
- Luján Rodríguez, Maria Fernanda
Docente Asesora
- Mg. Dra. Cáceres Andonarie Elena
Mg. Dra. Elena Cáceres Andonaire

DEDICATORIA
El presente trabajo de investigación está dedicado a nuestros padres por

innumerables motivos han logrado encaminarnos por un buen camino y así lograr
el objetivo deseado.
Dedicamos también este trabajo a nuestro Docente y Asesora de Farmacología por

la guía y orientación prestada para desarrollar el presente trabajo.

AGRADECIMIENTO
En este presente trabajo agradecemos a nuestros padres y familiares porque nos

brindaron su apoyo tanto moral y económico, para seguir estudiando y lograr el
objetivo trazado para ayudar a las investigaciones futuras.
A la Universidad Privada Antenor Orrego, alma mater de la ciencia y tecnología

porque nos está formando como los médicos que la sociedad necesita.
De igual manera a nuestro Docente y Asesora de Farmacología, quien nos guió y

orientó en la realización de este trabajo.

ÍNDICE
DEDICATORIA 2
AGRADECIMIENTO 3
ÍNDICE 4
RESUMEN 7
ABSTRACT 8
INTRODUCCIÓN 9
Capítulo I. PROBLEMA DE INVESTIGACIÓN 10
1.1. Planteamiento del problema 10
1.2. Objetivos de la investigación 10
2.2.1. Objetivo general 10
2.2.2. Objetivos específicos 10
1.3. Impacto potencial (justificación) 10
Capítulo II. FUNDAMENTACIÓN TEÓRICA 11
2.1. ANTECEDENTES 11
2.2. BASES TEÓRICAS 14
2.2.1. Histamina 14
2.2.1. Antihistamínicos 14
2.2.2. Memoria 14
2.2.3. Aprendizaje 15
2.2.4. Cetirizina 15
2.2.5. Fexodamina 16
2.2.6. Escopolamina 16
2.2.7. Antihistamínicos en la memoria y el aprendizaje 16
2.2.8. Laberinto Acuático de Morris 18
2.3. HIPÓTESIS 18
Capítulo III. METODOLOGÍA 19
3.1. Diseño 19
3.1.1 Animales de experimentación 19
3.2. Población y muestra 20
3.2.1. Población 20
3.2.2. Muestra 20
3.3. Instrumentos o materiales 21
3.3.1. Material experimental 21
3.3.2. Materiales de bioseguridad 21
3.4. Procedimiento 21
4

3.4.1. Administración de fármacos: cetirizina y fexofenadina 21
3.4.2. Administración de escopolamina 22
3.4.3. Análisis de memoria (Test de Morris) 22
3.4.4. Aplicación de eutanasia 23
Capítulo IV. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 24
4.1. Resultados de la investigación 24
Tabla 13. Tiempo de llegada en segundos para memoria espacial en los diferentes grupos
experimentales. 24
Tabla 14. Comparación de los tiempos de llegada en segundos para memoria espacial en
los diferentes grupos de experimentación. 24
4.2. Discusión de Resultados 25
CONCLUSIONES 27
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 28
TABLAS Y ANEXOS 31

ÍNDICE DE TABLAS Y ANEXOS
ANEXO N°1. Certificado sanitario proporcionado por el bioterio .................................... 31

ANEXO N°2. Certificado de compra de M. musculus var. albinus. .................................. 32
ANEXO N°3. Equipos de protección personal ................................................................. 33
ANEXO N°4: Test de Morris ........................................................................................... 34
ANEXO N°5. Protocolo de eutanasia ............................................................................... 35
TABLA N°1. Datos M. musculus var. Albinus grupo control en el primer día de
experimentación (Sensibilización) .................................................................................... 36
TABLA N°2. Datos M. musculus var. Albinus grupo experimental 1 (Cetirizina) en el
primer día de experimentación (Sensibilización). ............................................................. 36
TABLA N°3. Datos M. musculus var. Albinus grupo experimental 2 (Fexofenadina) en el
primer día de experimentación (sensibilización). .............................................................. 37
TABLA N°4. Datos M. musculus var. Albinus grupo control en el segundo día de
experimentación (Aprendizaje I). ..................................................................................... 37
segundo día de experimentación (Aprendizaje I). ............................................................. 38
segundo día de experimentación (Aprendizaje I). ............................................................. 38
TABLA N°7. Datos M. musculus var. Albinus grupo control en el tercer día de
experimentación (Aprendizaje II). ................................................................................... 39
tercer día de experimentación (Aprendizaje II). ................................................................ 39
tercer día de experimentación (Aprendizaje II). ................................................................ 40
experimentación (Memorización). .................................................................................... 40
tercer día de experimentación (Memorización). ................................................................ 41
tercer día de experimentación (Memorización). ................................................................ 41

RESUMEN
La histamina es un mediador químico responsable de gran variedad de respuestas

fisiológicas y patológicas en diferentes tejidos y células, entre los que se incluyen
reacciones alérgicas, inflamación, secreción ácida gástrica y, probablemente,
neurotransmisión central y periférica.
Se han identificado tres tipos de receptores para la histamina (H1, H2, H3). Los
tipos H1 y H2 son los responsables, fundamentalmente, de la mayor parte de las
acciones histamínicas conocidas. Estos dos receptores, H1 y H2, muestran una
localización en varias áreas del cerebro, además, sus distribuciones postsinápticas
modulan la actividad excitatoria debido a la despolarización inducida por el
acoplamiento de estos receptores a proteínas Gq y Gs respectivamente
El presente proyecto de investigación tiene como objetivo evaluar el nivel de
protección que pueden llegar a generar los antihistamínicos que atraviesan la
barrera hematoencefálica frente a una neurodegeneración inducida y así ver su
posible efecto para tratar enfermedades como Alzheimer, Esclerosis Lateral
Amiotrófica, Enfermedad de Huntington, etc.
Palabras clave: Neurodegeneración, antihistamínicos, protección

ABSTRACT
Histamine is a chemical mediator responsible for a variety of physiological and

pathological responses in different tissues and cells, including allergic reactions,
inflammation, gastric acid secretion and, probably, central and peripheral
neurotransmission.
Three types of histamine receptors (H1, H2, H3) have been identified. The H1 and
H2 types are primarily responsible for most of the known histamine actions. These
two receptors, H1 and H2, show localization in several areas of the brain, and their
postsynaptic distributions modulate excitatory activity due to depolarization induced
by coupling of these receptors to Gq and Gs proteins, respectively.
The present research project aims to evaluate the level of protection that can be
generated by antihistamines that cross the blood-brain barrier against induced
neurodegeneration and thus to see their possible effect in treating diseases such as
Alzheimer's, Amyotrophic Lateral Sclerosis, Huntington's disease, etc.
Keywords: Neurodegeneration, antihistamines, protection.

