Enfermedad de Alzheimer

Ir a la navegaci�nIr a la b�squeda
�Alzheimer� redirige aqu�. Para otras acepciones, v�ase Alzheimer (desambiguaci�n).
Enfermedad de Alzheimer
Cerebro corte frontal Alzheimer.jpg
Comparaci�n entre un cerebro normal y un cerebro afectado de alzh�imer.
Especialidad neurolog�a
S�ntomas deterioro cognitivo, p�rdida de la memoria, cambios en la personalidad,
deterioro de la marcha, desorientaci�n, cambios de humor1?
Inicio habitual A partir de los 65 a�os.2?
Duraci�n cr�nica1?
Causas desconocidas, factores gen�ticos1?
Diagn�stico basada en los s�ntomas y pruebas cognitivas1?
Tratamiento sintom�tico1?
Medicaci�n Inhibidores de la acetilcolinesterasa1?
Pron�stico Esperanza de vida entre 3-9 a�os tras diagn�stico3?
Sin�nimos
Enfermedad de Alzheimer (EA)
Demencia senil de tipo alzh�imer (DSTA)
Alzh�imer
Wikipedia no es un consultorio m�dico Aviso m�dico
[editar datos en Wikidata]
La enfermedad de Alzheimer (EA), denominada demencia senil de tipo alzh�imer (DSTA)
o simplemente alzh�imer,4? es una enfermedad neurodegenerativa, producto de un
proceso de neurodegeneraci�n y que se manifiesta como deterioro cognitivo y
trastornos conductuales. Se caracteriza en su forma t�pica por una p�rdida de la
memoria inmediata y de otras capacidades mentales (tales como las capacidades
cognitivas superiores), a medida que mueren las c�lulas nerviosas (neuronas) y se
atrofian diferentes zonas del cerebro. La enfermedad suele tener una duraci�n media
aproximada �despu�s del diagn�stico� de 10 a�os,5? aunque esto puede variar en
proporci�n directa con la severidad de la enfermedad al momento del diagn�stico.

La enfermedad de Alzheimer es la forma m�s com�n de demencia, es incurable y

terminal, y aparece con mayor frecuencia en personas mayores de 65 a�os de edad,6?
aunque tambi�n en raros casos puede desarrollarse a partir de los 40 a�os de edad.

Muchas personas experimentan olvidos o retrasos leves de memoria, que son parte del
proceso normal de envejecimiento. La mayor�a de las personas tienen dificultades
ocasionales para recordar una palabra o el nombre de alguien. Sin embargo, una
persona con la enfermedad de Alzheimer u otros tipos de demencia, encontrar� estos
s�ntomas cada vez m�s frecuentes y graves.

Los signos que indican la enfermedad de Alzheimer pueden incluir:

Cambios en la personalidad
Deterioro en la capacidad de movimiento o al caminar
Dificultad para comunicarse
Bajo nivel de energ�a
P�rdida de memoria
Cambios de estado de �nimo
Problemas de atenci�n y orientaci�n
Incapacidad de resolver operaciones aritm�ticas sencillas
Los s�ntomas como una entidad nosol�gica definida fueron identificados por el
psiquiatra alem�n Emil Kraepelin,7? mientras que la neuropatolog�a caracter�stica
fue observada por primera vez por el psiquiatra y neur�logo alem�n Alois Alzheimer
en 1906.8?9?10?

As� pues, el descubrimiento de la enfermedad fue obra de ambos psiquiatras, que

trabajaban en el mismo laboratorio. Sin embargo, dada la gran importancia que
Kraepelin daba a encontrar la base neuropatol�gica de los des�rdenes psiqui�tricos,
decidi� nombrar a la enfermedad Alzheimer en honor a su compa�ero.[cita requerida]

Por lo general, el s�ntoma inicial es la inhabilidad de adquirir nuevos recuerdos,

pero suele confundirse con actitudes relacionadas con la vejez o el estr�s.11?

Ante la sospecha de alzh�imer, el diagn�stico se realiza con evaluaciones de

conductas cognitivas, as� como neuroim�genes, si est�n disponibles.12?

A medida que progresa la enfermedad, aparecen confusi�n mental, irritabilidad y

agresi�n, cambios del humor, trastornos del lenguaje, p�rdida de la memoria de
corto plazo y una predisposici�n a aislarse a medida que declinan los sentidos del
paciente.11?13?

Gradualmente se pierden las funciones biol�gicas, que finalmente conllevan a la

muerte.14?

El pron�stico para cada individuo es dif�cil de determinar. El promedio general es

de siete a�os;15? menos del 3 % de los pacientes viven m�s de 14 a�os despu�s del
diagn�stico.16?

La causa de la enfermedad de Alzheimer permanece desconocida, aunque las �ltimas

investigaciones parecen indicar que est�n implicados procesos de tipo pri�nico.17?
Las investigaciones suelen asociar la enfermedad a la aparici�n de placas seniles y
ovillos neurofibrilares.18? Los tratamientos actuales ofrecen moderados beneficios
sintom�ticos, pero no hay tratamiento que retrase o detenga el progreso de la
enfermedad.19? No obstante, casos preliminares de asociaci�n de demencia por
alzh�imer con la enfermedad cel�aca mostraron la mejor�a con el seguimiento de una
dieta sin gluten.20? En la actualidad, el diagn�stico exacto solo se consigue post-
mortem, por lo que existe un gran inter�s en encontrar marcadores gen�ticos que
permitan una detecci�n temprana de esta enfermedad que ser�a m�s f�cil de tratar
que en los estadios m�s avanzados.

Para la prevenci�n del alzh�imer, se han sugerido varios h�bitos conductuales, pero
no hay evidencias publicadas que destaquen los beneficios de esas recomendaciones,
incluyendo la estimulaci�n mental y la dieta equilibrada.21?

El papel que juega el cuidador del sujeto con alzh�imer es fundamental,22? aun
cuando las presiones y la demanda f�sica de esos cuidados pueden llegar a ser una
gran carga personal.23?24?25?

El D�a Internacional del Alzh�imer se conmemora el 21 de septiembre, fecha elegida

por la OMS y la Federaci�n Internacional de Alzh�imer, en la cual se llevan a cabo
actividades en diversos pa�ses para concienciar y ayudar a prevenir la enfermedad.

La Organizaci�n Mundial de la Salud (OMS) realiz� en 2015 su Primera Conferencia

Ministerial de la OMS sobre la Acci�n Mundial contra la Demencia.

�ndice
1 Historia
2 Epidemiolog�a
3 Etiolog�a
3.1 Hip�tesis colin�rgica
3.2 Hip�tesis de los trastornos metab�licos
3.3 Exposici�n al aluminio
3.4 Consumo de gluten
3.5 Hip�tesis de las prote�nas �-amiloide y tau
3.6 Hip�tesis microbiol�gicas
4 Patogenia
4.1 Neuropatolog�a
4.2 Bioqu�mica
4.3 Patolog�a
4.4 Gen�tica
4.4.1 Epigen�tica
5 Cuadro cl�nico
5.1 Predemencia
5.2 Demencia inicial
5.3 Demencia moderada
5.4 Demencia avanzada
6 S�ntomas y etapas
6.1 Etapa 1 o leve
6.2 Etapa 2 o moderada
6.3 Etapa 3 o grave
7 Diagn�stico
7.1 Criterios de diagn�stico
7.2 Herramientas de diagn�stico
7.3 Marcadores para el diagn�stico
8 Tratamiento
8.1 Tratamientos farmacol�gicos
8.2 Tratamientos no farmacol�gicos
8.2.1 Retrasar el avance del alzh�imer
8.3 Intervenci�n psicosocial
8.4 Cuidados
8.5 Tratamientos en fase de investigaci�n
8.5.1 Vacunas
8.5.2 Ultrasonido
8.5.3 C�lulas madre
8.5.4 Marcapasos cerebral
9 Prevenci�n
10 V�ase tambi�n
11 Referencias
12 Enlaces externos
Historia
M�dicos griegos y romanos asociaron la vejez con la demencia.10? Pero no fue hasta
1901 cuando el psiquiatra alem�n Alois Alzheimer identific� el primer caso de lo
que se conoce hoy como enfermedad de Alzheimer en una mujer de 51 a�os de edad;
esta mujer se llamaba Auguste Deter. El investigador hizo seguimiento de su
paciente hasta su muerte en 1906, y entonces pudo observar el cerebro. Despu�s de
este momento, pudo reportar p�blicamente por primera vez el caso.26?

Uno de los primeros s�ntomas de una mujer de 51 a�os fue un fuerte sentimiento de
celos hacia su marido. Pronto mostr� progresivos fallos de memoria, no pod�a
encontrar el camino a casa, arrastraba objetos sin sentido, se escond�a o a veces
pensaba que otras personas quer�an matarla, de forma que empezaba a gritar.
Durante su internamiento, sus gestos mostraban una completa impotencia. Estaba
desorientada en tiempo y espacio. De cuando en cuando dec�a que no entend�a nada,
que se sent�a confusa y totalmente perdida. A veces consideraba la llegada del
m�dico como la visita de un funcionario y ped�a perd�n por no haber acabado su
trabajo, mientras que otras veces comenzaba a gritar por temor a que el m�dico
quisiera operarla. En ocasiones lo desped�a completamente indignada, chillando
frases que indicaban su temor a que el m�dico quisiera herir su honor. De vez en
cuando estaba completamente delirante, arrastrando las mantas de un lado a otro,
llamando a su marido y a su hija, y con aspecto de tener alucinaciones auditivas.
Con frecuencia gritaba durante horas y con una voz horrible.

La regresi�n mental avanz� gradualmente. Tras cuatro a�os y medio de enfermedad, la

paciente falleci�. Al final estaba completamente ap�tica y confinada a la cama,
donde adoptaba una posici�n fetal.
Extractos del texto de Alois Alzheimer, 190726?27?28?
Tras la muerte de la mujer, Alzheimer le examin� el cerebro con un microscopio.
Anot� las alteraciones de las �neurofibrillas�, elementos del citoesqueleto te�idos
con una soluci�n de plata.

La preparaci�n de plata de Bielschowsky mostr� cambios muy caracter�sticos de las

neurofibrillas. Sin embargo, en el interior de la c�lula de aspecto normal se pod�a
observar una o varias fibras �nicas que eran prominentes por su grosor y su
impregnabilidad. En una etapa m�s avanzada, muchas fibrillas dispuestas en paralelo
mostraban los mismos cambios. Luego se acumulaban formando densos haces y
gradualmente avanzaban hacia la superficie de la c�lula. Algunas veces, el n�cleo y
el citoplasma desaparec�an, y solo un conjunto de haces de fibrillas indicaba el
lugar donde hab�a existido una neurona. Como estas fibras pod�an ser te�idas con
tinciones diferentes de las neurofibrillas normales, ten�a que haberse producido
una transformaci�n qu�mica de la sustancia fibrilar. Esta podr�a ser la raz�n por
la que las fibrillas sobreviv�an a la destrucci�n de la c�lula. Parece que la
transformaci�n de las fibrillas coincide con el almacenamiento de un producto
patol�gico todav�a no bien conocido del metabolismo de la neurona. Alrededor de un
cuarto o un tercio de todas las neuronas de la corteza cerebral mostraban esas
alteraciones. Numerosas neuronas, especialmente en las capas celulares altas,
hab�an desaparecido totalmente.
Extra�do del texto de Alois Alzheimer, 190726?27?28?
Durante los siguientes cinco a�os, la literatura m�dica report� al menos once casos
similares, algunos de ellos utilizando ya el t�rmino �enfermedad de Alzheimer�.10?
La enfermedad fue categorizada por primera vez por Emil Kraepelin despu�s de la
supresi�n de algunos elementos cl�nicos concomitantes como delirios y
alucinaciones, as� como caracter�sticas histol�gicas irrelevantes para la
enfermedad, como los cambios arterioscler�ticos, los cuales figuraban en el informe
original sobre Auguste D.29?

En la octava edici�n de su libro de texto de psiquiatr�a, publicado en 1910,

incluy� a la enfermedad de Alzheimer, denominada tambi�n por Emil Kraepelin
�demencia presenil�, como un subtipo de demencia senil.30?

Durante la mayor parte del siglo XX, el diagn�stico del Alzh�imer se reservaba para
las personas entre las edades de 45 y 65 a�os con s�ntomas de demencia. La
terminolog�a ha cambiado desde 1977, cuando, en una conferencia sobre Alzh�imer, se
lleg� a la conclusi�n de que las manifestaciones cl�nicas y patol�gicas de la
demencia presenil y senil eran casi id�nticas, aunque los autores tambi�n agregaron
que ello no descartaba la posibilidad de que tuviesen causas diferentes.31?

Esto, a la larga, conllev� a que se hiciera el diagn�stico del alzh�imer

independientemente de la edad.32?

El t�rmino demencia senil del tipo alzh�imer fue empleado durante un tiempo para
describir el trastorno en aquellos mayores de 65 a�os de edad, mientras que la
enfermedad cl�sica de Alzheimer se reservaba para los de edades menores.
Finalmente, el t�rmino enfermedad de Alzheimer se aprob� oficialmente en la
nomenclatura m�dica para describir a individuos de todas las edades con un patr�n
de s�ntomas: caracter�stica, curso de la enfermedad y neuropatolog�a comunes.33?

Epidemiolog�a

Prevalencia del alzh�imer en Europa por grupos de edad.

Tasas de incidencia del alzh�imer despu�s de los 65 a�os de edad34?
Edad Incidencia
(nuevos casos)
por cada mil
personas
65-69 3
70-74 6
75-79 9
80-84 23
85-89 40
90- 69
La incidencia en estudios de cohortes muestra tasas entre 10 y 15 nuevos casos cada
mil personas al a�o para la aparici�n de cualquier forma de demencia y entre 5 a 8
para la aparici�n del alzh�imer.34?35?

Es decir, la mitad de todos los casos nuevos de demencia cada a�o son pacientes con
alzh�imer. Tambi�n hay diferencias de incidencia dependiendo del sexo, ya que se
aprecia un riesgo mayor de padecer la enfermedad en las mujeres, en particular
entre la poblaci�n mayor de 85 a�os.35?36?

La prevalencia es el porcentaje de una poblaci�n dada con una enfermedad. La edad

avanzada es el principal factor de riesgo para sufrir alzh�imer: mayor frecuencia a
mayor edad. La Organizaci�n Mundial de la Salud estim� que, en 2005, el 0,379 % de
las personas a nivel mundial ten�an demencia, y que la prevalencia aumentar�a a un
0,441 % en 2015 y a un 0,556 % en 2030.37?

Por otro lado, la Alzheimer's Disease International ha estimado para el a�o 2010
una prevalencia de demencia del 4,7 % a nivel mundial para personas de 60 a�os de
edad o m�s,38? representando por cierto cifras al alza respecto a varios estudios
publicados con anterioridad (10 % superiores a las estimadas para The Lancet en
2005).39?Otro estudio estim� que en el a�o 2006 un 0,4 % de la poblaci�n mundial
(entre 0,17-0,89 %; valor absoluto: aproximadamente 26 600 000, con un rango entre
11 400 000 y 59 400 000) se vio afectada por alzh�imer, y que la prevalencia
triplicar�a para el a�o 2050.40?

En 2015 la Primera Conferencia Ministerial de la OMS sobre la Acci�n Mundial contra

la Demencia estim� en 47,5 millones el n�mero de casos en el mundo.41?

En los Estados Unidos, la prevalencia del alzh�imer fue de un 1,6 % en el a�o 2000,
tanto en la poblaci�n general como en la comprendida entre los 65 y 74 a�os de
edad. Se apreci� un aumento del 19 % en el grupo de los 75-84 a�os, y del 42 % en
el de los mayores de 84 a�os.42? Sin embargo, las tasas de prevalencia en las
regiones menos desarrolladas del mundo son inferiores.39?

En la poblaci�n europea, un meta-an�lisis publicado en 2017 en la revista

Neurolog�a revel� que la prevalencia de alzh�imer entre los 65 y los 74 a�os de
edad es de 0,97 %, aumentando a 7,66 % en el grupo de 75 a 84 a�os, y a 22,53 % en
el grupo de m�s de 85 a�os. Este mismo estudio tambi�n corrobor� que esta
enfermedad neurodegenerativa aparece con mayor frecuencia en el sexo femenino, ya
que las mujeres presentan una prevalencia de alzh�imer de 7,13 %, mientras que la
prevalencia en los hombres es de 3,31 %.43?

Etiolog�a
Las causas del alzh�imer no han sido descubiertas completamente. Existen tres
principales hip�tesis para explicar el fen�meno: el d�ficit de la acetilcolina, la
acumulaci�n de amiloide o tau y los trastornos metab�licos.

Hip�tesis colin�rgica
La m�s antigua de ellas, y en la que se basan la mayor�a de los tratamientos
disponibles en el presente, es la hip�tesis colin�rgica, la cual sugiere que el
alzh�imer se debe a una reducci�n en la s�ntesis del neurotransmisor acetilcolina.
Esta hip�tesis no ha recibido un apoyo global por la raz�n de que los medicamentos
que tratan una deficiencia colin�rgica tienen reducida efectividad en la prevenci�n
o cura del alzh�imer, aunque se ha propuesto que los efectos de la acetilcolina dan
inicio a una acumulaci�n a tan grandes escalas que conlleva a la neuroinflamaci�n
generalizada que deja de ser tratable simplemente promoviendo la s�ntesis del
neurotransmisor.44?45?

Hip�tesis de los trastornos metab�licos

Algunas investigaciones recientes han relacionado la demencia,46? incluyendo la
enfermedad de Alzheimer,47? con des�rdenes metab�licos,48? particularmente con la
hiperglicemia y la resistencia a la insulina. La expresi�n de receptores de la
insulina ha sido demostrada en las neuronas del sistema nervioso central,
preferentemente en las del hipocampo. En estas neuronas, cuando la insulina se une
a su receptor celular, se promueve la activaci�n de cascadas de se�alizaci�n
intracelular que conducen al cambio de la expresi�n de los genes relacionados con
los procesos de plasticidad sin�ptica y de las enzimas relacionadas con el despeje
de la misma insulina y del beta-amiloide. Estas enzimas degradantes de insulina
promueven la disminuci�n de la toxicidad debida al amiloide en modelos animales.

En esencia, el alzh�imer puede ser considerado como una forma de diabetes de

cerebro que tiene elementos tanto de resistencia a la insulina como de deficiencia
de insulina. Para consolidar este concepto, se ha propuesto que el alzh�imer sea
conocido como �diabetes tipo 3�.49?

