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Informes farmacológicos (2022) 74:832–846

https://doi.org/10.1007/s43440-022-00405-9

NÚMERO ESPECIAL: REVISIÓN

Metabolismo energético en la fisiología y patología del sistema nervioso central

Contribución de los cambios inducidos por la hiperglucemia en la microglía a la

patología de la enfermedad de Alzheimer

Maricarmen Hernández‑Rodríguez1 · Cecilia Flores Clemente1 · Martha Edith Macías‑Pérez2·

Rolando Alberto Rodríguez‑Fonseca2 · M. Inés Nicolás Vázquez3 · Joel Martínez3,4·
René Miranda Ruvalcaba3· Martín Martínez Rosas5 · Elvia Mera Jiménez1
Recibido: 30 de mayo de 2022 / Revisado: 4 de agosto de 2022 / Aceptado: 5 de agosto de 2022 / Publicado en línea: 31 de agosto de 2022
El autor(es) bajo licencia exclusiva del Instituto de Farmacología Maj de la Academia Polaca de Ciencias 2022
Resumen
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una afección neurodegenerativa que se caracteriza por el deterioro
cognitivo y funcional. La investigación de la EA se ha centrado en la formación de placas seniles, compuestas
principalmente por el péptido amiloide β (Aβ), y ovillos neurofibrilares (NFT) en el cerebro. Las placas seniles y
los NFT provocan el reclutamiento y la activación excesivos de la microglía, generando así neuroinflamación y daño
neuronal. Entre los factores de riesgo para el desarrollo de la EA, la diabetes ha atraído cada vez más la atención.
La hiperglucemia, característica fundamental de la diabetes, está implicada en varios mecanismos que dan lugar a la
sobreactivación microglial, lo que provoca daños neuronales y deterioro cognitivo. De hecho, varios estudios han
identificado la correlación entre la diabetes y la EA. El objetivo de esta revisión es describir varios mecanismos de
la sobreactivación de la microglía inducida por la hiperglucemia, que conduce a la neuroinflamación y al daño
neuronal y, en consecuencia, contribuye a la patología de la EA. La alteración de la regulación de la actividad
microglial por la hiperglucemia se produce a través de muchos mecanismos, incluyendo una mayor producción de
especies reactivas de oxígeno (ROS) y productos finales de glicación (AGE), y una disminución de la eliminación
de Aβ. Se aborda la dirección futura de la investigación sobre la relación entre la hiperglucemia y la EA, como la
importancia de determinar si los efectos nocivos inducidos por la hiperglucemia en la actividad microglial pueden
revertirse o atenuarse si la glucemia vuelve a un nivel normal.

* Maricarmen Hernández-Rodríguez
dra.hernandez.ipn@gmail.com ; mhernandezrod@ipn.mx 1
Laboratorio de Cultivo Celular, Sección de Posgrado e
* Elvia Mera Jiménez elviamj@gmail.com Investigación, Escuela Superior de Medicina, Instituto
Politécnico Nacional, Plan de San Luis y Salvador Diaz
; emeraj@ipn.mx
Mirón S/N, 11340 Ciudad de México, México
Cecilia Flores Clemente
2 Unidad de Investigación Biomédica de Zacatecas (UIBMZ)
cecifloresclemente1@gmail.com
del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), Alameda
Martha Edith Macías-Pérez mmaciasp@ipn.mx Trinidad García de La Cadena, 98000 Zacatecas, México
; marthita.e23@gmail.com 3 Química Inorgánica-Orgánica del Departamento de Ciencias
Rolando Alberto Rodríguez-Fonseca Químicas, Facultad de Estudios Superiores Cuautitlán Campo
rrodriguezf@ipn.mx ; fonseca.nov.rarf@gmail.com 1, Universidad Nacional Autónoma de México,
AV. Primero de Mayo S/N, 54740 Estado de México, México
M. Inés Nicolás Vázquez
nicovain@yahoo.com.mx 4 Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Autónoma
de San Luis Potosí, Salvador Nava 6, 78210 San Luis
joel martínez
Potosí, México
atlanta126@gmail.com
5 Departamento de Fisiología, Instituto Nacional de
René Miranda Ruvalcaba
Cardiología “Ignacio Chávez”, Juan Badiano 1,
mirruv@yahoo.com.mx 14080 Ciudad de México, México
Martín Martínez Rosas
martin.martinez@cardiologia.org.mx