INTRODUCCIÓN
En este proyecto de investigación con un método experimental buscaremos que los

antihistamínicos de segunda generación como la Cetirizina pueda influir en la
pérdida de la memoria y el aprendizaje, ya que no nos enfocamos en estos
medicamos porque su uso es muy frecuente en los hospitales de nuestro país.
En muchos estudios en animales se señala que la histamina cumple un rol muy

importante en el funcionamiento de la memoria. Según el artículo “La memoria en
humanos no se ve afectada por el antagonismo H1 central, mientras que la
sedación medida objetiva y subjetivamente aumenta”, describe que se encontró
que la disminución de la neurotransmisión histaminérgica afecta la memoria.
Sin embargo, el papel de la histamina en la memoria humana no está claro. No hay

estudios publicados sobre los efectos potenciadores de la cognición de la histamina
en humanos 1. Los estudios en los que se redujo el funcionamiento de la histamina
usando antagonistas H1 en seres humanos sólo ocasionalmente evaluaron las
funciones de la memoria. Algunos investigadores observaron deterioros
significativos en el rendimiento de la memoria. Sin embargo, estos efectos pueden
haber sido un subproducto de sus efectos sobre la excitación o las funciones de
atención, ya que también indujeron sedación y deterioro psicomotor.
Por ende, con el siguiente proyecto buscaremos encontrar diferentes efectos de

estos antihistamínicos en la memoria y en el aprendizaje con el uso de M. musculus
var. albinus, en los cuales se administra los dos antihistamínicos como la Cetirizina
y fexofenadina y se induce una neurotoxicidad mediada por escopolamina.

Capítulo I. PROBLEMA DE INVESTIGACIÓN
1.1. Planteamiento del problema
¿Cetirizina y fexofenadina tendrán efecto neuroprotector sobre la memoria y

aprendizaje frente a neurotoxicidad inducida por escopolamina en M. musculus var.
albinus?
1.2. Objetivos de la investigación
2.2.1. Objetivo general
Evaluar el efecto neuroprotector en la memoria y aprendizaje de los

antihistamínicos en M. musculus var. albinus con neurotoxicidad inducida por
escopolamina.
2.2.2. Objetivos específicos
- Analizar el efecto neuroprotector de Cetirizina sobre aprendizaje y memoria usando

el test de Morris en M. musculus var. albinus con neurotoxicidad inducida por
escopolamina.
- Investigar el efecto neuroprotector de fexofenadina sobre aprendizaje y memoria

usando el test de Morris en M. musculus var. albinus con neurotoxicidad inducida
por escopolamina.
1.3. Impacto potencial (justificación)
Este trabajo ha sido realizado con el fin de brindar información acerca de los
medicamentos que generan impacto ya sea de manera protectora o
neurodegenerativa a nivel de memoria y aprendizaje, debido a que en nuestro país
son fáciles de adquirir y si no se cuenta con la información adecuada, podría
generar daño a los pacientes.
10

Capítulo II. FUNDAMENTACIÓN TEÓRICA
2.1. ANTECEDENTES
En el 2004, un estudio preliminar de la Universidad del Norte de Colombia

investigó el efecto que generaría en la memoria espacial y el aprendizaje de
ratas tras la administración de un péptido sintético a base de conantoquinas
por medio del Laberinto de agua de Morris mostrando que dicho péptido
administrado mejora en un 50% la memoria espacial de las ratas analizadas.
En el año 2003, en la investigación sobre los mecanismos neurobiológicos en
el aprendizaje espacial trata de explicar la diferente metodología del laberinto
de agua y las diversas aplicaciones de este modelo. Por ello, se plantean
distintos procedimientos experimentales, considerando el paradigma
conductual. Posteriormente, se analizan los hallazgos más relevantes
obtenidos mediante esta prueba en distintas áreas de estudio y se exponen
datos experimentales sobre las bases neuroanatómicas y neuroquímicas del
aprendizaje espacial, así como la influencia que en este aprendizaje puede
tener el envejecimiento, la experiencia previa u otras variables intrínsecas y
extrínsecas. Se concluye que la conducta de los animales en el laberinto de
agua es sensible a numerosos factores conductuales, farmacológicos o
incluso sociales, lo que hace que sea un paradigma muy útil para la
investigación sobre los procesos neurobiológicos del aprendizaje espacial. (1)
Otro estudio en el 2010, un estudio experimental de la Universidad Nacional
de Colombia mostró que a pesar de que la escopolamina tiene receptores M1
involucrados en la memoria episódica y control de emociones como de
movimientos, hallaron que los roedores que fueron sometidos a
experimentación con este medicamento no mostraron alteración de dichas
características antes mencionadas, teniendo como única diferencia una
hiperactividad en los roedores que recibieron la dosis escopolamina.
En el año 2013, se realizaron varios estudios en donde se evaluó sobre las
funciones neurocomportamentales: aprendizaje y memoria en el
reconocimiento, registro, velocidad procesamiento de información y los
tiempos de reacción. Es por ello, que estos sugieren daño en la memoria y
11