El alzh�imer est� asociado con una progresiva resistencia a la insulina cerebral en

ausencia de DM2, de resistencia a la insulina perif�rica o de obesidad. Estudios
post mortem demostraron que tanto molecular como bioqu�micamente, as� como la
transducci�n de se�ales anormales en el alzh�imer eran virtualmente id�nticas a lo
que ocurr�a en la diabetes mellitus tipo I y II. Al administrar localmente drogas
prodiab�ticas, como la estreptozotocina, estas generan da�o cognitivo, con
deficiencia espacial y de memoria, as� como neurodegeneraci�n t�pica de alzh�imer,
pero no generan diabetes mellitus.50?

Exposici�n al aluminio
Ha existido pol�mica en torno al papel que tiene el aluminio como factor de riesgo
para la enfermedad de Alzheimer, y esta hip�tesis ha sido abandonada por numerosos
cient�ficos en 2014.51?

Algunos estudios han mostrado en 2016 que el aluminio se asocia a varios procesos
neurofisiol�gicos que provocan la caracter�stica degeneraci�n del alzh�imer.52?53?
Sin embargo, algunas personas que han estado cr�nicamente expuestas al aluminio, a
trav�s de alimentos o agua, no han mostrado ning�n s�ntoma de la enfermedad. La
probable explicaci�n es que su intestino mantiene la funci�n de barrera protectora,
que evita el paso de sustancias t�xicas a la sangre y las consecuentes
reacciones.52?

Consumo de gluten
Art�culo principal: Trastornos neurol�gicos relacionados con el gluten
Se han documentado casos de asociaci�n de demencia por alzh�imer con el consumo de
gluten y la mejor�a con el seguimiento de una dieta sin gluten.20?

Hip�tesis de las prote�nas �-amiloide y tau

Otra hip�tesis propuesta en 199154?55? se ha relacionado con el ac�mulo an�malo de
la prote�na beta-amiloide (tambi�n llamada amiloide A�) y tau en el cerebro de los
pacientes con alzh�imer.56?

En una minor�a de pacientes, la enfermedad se produce por la aparici�n de

mutaciones en los genes PSEN1, PSEN2 y en el gen de la APP, localizado en el
cromosoma 21. En este �ltimo caso la enfermedad aparece cl�sicamente en personas
con el s�ndrome de Down (trisom�a en el cromosoma 21), casi universalmente en los
40 a�os de vida y se transmite de padres a hijos (por lo que existen,
habitualmente, antecedentes familiares de alzh�imer en los pacientes que
desarrollan la enfermedad en edades precoces). Esa relaci�n en el cromosoma 21, y
la tan elevada frecuencia de aparici�n de la enfermedad en las trisom�as de ese
cromosoma, hacen que la teor�a sea muy evidente.57?58?

Para poder hablar de las presenilinas, debemos recordar que el alzh�imer est�
caracterizado por dep�sitos amiloideos en el cerebro (como apoya la segunda teor�a
de este art�culo).59?

Su componente principal es el p�ptido beta-amiloide de 42 amino�cidos (�A42), en

cuyo proceso de producci�n es fundamental la participaci�n de la ?-secretasa, la
cual depende a su vez de las presenilinas (PSEN).60?

De esta manera se instituye un nuevo grupo de mol�culas implicadas en la g�nesis de

la enfermedad de Alzheimer y fundamental para su comprensi�n. Adem�s son de notable
actualidad debido a que su descubrimiento es relativamente reciente y a las
posibilidades que ofrecen como dianas terap�uticas.61?

Para comprender qu� son estas mol�culas, debemos se�alar que se trata de un grupo
de sustancias pept�dicas producidas principalmente en el cerebro.61?62?

Hay dos tipos, PSEN 1 y PSEN 2, con una estructura similar. La funci�n principal
que desempe�an ambas PSEN consiste en el procesamiento proteol�tico de numerosas
prote�nas de membrana de tipo 1, entre ellas la APP, formando parte de la ?
secretasa; de ah� la importancia de las PSEN en la enfermedad de Alzheimer, ya que
a trav�s de la regulaci�n de la ? secretasa determinan la forma de A� que se genera
y por tanto su acumulaci�n en el tejido cerebral.60?63?64?

El alzh�imer de inicio temprano se ha relacionado con mutaciones en el cromosoma

21, que contiene el gen de la PPA, y los cromosomas 14 y 1, que codifican para
PSEN1 y PSEN2, respectivamente. Estas mutaciones tienen como resultado, entre otros
efectos, el aumento de la concentraci�n de �A, mientras que el alzh�imer de inicio
tard�o se relaciona con mutaciones en el gen de la apolipoproteina E.59?65?

El gen que codifica la PSEN1, del que se conocen 177 mutaciones distintas, es el
responsable de la aparici�n del alzh�imer de inicio tan temprano como a los 23 a�os
de edad. La mutaci�n de la PSEN2 es la causante de menos del 1 % de los casos de
alzh�imer autos�micos dominantes, influyendo m�s en estos portadores los factores
ambientales.66?67?68?69?

La revisi�n de diferentes art�culos nos ha conducido a la conclusi�n de que existe

una relaci�n entre las PSEN y el alzh�imer. Actualmente el avance en las t�cnicas
de secuenciaci�n del genoma ha aportado gran cantidad de informaci�n sobre las
PSEN, su funci�n, la localizaci�n en nuestros genes, la implicaci�n de estas en la
formaci�n de �A, etc. No obstante, hoy en d�a a�n se observan lagunas en cuanto a
los mecanismos moleculares en los que est�n implicadas las PSEN.

Otro gran factor de riesgo gen�tico es la presencia del gen de la APOE4

(apolipoprote�na relacionada con la hiperlipoproteinemia y la hipercolesterolemia
familiar), el cual tiende a producir una acumulaci�n amiloide en el cerebro antes
de que aparezcan los primeros s�ntomas del alzh�imer. Por ende, la deposici�n del
amiloide A� tiende a preceder la cl�nica del alzh�imer.70?

Otras evidencias parten de los hallazgos en ratones gen�ticamente modificados, los

cuales solo expresan un gen humano mutado, el de la APP, el cual invariablemente
les causa el desarrollo de placas amiloides fibrilares.71? Se descubri� una vacuna
experimental que causaba la eliminaci�n de estas placas pero no ten�a efecto sobre
la demencia.72?
Los dep�sitos de las placas no tienen correlaci�n con la p�rdida neuronal.73?

Esta observaci�n apoya la hip�tesis tau, la cual defiende que es esta prote�na la
que da inicio a la cascada de trastornos de la enfermedad de Alzheimer.56? De
acuerdo con este modelo, las tau hiperfosforiladas adoptan formas an�malas,
distribuy�ndose en largas hileras. Eventualmente forman ovillos de neurofibrillas
dentro de los cuerpos de las c�lulas nerviosas.74?

Cuando esto ocurre, los microt�bulos se desintegran, colapsando el sistema de

transporte de la neurona. Ello puede dar inicio a las primeras disfunciones en la
comunicaci�n bioqu�mica entre una neurona y la otra y conllevar la muerte de estas
c�lulas.75?

Seg�n un trabajo realizado por un equipo de cient�ficos de la Universidad de

Cambridge, en Reino Unido cuyos resultados se publican en Brain,76? la prote�na
tau, causante de la muerte de las c�lulas nerviosas, se disemina por todo el
cerebro en la enfermedad de Alzheimer y, por lo tanto, bloquear su propagaci�n
puede evitar que la enfermedad aflore.

Se considera que los s�ntomas del alzh�imer est�n causados por la acumulaci�n en el
cerebro de dos prote�nas an�malas: la prote�na beta amiloide y la prote�na tau. Se
cree que la beta amiloide se produce primero, fomentando la aparici�n y la
diseminaci�n de tau, y que es esta �ltima la que destruye las c�lulas nerviosas,
mermando la memoria y las funciones cognitivas.

Hasta hace unos a�os, solamente era posible observar la acumulaci�n de estas
prote�nas mediante el examen de los cerebros de los pacientes post mortem. Sin
embargo, los recientes desarrollos en la tomograf�a por emisi�n de positrones (PET)
han permitido a los cient�ficos comenzar a visualizar su acumulaci�n en pacientes
que est�n vivos.

La forma en que tau se presenta en todo el cerebro ha sido tema de especulaci�n

entre los cient�ficos y se han propuesto tres hip�tesis:

Una hip�tesis es que la tau an�mala comienza en un punto y desde ah� se propaga a
otras regiones, desencadenando una reacci�n en cadena. Esta idea es conocida como
la �propagaci�n transneuronal� y est� respaldada por estudios en ratones. Cuando a
un rat�n se le inyecta una prote�na tau humana an�mala, esta se propaga r�pidamente
por todo el cerebro. Sin embargo, debe reconocerse que la cantidad de tau inyectada
es mucho m�s alta que los niveles de tau observados en cerebros humanos y la
prote�na se propaga r�pidamente por el cerebro de un rat�n mientras se disemina
lentamente por el cerebro humano.
La hip�tesis de la �vulnerabilidad metab�lica�, que considera que la prote�na tau
se produce localmente en las c�lulas nerviosas, pero que algunas regiones presentan
mayores demandas metab�licas y, por lo tanto, son m�s vulnerables a la prote�na. En
estos casos, tau es un marcador de sufrimiento en las c�lulas.
Y la �ltima hip�tesis, del �soporte tr�fico�, tambi�n plantea que algunas regiones
cerebrales son m�s vulnerables que otras, pero que esto tiene menos que ver con la
demanda metab�lica y m�s con la falta de nutrici�n en la regi�n o con los patrones
de expresi�n g�nica.
Los avances en el escaneo PET permiten actualmente hacer comparaciones entre estas
hip�tesis.

Los cient�ficos analizaron las conexiones funcionales dentro de los cerebros de los
pacientes de alzh�imer y las compararon con los niveles de tau. Sus hallazgos
respaldan la idea de la propagaci�n transneuronal, es decir, que tau comienza en un
lugar y se propaga. Al mismo tiempo, encontraron que no se cumpl�an las
predicciones para las �ltimas dos hip�tesis.
Seg�n Thomas Cope, el primer autor del estudio, la propagaci�n transneuronal es la
correcta, las �reas del cerebro que est�n m�s conectadas tienen la mayor
acumulaci�n de la prote�na tau an�mala y la transmitir�n a sus conexiones. En la
enfermedad de Alzheimer, la regi�n cerebral m�s com�n para tau que aparece primero
es la regi�n de la memoria, en el �rea de la corteza entorrinal, que est� al lado
del hipocampo. Los primeros s�ntomas en el alzh�imer tienden a ser problemas de
memoria y el estudio de Cope sugiere que la tau luego se propaga por el cerebro,
infectando y destruyendo las c�lulas nerviosas a medida que avanza, lo que hace que
los s�ntomas del paciente empeoren progresivamente.

Esta confirmaci�n es importante porque indica que se puede ralentizar o incluso

detener la progresi�n de la enfermedad de Alzheimer mediante el desarrollo de
f�rmacos para evitar que tau se mueva a lo largo de las neuronas.

Hip�tesis microbiol�gicas
Existen numerosas hip�tesis que han sido manejadas a lo largo de la historia sobre
la patogenia del alzh�imer y que no han sido confirmadas por estudios
independientes posteriores.

En 2013, un equipo de investigaci�n public� un estudio estad�stico77? en el que

hall� correlaci�n entre las infecciones f�ngicas diseminadas y la enfermedad de
Alzheimer. Esta hip�tesis no ha sido confirmada.

En 2018, la hip�tesis de un equipo plantea que la bacteria Porphyromonas gingivalis

podr�a ser una de las causas de enfermedad de Alzheimer.78? Esta hip�tesis tampoco
ha sido confirmada.

En 2020, un estudio correlacion� la disbiosis de la microbiota intestinal y la

aparici�n de placas amiloides en el cerebro, t�picas de la enfermedad de Alzheimer.
Esta hip�tesis no ha sido confirmada por estudios posteriores.79?

Patogenia

Imagen histopatol�gica de placas seniles vista en la corteza cerebral de un

paciente con la enfermedad de Alzheimer. Impregnaci�n con plata.
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la p�rdida de neuronas y sinapsis en
la corteza cerebral y en ciertas regiones subcorticales. Esta p�rdida resulta en
una atrofia de las regiones afectadas, incluyendo una degeneraci�n en el l�bulo
temporal y parietal y partes de la corteza frontal y la circunvoluci�n
cingulada.45?

Neuropatolog�a
La neurodegeneraci�n en la enfermedad de Alzheimer se debe a dos procesos: en el
primero interviene la prote�na beta-amiloide, que se acumula formando placas en el
exterior de las neuronas. A su vez, se produce una alteraci�n en el comportamiento
de la prote�na tau, que comienza a formar fibras entretejidas dentro de la c�lula
nerviosa, los llamados ovillos. Es probable que muchos individuos, en su vejez,
desarrollen estas placas y ovillos como parte del proceso normal de envejecimiento.
Sin embargo, los pacientes con alzh�imer tienen un mayor n�mero en lugares
espec�ficos del cerebro, como el l�bulo temporal.80?

Bioqu�mica
La enfermedad de Alzheimer se ha definido como una enfermedad que desdobla
prote�nas o proteopat�a, debido a la acumulaci�n de prote�nas A� y tau,
anormalmente dobladas, en el cerebro.81?

Las placas neur�ticas est�n constituidas por peque�os p�ptidos de 39-43 amino�cidos
de longitud, llamados beta-amiloides (abreviados A-beta o A�). El beta-amiloide es
un fragmento que proviene de una prote�na de mayor tama�o conocida como Prote�na
Precursora de Amiloide (APP, por sus siglas en ingl�s). Esta prote�na es
indispensable para el crecimiento de las neuronas, para su supervivencia y su
reparaci�n postda�o.82?83?

En la enfermedad de Alzheimer, un proceso a�n desconocido es el responsable de que

la APP sea dividida en varios fragmentos de menor tama�o por enzimas que catalizan
un proceso de prote�lisis.84?

Uno de estos fragmentos es la fibra del beta-amiloide, el cual se agrupa y deposita

fuera de las neuronas en formaciones microsc�picamente densas conocidas como placas
seniles.18?85?

La enfermedad de Alzheimer se considera, debido a la agregaci�n anormal de la

prote�na tau, como una tauopat�a. Las neuronas sanas est�n compuestas por
citoesqueleto, una estructura intracelular de soporte, parcialmente hechas de
microt�bulos. Estos microt�bulos act�an como rieles que gu�an los nutrientes y
otras mol�culas desde el cuerpo neuronal hasta los extremos de los axones y
viceversa. Cada prote�na tau estabiliza los microt�bulos cuando es fosforilada y
por esa asociaci�n se le denomina prote�na asociada al microt�bulo. En el
alzh�imer, la tau debido a cambios qu�micos que resultan en su hiperfosforilaci�n,
se une con otras hebras tau creando ovillos de neurofibrillas y de esta manera,
desintegra el sistema de transporte de la neurona.86?

Enzimas actuando sobre la prote�na precursora de Amiloides (APP) cort�ndola en

fragmentos de beta-amiloide, los cuales son indispensables para la formaci�n de las
placas seniles del alzh�imer.
Patolog�a

En la enfermedad de Alzheimer, los cambios en la prote�na tau producen la

desintegraci�n de los microt�bulos en las c�lulas cerebrales.
No se ha explicado por completo c�mo la producci�n y agregaci�n de los p�ptidos A�
(beta Amiloides) desempe�an un papel rol en el alzh�imer.87?

La f�rmula tradicional de la hip�tesis amiloide apunta a la acumulaci�n de los

p�ptidos A� como el evento principal que conlleva la degeneraci�n neuronal. La
acumulaci�n de las fibras amiloides, que parece ser la forma an�mala de la prote�na
responsable de la perturbaci�n de la homeostasis del ion calcio intracelular,
induce la muerte celular programada, llamada apoptosis.88?

Se sabe tambi�n que la A� se acumula selectivamente en las mitocondrias de las

c�lulas cerebrales afectadas en el alzh�imer y que es capaz de inhibir ciertas
funciones enzim�ticas, as� como alterar la utilizaci�n de la glucosa por las
neuronas.89?

Varios mecanismos inflamatorios y la intervenci�n de las citoquinas pueden tambi�n

desempe�ar un papel en la patolog�a de la enfermedad de Alzheimer. La inflamaci�n
es el marcador general de da�o en los tejidos en cualquier enfermedad y puede ser
secundaria al da�o producido por el alzh�imer, o bien, la expresi�n de una
respuesta inmunol�gica.90? Mediante datos de metilaci�n en el ADN se estim� que los
granulocitos podr�an estar aumentados en pacientes con Alzheimer. Del mismo modo,
se determin� que los pacientes diagnosticados con demencia pose�an granulocitos
aumentados pero en menor medida que el resto de pacientes con Alzheimer, pudiendo
ser una causa o consecuencia de progresi�n en la enfermedad.91?

Gen�tica
La gran mayor�a de los pacientes de esta enfermedad, tienen o han tenido alg�n
familiar con alzh�imer. Tambi�n hay que decir que en una peque�a proporci�n de los
pacientes, el alzh�imer es debido a una generaci�n autos�mica dominante, que hace
que la enfermedad aparezca de forma temprana. En menos de un 10 % de los casos, el
alzh�imer aparece antes de los 60 a�os de edad como consecuencia de mutaciones
autos�micas dominantes, representando, apenas, un 0,01 % de todos los casos.92?93?
94?

Estas mutaciones se han descubierto en tres genes distintos: el gen de la prote�na

precursora de amiloide (la APP) y los genes de las presenilinas 1 y 2.92? Si bien
la forma de aparici�n temprana de la enfermedad de Alzheimer ocurre por mutaciones
en tres genes b�sicos, la forma m�s com�n no se ha podido explicar con un modelo
puramente gen�tico. La presencia del gen de la apolipoprote�na E es el factor de
riesgo gen�tico m�s importante para padecer alzh�imer, pero no permite explicar
todos los casos de la enfermedad.92?

En 1987, se descubri� la relaci�n de la enfermedad de Alzheimer con el cromosoma

21. Esto fue importante porque la mayor�a de los afectados por el �s�ndrome de
Down�, o trisom�a del cromosoma 21, padecen lesiones neuropatol�gicas similares a
las del alzh�imer. Dentro del cromosoma 21 encontramos el gen PPA. John Hardy y sus
colaboradores en 1991 afirmaron que este gen estaba implicado en la enfermedad de
Alzheimer en un reducido n�mero de familias. Sin embargo, se considera que de entre
5-10 % de los familiares con la enfermedad precoz la padecen debido a una mutaci�n
de este gen.