1 3
Contribución de los cambios inducidos por la hiperglucemia en la microglía a la patología de la enfermedad de Alzheimer 833

Gráficamente abstracto

Palabras claveEnfermedad de Alzheimer · Diabetes · Hiperglucemia · Microglía · Beta amiloide · Proteína tau

abreviaturas IL-4 interleucina 4

AB β amiloide IL-6 interleucina 6β
ANUNCIO enfermedad de alzheimer IL-10 interleucina 10
Siglos Productos finales de glicación avanzada IL-17 interleucina 17
APLICACIÓN Proteína precursora de amiloide iNOS Óxido nítrico sintasa inducible
atp Trifosfato de adenosina infrarrojos Receptor de insulina
BACE1 Enzima 1 que escinde la proteína precursora de amiloide JNK C-Jun N-terminal quinasa C-Jun
del sitio beta JNK-1 NH2-terminal quinasa 1
BBB Barrera hematoencefálica LTP Potenciación a largo plazo
SNC Sistema nervioso central ICM Deterioro cognitivo leve Proteína quinasa activada
DHT dihidrotestosterona MAPK por mitógeno Proteína quimiotáctica de monocitos 1
fAβ Fibrillas de amiloide β MCP-1 Dinucleótido de nicotinamida y adenina reducido
MODA Forma familiar de AD NADH Dinucleótido de nicotinamida y adenina
EXCESO Transportador de glucosa NADPH
GLUT1 Transportador de glucosa 1 fosfato
GLUT3 Transportador de glucosa 3 NFT Ovillos neurofibrilares
GLUT4 Transportador de glucosa 4 NO Óxido nítrico
GLUT5 Transportador de glucosa 5 NF-κB Factor nuclear-κB
GSH Glutatión reducido oAβ Oligómeros de amiloide-β
GSK3β Glucógeno sintasa quinasa-3 beta PKB o Akt Proteína quinasa B
GSSG Forma oxidada de glutatión ps1 Proteína presenilina 1
HbA1C Hemoglobina glicosilada AGPI Ácidos grasos poliinsaturados Receptor de
IFN-γ interferón-γ RABIA productos finales de glicación avanzada
IDE Enzima que degrada la insulina
IL-1β Interleucina 1β RNS Especies de nitrógeno reactivo

13
834 M. Hernández-Rodríguez et al.

ROS En la vía amiloidogénica, la vía más común en los cerebros con AD, la
Especies reactivas de oxígeno
TRISTE Forma esporádica de AD APP es escindida por γ-secretasa y β-secretasa (también denominada

STAT3 enzima 1 de escisión de la proteína precursora de amiloide del sitio

Transductor de señal y activador de la
transcripción 3 beta; BACE1), lo que resulta en la liberación de Aβ. 5]. Después de ser
DT1 Diabetes tipo 1 liberados, los monómeros de Aβ tienden a agregarse en oligómeros de

DT2 Diabetes tipo 2 amiloide-β (oAβ) y fibrillas de amiloide-

TGF-β Factor de crecimiento transformante β insolubles (fAβ), los principales componentes de las placas seniles
TNFa β Factor de necrosis tumoral alfa (Fig.1). Los oAβ ejercen sus efectos tóxicos en varios niveles al unirse

TLR4 Receptor tipo Toll 4 a las membranas celulares, los receptores y los orgánulos, lo