cognición por efectos de la escopolamina, así como sus efectos agudos sobre
la atención, tareas psicomotoras, modelo espacial. (2)
En el año 2018 se desarrolló el siguiente proyecto de investigación
titulado:”The Effects of Acute and Chronic Diphenhydramine and Cetirizine
Use on Learning and Memory in Rats”, en el cual se obtuvieron los siguientes
resultados, por ejemplo: el uso de cetirizina aguda bloqueó por completo la
LTD (Long-term depression), además de esto no provocó cambios en la
locomoción, la ansiedad o el estado de ánimo de igual forma tampoco alteró
el rendimiento en tareas de aprendizaje y memoria, sin embargo, aumentó la
excitabilidad en el estrato piramidal. Cuando se usó de forma crónica tuvo
efectos similares a los antes ya descritos. Por otra parte cuando se utilizó la
cetirizina de forma aguda revirtió la reducción de la pendiente fEPSP (Field
excitatory postsynaptic potential) en el estrato radiatum pero no logró restaurar
la excitabilidad en el estrato piramidal y además restableció la reducción de la
facilitación de la PP (Paired-pulse) causada por la privación de sueño REM
(Rapid eye movement). (3)
En el año 2018 se publicó un trabajo de investigación titulado: “Effect of
Antihistamines on Cognitive and Psycho-Motor Performance in Adult Healthy
Volunteer”, en la cual se utilizó fexofenadina de 120 mg el cual no mostró
efectos significativos en la memoria, la memoria a corto plazo (recuerdo
inmediato), la memoria a largo plazo (recuerdo retardado y reconocimiento) en
los voluntarios sanos que se analizaron. Se pusieron a prueba diferentes
funciones cognitivas, incluidas tareas de memoria como: memoria de
palabras, la memoria facial, la memoria de aprendizaje de objetos visuales y
la memoria de trabajo, etc. En el cual el efecto de la fexofenadina fue mejor
que el del placebo en la prueba de memoria de palabras además de esto la
fexofenadina facilitó la actividad neuromuscular. Los resultados obtenidos del
estudio indicaron que la fexofenadina no afectó a la memoria, la atención, la
función ejecutiva, la emoción y la capacidad motora. Por lo tanto no había
perjudicado el rendimiento cognitivo y psicomotor. (4)
En el año 2021, se estudió el antihistamínico de última generación
fexofenadina, en dosis supra clínica de 360 mg estuvo exento de efectos
adversos según diversas pruebas psicométricas. Por el contrario, hay indicios
12

de que con dosis superiores a las terapéuticas recomendadas de 10 mg de
loratadina o 10 mg de cetirizina se producen reacciones adversas. La
penetración de un antihistamínico en el SNC puede determinarse
objetivamente por medio de pruebas psicométricas específicamente
elaboradas y tomografía por emisión de positrones (PET). En vista de las
preocupaciones generales acerca del cumplimiento excesivo del tratamiento y
la posibilidad de efectos adversos a nivel del SNC, analizamos los datos
actualmente disponibles sobre las alteraciones provocadas por los
antihistamínicos, medidas objetivamente por medio de las pruebas
psicométricas y la ocupación del receptor H1 (H1RO) en el cerebro mediante
los estudios por PET. (5)
En el año 2022 se publicó el siguiente estudio titulado:“Old versus new
antihistamines: Effects on cognition and psychomotor functions” , donde según
la puntuación total de PGIMS a la semana 1 fue alta en el grupo de
fexofenadina en comparación con el grupo de clorfeniramina (diferencia de
medias = 8,223 ± 2,714, P = 0,003). La puntuación total de PGIMS fue alta en
el grupo de fexofenadina a las 4 semanas en comparación con los grupos de
clorfeniramina (diferencia media = 9,441 ± 2,889, P = 0,002) y levocetirizina
(diferencia media = 8,654 ± 2,859, P = 0,003). Entonces se observó mejoría
con fexofenadina en atención y concentración, recuerdo tardío e inmediato,
retención verbal de pares similares y disímiles, retención visual y
reconocimiento y percepción, capacidad de reconocimiento y grabación,
coordinación sensoriomotora a largo plazo. En el estudio, se mostró en
general que hubo un efecto positivo de la fexofenadina en la memoria, similar
a un estudio realizado en la población de Bangladesh en 100 voluntarios sanos
en el cual se mostró que hubo un ligero aumento en las funciones cognitivas
en sujetos que tomaron fexofenadina el día 1, especialmente en la prueba de
memoria de palabras. (6)
13

2.2. BASES TEÓRICAS
2.2.1. Histamina
La histamina, presente en las células humanas, es un compuesto producido

por la descarboxilación de la histidina, un aminoácido que se encuentra en
la dieta. Este proceso lo lleva a cabo la histidina descarboxilasa (HDC). La
histamina actúa como modulador de la inflamación y la respuesta inmune,
también funciona como neurotransmisor y neuromodulador involucrado en
la regulación del sueño, la ingesta de alimentos y la memoria, entre otras
funciones. (7)
2.2.1. Antihistamínicos
La histamina, está presente en las células humanas y es un compuesto

producido por la descarboxilación de la histidina, el cual es un aminoácido
que se encuentra en la dieta. Este proceso lo lleva a cabo la histidina
descarboxilasa (HDC). La histamina actúa como modulador de la inflamación
y la respuesta inmune, también funciona como neurotransmisor y
neuromodulador involucrado en la regulación del sueño, la ingesta de
alimentos y la memoria, entre otras funciones. (8)
2.2.2. Memoria
La memoria es una capacidad psíquica que consiste en adquirir, codificar,

almacenar y repercusiones la información, esta facultad es crucial y definitiva
para las personas, pues la percepción que tenemos de nosotros mismos se
basa en la habilidad para recordar el pasado y el recuento de nuestra vida.
No solamente recolectamos vivencias personales, sino una enorme cantidad
de información útil para poder comprender y adaptarnos al mundo en que
vivimos y sus constantes cambios. (9)
Tenemos una memoria implícita, es la información que recordamos

inconsciente y sin esfuerzo, involucra todos los hábitos, costumbres,
destrezas perceptivas y motoras, la sensibilización y el conocimiento clásico.
También tenemos una memoria explícita, es la información que recordamos
14

de forma consciente y voluntaria, involucra recuerdos conscientes sobre
personas, lugares y acontecimientos. (10)
Con el pasar del tiempo nuestras habilidades cognitivas se debilitan, por ello
es muy importante estar en constante estimulación de nuestra memoria, no
solo nos otorga ventajas al momento de tratar de recordar algo, sino también
nos ayuda a prevenir enfermedades como el Alzheimer. (9)
En este proyecto de investigación se evaluó la memoria espacial, que es la