Las investigaciones dentro de este gen se han centrado en el p�ptido Ab (todas las
mutaciones se encuentran alrededor de este p�ptido).

Las mutaciones produc�an un aumento de las concentraciones del p�ptido Ab. Esto
llev� a la formaci�n de la hip�tesis de �cascada amieloide� en los a�os 90.

La �cascada amieloide� consiste en que la gran producci�n de Ab llevar�a a la

formaci�n de dep�sitos en formas de placas seniles. Estas placas seniles ser�an
nocivas para las c�lulas que producir�an ovillos neurofibrilares, la muerte celular
y la demencia.

M�s tarde se vio en un grupo amplio de familias el ligamiento de la enfermedad de

Alzheimer con el cromosoma 14. Pero esto llev� a una cadena de errores y con ello
unas conclusiones err�neas.

Rudy Tanzi y Peter St George-Hyslop en 1995, mediante las t�cnicas de clonaje

descubrieron otro gen S182 o Presenilin-1 (PS1). Este gen se encuentra entre los
dominios 9 y 8 de transmembrana (con dos regiones hidrof�licas) y se le han
encontrado m�s de 30 mutaciones.

Este gen interviene en procesos de apoptosis y es fundamental durante el

desarrollo.

La mayor�a de las mutaciones del gen Presenilin-1 (PS1) provocan un cambio en la

estructura primaria. La PS1 y la enfermedad de Alzheimer no tienen una clara
relaci�n, pero hay que destacar que los pacientes tuvieron mutaciones que aumentan
Ab en el plasma.

Poco m�s tarde se descubri� un nuevo gen que se denomina presenilina-2 (PS2) y
tambi�n provoca el ascenso en la concentraci�n de Ab, aunque las mutaciones
observadas son de menor cantidad que los otros genes (PPA y PS1). La PS2 est�
formada por 8-9 dominios transmembrana.

La mayor�a de las mutaciones en el gen de la APP y en los de las presenilinas,

aumentan la producci�n de una peque�a prote�na llamada beta-amiloide (Abeta 2), la
cual es el principal componente de las placas seniles.95?
Aunque la mayor�a de los casos de alzh�imer no se deben a una herencia familiar,
ciertos genes act�an como factores de riesgo. Un ejemplo es la transmisi�n familiar
del alelo e4 del gen de la apolipoprote�na E. Este gen se considera un factor de
riesgo para la aparici�n de alzh�imer espor�dico en fases tard�as, produciendo un
50 % de los casos de alzh�imer.96? Adem�s de este, alrededor de 400 genes han sido
tambi�n investigados por su relaci�n con el alzh�imer espor�dico en fase tard�a.92?
Por ejemplo, en un meta-an�lisis GWAS publicado en 2019 los autores identificaron
16 genes asociados de forma significativa al alzh�imer de inicio tard�o y
observaron que 7 de ellos (HLA-DRA, HLA-DRB1, PTK2B, CLU, MS4A3, SCIMP y RABEP1) no
estaban localizados en el locus APOE, por lo que podr�an ser tambi�n de gran
inter�s para futuras l�neas de investigaci�n en esta enfermedad
neurodegenerativa.97? En un nuevo estudio de asociaci�n del genoma completo (GWAS)
publicado en 2021, se identificaron 7 nuevos genes (TNIP1, HAVCR2, TMEM106B, GRN,
LILRA5, AGRN, NTN5) asociados al desarrollo de Alzheimer espor�dico o de inicio
tard�o (LOAD) no localizados en el locus de APOE. 5 de estos 7 genes (TNIP1,
HAVCR2, LILRA5, AGRN, TNT5) no se hab�an asociado previamente con el desarrollo de
enfermedades neurodegenerativas. Estas nuevas posibles variantes causales de la
enfermedad resultan de gran inter�s puesto que podr�an utilizarse como nuevas
dianas terap�uticas para el tratamiento del Alzheimer. 98?

Epigen�tica
Adem�s de estas variantes gen�ticas identificadas mediante GWAS, se ha comprobado
que las modificaciones epigen�ticas tambi�n tienen un papel importante. En un
estudio conjunto de asociaci�n del metiloma completo (MWAS), en el que adem�s se
incluyeron cohortes de Parkinson y ELA, se determin� que hab�a 12 posiciones
diferencialmente metiladas en pacientes con estas enfermedades neurodegenerativas.
La asociaci�n m�s fuerte se produjo en la regi�n promotora del gen FKBP5.91? La
expresi�n de este gen aumenta progresivamente con la edad y este aumento se
correlacionar�a con un incremento en la patolog�a de tau.99?

As� pues, los genetistas coinciden en que hay m�s genes que act�an como factores de
riesgo, aunque tambi�n afirman que existen otros que tienen ciertos efectos
protectores que conllevan a retrasar la edad de la aparici�n del alzh�imer.92? Un
ejemplo es la alteraci�n en el gen de la reelina, que contribuye a aumentar el
riesgo de aparici�n del alzh�imer en mujeres.100?

Cuadro cl�nico
Predemencia
Los primeros s�ntomas se confunden, con frecuencia, con la vejez o estr�s en el
paciente.11? Una evaluaci�n neuropsicol�gica detallada es capaz de revelar leves
dificultades cognitivas hasta 8 a�os antes de que la persona cumpla los criterios
de diagn�stico.101?

Estos signos precoces pueden tener un efecto sobre las actividades de la vida
diaria.102?

La deficiencia m�s notable es la p�rdida de memoria, manifestada como la dificultad

de recordar hechos recientemente aprendidos y una inhabilidad para adquirir nueva
informaci�n.103?104?105?

Dificultades leves en las funciones ejecutivas �atenci�n, planificaci�n,

flexibilidad y razonamiento abstracto� o trastornos en la memoria sem�ntica �el
recordar el significado de las cosas y la interrelaci�n entre los conceptos� pueden
tambi�n ser s�ntomas en las fases iniciales del alzh�imer.106?107?

Puede aparecer apat�a, siendo uno de los s�ntomas neuropsiqui�tricos persistentes a

lo largo de la enfermedad.108?109?110?

La fase precl�nica de la enfermedad es denominada por algunos deterioro cognitivo

leve,111? pero a�n existe debate sobre si el t�rmino corresponde a una entidad
diagn�stica independiente o si, efectivamente, es la primera etapa de la
enfermedad.112?

Demencia inicial

La disminuci�n en la destreza de la coordinaci�n muscular de peque�os movimientos,

como el tejer, comienzan a aparecer en el paciente de alzh�imer en las fases
iniciales de la enfermedad.
Los s�ntomas en esta fase inicial van desde una simple e insignificante, pero a
veces recurrente, p�rdida de memoria (como la dificultad en orientarse uno mismo en
lugares como calles al estar conduciendo el autom�vil), hasta una constante y m�s
persuasiva p�rdida de la memoria conocida como memoria a corto plazo, presentando
dificultades al interactuar en �reas de �ndole familiar como el vecindario donde el
individuo habita.

Adem�s de la recurrente p�rdida de la memoria, una peque�a porci�n de los pacientes

presenta dificultades para el lenguaje, el reconocimiento de las percepciones
�agnosia� o en la ejecuci�n de movimientos �apraxia� con mayor prominencia que los
trastornos de la memoria.113?

El alzh�imer no afecta las capacidades de la memoria de la misma forma. La memoria

a largo plazo o memorias epis�dicas, as� como la memoria sem�ntica o de los hechos
aprendidos y la memoria impl�cita, que es la memoria del cuerpo sobre c�mo realizar
las acciones (tales como sostener el tenedor para comer), se afectan en menor grado
que las capacidades para aprender nuevos hechos o el crear nuevos recuerdos.114?
115?

Los problemas del lenguaje se caracterizan, principalmente, por reducci�n del

vocabulario y disminuci�n en la fluidez de las palabras, lo que conlleva a un
empobrecimiento general del lenguaje hablado y escrito. El paciente con alzh�imer
suele ser capaz de comunicar adecuadamente las ideas b�sicas.116?117?118?

Tambi�n aparece torpeza al realizar tareas motoras finas, tales como escribir,
dibujar o vestirse, as� como ciertas dificultades de coordinaci�n y de
planificaci�n.119?

El paciente mantiene su autonom�a y solamente necesita supervisi�n cuando se trata

de tareas complejas.113?

En esta etapa es frecuente que la persona se desoriente en la calle y llegue a

perderse, por lo que se recomienda tomar precauciones:

Coloc�ndole en la mu�eca una pulsera con un n�mero de tel�fono de contacto.

Avisando a los que conocen la situaci�n, para que alerten a la familia en caso de
encontrar deambulando al enfermo de alzh�imer.
Usando un localizador GPS para personas con alzh�imer, con el que la familia
siempre pueda saber d�nde est�. Existen localizadores por teleasistencia, en los
que el cuidador debe llamar a una teleoperadora para saber la ubicaci�n del enfermo
que lleva el dispositivo, y localizadores directos, en los que el cuidador tiene un
receptor con el que, pulsando un bot�n, ve en la pantalla un mapa y la posici�n
exacta de la persona enferma.
Demencia moderada
Conforme avanza la enfermedad, los pacientes pueden realizar tareas con cierta
independencia (como usar el ba�o), pero requerir�n asistencia para tareas m�s
complejas (por ejemplo, ir al banco, pagar cuentas, etc.).113? Paulatinamente,
llega la p�rdida de aptitudes, como las de reconocer objetos y personas. Adem�s,
pueden manifestarse cambios de conducta como, por ejemplo, arranques violentos
incluso en personas que jam�s han presentado este tipo de comportamiento.
Los problemas del lenguaje son cada vez m�s evidentes debido a una inhabilidad para
recordar el vocabulario, lo que produce frecuentes sustituciones de palabras
err�neas, una condici�n llamada parafasia. Las capacidades para leer y escribir
empeoran progresivamente.116?120?

Las secuencias motoras complejas se vuelven menos coordinadas, reduciendo la

habilidad de la persona para hacer sus actividades rutinarias.121?

Durante esta fase, tambi�n empeoran los trastornos de la memoria y el paciente

empieza a dejar de reconocer a sus familiares y seres m�s cercanos.122?

La memoria a largo plazo, que hasta ese momento permanec�a intacta, se

deteriora.123?

El paciente con alzh�imer no muere por la enfermedad, sino por infecciones

secundarias, como una llaga de presi�n o �lcera de dec�bito, lesiones que se
producen cuando una persona permanece en una sola posici�n por mucho tiempo.124?
En esta etapa se vuelven m�s notorios los cambios en la conducta. Las
manifestaciones neuropsiqui�tricas m�s comunes son las distracciones, el desvar�o y
los episodios de confusi�n al final del d�a (agravados por la fatiga, la poca luz o
la oscuridad),125? as� como la irritabilidad y la labilidad emocional, que incluyen
llantos o risas inapropiadas, agresi�n no premeditada e incluso resistencia a las
personas a cargo de sus cuidados. En el 30% aproximadamente de los pacientes
aparecen ilusiones en el reconocimiento de personas.108?126? Tambi�n puede aparecer
la incontinencia urinaria.127?

Estos s�ntomas estresan a los familiares y a las personas al cuidado del paciente y
pueden verse reducidos si se le traslada a un centro de cuidados a largo plazo.113?
128?

Demencia avanzada
La enfermedad trae deterioro de la masa muscular, perdi�ndose la movilidad, lo que
lleva al enfermo a un estado de encamamiento,129? la incapacidad de alimentarse a
s� mismo,130? junto a la incontinencia, en aquellos casos en que la muerte no haya
llegado a�n por causas externas (infecciones por �lceras o neumon�a, por
ejemplo).131?132?

El lenguaje se torna severamente desorganizado, lleg�ndose a perder

completamente.116? A pesar de ello, se conserva la capacidad de recibir y enviar
se�ales emocionales.133?

Los pacientes no podr�n realizar ni las tareas m�s sencillas por s� mismos y
requerir�n constante supervisi�n, quedando as� completamente dependientes. Puede
a�n estar presente cierta agresividad, aunque es m�s frecuente ver extrema apat�a y
agotamiento.113?

S�ntomas y etapas
Los principales s�ntomas del alzh�imer son p�rdidas de memoria a corto plazo,
anosognosia (desconocimiento de la enfermedad), confabulaciones para tapar los
huecos en el recuerdo de corto plazo (mienten o inventan cosas para rellenar el
vac�o o laguna en sus relatos), estado depresivo, problemas de atenci�n, problemas
con la orientaci�n, cambios de personalidad, dificultades con el lenguaje y cambios
de humor inexplicables, desorientaci�n, entre otras. Esta enfermedad tiene tres
etapas en las cuales presenta diferentes s�ntomas.

Etapa 1 o leve
Cuando la enfermedad comienza a manifestarse, las personas con alzh�imer tienden a
ser menos en�rgicas y espont�neas. Muestran p�rdidas m�nimas de la memoria y
cambios de humor, y tardan en aprender y reaccionar. Tambi�n se hacen aislados,
evitan la gente que no conocen y los lugares nuevos y prefieren lo familiar. Los
individuos se confunden, tienen dificultades para la organizaci�n y planificaci�n,
se pierden f�cilmente y ejercen un pobre juicio. Pueden tener dificultad para
realizar las tareas rutinarias, y tienen dificultad para comunicarse y comprender
material escrito. Si la persona est� empleada, la p�rdida de memoria puede comenzar
a afectar el rendimiento en el trabajo. Todo esto les causa frustraci�n y enojo.

Etapa 2 o moderada
En esta etapa, la persona con la enfermedad de Alzheimer todav�a puede realizar
tareas simples independientemente, pero puede necesitar ayuda con actividades
complicadas. Los enfermos olvidan los acontecimientos recientes y su historia
personal, y cada vez est�n m�s desorientados y desconectados de la realidad. Pueden
confundir su pasado con el presente, y les cuesta comprender la situaci�n actual,
fecha y hora. Tambi�n pueden tener problemas para reconocer personas familiares.
Aumentan los problemas con el habla y la comprensi�n, la lectura y la escritura son
m�s dif�ciles, y el individuo tiende a inventar palabras. Los afectados ya no
pueden estar seguros solos y pueden deambular. Mientras los pacientes de la
enfermedad de Alzheimer se hacen m�s conscientes de esta p�rdida de control, se
pueden volver depresivos, irritables e inquietos o ap�ticos y aislados. Pueden
experimentar trastornos del sue�o y tienen dificultad para comer, vestirse y
asearse.

Etapa 3 o grave
Durante esta fase final, la gente puede perder la capacidad para alimentarse a s�
misma, hablar, reconocer personas y el control de las funciones corporales. Su
falta de memoria se agrava y puede llegar a ser casi completa. La atenci�n
constante es necesaria. En un estado f�sico debilitado, el paciente puede llegar a
ser vulnerable a otras enfermedades y problemas respiratorios, sobre todo cuando
tiene que estar confinado a la cama.

Diagn�stico

Tomograf�a del cerebro de un paciente con alzh�imer mostrando p�rdida de la funci�n

en el l�bulo temporal.
El diagn�stico se basa primero en la historia y la observaci�n cl�nicas, del
profesional de la salud y la que es referida por los familiares, basada en las
caracter�sticas neurol�gicas y psicol�gicas, as� como en la ausencia de condiciones
alternativas: un diagn�stico de exclusi�n.134?135?

Luego durante unas semanas o meses se realizan pruebas de memoria y de

funcionamiento o evaluaci�n intelectual.11? Tambi�n se efect�an an�lisis de sangre
y esc�ner para descartar diagn�sticos alternativos.

No existe un test pre mortem para diagnosticar concluyentemente el alzh�imer. Se ha

conseguido aproximar la certeza del diagn�stico a un 85 %, pero el definitivo debe
hacerse con pruebas histol�gicas sobre tejido cerebral, generalmente obtenidas en
la autopsia.136?

Las pruebas de imagen cerebral �Tomograf�a axial computarizada (TAC), Resonancia

magn�tica nuclear (RMN), tomograf�a por emisi�n de positrones (TEP) o la tomograf�a
computarizada por emisi�n de fot�n �nico� pueden mostrar diferentes signos de que
existe una demencia, pero no especifican de qu� demencia se trata.137?

Por tanto, el diagn�stico de la enfermedad de Alzheimer se basa tanto en la

presencia de ciertas caracter�sticas neurol�gicas y neuropsicol�gicas, como en la
ausencia de un diagn�stico alternativo y se apoya en el esc�ner cerebral para
detectar signos de demencia. Actualmente se est�n desarrollando nuevas t�cnicas de
diagn�stico basadas en el procesamiento de se�ales electroencefalogr�ficas.

Una vez identificada, la expectativa promedio de vida de los pacientes que viven
con la enfermedad de Alzheimer es aproximadamente de 7 a 10 a�os, aunque se conocen
casos en los que se llega antes a la etapa terminal, entre 4 y 5 a�os; tambi�n
existe el otro extremo, donde pueden sobrevivir hasta 21 a�os.

Criterios de diagn�stico
La Asociaci�n del Alzh�imer es el organismo que ha establecido los criterios
diagn�sticos m�s com�nmente usados, registrados en los Criterios NINCDS-ADRDA del
Alzh�imer.138?

Estas pautas requieren que la presencia de un trastorno cognitivo y la sospecha de

un s�ndrome demencial sean confirmadas con una evaluaci�n neuropsicol�gica con
vistas a categorizar el diagn�stico de alzh�imer en dos: posible o probable. La
confirmaci�n histol�gica, que incluye un examen microsc�pico del tejido cerebral,
se precisa para el diagn�stico definitivo del alzh�imer. Estos criterios incluyen
que la presencia de un trastorno cognitivo y la sospecha de un s�ndrome demencial
sean confirmados por evaluaciones neuropsicol�gicas para distinguir entre un
diagn�stico posible o uno probable de la enfermedad de Alzheimer. Se ha mostrado
fiabilidad y validez estad�stica entre los criterios diagn�sticos y la confirmaci�n
histol�gica definitiva.139?

Son ocho los dominios cognitivos que con m�s frecuencia se da�an en el alzh�imer:
la memoria, el lenguaje, la percepci�n, la atenci�n, las habilidades constructivas
y de orientaci�n, la resoluci�n de problemas y las capacidades funcionales. Estos
par�metros son equivalentes a los evaluados en los Criterios NINCDS-ADRDA
publicados por la Asociaci�n Americana de Psiquiatr�a.140?141?