TREM2 Receptor desencadenante expresado en células

mieloides 2
Introducción
La enfermedad de Alzheimer (EA) causa alrededor del 60-70% de los casos
de demencia. Las principales manifestaciones clínicas de los pacientes con
EA son el deterioro de la memoria a corto plazo y alteraciones en la
expresión y la personalidad.1]. Aunque la enfermedad se puede
diagnosticar, aún no está claro exactamente qué desencadena su
desarrollo. La investigación sobre la EA se ha centrado en los resultados
del análisis histopatológico del tejido neuronal, encontrando placas seniles,
ovillos neurofibrilares (NFT), daño neuronal, pérdida sináptica y cambios en
las células gliales reactivas.2].
Las placas seniles son depósitos extracelulares compuestos
principalmente por péptido β-amiloide (Aβ) rodeados de pérdida
sináptica, microglía activada y astrocitos reactivos. Aβ es
producido por la proteólisis secuencial de la proteína precursora
de amiloide (APP) en las neuronas.3], que es una proteína
transmembrana de un solo paso altamente expresada en el
cerebro. La APP es metabolizada por proteasas, y la escisión
secuencial de la APP se produce por la vía no amiloidogénica o
amiloidogénica. La primera, la vía principal en individuos sanos,
implica la escisión de APP por γ-secretasa y α-secretasa, lo que
impide la liberación de Aβ.4]. Con respecto a
que afecta la función y altera las vías de señalización.6].
La polimerización de Aβ promueve la activación de quinasas,
incluida la glucógeno sintasa quinasa-3 beta (GSK3β). Esta enzima
participa en la hiperfosforilación de la proteína asociada a
microtúbulos (tau), haciendo que se polimerice en NFT insolubles
(Fig.1) [7]. La formación de NFT contribuye a la desregulación de la
dinámica de los microtúbulos en las neuronas, y la abundancia de
dichos polímeros se correlaciona con el deterioro cognitivo en
pacientes con EA.8].
La presencia de placas seniles y NFT en el cerebro de
pacientes con EA conduce al reclutamiento y activación de
microglía y astrocitos como parte de una respuesta inflamatoria
local.9]. Estos cambios patológicos son neurotóxicos y provocan
la pérdida de sinapsis y neuronas.10].
Existe una forma familiar y una forma esporádica de EA (FAD y
SAD, respectivamente), ambas con cambios histopatológicos muy
similares. SAD es un trastorno multifactorial responsable del 90-
95% de los casos de AD. Los diversos factores capaces de
contribuir al desarrollo de la EA incluyen cambios relacionados
con la edad, factores de riesgo genéticos, enfermedades
vasculares, infecciones, diabetes y exposición a metales.11]. Sin
embargo, el evento inicial que desencadena los cambios
patológicos en la EA aún está por dilucidar. De hecho, ninguna de
las teorías propuestas para explicar la patología de la EA puede
dar cuenta de los cambios patológicos reales que se sabe que
tienen lugar en el cerebro de los pacientes con EA.12].

Figura 1Cambios patológicos que se

sabe que ocurren en los cerebros de
los pacientes con AD. La escisión
secuencial de APP produce Aβ, que se
agrega para formar oAβ y fAβ. La
polimerización de Aβ conduce a la
activación de quinasas, de las cuales
GSK3β es particularmente importante
porque conduce a la hiperfosforilación
de la proteína tau asociada a
microtúbulos y su polimerización en
NFT insolubles. Aβ y NFT, a su vez,
promueven el reclutamiento y la
activación microglial, lo que conduce
al desarrollo y agravamiento de la EA