responsable de registrar información sobre distintos lugares y la orientación
espacial.
2.2.3. Aprendizaje
El aprendizaje es un proceso universal, está relacionado con nuestro

desarrollo personal y se produce a lo largo de la vida en cualquier
circunstancias y situación donde sea posible apropiarnos de experiencias
sobre los objetos, fenómenos y personas. De esta manera podemos aplicar
la información adquirida en nosotros mismos y desarrollar habilidades,
destrezas, conocimientos y conductas. Todos los nuevos conocimientos que
adquiriremos van más allá de la educación formal . (11)
2.2.4. Cetirizina
La cetirizina es un antagonista del receptor de histamina H1, estos

receptores se encuentran principalmente en las células del músculo liso
respiratorio, células del endotelio vascular, etc. en comparación con los
antihistamínicos de primera generación, la cetirizina no atraviesa la barrera
hematoencefálica en gran medida, resultando en una sedación mínima. La
cetirizina se usa para aliviar temporalmente los síntomas de la fiebre del
heno y las alergias, la cetirizina se usa también para tratar la picazón y el
enrojecimiento de la urticaria, pero, la cetirizina no previene la urticaria ni
otras reacciones alérgicas de la piel.
15

2.2.5. Fexodamina
La fexofenadina es un metabolito de la terfenadina y es un antihistamínico

de segunda generación. Está aprobado por la FDA para tratar la rinitis
alérgica estacional y la urticaria idiopática crónica. La fexofenadina es un
medicamento que se usa para controlar y tratar la rinitis alérgica y la urticaria
crónica.
La fexofenadina cruza la barrera hematoencefálica mínimamente y por ello
no causa somnolencia como antihistamínicos anti H1, los de segunda
generación como la fexofenadina no tienen tanta afinidad por los receptores
colinérgicos y alfa-adrenérgicos, según un estudio, los antihistamínicos de
segunda generación como desloratadina y loratadina tienen actividad
anticolinérgica pero la fexofenadina demostró tener alta afinidad por los
receptores anti H1 y a su vez puede inhibir otros mecanismos, como la
liberación de mastocitos, histamina basófila y células inflamatorias.
2.2.6. Escopolamina
Es un alcaloide natural derivado de la de la semilla del borrachero o cacao

sabanero (Datura stramonium), la cual actúa bloqueano impulsos
colinérgicos sobre la célula efectora, así inhibe sus respuestas a la
estimulación de las fibras colinérgicas posganglionares y a la acetilcolina, el
cual es un neurotransmisor químico parasimpático. Es por ello, que se dice
que actúa bloqueando solo los receptores muscarínicos centrales corticales,
subcorticales y periféricos. Sin embargo, las regiones más importantes son:
sistema límbico y corteza asociada, cuyas funciones superiores son
(aprendizaje, memoria, funciones cognitivas, etc.). También, se puede
comprender que algunas drogas anticolinérgicas como la escopolamina
bloquean el receptor, lo que dificulta estos procesos.. (2)
2.2.7. Antihistamínicos en la memoria y el aprendizaje
El sistema nervioso central en donde se encuentran un conjunto de células

neuronales, las cuales se encargan de sintetizar y liberar histamina, están
16

agrupadas exclusivamente en el Núcleo Tuberomamilar, específicamente en
la parte posterior y ventral del hipotálamo.
La histamina genera distintos efectos a nivel de las regiones en donde se
proyectan sus fibras, debido a que posee cuatro tipos de receptores H1, H2,
H3 y H4. Los receptores H1, H2, H3 se encuentran distribuidos en el tejido
nervioso y el receptor H4 se encuentra principalmente en tejido periférico.
Los receptores H1 los cuales se ubican en el tálamo, corteza, núcleos
neuronales colinérgicos del tegmento mesopontino y en el cerebro basal
anterior. Además, del sistema límbico, núcleos del hipotálamo, parte del
núcleo septal, amígdala media y regiones hipocampales. Mientras que los
receptores H2, se expresan en la corteza cerebral, médula, ganglio basal y
en partes del sistema límbico, tales como la formación hipocampal y
amígdala. Estos dos receptores, H1 y H2, al mostrar una localización en
varias partes del cerebro y una amplia distribución postsinápticas modulan
la actividad excitatoria debido a la despolarización inducida por el
acoplamiento de estos receptores a proteínas G, específicamente Gq y Gs
,respectivamente. Por el contrario, la activación del receptor H3 está
determinada por la autoinhibición de neuronas del TMN e inhibe la síntesis y
liberación de histamina, dado que se encuentra acoplado a proteína Gi/Go,
así como también se encuentra presente en otras neuronas modulando la
liberación de otros neurotransmisores como: acetilcolina, glutamato,
noradrenalina, dopamina, serotonina o GABA.
Es por ello, que diversos estudios se han enfocado en dar una respuesta a
la pregunta del efecto de la histamina sobre el hipocampo, llegando a
descubrir que este neuromodulador tiene una acción importante sobre los
procesos de aprendizaje y memoria. Evidenciando un déficit en la memoria
espacial inducidos por la administración intraperitoneal de escopolamina (un
antagonista de los receptores muscarínicos). Sin embargo, esta mejoría en
la memoria se reduce cuando se administran antagonistas de los receptores
H1 y H2. (12)
17

2.2.8. Laberinto Acuático de Morris
El laberinto de Morris, fue diseñado por Richard G. Morris en el año 1984, el

cual se usa para evaluar la memoria espacial y aprendizaje en ratones
blancos. El diseño se basa en una piscina circular llena de agua traslúcida
que contiene una plataforma sumergida debajo del nivel del agua, que debe
ser localizada por el animal en el menor tiempo posible. En esta prueba, los
animales disminuyen su tiempo de latencia con la que encuentran la
plataforma a medida que los ensayos avanzan.
Es por ello, que este laberinto permite valorar la memoria referencia, si la
plataforma permanece en el mismo lugar durante las pruebas; y la memoria
de trabajo, cuando se cambia la plataforma de posición. (13)
Según estudios, el hipocampo es la estructura cerebral encargada de formar
el mapa cognitivo para la memoria y el aprendizaje espacial tanto en
humanos como en animales.
2.3. HIPÓTESIS
 H0 = Existe una disminución de la memoria y aprendizaje por el uso de

cetirizina y fexofenadina en M. musculus var. albinus con neurotoxicidad
inducida por escopolamina.
 H1 = No existe una disminución de la memoria y aprendizaje por el uso
de cetirizina y fexofenadina en M. musculus var. albinus con
neurotoxicidad inducida por escopolamina.
18