Herramientas de diagn�stico

Las evaluaciones neuropsicol�gicas pueden ayudar al diagn�stico del alzh�imer. En

ellas se acostumbra hacer que el paciente copie dibujos similares a la imagen, que
recuerde palabras, lea o sume.
Las evaluaciones neuropsicol�gicas, inclusive el examen minimental, son ampliamente
usadas para evaluar los trastornos cognitivos necesarios para el diagn�stico de EA.
Otra serie de ex�menes m�s comprensivos son necesarios para una mayor fiabilidad en
los resultados, especialmente en las fases iniciales de la enfermedad.142?143?

El examen neurol�gico en los inicios del alzh�imer es crucial para el diagn�stico

diferencial del alzh�imer y otras enfermedades.11?

Las entrevistas a familiares tambi�n sirven para evaluar la enfermedad. Los

cuidadores pueden proveer informaci�n y detalles importantes sobre las habilidades
rutinarias, as� como la disminuci�n en el tiempo de la funci�n mental del
paciente.144?

El punto de vista de la persona a cargo del paciente es de especial importancia

debido a que el paciente, por lo general, no est� al tanto de sus propias
deficiencias.145?

Muchas veces, los familiares tienen desaf�os en la detecci�n de los s�ntomas y

signos iniciales de la demencia y puede que no comuniquen la informaci�n de manera
acertada al profesional de salud especializado.146?

Los ex�menes adicionales pueden proporcionar informaci�n de algunos elementos de la

enfermedad y tienden a ser usados para descartar otros diagn�sticos. Los ex�menes
de sangre pueden identificar otras causas de demencia que no sea el alzh�imer,11?
que pueden ser, en pocos casos, enfermedades reversibles.147?
El examen psicol�gico para la depresi�n ser�a de valor, puesto que la depresi�n
puede aparecer de manera concomitante con el alzh�imer, o bien ser la causa de los
trastornos cognitivos.148?149?

En los casos en que est�n disponibles im�genes neurol�gicas especializadas, como la

TEP o la tomograf�a de fot�n �nico, pueden servir para confirmar el diagn�stico del
alzh�imer junto con las evaluaciones del estatus mental del individuo.150?

La capacidad de una tomograf�a computarizada por emisi�n de fot�n �nico, para

distinguir entre el alzh�imer y otras posibles causas en alguien que ya fue
diagnosticado de demencia, parece ser superior a los intentos de diagn�stico
mediante ex�menes mentales y la historia del paciente.151?

Una nueva t�cnica, conocida como PiB PET, se ha desarrollado para tomar im�genes,
directamente y de forma clara, de los dep�sitos beta-amiloides in vivo, con el uso
de un radiof�rmaco que se une selectivamente a los dep�sitos A�.152?

Otro marcado objetivo reciente de la enfermedad de Alzheimer es el an�lisis del

l�quido cefalorraqu�deo en busca de amiloides beta o prote�nas tau.153?

Ambos avances de la imagen m�dica han derivado en propuestas para cambiar los
criterios diagn�sticos.11?138?

Marcadores para el diagn�stico

Uno de los grandes objetivos del diagn�stico consistir�a en la identificaci�n de
marcadores gen�ticos que permitiesen un diagn�stico de alzheimer en etapas
iniciales o incluso antes del desarrollo de la propia enfermedad. Para la
determinaci�n de estos biomarcadores resultan �tiles los estudios de asociaci�n de
genomas (tambi�n llamados GWAS). Un estudio publicado en 2019 ha observado mediante
el genotipado de inversiones y an�lisis de asociaci�n de genomas (GWAS) una
inversi�n que podr�a relacionarse con riesgo de alzheimer, debido a que presenta
desequilibrio de ligamiento con un SNP asociado a alzheimer.154?

Tratamiento
Actualmente la enfermedad de Alzheimer es incurable y terminal.

El tratamiento del alzh�imer se sustenta en dos pilares complementarios: el

tratamiento no farmacol�gico y el tratamiento farmacol�gico. Las intervenciones
psicosociales se usan conjuntamente con el tratamiento farmacol�gico.

Tratamientos farmacol�gicos
Se ha probado cierta eficacia de parte de los f�rmacos anticolinester�sicos, estos
presentan una acci�n inhibidora de la colinesterasa, la enzima encargada de
descomponer la acetilcolina (neurotransmisor que falta en la enfermedad de
Alzheimer y que incide sustancialmente en la memoria y otras funciones cognitivas).
Se han incorporado al tratamiento de la enfermedad nuevos f�rmacos que intervienen
en la regulaci�n de la neurotransmisi�n glutamin�rgica. Con todo esto se ha
mejorado un poco el comportamiento del enfermo en cuanto a la apat�a, la
iniciativa, la capacidad funcional y las alucinaciones, mejorando su calidad de
vida. Sin embargo, es preciso remarcar que desde 2008 los registros de la mejor�a
obtenida con dichos f�rmacos es discreta, es decir, no se ha conseguido alterar el
curso de la demencia subyacente.

El primer f�rmaco anticolinester�sico comercializado fue la tacrina, que hoy ha

dejado de emplearse por su hepatotoxicidad. En 2008, en Europa y Norteam�rica
exist�an 4 f�rmacos disponibles, tres de ellos son inhibidores de la
acetilcolinesterasa: donepezilo (comercializado como Aricept),155? rivastigmina
(comercializado como Exelon o Prometax)156? incluyendo el parche de Exelon,157? y
galantamina (comercializado como Reminyl).158?

Los tres presentan un perfil de eficacia similar con parecidos efectos secundarios.
Estos �ltimos suelen ser alteraciones gastrointestinales, anorexia y trastornos del
ritmo card�aco. El cuarto medicamento es un antagonista de los receptores NMDA, la
memantina. Ninguno de los cuatro se indica para retardar o detener el progreso de
la enfermedad.

La reducci�n en la actividad de las neuronas colin�rgicas es una de las

caracter�sticas reconocidas de la enfermedad de Alzheimer.159?

Los inhibidores de la acetilcolinesterasa se emplean para reducir la tasa de

degradaci�n de la acetilcolina, manteniendo as� concentraciones adecuadas del
neurotransmisor en el cerebro y deteniendo su p�rdida causada por la muerte de las
neuronas colin�rgicas.160?

Existen evidencias de que estos medicamentos tienen eficacia en las etapas leves y
moderadas de la enfermedad,161? aunque un poco menos de que sean �tiles en la fase
avanzada. Solamente el donepezilo se ha aprobado para este estado de la
demencia.162?

El uso de estos f�rmacos en los trastornos cognitivos leves no ha mostrado ser

capaz de retardar la aparici�n del alzh�imer.163?

Los efectos adversos m�s comunes incluyen n�useas y v�mitos, ambos ligados al
exceso colin�rgico que de ellos deriva. Estos efectos aparecen entre el 10 y el 20
% aproximadamente de los tratados y tienen severidad leve a moderada. Entre los
efectos secundarios menos frecuentes figuran calambres musculares, disminuci�n de
la frecuencia card�aca, disminuci�n del apetito y del peso corporal y un incremento
en la producci�n de jugo g�strico.164?

La memantina es un f�rmaco con un mecanismo de acci�n diferente,165? que est�

indicado en las fases moderadas y avanzadas de la enfermedad. Su mecanismo de
acci�n te�rico se basa en antagonizar los receptores NMDA glutamin�rgicos, usado en
un principio como un agente antigripal.166? El glutamato es un neurotransmisor
excitatorio del sistema nervioso central. Al parecer, un exceso de estimulaci�n
glutamin�rgica podr�a producir o inducir una serie de reacciones intraneuronales de
car�cter t�xico, causando la muerte celular por un proceso llamado excitotoxicidad,
que consiste en una sobreestimulaci�n de los receptores del glutamato. Esta
excitotoxicidad no solo ocurre en pacientes con alzh�imer, sino tambi�n en otras
enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson y la esclerosis
m�ltiple.166?

Los ensayos cl�nicos han demostrado una eficacia moderada en estos pacientes y un
perfil de efectos secundarios aceptable. En 2005 se aprob� tambi�n su indicaci�n en
fases moderadas de la enfermedad, pero los efectos en las fases iniciales son a�n
desconocidos.167?

Los efectos adversos de la memantina son infrecuentes y leves e incluyen

alucinaciones, confusi�n, mareos, dolor de cabeza y fatiga.168?

La combinaci�n de memantina y donepezilo ha mostrado ser estad�sticamente

significativa pero marginalmente exitosa desde el punto de vista cl�nico.169?

Adem�s existen f�rmacos que mejoran algunos de los s�ntomas que produce esta
enfermedad, entre los que se encuentran ansiol�ticos, hipn�ticos, neurol�pticos y
antidepresivos. Los f�rmacos antipsic�ticos se indican para reducir la agresi�n y
la psicosis en pacientes con alzh�imer que tienen problemas de conducta, pero se
usan con moderaci�n y no de forma rutinaria por raz�n de los serios efectos
secundarios, como eventos cerebrovasculares, trastornos extrapiramidales y una
reducci�n cognitiva.170?

Tratamientos no farmacol�gicos
Retrasar el avance del alzh�imer
El avance de la enfermedad puede ser m�s r�pido o m�s lento en funci�n del entorno
de la persona con alzh�imer. No es una situaci�n f�cil y la familia tendr� que
hacer grandes esfuerzos para ofrecerle a la persona con alzh�imer un entorno lo m�s
favorable posible.

Aceleradores de la enfermedad. Se consideran aceleradores las siguientes

situaciones: estr�s familiar, cambios bruscos en las rutinas diarias, cambio a un
domicilio nuevo y desconocido (como son las residencias de mayores).

Retardadores de la enfermedad. Se consideran retardadores las situaciones nombradas

a continuaci�n: ambiente familiar feliz, hacer ejercicio, socializar con los amigos
u otras personas.

Intervenci�n psicosocial
Art�culo principal: Rehabilitaci�n psicosocial
Existen ciertas evidencias de que la estimulaci�n de las capacidades cognitivas
ayuda a ralentizar la p�rdida de estas funciones y habilidades. Esta estimulaci�n
consiste en trabajar aquellas �reas que a�n conserva el paciente, de forma que el
entrenamiento permita compensar las p�rdidas que el paciente est� sufriendo con la
enfermedad.

Las intervenciones psicosociales se usan conjuntamente con el tratamiento

farmacol�gico y se clasifican en abordajes orientados al comportamiento, las
emociones, lo cognitivo y la estimulaci�n. Las investigaciones sobre la efectividad
de estas intervenciones a�n no se encuentran disponibles y, de hecho, rara vez son
espec�ficas al alzh�imer, enfoc�ndose en la demencia en general.171?

Las intervenciones en el �rea del comportamiento intentan identificar y reducir los

antecedentes y consecuencias de los problemas de la conducta. Este abordaje no ha
mostrado �xito en mejorar el funcionamiento general del paciente, en especial en
relaci�n con su entorno,172? pero ha podido ayudar a reducir ciertos problemas
espec�ficos del comportamiento, como la incontinencia urinaria.173?

Siguen faltando datos de calidad sobre la efectividad de estas t�cnicas en otros

problemas como las deambulaciones del paciente.174?175?

Las intervenciones orientadas a las emociones comprenden la terapia de validaci�n,

la terapia de reminiscencia, la psicoterapia de apoyo, la integraci�n sensorial
(tambi�n denominada snoezelen) y la terapia de presencia estimuladora. La
psicoterapia de apoyo ha tenido poco estudio cient�fico formal, pero algunos
especialistas la encuentran de utilidad en pacientes con trastornos leves.171? La
terapia de reminiscencia incluye la discusi�n de experiencias del pasado de manera
individual o en grupo, muchas veces con la ayuda de fotograf�as, objetos del hogar,
m�sica y grabaciones u otras pertenencias del pasado. En esta terapia, igualmente,
no hay muchos estudios de calidad sobre su efectividad, aunque puede resultar
beneficiosa para la reestructuraci�n cognitiva y el humor.176?

El tratamiento con presencias estimuladas se basa en las teor�as de la adherencia e

implica escuchar voces grabadas de los familiares y seres m�s cercanos del paciente
con alzh�imer. Las evidencias preliminares indican que dichas actividades reducen
la ansiedad y los comportamientos desafiantes.177?178?

Finalmente, la terapia de validaci�n se basa en la aceptaci�n de la realidad y la

experiencia personal de otras personas, mientras que la integraci�n sensorial se
basa en ejercicios guiados que estimulan los sentidos. A�n no hay suficientes
evidencias que apoyen el uso de estas terapias en pacientes con alzh�imer.179?180?

La finalidad de las terapias cognitivo-conductuales, que incluyen la orientaci�n y

la rehabilitaci�n cognitiva, es reducir las distorsiones cognitivas. La orientaci�n
hacia la realidad consiste en presentar informaci�n acerca de la �poca, el lugar o
la persona, con el fin de aliviar su entendimiento acerca de sus alrededores y el
lugar que ellos desempe�an en dichos sitios. Por otro lado, el entrenamiento
cognitivo intenta mejorar las capacidades debilitadas al ejercitar las habilidades
mentales del paciente. Ambos ejercicios han mostrado cierta efectividad en el
mejoramiento de las capacidades cognitivas.181?182?

Sin embargo, en algunos estudios, estos efectos fueron transitorios y en otros

ten�an un efecto negativo, pues a�ad�an frustraci�n al paciente, seg�n los
reportes.171?

Los tratamientos orientados a la estimulaci�n incluyen la arteterapia, la

musicoterapia y las terapias asistidas por mascotas, el ejercicio f�sico y
cualquier actividad recreacional. La estimulaci�n tiene apoyo modesto al ser
aplicada con la intenci�n de mejorar la conducta, el humor y, en menor grado, el
funcionamiento del paciente. Si bien son efectos importantes, el principal
beneficio reportado entre las terapias de estimulaci�n es el mejoramiento en las
rutinas de la vida diaria del paciente.171?

Cuidados
Debido a que el alzh�imer no tiene cura, con el
de imposibilidad de autosuficiencia para cuidar
cuidados por terceros son una medida vital para
abordados cuidadosamente durante el curso de la
tiempo el paciente cae en un estado
de s� mismo, por lo que los
esa deficiencia y deben ser
enfermedad.

En las fases tempranas y moderadas, las modificaciones al ambiente donde vive el

paciente y a su estilo de vida, pueden darle seguridad y reducir las cargas al
cuidador.183?184?

Algunos ejemplos de dichas modificaciones son la adherencia a rutinas

simplificadas, como son la colocaci�n de candados, el uso de una pulsera con el
n�mero de tel�fono del cuidador (o soluciones m�s avanzadas como un localizador por
GPS), el etiquetado de los objetos del hogar y el uso de utensilios modificados
para la vida diaria.171?185?186? Puede llegar el punto en que el paciente no sea
capaz de alimentarse a s� mismo, de modo que debe empezar a ingerir sus alimentos
en porciones m�s peque�as o en dietas no s�lidas con la ayuda de otras
personas.187?Cuando aparezca una dificultad para tragar, puede que sea indicado el
uso de sondas g�stricas. En tales casos, la efectividad m�dica y �tica de tener que
continuar alimentando al paciente son consideraciones importantes que deben tomar
los cuidadores y los familiares del individuo.188?189?

Las restricciones f�sicas rara vez est�n indicadas en cualquier fase de la

enfermedad, aunque hay situaciones en que son necesarias para prevenir que el
paciente con alzh�imer se da�e a s� mismo o a terceros.171?

A medida que progresa la enfermedad, pueden aparecer distintas manifestaciones

m�dicas, como, las enfermedades orales y dentales, �lceras de presi�n,
desnutrici�n, problemas de higiene o infecciones respiratorias, urinarias,
dermatol�gicas u oculares, entre otras. El manejo cuidadoso del paciente puede
prevenir dichos problemas, pero si llegan a producirse, deben ser tratados bajo
supervisi�n m�dica.132?190? Durante las etapas finales de la enfermedad, el
tratamiento se centra en mantener la calidad de vida hasta el fallecimiento.191?

Tratamientos en fase de investigaci�n

Vacunas
Igualmente se est�n realizando experimentos con vacunas, basados en la idea de que
si el sistema inmune puede ser entrenado para reconocer y atacar la placa beta-
amiloide, podr�a revertirse la deposici�n de amiloide y parar la enfermedad. Los
resultados iniciales en animales fueron prometedores. Sin embargo, cuando las
primeras vacunas se probaron en seres humanos en 2002, se produjo inflamaci�n
cerebral, (meningoencefalitis), en una peque�a proporci�n de los participantes en
el estudio, por lo que se detuvieron las pruebas. Se continu� estudiando a los
participantes y se observ� una mejora en la lentitud del progreso de la enfermedad.
Recientemente se ha descubierto que la inflamaci�n cerebral estaba producida por
una serie de p�ptidos que se inclu�an con la vacuna AN-179, por lo que se est�
investigando la creaci�n de una vacuna que no tenga dichos p�ptidos en su
composici�n.

Se est� probando una vacuna la ABvac40, como preventiva contra el alzh�imer desde
el 2014. Su objetivo, es detener la producci�n de placas amiloides. La vacuna
producir�a anticuerpos encargados de eliminar los beta amiloides 40 y 42, que son
los causantes de la neurodegeneraci�n cerebral. Los ensayos de la vacuna se
realizar�n sobre un total de 24 personas: 16 pacientes diagnosticados y en estadio
leve y ocho pacientes que reciben placebo. De acreditarse su inocuidad, la vacuna
no estar� en el mercado antes del 2018.192?

Ultrasonido
En marzo de 2015 se public� en Science-Translational Medicine una aproximaci�n
completamente nueva al tema alzh�imer, que ha sido probada en ratones.193?

La misma utiliza una manera particular de aplicar ultrasonido, dentro del tejido
gris cerebral. Estas ondas de sonido resultaron capaces de abrir gentilmente la
barrera hematoencef�lica, que separa al cerebro de la sangre, y estimularon a las
c�lulas de del R�o Hortega o microgl�a. Estas c�lulas microgliales, una vez
activadas, resultaron capaces de ir desintegrando y eliminar las aglutinaciones
beta-amiloideas del alzh�imer. Los autores de la investigaci�n informaron haber
observado la restauraci�n completa de las memorias en el 75 % de los ratones en los
que ensayaron. Hallaron que los ratones as� tratados desplegaron mejoras de la
memoria en tres pruebas espec�ficas. El equipo cient�fico planea iniciar pruebas
con animales de laboratorio superiores, como ovejas y simios, y espera ser
autorizado a poner en marcha ensayos sobre seres humanos en el 2017.194?

Por su parte, en las aproximaciones cl�nicas cl�sicas (farmacol�gicas), un estudio

de 2014 afirmaba que en ratones el antidepresivo citalopram detuvo el crecimiento
de las placas beta amiloides de la enfermedad de Alzheimer existentes y redujo la
formaci�n de nuevas placas en un 78 %. En un segundo experimento, los cient�ficos
administraron una dosis �nica de citalopram a 23 personas de entre 18 y 50 a�os de
edad que no estaban cognitivamente deterioradas ni padec�an depresi�n. Cuando
obtuvieron muestras de l�quido cefalorraqu�deo a las 24 horas, observaron una
reducci�n del 37 % en la producci�n de la prote�na beta-amiloide.195?

Si esta enfermedad est� relacionada con la resistencia a la insulina, se presentan

m�ltiples alternativas terap�uticas. Se est� evaluando actualmente el uso de
medicamentos empleados en el tratamiento de la diabetes. Estudios recientes
muestran que la administraci�n de insulina por v�a intranasal mejora la funci�n
cognitiva de pacientes normales y con alzh�imer.[cita requerida] Una revisi�n
sistem�tica de los ensayos cl�nicos hasta ahora desarrollados muestra resultados
esperanzadores. Por otra parte, se ha propuesto el empleo de t�cnicas de inducci�n
enzim�tica, con enzimas activas por la insulina.[cita requerida]

C�lulas madre
Otra de las �reas de investigaci�n es la medicina regenerativa. Se trata de
inyectar en el cerebro del paciente c�lulas madre embrionarias o adultas para
intentar detener el deterioro cognitivo. Ya se han hecho experimentos en humanos
con resultados positivos.[cita requerida]

Marcapasos cerebral
La estimulaci�n cerebral intenta normalizar la actividad, con un dispositivo
llamado neuroestimulador, similar a un marcapasos card�aco. El dispositivo forma
parte de un tratamiento llamado estimulaci�n cerebral profunda (ECP), que involucra
la liberaci�n de impulsos el�ctricos para regular la actividad cerebral. La
investigaci�n, llevada a cabo en la Escuela de Medicina Johns Hopkins, forma parte
de un proyecto m�s amplio iniciado en Canad�, donde ya se implant� el marcapasos a
seis pacientes con la enfermedad. El tratamiento logr� que los pacientes �todos con
formas moderadas de alzh�imer� mostraran un incremento en la actividad neuronal
durante 13 meses.

La terapia de estimulaci�n cerebral profunda se ha utilizado con personas que

sufren la enfermedad de Parkinson. Ahora, la terapia podr�a ser una alternativa
para revertir el deterioro cognitivo de las personas con alzh�imer.

Esta neurocirug�a funcional busca reparar, modular o corregir un d�ficit en un

sistema o red neurol�gica determinada. Lo que ocurre con el alzh�imer es que se
altera la qu�mica cerebral y esto conduce a una actividad el�ctrica anormal que
puede expresarse en temblores, deterioro cognitivo o trastornos psiqui�tricos. La
aplicaci�n para el alzh�imer todav�a est� en sus primeras etapas.196?

Prevenci�n

Ciertas actividades intelectuales, tales como el jugar ajedrez, as� como las
interacciones sociales regulares, han sido asociadas en estudios epidemiol�gicos
con un reducido riesgo de contraer la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, no se
ha encontrado a�n una relaci�n causal.
Los estudios globales sobre las diferentes medidas que se pueden tomar para
prevenir o retardar la aparici�n de la enfermedad de Alzheimer han tenido
resultados contradictorios y no se ha comprobado a�n una relaci�n causal entre los
factores de riesgo y la enfermedad, ni se han atribuido a efectos secundarios
espec�ficos. Por el momento, no parece haber medidas definitivas para prevenir la
aparici�n del alzh�imer.197?

Varios estudios epidemiol�gicos han propuesto diversas relaciones entre ciertos

factores modificables, tales como la dieta, los riesgos cardiovasculares, productos
farmac�uticos o las actividades intelectuales entre otros, y la probabilidad de que
en una poblaci�n aparezca el alzh�imer. Por ahora se necesitan m�s investigaciones
y ensayos cl�nicos para comprobar si estos factores ayudan a prevenirla.198?199?

La dieta mediterr�nea se ha asociado con un menor riesgo de desarrollar la

enfermedad de Alzheimer, por su papel en la prevenci�n del desarrollo de
enfermedades cardiovasculares y por sus efectos antiinflamatorios y
antioxidantes.200?

La curcumina del curry ha mostrado en estudios de 2001 y 2007 cierta eficacia en la

prevenci�n de da�o cerebral en modelos de rat�n.201?

Similares propiedades se comunicaron en 2010 y 2012 para ensayos en ratones de la

Withania somnifera (ashwagandha, ginseng indio).202?203?

A pesar de que los riesgos cardiovasculares, como la hipercolesterolemia,

hipertensi�n arterial, la diabetes y el tabaquismo, est�n asociados a un mayor
riesgo de desarrollo y progresi�n del alzh�imer,204?205? las estatinas, que son
medicamentos que disminuyen la concentraci�n de colesterol en el plasma sangu�neo,
no han sido efectivas en la prevenci�n o mejoramiento del alzh�imer.206?207?Sin
embargo, en algunos individuos, el uso a largo plazo de los antiinflamatorios no
esteroideos (AINEs) est� vinculado con una reducci�n de la probabilidad de
padecerla.208?

Otros f�rmacos y terapias, como el reemplazo de hormonas en las mujeres, han dejado
de ser aconsejadas como medidas preventivas del alzh�imer.209?210?

Se incluye tambi�n un reporte en 2007 que concluy� la falta de evidencias

significativas y la presencia de inconsistencias en el uso de ginkgo biloba para
mejorar los trastornos cognitivos.211?

Hay diferentes actividades intelectuales, como el jugar ajedrez, go, la lectura, el

completar crucigramas o las interacciones sociales frecuentes, que parecen retardar
la aparici�n y reducir la gravedad del alzh�imer.212?213?214? El hablar varios
idiomas tambi�n parece estar vinculado a la aparici�n tard�a de la enfermedad.215?

Otros estudios han sugerido un posible aumento en el riesgo de la aparici�n del

alzh�imer con la exposici�n a campos magn�ticos,216?217? la ingesti�n de metales,
en particular de aluminio,218?219? o la exposici�n a ciertos solventes.220? La
calidad de algunos de estos estudios ha sido criticada,221? y otros estudios han
concluido que no hay una relaci�n entre estos factores ambientales y la aparici�n
del alzh�imer.222?223?224?225?

Algunas asociaciones cient�ficas actualmente trabajan en el campo m�dico y social

recomendando y/o asesorando a las familias de los pacientes, propiciando a su vez
la investigaci�n, tales como Alzheimer's Association y Alzheimer Argentina.226?227?