Capítulo III. METODOLOGÍA
3.1. Diseño
3.1.1 Animales de experimentación
 GRUPO 1 (EXPERIMENTAL): Formado por 7 animales de

experimentación (Mus musculus var. albinus) con peso promedio de
30.91g con agua y alimento a demanda. A los cuales se les
administró, por vía oral, cetirizina de 10 mg/70 kg/día una dosis de
0.62 ml por 17 días, al vigésimo día se le administró un
neurodegenerativo, escopolamina al 1%, una dosis de 0.32ml por vía
intraperitoneal por 4 días, para luego medir los niveles de
neurotoxicidad en el al test de Morris, donde el día 1 se midió
sensibilización, día 2 y 3 aprendizaje y día 4 memoria
.
 GRUPO 2 (EXPERIMENTAL): Formado por 7 animales de
experimentación (Mus musculus var. albinus) con peso promedio de
30.91g con agua y alimento a demanda. A los cuales se les
administró, por vía oral, fexofenadina de 120 mg/70 kg/día una dosis
de 0.7 ml por 17 días, al vigésimo día se le administró un
neurodegenerativo, escopolamina al 1%, la administración fue de
0.32ml por vía intraperitoneal por 4 días, para luego medir los niveles
19

de neurotoxicidad en el al test de Morris, donde el día 1 se midió
sensibilización, día 2 y 3 aprendizaje y día 4 memoria.
 GRUPO 3 (CONTROL): Formado por 8 animales de experimentación

(Mus musculus var. albinus) con peso promedio de 30.83g con agua
y alimento a demanda. A los cuales se les inducirá una
neurodegeneración con escopolamina al 1%, la administración fue de
0.32 ml por vía intraperitoneal por cuatro días y se midió sus efectos
usando el Test de Morris.
3.2. Población y muestra
3.2.1. Población
En el estudio se utilizaron 21 ratones hembra, M. musculus var. albinus, con

un peso promedio de 30,91g, provistas por el Bioterio del Instituto Nacional
de Salud (INS) y se llevaron al laboratorio de farmacología de la Universidad
Privada Antenor Orrego
a) Criterios de inclusión
Ratones hembras M. musculus var. albinus con peso de 30g
aproximadamente.
b) Criterios de exclusión
Ratones hembra M. musculus var. albinus que no cumplan con el
peso establecido, estén preñadas o presenten alguna enfermedad
antes de iniciar el experimento.
3.2.2. Muestra
Tabletas de cetirizina y fexofenadina de venta libre en farmacias de la

localidad.
20

3.3. Instrumentos o materiales
3.3.1. Material experimental
 Unidad farmacológica: Cetirizina y fexofenadina en presentación

comercial oral y escopolamina.
 Unidad biológica: Se trabajarán con 21 ratones hembra M. musculus
var. albinus proporcionadas por el Bioterio del INS.
3.3.2. Materiales de bioseguridad
 Mandil
 Guantes quirúrgicos
 Gorro quirúrgico
 Mascarillas
 3.3.3. Materiales de laboratorio
 Balanza de peso digital
 Mortero
 Vaso de precipitado
 Jeringas de tuberculina
 Sonda N° 8
 Laberinto de Morris
3.4. Procedimiento
3.4.1. Administración de fármacos: cetirizina y fexofenadina
Se utilizó un método experimental con 21 ratones hembra M. musculus var.

albinus provistas por el Bioterio del Instituto Nacional de Salud (INS) con
certificado sanitario (ANEXO 1 y 2). Se distribuyeron tres grupos de acuerdo
al peso, para esto se utilizó una balanza digital. Se obtuvieron 2 grupos de
experimentación con peso promedio de 30.91g y un grupo control con peso
promedio de 30.83g. A partir de ello, al primer grupo de experimentación se
le administró por vía oral cetirizina de 10 mg/70 kg/día una dosis de 0.62ml
por 17 días mediante una jeringa de tuberculina 1 ml con sonda N° 8m, al
segundo grupo de experimentación se le administró fexofenadina a
21

120mg/70kg/día una dosis de 0.70 ml por 17 días. En cada día de
administración se usaron los materiales de bioseguridad (ANEXO 3).
3.4.2. Administración de escopolamina
Después de culminar con la administración de los fármacos antihistamínicos,

se evaluó la memoria y el aprendizaje mediante el test de Morris, porque es
un método el cual estimula las áreas como el hipocampo y favorece estas
acciones. Sin embargo, al generar neurodegeneración con la administración
de escopolamina se podría modificar el patrón de las células
comprometiendo lesiones en las áreas mencionadas, siendo este el objetivo
al ser evaluado, debido a que las lesiones in situ y otras derivaciones de
hipocampo son la principal diferencia entre el grupo control y experimental.
(14)
Se administró escopolamina 30 minutos antes de la prueba de
comportamiento por vía intraperitoneal a los tres grupos por 4 días, con una
dosis de 0.32 ml. (14,15)
3.4.3. Análisis de memoria (Test de Morris)
El laberinto acuático de Morris es un método utilizado para evaluar de

sustancias químicas sobre los procesos de aprendizaje y memoria. Este
consiste en un recipiente circular lleno de agua adaptado a manera de
piscina, con un diámetro y profundidad de 85 cm y 50 cm, respectivamente;
con una plataforma de acrílico de 4.7x 4.7 cm cuyo soporte tiene una altura
de 33 cm, la cual debe ser localizada por el roedor desde diferentes puntos
de salida (cuadrantes) situados en el perímetro de la piscina, tomando como
referencia cuatro objetos tridimensionales que se encuentran colocados en
la pared del cuarto de entrenamiento (información espacial), el cual fue
construido por tubos y plástico, con medidas de 1.9 m de alto, 1.5 m de ancho
y 1.5m de largo, así mismo se añadió una lámpara (ANEXO 4). También,
para registrar la conducta de los ratones blancos se colocó una cámara web
en la parte superior y central del cuarto. Sin embargo, la evaluación del
aprendizaje espacial blancos comienza al colocar al ratón blanco en cada
uno de los cuadrantes elegidos al azar y registrar el tiempo en que este
22