V�ase tambi�n
demencia
demencia de cuerpos de Lewy
demencia senil
deterioro cognitivo leve
SNAP
diagn�stico por imagen
D�a Internacional del Alzh�imer
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
enfermedades degenerativas
memoria (proceso)
neuromitos sobre la edad del cerebro
neuropsicolog�a
Referencias
Kumar, Anil; Sidhu, Jaskirat; Goyal, Amandeep; Tsao, Jack W. (2021). Alzheimer
Disease. StatPearls Publishing. PMID 29763097. Consultado el 25 de abril de 2021.
Mendez, Mario F. (2012-11-XX). �Early-onset Alzheimer's Disease: Nonamnestic
Subtypes and Type 2 AD�. Archives of Medical Research (en ingl�s) 43 (8): 677-685.
doi:10.1016/j.arcmed.2012.11.009. Consultado el 25 de abril de 2021.
Querfurth, Henry W.; LaFerla, Frank M. (28 de enero de 2010). �Alzheimer's
Disease�. New England Journal of Medicine (en ingl�s) 362 (4): 329-344. ISSN 0028-
4793. doi:10.1056/NEJMra0909142. Consultado el 25 de abril de 2021.
Seg�n la entrada �alzh�imer�, en el Diccionario panhisp�nico de dudas (2005) de
las academias del espa�ol, aunque la pronunciaci�n etimol�gica del apellido alem�n
es /�lts j�imer/ (en AFI '?alts hai m?), normalmente en espa�ol se pronuncia
/als�imer/ o /alz�imer/.
Se ha reportado que, por t�rmino medio, el alzh�imer tiene una sobrevida despu�s
del diagn�stico entre:
10 a�os: MUNOZ CHACON, Yalile. Demencia, el reto del presente siglo (art�culo
completo disponible en espa�ol). Acta m�d. costarric. [en l�nea]. Junio de 2003,
vol. 45, n.� 2 [consultado el 2 de enero de 2010], pp. 42-42. ISSN 0001-6004.
8-10 a�os: La enfermedad de Alzheimer en el a�o 2000 (art�culo completo disponible
en espa�ol). Rev Panam Salud Publica [en l�nea]. 2001, vol. 10, n.� 4 [consultado
el 3 de enero de 2010], pp. 268-276. ISSN 1020-4989. doi: 10.1590/S1020-
49892001001000012.
7-9 a�os: DONOSO S, Archibaldo y BEHRENS P, Mar�a Isabel. Variabilidad y variantes
de la enfermedad de Alzheimer (art�culo completo disponible en espa�ol). Rev. m�d.
Chile [en l�nea]. 2005, vol. 133, n.� 4 [consultado el 2 de enero de 2010], pp.
477-482. ISSN 0034-9887. doi: 10.4067/S0034-98872005000400013.
7-8 a�os: DONOSO S, Archibaldo. La enfermedad de Alzheimer (art�culo completo
disponible en espa�ol). Rev. chil. neuro-psiquiatr. v. 41, supl. 2, Santiago,
noviembre de 2003. �ltimo acceso: 2 de enero de 2010. ISSN 0717-9227. doi:
10.4067/S0717-92272003041200003.
Brookmeyer, R., Gray, S., Kawas, C. (septiembre de 1998). �Projections of
Alzheimer's disease in the United States and the public health impact of delaying
disease onset�. American Journal of Public Health 88 (9): 1337-1342. PMC 1509089.
PMID 9736873. doi:10.2105/AJPH.88.9.1337.
E. Kraepelin. Psychiatrie: Ein Lehrbuch f�r Studierende und �rzte. II. Band (Barth
Verlag, Leipzig, 1910)
A. Alzheimer. Allg. Z. Psychiatr. 64,146 (1907)
A. Alzheimer. Z. Ges. Neurol. Psychiat. 4, 356 (1911)
Berchtold, N. C., Cotman, C. W. (1998). �Evolution in the conceptualization of
dementia and Alzheimer's disease: Greco-Roman period to the 1960s�. Neurobiol.
Aging 19 (3): 173-189. PMID 9661992. doi:10.1016/S0197-4580(98)00052-9.
Waldemar, G., Dubois, B., Emre, M., et al. (enero de 2007). �Recommendations for
the diagnosis and management of Alzheimer's disease and other disorders associated
with dementia: EFNS guideline�. Eur J Neurol 14 (1): e1-26. PMID 17222085.
doi:10.1111/j.1468-1331.2006.01605.x.
�Alzheimer's diagnosis of AD�. Alzheimer's Research Trust. Consultado el 7 de
agosto de 2018.
Tabert, M. H., Liu, X., Doty, R. L., Serby, M., Zamora, D., Pelton, G. H., Marder,
K., Albers, M. W., Stern, Y., Devanand, D. P. (2005). �A 10-item smell
identification scale related to risk for Alzheimer's disease�. Ann. Neurol. 58 (1):
155-160. PMID 15984022. doi:10.1002/ana.20533.
�Understanding stages and symptoms of Alzheimer's disease�. National Institute on
Aging. 26 de octubre de 2007. Archivado desde el original el 16 de mayo de 2008.
Consultado el 21 de febrero de 2008.
M�ls� PK, Marttila RJ, Rinne UK (agosto de 1986). �Survival and cause of death in
Alzheimer's disease and multi-infarct dementia�. Acta Neurol Scand 74 (2): 103-107.
PMID 3776457. doi:10.1111/j.1600-0404.1986.tb04634.x.
M�ls� PK, Marttila RJ, Rinne UK (marzo de 1995). �Long-term survival and
predictors of mortality in Alzheimer's disease and multi-infarct dementia�.
ActaNeurol Scand 91 (3): 159-164. PMID 7793228.
Prion Prion protein and Alzheimer disease.
Tiraboschi P, Hansen LA, Thal LJ, Corey-Bloom J (junio de 2004). �The importance
of neuritic plaques and tangles to the development and evolution of AD�. Neurology
62 (11): 1984-1989. PMID 15184601.
�Alzheimer's Disease Clinical Trials�. US National Institutes of Health.
Consultado el 18 de agosto de 2008.
Makhlouf S, Messelmani M, Zaouali J, Mrissa R (15 de diciembre de 2017).
�Cognitive impairment in celiac disease and non-celiac gluten sensitivity: review
of literature on the main cognitive impairments, the imaging and the effect of
gluten free diet�. Acta Neurol Belg (Revisi�n). PMID 29247390. doi:10.1007/s13760-
017-0870-z.
�Can Alzheimer's disease be prevented� (pdf). National Institute on Aging. 29 de
agosto de 2006. Archivado desde el original el 27 de febrero de 2008. Consultado el
29 de febrero de 2008.
�The MetLife study of Alzheimer's disease: The caregiving experience� (PDF).
MetLife Mature Market Institute. agosto de 2006. Archivado desde el original el 25
de junio de 2008. Consultado el 12 de febrero de 2008.
Thompson CA, Spilsbury K, Hall J, Birks Y, Barnes C, Adamson J (2007). �Systematic
review of information and support interventions for caregivers of people with
dementia�. BMC Geriatr 7: 18. PMC 1951962. PMID 17662119. doi:10.1186/1471-2318-7-
18.
Schneider J, Murray J, Banerjee S, Mann A (agosto de 1999). �EUROCARE: a cross-
national study of co-resident spouse carers for people with Alzheimer's disease:
I�Factors associated with carer burden�. International Journal of Geriatric
Psychiatry 14 (8): 651-661. PMID 10489656. doi:10.1002/(SICI)1099-
1166(199908)14:8<651::AID-GPS992>3.0.CO;2-B. Consultado el 4 de julio de 2008.
Murray J, Schneider J, Banerjee S, Mann A (agosto de 1999). �EUROCARE: a cross-
national study of co-resident spouse carers for people with Alzheimer's disease:
II�A qualitative analysis of the experience of caregiving�. International Journal
of Geriatric Psychiatry 14 (8): 662-667. PMID 10489657. doi:10.1002/(SICI)1099-
1166(199908)14:8<662::AID-GPS993>3.0.CO;2-4.
Alzheimer Alois (1907). ��ber eine eigenartige Erikrankung der Hirnrinde [About a
peculiar disease of the cerebral cortex]� [Acerca de una peculiar enfermedad de la
corteza cerebral.]. Allgemeine Zeitschrift fur Psychiatrie und Psychisch-
Gerichtlich Medizin (en alem�n) 64 (1-2): 146-148.
Alzheimer Alois (1987). �About a peculiar disease of the cerebral cortex. By Alois
Alzheimer, 1907 (Translated by L. Jarvik and H. Greenson).�. Alzheimer Dis Assoc
Disord 1 (1): 3-8. PMID 3331112.
Maurer Ulrike, Maurer Konrad (2003). Alzheimer: the life of a physician and the
career of a disease. Nueva York: Columbia University Press. p. 270. ISBN 0-231-
11896-1.
Bick et al., 1987, pags 1-3
Mark F. Bear; Barry Connors; Michael paradiso, eds. (2008) [2007]. �Cap�tulo 2:
Neuronas y gl�a� (Google libros). Escrito en Estados Unidos. Neurociencia. La
exploraci�n del cerebro [Neuroscience. Exploring the brain] (3a edici�n edici�n).
M�xico: Wolters Kluwer Health. pp. 23-49. ISBN 978-0-7817-6003-4. OCLC 262825102.
Edici�n espa�ola: ISBN 978-84-96921-09-2. Consultado el 15 de marzo de 2012.
Berrios G E (1990). �Alzheimer's disease: a conceptual history�. Int. J. Ger.
Psychiatry 5: 355-365. doi:10.1002/gps.930050603.
Kraepelin Emil, Diefendorf A. Ross (translated by). (17 de enero de 2007).
Clinical Psychiatry: A Textbook For Students And Physicians (Reprint). Kessinger
Publishing. p. 568. ISBN 1-4325-0833-4.
Katzman Robert, Terry Robert D, Bick Katherine L (editors). (1978). Alzheimer's
disease: senile dementia and related disorders. Nueva York: Raven Press. p. 595.
ISBN 0-89004-225-X.
Boller F, Forbes MM (junio de 1998). �History of dementia and dementia in history:
an overview�. J. Neurol. Sci. 158 (2): 125-133. PMID 9702682. doi:10.1016/S0022-
510X(98)00128-2.
giancarlo LA, Rocca WA, Schoenberg BS (septiembre de 1986). �Origin of the
distinction between Alzheimer's disease and senile dementia: how history can
clarify nosolog�. Neurology 62 (41): 1497-1499. PMID 3531918.
Bermejo-Pareja F, Benito-Le�n J, Vega S, Medrano MJ, Rom�n GC (enero de 2008).
�Incidence and subtypes of dementia in three elderly populations of central Spain�.
J. Neurol. Sci. 264 (1-2): 63-72. PMID 17727890. doi:10.1016/j.jns.2007.07.021.
Di Carlo A, Baldereschi M, Amaducci L, et al (febrero de 2002). �Incidence of
dementia, Alzheimers disease, and vascular dementia in Italy. The ILSA Study�. J Am
Geriatr Soc 50 (1): 41-48. PMID 12028245.
Andersen K, Launer LJ, Dewey ME, et al (diciembre de 1999). �Gender differences in
the incidence of AD and vascular dementia: The EURODEM Studies. EURODEM Incidence
Research Group�. Neurology 53 (9): 1992-1997. PMID 10599770.
World Health Organization (2006). Neurological Disorders: Public Health
Challenges. Switzerland: World Health Organization. pp. 204-207. ISBN 978-92-4-
156336-9.
Alzheimer's Disease International (2010). World Alzheimer Report 2010: The Global
Economic Impact of Dementia. Ireland: Alzheimer's Disease International. p. 56.
Ferri, CP,; Prince, M.; Brayne, C.; Brodaty, H.; Fratiglioni, L.; Ganguli, M.;
Hall, K.; Hasegawa, K.; Hendrie, H.; Huang, Y.; Jorm, A.; Mathers, C.; Menezes,
PR.; Rimmer, E.; Scazufca, M.; Alzheimer's Disease International (diciembre de
2005). �Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study� (PDF). The Lancet
366 (9503): 2112-2117. PMID 16360788. doi:10.1016/S0140-6736(05)67889-0. Archivado
desde el original el 25 de junio de 2008. Consultado el 13 de junio de 2008.
2006 prevalence estimate:
Brookmeyer R, Johnson E, Ziegler-Graham K, MH Arrighi (julio de 2007). �Forecasting
the global burden of Alzheimer�s disease�. Alzheimer's and Dementia 3 (3): 186-191.
doi:10.1016/j.jalz.2007.04.381. Archivado desde el original el 7 de diciembre de
2008. Consultado el 18 de junio de 2008.
�CALL FOR ACTION by the participants of the First WHO Ministerial Conference on
Global Action Against Dementia (Geneva, 16-17 March 2015)� (en ingl�s). Ginebra:
Organizaci�n Mundial de la Salud. 17 de marzo de 2015. Consultado el 26 de abril de
2015.
Estimaciones para 2000, Estados Unidos:
Hebert LE, Scherr PA, Bienias JL, Bennett DA, Evans DA (agosto de 2003). �Alzheimer
disease in the US population: prevalence estimates using the 2000 census�. Arch.
Neurol. 60 (8): 1119-1122. PMID 12925369. doi:10.1001/archneur.60.8.1119.
�Profiles of general demographic characteristics, 2000 census of population and
housing, United States� (PDF). U.S. Census Bureau. 2001. Consultado el 27 de agosto
de 2008.
Niu, H.; Alvarez-Alvarez, I.; Guill�n-Grima, F.; Aguinaga-Ontoso (2017).
�Prevalencia e incidencia de la enfermedad de Alzheimer en Europa: metaan�lisis�.
Neurolog�a 32 (8): 523-532. doi:10.1016/j.nrl.2016.02.016. Consultado el 20 de
enero de 2020.
Shen ZX (2004). �Brain cholinesterases: II. The molecular and cellular basis of
Alzheimer's disease�. Med. Hypotheses 63 (2): 308-321. PMID 15236795.
doi:10.1016/j.mehy.2004.02.031.
Wenk GL (2003). �Neuropathologic changes in Alzheimer's disease�. J Clin
Psychiatry. 64 Suppl 9: 7-10. PMID 12934968.
Stewart R, Liolitsa D. (1999). �Type 2 diabetes mellitus, cognitive impairment and
dementia�. Diabet Med (en ingl�s) 16 (2): 93-112. PMID 10229302.
doi:10.1046/j.1464-549. Archivado desde el original el 18 de julio de 2014.
Consultado el 21 de septiembre de 2021.
Diabetes y Alzheimer:
Biessels GJ, Kappelle LJ; Utrecht Diabetic Encephalopathy Study Group. [Increased
risk of Alzheimer's disease in Type II diabetes: insulin resistance of the brain or
insulin-induced amyloid pathology?] (en ingl�s). Biochem Soc Trans. 2005 Nov;33(Pt
5):1041-4. PMID 16246041.
Pasquier F, Boulogne A, Leys D, Fontaine P. Diabetes mellitus and dementia. (en
ingl�s). Diabetes Metab. 2006 Nov;32(5 Pt 1):403-14. PMID 17110895.
Reed BR, Mungas DM, Kramer JH, Ellis W, Vinters HV, Zarow C, Jagust WJ, Chui HC.
Profiles of neuropsychological impairment in autopsy-defined Alzheimer's disease
and cerebrovascular disease. Brain. 2007 Mar;130(Pt 3):731-9. Epub 2007 Jan 31.
PMID 17267522.
Jagua A, Avila A. Insulina y enfermedad de Alzheimer: una diabetes tipo 3? Rev Fac
Med Univ Nac Colomb 2007; 55(1):6-70
Steen E, Terry BM, Rivera EJ, Cannon JL, Neely TR, Tavares R, et al. (2005).
�Impaired insulin and insulin-like growth factor expression and signaling
mechanisms in Alzheimer's disease--is this type 3 diabetes?�. J Alzheimers Dis 7
((1)): 63-80.
Suzanne M. de la Monte* (enero de 2012). �Brain Insulin Resistance and Deficiency
as Therapeutic Targets in Alzheimer's Disease�. Current Alzheimer Research.
Lidsky TI (2014). �Is the Aluminum Hypothesis dead?�. Journal of Occupational and
Environmental Medicine 56 (5 Suppl): S73-79. PMC 4131942. PMID 24806729.
doi:10.1097/jom.0000000000000063.
Kandimalla R, Vallamkondu J, Corgiat EB, Gill KD (marzo de 2016). �Understanding
Aspects of Aluminum Exposure in Alzheimer's Disease Development�. Brain Pathol
(Revis�n) 26 (2): 139-154. PMID 26494454. doi:10.1111/bpa.12333.
FERREIRA, Pricilla Costa, PIAI, Kamila de Almeida, TAKAYANAGUI, Angela Maria
Magosso et al. Aluminum as a risk factor for Alzheimer's disease. Rev. Latino-Am.
Enfermagem [online]. 2008, vol. 16, n.� 1 [citado 2008-09-10], pp. 151-157.
Disponible en la World Wide Web: [1]. ISSN 0104-1169. doi: 10.1590/S0104-
11692008000100023
Hardy J, Allsop D (octubre de 1991). �Amyloid deposition as the central event in
the aetiology of Alzheimer's disease�. Trends Pharmacol. Sci. 12 (10): 383-388.
PMID 1763432.
Selkoe, Dennis J; Hardy, John (1 de junio de 2016). �The amyloid hypothesis of
Alzheimer's disease at 25 years�. EMBO Molecular Medicine 8 (6): 595-608. ISSN
1757-4676. PMC 4888851. PMID 27025652. doi:10.15252/emmm.201606210. Consultado el
23 de julio de 2021.
Mudher A, Lovestone S (enero de 2002). �Alzheimer's disease-do tauists and
baptists finally shake hands?�. Trends Neurosci. 25 (1): 22-26. PMID 11801334.
Nistor M, Don M, Parekh M, et al (octubre de 2007). �Alpha- and beta-secretase
activity as a function of age and beta-amyloid in Down syndrome and normal brain�.
Neurobiol. Aging 28 (10): 1493-1506. PMID 16904243.
doi:10.1016/j.neurobiolaging.2006.06.023.
Lott IT, Head E (marzo de 2005). �Alzheimer disease and Down syndrome: factors in
pathogenesis�. Neurobiol. Aging 26 (3): 383-389. PMID 15639317.
doi:10.1016/j.neurobiolaging.2004.08.005.
Small D, Klaver D, Foa L. (2010). �Presenilins and the ?-secretase: still a
complex problem.�. Mol Brain.: 1-6.
Garc�a S, V�zquez R, D�valos E, Castillo J, Mart�nez S, Ortiz A. (2009).
�Enfermedad de Alzheimer: una panor�mica de su primera descripci�n hacia una
perspectiva molecular.�. Med Int Mex. 25: 300-312.
Vetrivel K, Zhang Y, Xu H, Thinakaran G. (2006). �Physiological and pathologycal
functions of presenilines.�. J Mol Neurosci. 1: 1-12.
Perez N, Menendez S, Rodriguez J. (2002). �inas, Apo E y enfermedad de
Alzheimer.�. Rev Cuba Inve Biom. 21: 262-269.
Bekris L, Yu C, Bird T, Tsuang D. (2010). �Genetics of Alzheimer Disease.�. J Geri
Psyc Neur. 23: 213-227.
Crews L, Masliah E. (2010). �Molecular mechanisms of neurodegeneration in
Alzheimer�s disease.�. Hum Mol Genet.: 2-9.
Theuns J, Del-Favero J, Dermaut B, van Duijin C, Backhovens H, Van den Broeck M et
al. (2009). �Genetic variability in the regulatory region of presenilin 1
associated with risk for Alzheimer�s disease and variable expression.�. Hum Mol
Genet. 9: 325-331.
Tandun A, Fraser P (2002). �The presenilines.�. Geno Biol 3: 1-9.
Theuns J, Del-Favero J, Dermaut B, van Duijin C, Backhovens H, Van den Broeck M et
al. (2000). �Genetic variability in the regulatory region of presenilin 1
associated with risk for Alzheimer�s disease and variable expression.�. Hum Mol
Genet 9: 325-331.
Sherrington R, Froelich S, Sorbi S, Campion D, Chi H, Rogaeval EA et al (1996).
�Alzheimer�s disease associated with mutations in presenilin 2 is rare and variably
penetrant.�. Hum Mol Genet. 5: 985-988.
Levy-Lahad E, Wasco W, Poorkaj P, Romano DM, Oshima J, Pettingell WH, et al.
(1995). �Candidate gene for the chromosome 1 familial Alzheimer� disease locus.�.
Science. 269: 973-977.
Polvikoski T, Sulkava R, Haltia M, et al (noviembre de 1995). �Apolipoprotein E,
dementia, and cortical deposition of beta-amyloid protein�. N. Engl. J. Med. 333
(19): 1242-1247. PMID 7566000.
Ratones trasg�nicos:
Games D, Adams D, Alessandrini R, et al (febrero de 1995). �Alzheimer-type
neuropathology in transgenic mice overexpressing V717F beta-amyloid precursor
protein�. Nature 373 (6514): 523-527. PMID 7845465. doi:10.1038/373523a0.
Masliah E, Sisk A, Mallory M, Mucke L, Schenk D, Games D (septiembre de 1996).
�Comparison of neurodegenerative pathology in transgenic mice overexpressing V717F
beta-amyloid precursor protein and Alzheimer's disease�. J. Neurosci. 16 (18):
5795-5811. PMID 8795633.
Hsiao K, Chapman P, Nilsen S, et al (octubre de 1996). �Correlative memory
deficits, Abeta elevation, and amyloid plaques in transgenic mice�. Science
(journal). 274 (5284): 99-102. PMID 8810256.
Holmes C, Boche D, Wilkinson D, et al (julio de 2008). �Long-term effects of
Abeta42 immunisation in Alzheimer's disease: follow-up of a randomised, placebo-
controlled phase I trial�. Lancet 372 (9634): 216-223. PMID 18640458.
doi:10.1016/S0140-6736(08)61075-2.
Schmitz C, Rutten BP, Pielen A, et al (abril de 2004). �Hippocampal neuron loss
exceeds amyloid plaque load in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease�.
Am. J. Pathol. 164 (4): 1495-1502. PMC 1615337. PMID 15039236.
Goedert M, Spillantini MG, Crowther RA (julio de 1991). �Tau proteins and
neurofibrillary degeneration�. Brain Pathol. 1 (4): 279-286. PMID 1669718.
Chun W, Johnson GV (2007). �The role of tau phosphorylation and cleavage in
neuronal cell death�. Front. Biosci. 12: 733-756. PMID 17127334.
Cope, Thomas E.; Rittman, Timothy; Borchert, Robin J.; Jones, P. Simon;
Vatansever, Deniz; Allinson, Kieren; Passamonti; Vazquez Rodriguez, Patricia;
Bevan-Jones, W. Richard; O�Brien, John T.; Rowe, James B. (5 de enero de 2018).
�Tau burden and the functional connectome in Alzheimer�s disease and progressive
supranuclear palsy� [La carga de Tau y el conectoma funcional en la enfermedad de
Alzheimer y la par�lisis supranuclear progresiva]. Brain (en ingl�s) (awx347). ISSN
1460-2156. doi:10.1093/brain/awx347. Consultado el 9 de enero de 2018.
Alonso R, Pisa D, R�bano A, Carrasco L. �Alzheimer's disease and disseminated
mycoses.�. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. PMID 24452965.
Dominy, Lynch, Ermini, Benedyk, Marczyk, Konradi, Nguyen, Haditsch, Raha, Griffin,
Holsinger, Arastu-Kapur, Kaba, Lee, Ryder, Potempa, Mydel, Hellvard, Adamowicz,
Hasturk, Walker, Reynolds, Faull, Curtis, Dragunow, Potempa (2019). �Porphyromonas
gingivalis in Alzheimer�s disease brains: Evidence for disease causation and
treatment with small-molecule inhibitors�. Science Advances 5 (1,): eaau3333.
Marizzoni M., Cattaneo A., Mirabelli P., Festari C., Lopizzo N., Nicolosi V.,
Mombelli E., Mazzelli M., Luongo D., Naviglio D., Coppola L., Salvatore M., Frison
G.B. (2020). �Short-Chain Fatty Acids and Lipopolysaccharide as Mediators Between
Gut Dysbiosis and Amyloid Pathology in Alzheimer's Disease�. Journal of Alzheimers
Disease 78 (2). doi:10.3233/JAD-200306. Consultado el 17 de abril de 2021.
Bouras C, Hof PR, Giannakopoulos P, Michel JP, Morrison JH (1994). �Regional
distribution of neurofibrillary tangles and senile plaques in the cerebral cortex
of elderly patients: a quantitative evaluation of a one-year autopsy population
from a geriatric hospital�. Cereb. Cortex 4 (2): 138-150. PMID 8038565.
Hashimoto M, Rockenstein E, Crews L, Masliah E (2003). �Role of protein
aggregation in mitochondrial dysfunction and neurodegeneration in Alzheimer's and
Parkinson's diseases�. Neuromolecular Med. 4 (1-2): 21-36. PMID 14528050.
doi:10.1385/NMM:4:1-2:21.
Priller C, Bauer T, Mitteregger G, Krebs B, Kretzschmar HA, Herms J (julio de
2006). �Synapse formation and function is modulated by the amyloid precursor
protein�. J. Neurosci. 26 (27): 7212-7221. PMID 16822978.
doi:10.1523/JNEUROSCI.1450-06.2006.
Turner PR, O'Connor K, Tate WP, Abraham WC (mayo de 2003). �Roles of amyloid
precursor protein and its fragments in regulating neural activity, plasticity and
memory�. Prog. Neurobiol. 70 (1): 1-32. PMID 12927332.
Hooper NM (abril de 2005). �Roles of proteolysis and lipid rafts in the processing
of the amyloid precursor protein and prion protein�. Biochem. Soc. Trans. 33 (Pt
2): 335-338. PMID 15787600. doi:10.1042/BST0330335.
Ohnishi S, Takano K (marzo de 2004). �Amyloid fibrils from the viewpoint of
protein folding�. Cell. Mol. Life Sci. 61 (5): 511-524. PMID 15004691.
doi:10.1007/s00018-003-3264-8.
Hern�ndez F, Avila J (septiembre de 2007). �Tauopathies�. Cell. Mol. Life Sci. 64
(17): 2219-2233. PMID 17604998. doi:10.1007/s00018-007-7220-x.
Van Broeck B, Van Broeckhoven C, Kumar-Singh S (2007). �Current insights into
molecular mechanisms of Alzheimer disease and their implications for therapeutic
approaches�. Neurodegener Dis 4 (5): 349-365. PMID 17622778. doi:10.1159/000105156.
 Yankner BA, Duffy LK, Kirschner DA (octubre de 1990). �Neurotrophic and neurotoxic
effects of amyloid beta protein: reversal by tachykinin neuropeptides�. Science
(journal). 250 (4978): 279-282. PMID 2218531.
Chen X, Yan SD (diciembre de 2006). �Mitochondrial Abeta: a potential cause of
metabolic dysfunction in Alzheimer's disease�. IUBMB Life 58 (12): 686-694. PMID
17424907. doi:10.1080/15216540601047767.
Greig NH, Mattson MP, Perry T, et al (diciembre de 2004). �New therapeutic
strategies and drug candidates for neurodegenerative diseases: p53 and TNF-alpha
inhibitors,�. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1035: 290-315. PMID 15681814.
doi:10.1196/annals.1332.018.
Nabais, Marta F.; Laws, Simon M.; Lin, Tian; Vallerga, Costanza L.; Armstrong,
Nicola J.; Blair, Ian P.; Kwok, John B.; Mather, Karen A. et al. (26 de marzo de
2021). �Meta-analysis of genome-wide DNA methylation identifies shared associations
across neurodegenerative disorders�. Genome Biology 22 (1): 90. ISSN 1474-760X. PMC
8004462. PMID 33771206. doi:10.1186/s13059-021-02275-5. Consultado el 26 de
diciembre de 2021.
Waring SC, Rosenberg RN (marzo de 2008). �Genome-wide association studies in
Alzheimer disease�. Arch. Neurol. 65 (3): 329-334. PMID 18332245.
doi:10.1001/archneur.65.3.329.
Hoenicka J (marzo de 2006). �Genes in Alzheimer's disease�. Rev Neurol 42 (5):
302-305. PMID 16538594.
Campion D, Dumanchin C, Hannequin D, et al (septiembre de 1999). �Early-onset
autosomal dominant Alzheimer disease: prevalence, genetic heterogeneity, and
mutation spectrum�. Am. J. Hum. Genet. 65 (3): 664-670. PMC 1377972. PMID 10441572.
doi:10.1086/302553.
Selkoe DJ (junio de 1999). �Translating cell biology into therapeutic advances in
Alzheimer's disease�. Nature 399 (6738 Suppl): A23-31. PMID 10392577.
Strittmatter WJ, Saunders AM, Schmechel D, et al (marzo de 1993). �Apolipoprotein
E: high-avidity binding to beta-amyloid and increased frequency of type 4 allele in
late-onset familial Alzheimer disease�. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 (5): 1977-
1981. PMC 46003. PMID 8446617.
Jansen, I.E.; Savage, J.E.; Watanabe, K.; Bryois, J.; Williams, D.M.; Steinberg,
S.; Sealock, J.; Karlsson, I.K. et al. (2019). �Genome-wide meta-analysis
identifies new loci and functional pathways influencing Alzheimer�s disease risk�.
Nature Genetics 51 (3): 404-413. doi:10.1038/s41588-018-0311-9. Consultado el 16 de
diciembre de 2019.
Wightman, Douglas P.; Jansen, Iris E.; Savage, Jeanne E.; Shadrin, Alexey A.;
Bahrami, Shahram; Holland, Dominic; Rongve, Arvid; B�rte, Sigrid et al. (2021-09).
�A genome-wide association study with 1,126,563 individuals identifies new risk
loci for Alzheimer�s disease�. Nature Genetics (en ingl�s) 53 (9): 1276-1282. ISSN
1546-1718. doi:10.1038/s41588-021-00921-z. Consultado el 7 de diciembre de 2021.
Blair, Laura J.; Nordhues, Bryce A.; Hill, Shannon E.; Scaglione, K. Matthew;
O�Leary, John C.; Fontaine, Sarah N.; Breydo, Leonid; Zhang, Bo et al. (1 de
octubre de 2013). �Accelerated neurodegeneration through chaperone-mediated
oligomerization of tau�. The Journal of Clinical Investigation (en ingl�s) 123
(10): 4158-4169. ISSN 0021-9738. doi:10.1172/JCI69003. Consultado el 26 de
diciembre de 2021.
Seripa D, Matera MG, Franceschi M, et al (julio de 2008). �The RELN locus in
Alzheimer's disease�. J Alzheimers Dis. 14 (3): 335-344. PMID 18599960.
Preclinicos:
Linn RT, Wolf PA, Bachman DL, et al (mayo de 1995). �The 'preclinical phase' of
probable Alzheimer's disease. A 13-year prospective study of the Framingham
cohort�. Arch. Neurol. 52 (5): 485-490. PMID 7733843.
Saxton J, Lopez OL, Ratcliff G, et al (diciembre de 2004). �Preclinical Alzheimer
disease: neuropsychological test performance 1.5 to 8 years prior to onset�.
Neurology 63 (12): 2341-2347. PMID 15623697.
Twamley EW, Ropacki SA, Bondi MW (septiembre de 2006). �Neuropsychological and
neuroimaging changes in preclinical Alzheimer's disease�. J Int Neuropsychol Soc 12
(5): 707-735. PMC 1621044. PMID 16961952. doi:10.1017/S1355617706060863.
 Perneczky R, Pohl C, Sorg C, Hartmann J, Komossa K, Alexopoulos P, Wagenpfeil S,
Kurz A (2006). �Complex activities of daily living in mild cognitive impairment:
conceptual and diagnostic issues�. Age Ageing 35 (3): 240-245. PMID 16513677.
doi:10.1093/ageing/afj054.
MARTINS, Sergilaine Pereira and DAMASCENO, Benito Pereira. Prospective and
retrospective memory in mild Alzheimer's disease. Arq. Neuro-Psiquiatr. [online].
2008, vol. 66, no. 2b [Consultado el 10 de septiembre de 2008], pp. 318-322.
Disponible en la World Wide Web: [2]. ISSN 0004-282X. doi: 10.1590/S0004-
282X2008000300006
Arn�iz E, Almkvist O (2003). �Neuropsychological features of mild cognitive
impairment and preclinical Alzheimer's disease�. Acta Neurol. Scand., Suppl. 179:
34-41. PMID 12603249. doi:10.1034/j.1600-0404.107.s179.7.x.
Kazui H, Matsuda A, Hirono N, et al (2005). �Everyday memory impairment of
patients with mild cognitive impairment�. Dement Geriatr Cogn Disord 19 (5-6): 331-
337. PMID 15785034. doi:10.1159/000084559. Consultado el 12 de junio de 2008.
Rapp MA, Reischies FM (2005). �Attention and executive control predict Alzheimer
disease in late life: results from the Berlin Aging Study (BASE).�. American
Journal of Geriatric Psychiatry 13 (2): 134-141. PMID 15703322.
doi:10.1176/appi.ajgp.13.2.134.
Spaan PE, Raaijmakers JG, Jonker C (2003). �Alzheimer's disease versus normal
ageing: a review of the efficiency of clinical and experimental memory measures�.
Journal of Clinical Experimental Neuropsychology 25 (2): 216-233. PMID 12754679.
Craig D, Mirakhur A, Hart DJ, McIlroy SP, Passmore AP (2005). �A cross-sectional
study of neuropsychiatric symptoms in 435 patients with Alzheimer's disease�.
American Journal of Geriatric Psychiatry 13 (6): 460-468. PMID 15956265.
doi:10.1176/appi.ajgp.13.6.460.
Robert PH, Berr C, Volteau M, Bertogliati C, Benoit M, Sarazin M, Legrain S,
Dubois B (2006). �Apathy in patients with mild cognitive impairment and the risk of
developing dementia of Alzheimer's disease: a one-year follow-up study�. Clin
Neurol Neurosurg 108 (8): 733-736. PMID 16567037.
doi:10.1016/j.clineuro.2006.02.003.
Palmer K, Berger AK, Monastero R, Winblad B, B�ckman L, Fratiglioni L (2007).
�Predictors of progression from mild cognitive impairment to Alzheimer disease�.
Neurology 68 (19): 1596-1602. PMID 17485646.
doi:10.1212/01.wnl.0000260968.92345.3f.
Small BJ, Gagnon E, Robinson B (abril de 2007). �Early identification of cognitive
deficits: preclinical Alzheimer's disease and mild cognitive impairment�.
Geriatrics 62 (4): 19-23. PMID 17408315.
Petersen RC (febrero de 2007). �The current status of mild cognitive impairment--
what do we tell our patients?�. Nat Clin Pract Neurol 3 (2): 60-61. PMID 17279076.
doi:10.1038/ncpneuro0402.
F�rstl H, Kurz A (1999). �Clinical features of Alzheimer's disease�. European
Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 249 (6): 288-290. PMID 10653284.
Carlesimo GA, Oscar-Berman M (junio de 1992). �Memory deficits in Alzheimer's
patients: a comprehensive review�. Neuropsychol Rev 3 (2): 119-169. PMID 1300219.
Jelicic M, Bonebakker AE, Bonke B (1995). �Implicit memory performance of patients
with Alzheimer's disease: a brief review�. International Psychogeriatrics 7 (3):
385-392. PMID 8821346. doi:10.1017/S1041610295002134.
Frank EM (septiembre de 1994). �Effect of Alzheimer's disease on communication
function�. J S C Med Assoc 90 (9): 417-423. PMID 7967534.
Becker JT, Overman AA (2002). �The semantic memory deficit in Alzheimer's
disease�. Rev Neurol 35 (8): 777-783. PMID 12402233.
Hodges JR, Patterson K (abril de 1995). �Is semantic memory consistently impaired
early in the course of Alzheimer's disease? Neuroanatomical and diagnostic
implications�. Neuropsychologia 33 (4): 441-459. PMID 7617154.
Benke T (diciembre de 1993). �Two forms of apraxia in Alzheimer's disease�. Cortex
29 (4): 715-725. PMID 8124945.
Forbes KE, Shanks MF, Venneri A (marzo de 2004). �The evolution of dysgraphia in
Alzheimer's disease�. Brain Res. Bull. 63 (1): 19-24. PMID 15121235.
doi:10.1016/j.brainresbull.2003.11.005.
Galasko D, Schmitt F, Thomas R, Jin S, Bennett D (2005). �Detailed assessment of
activities of daily living in moderate to severe Alzheimer's disease�. Journal of
the International Neuropsychology Society 11 (4): 446-453. PMID 16209425.
Galasko D, Schmitt F, Thomas R, Jin S, Bennett D (julio de 2005). �Detailed
assessment of activities of daily living in moderate to severe Alzheimer's
disease�. J Int Neuropsychol Soc 11 (4): 446-453. PMID 16209425.
Sartori G, Snitz BE, Sorcinelli L, Daum I (septiembre de 2004). �Remote memory in
advanced Alzheimer's disease�. Arch Clin Neuropsychol 19 (6): 779-789. PMID
15288331. doi:10.1016/j.acn.2003.09.007.
por MedlinePlus (julio de 2008). ��lcera de dec�bito�. Enciclopedia m�dica en
espa�ol. Consultado el 10 de septiembre de 2008.
Volicer L, Harper DG, Manning BC, Goldstein R, Satlin A (mayo de 2001).
�Sundowning and circadian rhythms in Alzheimer's disease�. Am J Psychiatry 158 (5):
704-711. PMID 11329390. Consultado el 27 de agosto de 2008.
S�ntomas neuropsiqui�tricos:
Scarmeas N, Brandt J, Blacker D, et al (diciembre de 2007). �Disruptive behavior as
a predictor in Alzheimer disease�. Arch. Neurol. 64 (12): 1755-1761. PMID 18071039.
doi:10.1001/archneur.64.12.1755.
Tatsch MF, Bottino CM, Azevedo D, et al (mayo de 2006). �Neuropsychiatric symptoms
in Alzheimer disease and cognitively impaired, nondemented elderly from a
community-based sample in Brazil: prevalence and relationship with dementia
severity�. Am J Geriatr Psychiatry 14 (5): 438-445. PMID 16670248.
doi:10.1097/01.JGP.0000218218.47279.db.
Volicer L, Bass EA, Luther SL (octubre de 2007). �Agitation and resistiveness to
care are two separate behavioral syndromes of dementia�. J Am Med Dir Assoc 8 (8):
527-532. PMID 17931577. doi:10.1016/j.jamda.2007.05.005.
Honig LS, Mayeux R (junio de 2001). �Natural history of Alzheimer's disease�.
Aging (Milano). 13 (3): 171-182. PMID 11442300.
Gold DP, Reis MF, Markiewicz D, Andres D (enero de 1995). �When home caregiving
ends: a longitudinal study of outcomes for caregivers of relatives with dementia�.
J Am Geriatr Soc 43 (1): 10-16. PMID 7806732.
Souren LE, Franssen EH, Reisberg B (junio de 1995). �Contractures and loss of
function in patients with Alzheimer's disease�. J Am Geriatr Soc 43 (6): 650-655.
PMID 7775724.
Berkhout AM, Cools HJ, van Houwelingen HC (septiembre de 1998). �The relationship
between difficulties in feeding oneself and loss of weight in nursing-home patients
with dementia�. Age Ageing 27 (5): 637-641. PMID 12675103.
Wada H, Nakajoh K, Satoh-Nakagawa T, et al (2001). �Risk factors of aspiration
pneumonia in Alzheimer's disease patients�. Gerontology 47 (5): 271-276. PMID
11490146.
Gambassi G, Landi F, Lapane KL, Sgadari A, Mor V, Bernabei R (julio de 1999).
�Predictors of mortality in patients with Alzheimer's disease living in nursing
homes�. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 67 (1): 59-65. PMC 1736445. PMID 10369823.
B�r M, Kruse A, Re S (diciembre de 2003). �[Situations of emotional significance
in residents suffering from dementia]�. Z Gerontol Geriatr (en alem�n) 36 (6): 454-
462. PMID 14685735. doi:10.1007/s00391-003-0191-0.
Mendez MF (2006). �The accurate diagnosis of early-onset dementia�. International
Journal of Psychiatry Medicine 36 (4): 401-412. PMID 17407994.
Klafki HW, Staufenbiel M, Kornhuber J, Wiltfang J (noviembre de 2006).
�Therapeutic approaches to Alzheimer's disease�. Brain 129 (Pt 11): 2840-2855. PMID
17018549. doi:10.1093/brain/awl280.
McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM (julio de 1984).
�Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group
under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on
Alzheimer's Disease�. Neurology 34 (7): 939-944. PMID 6610841.
�Dementia: Quick reference guide� (PDF). Londres: (UK) National Institute for
Health and Clinical Excellence. noviembre de 2006. ISBN 1-84629-312-X. Archivado
desde el original el 27 de febrero de 2008. Consultado el 22 de febrero de 2008.
 Dubois B, Feldman HH, Jacova C, et al (agosto de 2007). �Research criteria for the
diagnosis of Alzheimer's disease: revising the NINCDS-ADRDA criteria�. Lancet
Neurol 6 (8): 734-746. PMID 17616482. doi:10.1016/S1474-4422(07)70178-3.
Blacker D, Albert MS, Bassett SS, Go RC, Harrell LE, Folstein MF (diciembre de
1994). �Reliability and validity of NINCDS-ADRDA criteria for Alzheimer's disease.
The National Institute of Mental Health Genetics Initiative�. Arch. Neurol. 51
(12): 1198-1204. PMID 7986174.
American Psychiatric Association (2000). Diagnostic and Statistical Manual of
Mental disorders, 4th Edition Text Revision. Washington DC.
Ito N (mayo de 1996). �[Clinical aspects of dementia]�. Hokkaido Igaku Zasshi (en
japon�s) 71 (3): 315-320. PMID 8752526.
Tombaugh TN, McIntyre NJ (septiembre de 1992). �The mini-mental state examination:
a comprehensive review�. J Am Geriatr Soc 40 (9): 922-935. PMID 1512391.
Pasquier F (enero de 1999). �Early diagnosis of dementia: neuropsychology�. J.
Neurol. 246 (1): 6-15. PMID 9987708.
Harvey PD, Moriarty PJ, Kleinman L, et al (2005). �The validation of a caregiver
assessment of dementia: the Dementia Severity Scale�. Alzheimer Dis Assoc Disord 19
(4): 186-194. PMID 16327345.
Antoine C, Antoine P, Guermonprez P, Frigard B (2004). �[Awareness of deficits and
anosognosia in Alzheimer's disease.]�. Encephale (en franc�s) 30 (6): 570-577. PMID
15738860.
Cruz VT, Pais J, Teixeira A, Nunes B (2004). �[The initial symptoms of Alzheimer
disease: caregiver perception]�. Acta Med Port (en portugu�s) 17 (6): 435-444. PMID
16197855.
Clarfield AM (octubre de 2003). �The decreasing prevalence of reversible
dementias: an updated meta-analysis�. Arch. Intern. Med. 163 (18): 2219-2229. PMID
14557220. doi:10.1001/archinte.163.18.2219.
Geldmacher DS, Whitehouse PJ (mayo de 1997). �Differential diagnosis of
Alzheimer's disease�. Neurology 48 (5 Suppl 6): S2-9. PMID 9153154.
Potter GG, Steffens DC (mayo de 2007). �Contribution of depression to cognitive
impairment and dementia in older adults�. Neurologist 13 (3): 105-117. PMID
17495754. doi:10.1097/01.nrl.0000252947.15389.a9.
Bonte FJ, Harris TS, Hynan LS, Bigio EH, White CL (julio de 2006). �Tc-99m HMPAO
SPECT in the differential diagnosis of the dementias with histopathologic
confirmation�. Clin Nucl Med 31 (7): 376-378. PMID 16785801.
doi:10.1097/01.rlu.0000222736.81365.63.
Dougall NJ, Bruggink S, Ebmeier KP (2004). �Systematic review of the diagnostic
accuracy of 99mTc-HMPAO-SPECT in dementia�. Am J Geriatr Psychiatry 12 (6): 554-
570. PMID 15545324. doi:10.1176/appi.ajgp.12.6.554.
Sobre el PiB PET:
Kemppainen NM, Aalto S, Karrasch M, et al (enero de 2008). �Cognitive reserve
hypothesis: Pittsburgh Compound B and fluorodeoxyglucose positron emission
tomography in relation to education in mild Alzheimer's disease�. Ann. Neurol. 63
(1): 112-118. PMID 18023012. doi:10.1002/ana.21212.
Ikonomovic MD, Klunk WE, Abrahamson EE, et al (junio de 2008). �Post-mortem
correlates of in vivo PiB-PET amyloid imaging in a typical case of Alzheimer's
disease�. Brain 131 (Pt 6): 1630-1645. PMC 2408940. PMID 18339640.
doi:10.1093/brain/awn016.
Jack CR, Lowe VJ, Senjem ML, et al (marzo de 2008). �11C PiB and structural MRI