encuentra la plataforma (tiempo de latencia). Obteniendo, un total de 84
videos grabados diarios por los tres grupos en los 4 cuadrantes y la duración
de cada uno fue directamente proporcional a la rapidez y la adecuación que
tenían día a día los ratones hembra blancos al test. En el último día se retiró
la bandera de la plataforma que estos usaron en los primeros tres días como
punto o señal para salir del agua y dar como finalizado la prueba, con la
finalidad de evaluar la memoria comparado entre ratonas hembra blancos de
los grupos experimentales y control (ANEXO 5). Finalmente, los resultados
se tomaron de la siguiente manera, se consideró el tiempo que tardó durante
los tres primeros días en alcanzar la plataforma previamente mencionada,
no obstante, para el cuarto día el tiempo medido fue el que los ratones
hembra blancos permanecieron en el cuadrante de la plataforma sin
bandera. Estos datos se recopilaron en un archivo .xlsx para luego, hacer
uso del análisis estadístico mediante la herramienta SPSS (versión 2.7.2) a
través de los test de ANOVA unidireccional y la prueba de especificidad de
Tukey. (14,15)
3.4.4. Aplicación de eutanasia
Se aplicó el protocolo de eutanasia, mediante una sobredosis anestésica de

pentobarbital sódico al 1%, donde se usó una jeringa de tuberculina para
administrar una dosis de 0.25ml por vía intraperitoneal a cada ratona M.
musculus var. albinus en el laboratorio de Farmacología de la Universidad
Privada Antenor Orrego. Las cuales fallecieron el martes 13 de diciembre del
2022. (ANEXO 6)
23

Capítulo IV. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
4.1. Resultados de la investigación
GRUPO PROMEDIO±DESVIACIÓN ESTÁNDAR (segundos)

Día 1 Día 2 Día 3 Día 4
Control (Escopolamina 7.625±5.621 9.281±7.372 5.594±3.120 2.375±0.803
0.32ml)
Exp 1 (Cetirizina 0.62ml + 17.500±9.743 13.375±8.360 9.917±5.601 12.125±3.928

Escopolamina)
Exp 2 (Fexofenadina 7.071±4.390 8.036±4.530 7.571±5.490 12.821±6.366

0.7ml + Escopolamina)
Significancia 0.000* 0.034* 0.004* 0.000*

* Prueba ANOVA para * Valor p <0.05 (significativo); ** Valor p >0.05 (no
significativo)
Tabla 13. Tiempo de llegada en segundos para memoria espacial en los diferentes grupos
experimentales.
GRUPOS PROMEDIO ± DESVIACIÓN ESTÁNDAR (segundos)

COMPARADOS T1 T2 T3 T4
X±D.S. Sig. X±D.S. Sig. X±D.S. Sig. X±D.S. Sig.
Control vs 7.625±5.621 0.001* 9.281±7.372 0.103** 5.594±3.120 0.003* 2.375±0.803 0.000*
Exp. 1 17.500±9.743 13.375±8.360 9.917±5.601 12.125±3.928
Control vs 7.625±5.621 0.965** 9.281±7.372 0.772** 5.594±3.120 0.172** 2.375±0.803 0.000*
Exp. 2 7.071±4.390 8.036±4.530 7.571±5.490 12.821±6.366
Exp. 1 vs 17.500±9.743 0.001* 13.375±8.360 0.033* 9.917±5.601 0.122** 12.125±3.928 0.878**
Exp. 2 7.071±4.390 8.036±4.530 7.571±5.490 12.821±6.366
*Prueba Post-Hoc Tuckey * Valor p <0.05 (significativo); ** Valor p >0.05 (no

significativo)
Tabla 14. Comparación de los tiempos de llegada en segundos para
memoria espacial en los diferentes grupos de experimentación.
24

4.2. Discusión de Resultados
Luego de procesar los datos obtenidos en el Programa SPSS durante el

proceso de experimentación evaluaremos el grado de significancia que se
espera encontrar comparada con las que obtuvimos. A partir de los resultados
obtenidos en la Tabla 13 del Procedimiento de Morris podemos ver las medias
± DS de los 3 grupos (Control, Exp 1 y Exp 2) logrando obtener en los 4 días
analizados una significancia de p = 0.000, 0.034, 0.004 y 0.000 con lo cual
observamos que tenemos una alta significancia por lo cual se entiende que si
hubo efecto al usar tanto Cetirizina como Fexofenadina a pesar del uso de un
neurodegenerativo como la Escopolamina.
Con respecto a la Tabla 14 se puede observar diversas comparaciones; como

primera comparación encontramos la realizada entre el Grupo Control vs Exp 1
en donde se obtuvo una significancia de 0.001 en el primer día, 0.003 en el
tercer día y 0.000 en el cuarto día lo que demuestra que al finalizar el último día
de aplicación de la Prueba de Morris no se reflejó efecto en la memoria porque
el valor de p es mayor a 0.05; mientras que la significancia en el segundo día
fue de 0.103 que puede deberse a que en ambos grupos en dicho día se
encontraban en la etapa de aprendizaje.
En la segunda comparación entre el Grupo Control vs Exp 2 se obtuvieron las

siguientes significancias comenzando desde el 1° al 4° día respectivamente:
0.965, 0.772, 0.172 y 0.000 lo que refleja que durante los tres primeros días los
valores obtenidos muestran que si hubo un efecto en la memoria de cada M.
musculus var. albinus mientras que en el 4° día en el que se evaluó la memoria
el valor obtenido fue mucho menor al valor predeterminado de p demostrando
su alta significancia.
En la última comparación realizada encontramos el Grupo Exp 1 vs Exp 2