provide complementary information in imaging of Alzheimer's disease and amnestic
mild cognitive impairment�. Brain 131 (Pt 3): 665-680. PMID 18263627.
doi:10.1093/brain/awm336.
Marksteiner J, Hinterhuber H, Humpel C (junio de 2007). �Cerebrospinal fluid
biomarkers for diagnosis of Alzheimer's disease: beta-amyloid(1-42), tau, phospho-
tau-181 and total protein�. Drugs Today 43 (6): 423-431. PMID 17612711.
doi:10.1358/dot.2007.43.6.1067341.
Giner-Delgado, C., Villatoro, S., Lerga-Jaso, J., Gay�-Vidal, M., Oliva, M.,
Castellano, D., ... & Olalde, I. (2019). Evolutionary and functional impact of
common polymorphic inversions in the human Genome . Nature communications, 10(1),
1-14.
�Donepezil�. US National Library of Medicine (Medline Plus). 8 de enero de 2007.
Consultado el 20 de marzo de 2008.
�Rivastigmine�. US National Library of Medicine (Medline Plus). 8 de enero de
2007. Consultado el 20 de marzo de 2008.
�Rivastigmine Transdermal�. US National Library of Medicine (Medline Plus). 8 de
enero de 2007. Consultado el 20 de marzo de 2008.
�Galantamine�. US National Library of Medicine (Medline Plus). 8 de enero de 2007.
Consultado el 20 de marzo de 2008.
Geula C, Mesulam MM (1995). �Cholinesterases and the pathology of Alzheimer
disease�. Alzheimer Dis Assoc Disord. 9 Suppl 2: 23-28. PMID 8534419.
Stahl SM (2000). �The new cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease, Part
2: illustrating their mechanisms of action�. J Clin Psychiatry 61 (11): 813-814.
PMID 11105732.
Birks J (2006). �Cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease�. Cochrane
Database Syst Rev (1): CD005593. PMID 16437532. doi:10.1002/14651858.CD005593.
Birks J, Harvey RJ (2006). �Donepezil for dementia due to Alzheimer's disease�.
Cochrane Database Syst Rev (1): CD001190. PMID 16437430.
doi:10.1002/14651858.CD001190.pub2.
Raschetti R, Albanese E, Vanacore N, Maggini M (2007). �Cholinesterase inhibitors
in mild cognitive impairment: a systematic review of randomised trials�. PLoS Med 4
(11): e338. PMID 18044984. doi:10.1371/journal.pmed.0040338.
Informaci�n sobre los inhibidores de la acetilcolinesterasa:
�Aricept Prescribing information� (PDF). Eisai and Pfizer. Archivado desde el
original el 10 de septiembre de 2008. Consultado el 18 de agosto de 2008.
�Razadyne ER U.S. Full Prescribing Information� (PDF). Ortho-McNeil Neurologics.
Archivado desde el original el 28 de mayo de 2008. Consultado el 19 de febrero de
2008.
�Exelon ER U.S. Prescribing Information� (PDF). Novartis Pharmaceuticals.
Consultado el 19 de febrero de 2008.
�Exelon U.S. Prescribing Information� (PDF). Novartis Pharmaceuticals. Archivado
desde el original el 27 de febrero de 2008. Consultado el 21 de febrero de 2008.
�Exelon Warning Letter�. FDA. Archivado desde el original el 18 de enero de 2009.
�Memantine�. US National Library of Medicine (Medline). 4 de enero de 2004.
Consultado el 22 de marzo de 2008.
Lipton SA (2006). �Paradigm shift in neuroprotection by NMDA receptor blockade:
memantine and beyond�. Nat Rev Drug Discov 5 (2): 160-170. PMID 16424917.
doi:10.1038/nrd1958.
Areosa Sastre A, McShane R, Sherriff F (2004). �Memantine for dementia�. Cochrane
Database Syst Rev (4): CD003154. PMID 15495043. doi:10.1002/14651858.CD003154.pub2.
�Namenda Prescribing Information� (PDF). Forest Pharmaceuticals. Archivado desde
el original el 27 de febrero de 2008. Consultado el 19 de febrero de 2008.
Raina P, Santaguida P, Ismaila A, et al (2008). �Effectiveness of cholinesterase
inhibitors and memantine for treating dementia: evidence review for a clinical
practice guideline�. Annals of Internal Medicine 148 (5): 379-397. PMID 18316756.
Uso de antipsic�ticos:
Ballard C, Waite J (2006). �The effectiveness of atypical antipsychotics for the
treatment of aggression and psychosis in Alzheimer's disease�. Cochrane Database
Syst Rev (1): CD003476. PMID 16437455. doi:10.1002/14651858.CD003476.pub2.
Ballard C, Lana MM, Theodoulou M, et al (2008). �A Randomised, Blinded, Placebo-
Controlled Trial in Dementia Patients Continuing or Stopping Neuroleptics (The
DART-AD Trial).�. PLoS Med. 5 (4): e76. PMID 18384230.
doi:10.1371/journal.pmed.0050076.
Sink KM, Holden KF, Yaffe K (2005). �Pharmacological treatment of neuropsychiatric
symptoms of dementia: a review of the evidence�. JAMA 293 (5): 596-608. PMID
15687315. doi:10.1001/jama.293.5.596.
�Practice Guideline for the Treatment of Patients with Alzheimer's disease and
Other Dementias� (PDF). American Psychiatric Association. octubre de 2007.
doi:10.1176/appi.books.9780890423967.152139. Archivado desde el original el 25 de
agosto de 2011. Consultado el 28 de diciembre de 2007.
Bottino CM, Carvalho IA, Alvarez AM, et al (2005). �Cognitive rehabilitation
combined with drug treatment in Alzheimer's disease patients: a pilot study�. Clin
Rehabil 19 (8): 861-869. PMID 16323385. doi:10.1191/0269215505cr911oa.
Doody RS, Stevens JC, Beck C, et al (2001). �Practice parameter: management of
dementia (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee
of the American Academy of Neurology�. Neurology 56 (9): 1154-1166. PMID 11342679.
Hermans DG, Htay UH, McShane R (2007). �Non-pharmacological interventions for
wandering of people with dementia in the domestic setting�. Cochrane Database Syst
Rev (1): CD005994. PMID 17253573. doi:10.1002/14651858.CD005994.pub2.
Robinson L, Hutchings D, Dickinson HO, et al (2007). �Effectiveness and
acceptability of non-pharmacological interventions to reduce wandering in dementia:
a systematic review�. Int J Geriatr Psychiatry 22 (1): 9-22. PMID 17096455.
doi:10.1002/gps.1643.
Woods B, Spector A, Jones C, Orrell M, Davies S (2005). �Reminiscence therapy for
dementia�. Cochrane Database Syst Rev (2): CD001120. PMID 15846613.
doi:10.1002/14651858.CD001120.pub2.
Peak JS, Cheston RI (2002). �Using simulated presence therapy with people with
dementia�. Aging Ment Health 6 (1): 77-81. PMID 11827626.
doi:10.1080/13607860120101095.
Camberg L, Woods P, Ooi WL, et al (1999). �Evaluation of Simulated Presence: a
personalised approach to enhance well-being in persons with Alzheimer's disease�. J
Am Geriatr Soc 47 (4): 446-452. PMID 10203120.
Neal M, Briggs M (2003). �Validation therapy for dementia�. Cochrane Database Syst
Rev (3): CD001394. PMID 12917907. doi:10.1002/14651858.CD001394.
Chung JC, Lai CK, Chung PM, French HP (2002). �Snoezelen for dementia�. Cochrane
Database Syst Rev (4): CD003152. PMID 12519587. doi:10.1002/14651858.CD003152.
Spector A, Orrell M, Davies S, Woods B (2000). �Withdrawn: Reality orientation for
dementia�. Cochrane Database Syst Rev (3): CD001119. PMID 17636652.
doi:10.1002/14651858.CD001119.pub2.
Spector A, Thorgrimsen L, Woods B, et al (2003). �Efficacy of an evidence-based
cognitive stimulation therapy programme for people with dementia: randomised
controlled trial�. Br J Psychiatry 183: 248-254. PMID 12948999.
doi:10.1192/bjp.183.3.248.
Gitlin LN, Corcoran M, Winter L, Boyce A, Hauck WW (febrero de 2001). �A
randomized, controlled trial of a home environmental intervention: effect on
efficacy and upset in caregivers and on daily function of persons with dementia�.
Gerontologist 41 (1): 4-14. PMID 11220813. Consultado el 15 de julio de 2008.
(enlace roto disponible en Internet Archive; v�ase el historial, la primera versi�n
y la �ltima).
Gitlin LN, Hauck WW, Dennis MP, Winter L (marzo de 2005). �Maintenance of effects
of the home environmental skill-building program for family caregivers and
individuals with Alzheimer's disease and related disorders�. J. Gerontol. A Biol.
Sci. Med. Sci. 60 (3): 368-374. PMID 15860476.
�Treating behavioral and psychiatric symptoms�. Alzheimer's Association. 2006.
Archivado desde el original el 25 de septiembre de 2006. Consultado el 25 de
septiembre de 2006.
Dunne TE, Neargarder SA, Cipolloni PB, Cronin-Golomb A (2004). �Visual contrast
enhances food and liquid intake in advanced Alzheimer's disease�. Clinical
Nutrition 28 (6): 533-538. PMID 15297089. doi:10.1016/j.clnu.2003.09.015.
Dudek, Susan G. (2007). Nutrition essentials for nursing practice. Hagerstown,
Maryland: Lippincott Williams & Wilkins. p. 360. ISBN 0-7817-6651-6. Consultado el
19 de agosto de 2008.
Dennehy C (2006). �Analysis of patients' rights: dementia and PEG insertion�. Br J
Nurs 15 (1): 18-20. PMID 16415742.
Chernoff R (abril de 2006). �Tube feeding patients with dementia�. Nutr Clin Pract
21 (2): 142-146. PMID 16556924.
Problemas m�dicos:
Head B (enero de 2003). �Palliative care for persons with dementia�. Home Healthc
Nurse 21 (1): 53-60; quiz 61. PMID 12544465.
Friedlander AH, Norman DC, Mahler ME, Norman KM, Yagiela JA (septiembre de 2006).
�Alzheimer's disease: psychopathology, medical management and dental implications�.
J Am Dent Assoc 137 (9): 1240-1251. PMID 16946428.
Belmin J (2007). �Practical guidelines for the diagnosis and management of weight
loss in Alzheimer's disease: a consensus from appropriateness ratings of a large
expert panel�. J Nutr Health Aging 11 (1): 33-37. PMID 17315078.
McCurry SM, Gibbons LE, Logsdon RG, Vitiello M, Teri L (octubre de 2003). �Training
caregivers to change the sleep hygiene practices of patients with dementia: the
NITE-AD project�. J Am Geriatr Soc 51 (10): 1455-1460. PMID 14511168.
Perls TT, Herget M (diciembre de 1995). �Higher respiratory infection rates on an
Alzheimer's special care unit and successful intervention�. J Am Geriatr Soc 43
(12): 1341-1344. PMID 7490383.
Shega JW, Levin A, Hougham GW, et al (abril de 2003). �Palliative Excellence in
Alzheimer Care Efforts (PEACE): a program description�. J Palliat Med 6 (2): 315-
320. PMID 12854952. doi:10.1089/109662103764978641.
�Comienzan los ensayos cl�nicos en humanos de la vacuna contra el alzh�imer.�.
europapress.es. 26 de febrero de 2014. Consultado el 27 de mayo de 2015.
Gerhard Leinenga, J�rgen G�tz (11 de marzo de 2015). �Scanning ultrasound removes
amyloid-� and restores memory in an Alzheimer�s disease mouse model�. Science
Translational Medicine 7 (Issue 278): p. 278ra33. doi:10.1126/scitranslmed.aaa2512.
G�tz, J�rgen (16 de marzo de 2015). �Entrevista radial �16 March 2015 on Health
Report�, ABC Radio (Australia)� (en ingl�s). Consultado el 23 de marzo de 2015.
Cf. Yvette I. Sheline, Tim West, Kevin Yarasheski et al. "An Antidepressant
Decreases CSF A� Production in Healthy Individuals and in Transgenic AD Mice", en
Science Translational Medicine 14 de mayo de 2014: vol. 6, issue 236, p. 236re4
http://stm.sciencemag.org/content/6/236/236re4 Archivado el 16 de agosto de 2016 en
Wayback Machine. y el m�s divulgativo art�culo de ABC salud,
http://www.abc.es/salud/noticias/20140515/abci-alzheimer-antidepresivo-nature-
201405141801.html
Navas, Mar�a Elena (7 de diciembre de 2012). �Marcapasos cerebral, un nuevo
enfoque contra alzh�imer�. BBC Mundo. Consultado el 8 de agosto de 2014.
No hay pruebas que recomienden medidas preventivas:
Kawas CH (2006). �Medications and diet: protective factors for AD?�. Alzheimer Dis
Assoc Disord 20 (3 Suppl 2): S89-96. PMID 16917203.
Luchsinger JA, Mayeux R (2004). �Dietary factors and Alzheimer's disease�. Lancet
Neurol 3 (10): 579-587. PMID 15380154. doi:10.1016/S1474-4422(04)00878-6.
Luchsinger JA, Noble JM, Scarmeas N (2007). �Diet and Alzheimer's disease�. Curr
Neurol Neurosci Rep 7 (5): 366-372. PMID 17764625. doi:10.1007/s11910-007-0057-8.
Szekely CA, Breitner JC, Zandi PP (2007). �Prevention of Alzheimer's disease�. Int
Rev Psychiatry 19 (6): 693-706. PMID 18092245. doi:10.1080/09540260701797944.
�On the prevention and treatment of Alzheimer�s disease: Control the promoters and
look beyond the brain�. Medical Hypotheses (en ingl�s) 154: 110645. 1 de septiembre
de 2021. ISSN 0306-9877. doi:10.1016/j.mehy.2021.110645. Consultado el 28 de julio
de 2021.
Aridi YS, Walker JL, Wright ORL (28 de junio de 2017). �The Association between
the Mediterranean Dietary Pattern and Cognitive Health: A Systematic Review�.
Nutrients (Revisi�n) 9 (7): pii: E674. PMC 5537789. PMID 28657600.
doi:10.3390/nu9070674.
Curcumina en la dieta:
Garcia-Alloza M, Borrelli LA, Rozkalne A, Hyman BT, Bacskai BJ (2007). �Curcumin
labels amyloid pathology in vivo, disrupts existing plaques, and partially restores
distorted neurites in an Alzheimer mouse model�. Journal of Neurochemistry 102 (4):
1095-1104. PMID 17472706. doi:10.1111/j.1471-4159.2007.04613.x.
Lim GP, Chu T, Yang F, Beech W, Frautschy SA, Cole GM (2001). �The curry spice
curcumin reduces oxidative damage and amyloid pathology in an Alzheimer transgenic
mouse�. Journal of Neuroscience 21 (21): 8370-8377. PMID 11606625.
Sehgal N., Gupta A., Valli R.K., Joshi S.D., Mills J.T., Hamel E., Khanna P., Jain
S.C., Thakur S.S. y Ravindranath V. (2012). �Withania somnifera reverses
Alzheimer's disease pathology by enhancing low-density lipoprotein receptor-related
protein in liver�. Proc Natl Acad Sci U S A. (en ingl�s) 109 (9): 3510-3515.
doi:10.1073/pnas.1112209109.
Jayaprakasam B., Padmanabhan K. y Nair M.G. (2010). �Withanamides in Withania
somnifera fruit protect PC-12 cells from beta-amyloid responsible for Alzheimer's
disease�. Phytother Res. (en ingl�s) 24 (6): 859-863. doi:10.1002/ptr.3033.
Rosendorff C, Beeri MS, Silverman JM (2007). �Cardiovascular risk factors for
Alzheimer's disease�. Am J Geriatr Cardiol 16 (3): 143-149. PMID 17483665.
doi:10.1111/j.1076-7460.2007.06696.x.
Gustafson D, Rothenberg E, Blennow K, Steen B, Skoog I (2003). �An 18-year follow-
up of overweight and risk of Alzheimer disease�. Arch. Intern. Med. 163 (13): 1524-
1528. PMID 12860573. doi:10.1001/archinte.163.13.1524.
Reiss AB, Wirkowski E (2007). �Role of HMG-CoA reductase inhibitors in
neurological disorders : progress to date�. Drugs 67 (15): 2111-2120. PMID
17927279.
Kuller LH (2007). �Statins and dementia�. Current Atherosclerosis Reports 9 (2):
154-161. PMID 17877925. doi:10.1007/s11883-007-0012-9.
Szekely CA, Breitner JC, Fitzpatrick AL, Rea TD, Psaty BM, Kuller LH, Zandi PP
(2008). �NSAID use and dementia risk in the Cardiovascular Health Study: role of
APOE and NSAID type�. Neurology 70 (1): 17-24. PMID 18003940.
doi:10.1212/01.wnl.0000284596.95156.48.
Craig MC, Murphy DG (2007). �Estrogen: effects on normal brain function and
neuropsychiatric disorders�. Climacteric. 10 Suppl 2: 97-104. PMID 17882683.
doi:10.1080/13697130701598746.
Mori K, Takeda M (2007). �Hormone replacement Up-to-date. Hormone replacement
therapy and brain function�. Clin Calcium (en japon�s) 17 (9): 1349-1354. PMID
17767023.
Birks J, Grimley Evans J (2007). �Ginkgo biloba for cognitive impairment and
dementia�. Cochrane Database Syst Rev (2): CD003120. PMID 17443523.
doi:10.1002/14651858.CD003120.pub2. Consultado el 22 de febrero de 2008.
�Alzh�imer: �qu� juegos ayudan a prevenir el alzh�imer? Entrevista al Dr. Luis
Ignacio Brusco.�. 2019.
Verghese J, Lipton R, Katz M, Hall C, Derby C, Kuslansky G, Ambrose A, Sliwinski
M, Buschke H (2003). �Leisure activities and the risk of dementia in the elderly�.
N Engl J Med 348 (25): 2508-2516. PMID 12815136. doi:10.1056/NEJMoa022252.
Bennett DA, Schneider JA, Tang Y, Arnold SE, Wilson RS (2006). �The effect of
social networks on the relation between Alzheimer's disease pathology and level of
cognitive function in old people: a longitudinal cohort study�. Lancet Neurol 5
(5): 406-412. PMID 16632311. doi:10.1016/S1474-4422(06)70417-3.
Bialystok E, Craik FIM, Freedman M (2007). �Bilingualism as a protection against
the onset of symptoms of dementia�. Neuropsychologia 42 (2): 459-464.
doi:10.1016/j.neuropsychologia.2006.10.009.
Davanipour Z, Tseng CC, Lee PJ, Sobel E (2007). �A case-control study of
occupational magnetic field exposure and Alzheimer's disease: results from the
California Alzheimer's Disease Diagnosis and Treatment Centers�. BMC Neurol 7: 13.
PMID 17559686. doi:10.1186/1471-2377-7-13.
Qiu C, Fratiglioni L, Karp A, Winblad B, Bellander T (2004). �Occupational
exposure to electromagnetic fields and risk of Alzheimer's disease�. Epidemiology
15 (6): 687-694. PMID 15475717. doi:10.1097/01.ede.0000142147.49297.9d.
Shcherbatykh I, Carpenter DO (mayo de 2007). �The role of metals in the etiology
of Alzheimer's disease�. J. Alzheimers Dis. 11 (2): 191-205. PMID 17522444.
Rondeau V, Commenges D, Jacqmin-Gadda H, Dartigues JF (julio de 2000). �Relation
between aluminum concentrations in drinking water and Alzheimer's disease: an 8-
year follow-up study�. Am. J. Epidemiol. 152 (1): 59-66. PMC 2215380. PMID
10901330.
Kukull WA, Larson EB, Bowen JD, et al (junio de 1995). �Solvent exposure as a risk
factor for Alzheimer's disease: a case-control study�. Am. J. Epidemiol. 141 (11):
1059-1071; discusi�n: 1072-1079. PMID 7771442.
Santib��ez M, Bolumar F, Garc�a AM (2007). �Occupational risk factors in
Alzheimer's disease: a review assessing the quality of published epidemiological
studies�. Occupational and Environmental Medicine 64 (11): 723-732. PMID 17525096.
doi:10.1136/oem.2006.028209.
Seidler A, Geller P, Nienhaus A, Bernhardt T, Ruppe I, Eggert S, Hietanen M,
Kauppinen T, Fr�lich L (2007). �Occupational exposure to low frequency magnetic
fields and dementia: a case-control study�. Occup Environ Med 64 (2): 108-114. PMID
17043077. doi:10.1136/oem.2005.024190.
Rondeau V (2002). �A review of epidemiologic studies on aluminum and silica in
relation to Alzheimer's disease and associated disorders�. Rev Environ Health 17
(2): 107-121. PMID 12222737.
Martyn CN, Coggon DN, Inskip H, Lacey RF, Young WF (mayo de 1997). �Aluminum
concentrations in drinking water and risk of Alzheimer's disease�. Epidemiology 8
(3): 281-286. PMID 9115023.
Graves AB, Rosner D, Echeverria D, Mortimer JA, Larson EB (septiembre de 1998).
�Occupational exposures to solvents and aluminium and estimated risk of Alzheimer's
disease�. Occup Environ Med 55 (9): 627-633. PMC 1757634. PMID 9861186.
�UBA Salud�. www.uba.ar. Consultado el 15 de noviembre de 2019.
�Buscan desarrollar un test para predecir el alzh�imer�. Fundaci�n Instituto
Leloir. 22 de septiembre de 2016. Consultado el 15 de noviembre de 2019.
Govindarajan N, Agis-Balboa RC, Walter J, Sananbenesi F, Fischer A. Sodium Butyrate
Improves Memory Function in an Alzheimer's Disease Mouse Model When Administered at
an Advanced Stage of Disease Progression. J Alzheimers Dis. (2011)
Design of a comprehensive Alzheimer's disease clinic and research center in Spain
to meet critical patient and family needs. M. Boada et. al.