donde las significancias obtenidas fueron 0.001, 0.033, 0.122 y 0.878 lo que
refleja que durante el 1° y 2° día vemos un resultado con alta significancia con
un efecto neuroprotector notable mientras que a partir del 3° día comienza a
bajar la neuroprotección de los medicamentos utilizados y ya para el 4° día
vemos que la neurodegeneración inducida por escopolamina comienza a hacer
25

efecto pero a pesar de ello observamos que la neuroprotección hacia ambos
grupos de M. musculus var. albinus se mantiene aún.
Finalmente, si realizamos una comparación entre ambos medicamentos

usados para ver cuál reflejó una mayor neuroprotección nos damos cuenta que
al final del cuarto día de la Prueba de Morris la Cetirizina mostró una
neuroprotección mayor con una media de 12.125 ± DS 3.928 en relación a la
Fexofenadina que sólo mostró una neuroprotección 12.821 ± DS 6.366.
26

CONCLUSIONES
Con la presentación del siguiente trabajo, el objetivo fue evaluar el efecto de la

cetirizina y fexofenadina sobre la memoria y aprendizaje espacial en M. musculus
var. albinus con neurotoxicidad inducida por escopolamina. En las siguientes líneas,
se presentan las conclusiones específicas obtenidas tras el desarrollo del presente
trabajo experimental.
1. Se observó que ambos antihistamínicos usados actuaron teniendo un efecto
neuroprotector a nivel de memoria y aprendizaje a pesar de que los M.
musculus var. Albina fueron inducidos por escopolamina.
2. Al realizar una comparación de resultados, vemos que la cetirizina tuvo una
mayor significancia presentando una media de 12.125±3.928 +/- DS, en
comparación de la fexofenadina que solo tuvo una media de
12.821±6.366+/- DS
3. Se concluye que el hecho de que el primer antihistamínico usado (Cetirizina)
tuvo mayor efecto neuroprotector generando una mayor significancia se
debió a sus características farmacocinéticas que influyeron en su efecto; así
como también que en dicho grupo se culminó la experiencia con 6 M.
musculus var. Albina a diferencia de la Fexofenadina que fueron 7.
4. Finalmente, el grupo control nos permitió corroborar nuestra hipótesis (H1)
cómo medio de apoyo y base para nuestros datos finales, con respecto a la
prueba ANOVA al analizarse con una significancia menos a 0.05 podemos
concluir que se acepta la hipótesis alternativa y se rechaza la hipótesis nula,
dando así los resultados esperados
27

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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http://portal.amelica.org/ameli/journal/50/502283006/502283006.pdf
30

TABLAS Y ANEXOS
ANEXO N°1. Certificado sanitario proporcionado por el bioterio
31

ANEXO N°2. Certificado de compra de M. musculus var. albinus.
32

ANEXO N°3. Equipos de protección personal
33

ANEXO N°4: Test de Morris
34

ANEXO N°5. Protocolo de eutanasia
35

GRUPO CONTROL
TIEMPO (S) POR CUADRANTE
RATÓN I II III IV
1 33 2 6 4
2 8 8 5 11
3 11 6 7 20
4 7 4 3 13
5 7 6 2 2
6 3 6 10 2
7 3 11 4 15
8 5 4 11 5
PROMEDIO 6.000 6.167 6.167 9.500 6.958
DESV.
3.033 2.563 3.764 7.556 4.229
ESTANDAR
TABLA N°1. Datos M. musculus var. Albinus grupo control en el primer día
de experimentación (Sensibilización)
GRUPO EXPE 1 - CETIRIZINA

RATÓN I II III IV
1 11 24 30 36
2 8 8 7 31
3 28 20 40 22
4 13 25 14 9
5 7 15 15 6
6 6 14 17 14
PROMEDIO 12.167 17.667 20.500 19.667 17.500
DESV.
8.183 6.532 12.145 12.111 9.743
ESTANDAR
TABLA N°2. Datos M. musculus var. Albinus grupo experimental 1

(Cetirizina) en el primer día de experimentación (Sensibilización).
36

GRUPO EXPE 2 - FEXOFENADINA
RATÓN I II III IV
1 7 4 21 8
2 6 5 6 3
3 7 7 6 3
4 3 3 1 17
5 13 7 9 1
6 3 7 6 8
7 10 7 6 14
PROMEDIO 7.000 6.000 5.667 7.667 6.583
DESV.
3.950 1.673 2.582 6.563 3.692
ESTANDAR

(Fexofenadina) en el primer día de experimentación (sensibilización).
GRUPO CONTROL
RATÓN I II III IV
1 3 11 6 2
2 14 24 1 17
3 7 6 12 9
4 6 22 2 12
5 16 9 4 21
6 2 1 4 1
7 33 6 4 6
8 22 8 4 2
PROMEDIO 14.333 8.667 5.000 8.500 9.125
DESV. ESTANDAR 11.708 7.090 3.521 7.396 7.429
TABLA N°4. Datos M. musculus var. Albinus grupo control en el segundo día
de experimentación (Aprendizaje I).
37

RATÓN I II III IV
1 9 10 30 35
2 3 7 7 31
3 19 14 0 22
4 14 4 15 6
5 11 15 4 9
6 9 19 14 14
PROMEDIO 10.833 11.500 11.667 19.500 13.375
DESV.
5.382 5.541 10.671 11.845 8.360
ESTANDAR

(Cetirizina) en el segundo día de experimentación (Aprendizaje I).

RATÓN I II III IV
1 10 12 3 6
2 3 14 20 10
3 4 8 11 6
4 6 7 1 17
5 10 6 9 1
6 5 6 6 8
7 3 13 6 14
PROMEDIO 5.167 9.000 8.833 9.333 8.083
DESV.
2.639 3.578 6.432 5.715 4.591
ESTANDAR

(Fexofenadina) en el segundo día de experimentación (Aprendizaje I).
38

GRUPO CONTROL
RATÓN I II III IV
1 5 4 8 5
2 3 7 4 8
3 3 3 3 18
4 5 7 3 2
5 4 5 3 4
6 8 9 3 5
7 3 3 13 6
8 7 5 6 7
PROMEDIO 5.000 5.333 5.167 7.000 5.625
DESV.
2.098 2.338 4.021 5.657 3.528
ESTANDAR
experimentación (Aprendizaje II).

RATÓN I II III IV
1 14 5 4 6
2 9 4 4 22
3 6 24 14 6
4 11 5 14 9
5 7 9 15 6
6 11 5 14 14
PROMEDIO 9.667 8.667 10.833 10.500 9.917
DESV.
2.944 7.711 5.307 6.442 5.601
ESTANDAR

(Cetirizina) en el tercer día de experimentación (Aprendizaje II).
39

RATÓN I II III IV
1 3 1 21 6
2 5 6 6 3
3 5 6 7 3
4 5 6 6 3
5 10 7 9 25
6 18 7 9 6
7 5 7 1 16
PROMEDIO 8.000 6.500 6.333 9.333 7.542
DESV.
5.292 0.548 2.944 9.180 4.491
ESTANDAR

(Fexofenadina) en el tercer día de experimentación (Aprendizaje II).
GRUPO CONTROL
RATÓN I II III IV
1 3 2 1 1
2 4 1 2 1
3 4 1 1 1
4 4 2 2 2
5 3 2 3 3
6 4 3 2 1
7 6 3 2 2
8 3 3 2 2
PROMEDIO 4.000 2.333 2.000 1.833 2.542
DESV.
1.095 0.816 0.632 0.753 0.824
ESTANDAR
TABLA N°10. Datos M. musculus var. Albinus grupo control en el tercer día
de experimentación (Memorización).
40

RATÓN I II III IV
1 8 13 12 12
2 11 17 8 10
3 16 10 20 18
4 14 7 9 8
5 14 15 6 13
6 15 16 12 7
PROMEDIO 13.000 13.000 11.167 11.333 12.125
DESV.
2.966 3.847 4.916 3.983 3.928
ESTANDAR

(Cetirizina) en el tercer día de experimentación (Memorización).

RATÓN I II III IV
1 25 20 9 10
2 18 10 12 10
3 15 6 11 33
4 23 16 16 10
5 13 15 3 8
6 13 15 14 11
7 9 5 7 2
PROMEDIO 15.167 11.167 10.500 12.333 12.292
DESV.
4.834 4.875 4.764 10.633 6.277
ESTANDAR

(Fexofenadina) en el tercer día de experimentación (Memorización).
41

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UNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ORREGO

ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA

EFECTO DE CETIRIZINA Y FEXOFENADINA SOBRE LA MEMORIA Y

INFORME DE FARMACOLOGÍA BÁSICA

- Enco Murillos, Karen Liliana

Mg. Dra. Elena Cáceres Andonaire

El presente trabajo de investigación está dedicado a nuestros padres por

Dedicamos también este trabajo a nuestro Docente y Asesora de Farmacología por

Mg. Dra. Elena Cáceres Andonaire

En este presente trabajo agradecemos a nuestros padres y familiares porque nos

A la Universidad Privada Antenor Orrego, alma mater de la ciencia y tecnología

De igual manera a nuestro Docente y Asesora de Farmacología, quien nos guió y

Mg. Dra. Elena Cáceres Andonaire

Mg. Dra. Elena Cáceres Andonaire

Mg. Dra. Elena Cáceres Andonaire

ANEXO N°1. Certificado sanitario proporcionado por el bioterio .................................... 31

Mg. Dra. Elena Cáceres Andonaire

La histamina es un mediador químico responsable de gran variedad de respuestas

Mg. Dra. Elena Cáceres Andonaire

Histamine is a chemical mediator responsible for a variety of physiological and

Mg. Dra. Elena Cáceres Andonaire

En este proyecto de investigación con un método experimental buscaremos que los

En muchos estudios en animales se señala que la histamina cumple un rol muy

Sin embargo, el papel de la histamina en la memoria humana no está claro. No hay

Por ende, con el siguiente proyecto buscaremos encontrar diferentes efectos de

Mg. Dra. Elena Cáceres Andonaire

1.1. Planteamiento del problema

¿Cetirizina y fexofenadina tendrán efecto neuroprotector sobre la memoria y

1.2. Objetivos de la investigación

2.2.1. Objetivo general

Evaluar el efecto neuroprotector en la memoria y aprendizaje de los

2.2.2. Objetivos específicos

- Analizar el efecto neuroprotector de Cetirizina sobre aprendizaje y memoria usando

- Investigar el efecto neuroprotector de fexofenadina sobre aprendizaje y memoria

1.3. Impacto potencial (justificación)

Mg. Dra. Elena Cáceres Andonaire

En el 2004, un estudio preliminar de la Universidad del Norte de Colombia

Mg. Dra. Elena Cáceres Andonaire

Mg. Dra. Elena Cáceres Andonaire

Mg. Dra. Elena Cáceres Andonaire

La histamina, presente en las células humanas, es un compuesto producido

La histamina, está presente en las células humanas y es un compuesto

La memoria es una capacidad psíquica que consiste en adquirir, codificar,

Tenemos una memoria implícita, es la información que recordamos

Mg. Dra. Elena Cáceres Andonaire

En este proyecto de investigación se evaluó la memoria espacial, que es la

El aprendizaje es un proceso universal, está relacionado con nuestro

La cetirizina es un antagonista del receptor de histamina H1, estos

Mg. Dra. Elena Cáceres Andonaire

La fexofenadina es un metabolito de la terfenadina y es un antihistamínico

Es un alcaloide natural derivado de la de la semilla del borrachero o cacao

2.2.7. Antihistamínicos en la memoria y el aprendizaje

El sistema nervioso central en donde se encuentran un conjunto de células

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El laberinto de Morris, fue diseñado por Richard G. Morris en el año 1984, el

 H0 = Existe una disminución de la memoria y aprendizaje por el uso de

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3.1.1 Animales de experimentación

 GRUPO 1 (EXPERIMENTAL): Formado por 7 animales de

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 GRUPO 3 (CONTROL): Formado por 8 animales de experimentación

3.2. Población y muestra

Prueba Post-Hoc Tuckey Valor p <0.05 (significativo); ** Valor p >0.05 (no