13
Contribución de los cambios inducidos por la hiperglucemia en la microglía a la patología de la enfermedad de Alzheimer
Entre los factores de riesgo que pueden contribuir a la EA, la
diabetes ha sido recientemente objeto de intensas investigaciones. Las
alteraciones de la homeostasis de la glucosa en sangre que se
manifiestan en la diabetes pueden dar lugar a un deterioro cognitivo
transitorio o permanente.13]. No solo los pacientes diabéticos son
propensos a desarrollar EA, sino que también existe una correlación
entre los mecanismos histopatológicos de ambas enfermedades.14].
La hiperglucemia, característica fundamental de la diabetes,
provoca diversos eventos que dañan las células neuronales y no
neuronales. Por ejemplo, varios informes han documentado
neuroinflamación y activación microglial inducida por
hiperglucemia. La hiperglucemia también aumenta la producción
de especies reactivas de oxígeno (ROS) [15], disminuye la
eliminación de Aβ [dieciséis], y estimula la generación de
productos finales de glicación avanzada (AGE) [17]. Otros factores
importantes capaces de causar daño neuronal en la EA son la
inflamación crónica y el estrés oxidativo. Estos factores también
se encuentran en la diabetes y se asocian con el nivel elevado de
citocinas proinflamatorias desencadenadas por la hiperglucemia
crónica.18]. En condiciones de estrés oxidativo e inflamación, la
microglia promueve la neuroinflamación.
El objetivo de la presente revisión es describir varios
mecanismos de la sobreactivación de la microglía inducida
por la hiperglucemia (es decir, el fenotipo proinflamatorio
M1), que conduce a la neuroinflamación y al daño neuronal y,
en consecuencia, contribuye a la patología de la EA.
Diabetes y EA
Más de 500 millones de adultos (20 a 79 años de edad) viven
actualmente con diabetes, el trastorno metabólico más común en
todo el mundo. Desafortunadamente, se prevé que esta carga de
morbilidad aumente a 800 millones para 2045 [19]. Los dos
principales tipos clínicos de diabetes, diabetes tipo 1 (T1D) y
diabetes tipo 2 (T2D), representan∼5–10% y∼85-90% de todos los
pacientes diabéticos, respectivamente. Los tipos menos comunes de
condiciones diabéticas incluyen diabetes gestacional, diabetes
asociada con insuficiencia pancreática exocrina y otros tipos
específicos de diabetes desencadenados por eventos particulares,
como la administración de ciertos medicamentos.20].
La diabetes se diagnostica en pacientes con glucosa en sangre
al azar > 200 mg/dl o glucosa en sangre en ayunas > 126 mg/dl. En
pacientes con diabetes Tipo 2, el tipo más común de diabetes, la
hiperglucemia se debe a la resistencia a la insulina.21]. La
diabetes crónica puede provocar complicaciones como
retinopatía, nefropatía y enfermedades cardiovasculares.22].
La evidencia acumulada apunta a la demencia como otra posible
complicación a largo plazo de la diabetes. Según un informe reciente,
la hiperglucemia aguda en pacientes con DT2 afecta las habilidades
cognitivas.23]. Del mismo modo, Ohara et al. (2011) encontraron que
la diabetes es un factor de riesgo para el desarrollo de todos los tipos
de demencia.24]. Un estudio se centró en la relación entre
835
niveles de hemoglobina glicosilada (HbA1C) en mujeres
posmenopáusicas y demencia, encontrando que cada 1% de
incremento en HbA1C aumenta el riesgo de desarrollar demencia (OR
1.5) [25]. Los estudios epidemiológicos también han demostrado que
la hiperglucemia es un factor de riesgo para la aparición de demencia.
De hecho, cuando la demencia proviene de la hiperglucemia, el
paciente evoluciona rápidamente de deterioro cognitivo leve (DCL) a
EA. Finalmente, el estudio de Rotterdam describió que los pacientes
con DT2 tenían un doble riesgo de desarrollar demencia.26]. Por lo
tanto, los niveles alterados de glucosa son un factor en el desarrollo
de la EA.27,28].
Se han propuesto algunas hipótesis para explicar la similitud de
los mecanismos implicados en la diabetes y la EA. Las principales
teorías están relacionadas con la resistencia a la insulina, responsable
de la hiperglucemia característica de la DM2.29].
Resistencia a la insulina
Se sabe que la insulina, una hormona pancreática producida
principalmente por las células β de los islotes de Langerhans,
regula el metabolismo de la glucosa en los tejidos periféricos.
Hallazgos recientes sugieren que la insulina también regula la
bioenergética del cerebro.30]. Actualmente existe controversia
sobre si la insulina se sintetiza o transporta al cerebro.31].
La insulina cruza la barrera hematoencefálica (BBB) por transporte
mediado por receptor. Al unirse a los receptores de insulina (IR)
neuronales y gliales, esta hormona desencadena varias vías de
señalización. De particular importancia son las vías de la proteína
quinasa B (PKB, también conocida como Akt) y la proteína quinasa
activada por mitógenos (MAPK).32]. Akt es una proteína relacionada
con el metabolismo de la glucosa.
Debido a la activación de Akt inducida por insulina, GSK3β se
inhibe.33]. Por el contrario, la resistencia a la insulina aumenta la
actividad de GSK3β. GSK3β fosforila la proteína tau, que a su vez
conduce a la formación de NFT. Niveles elevados de GSK3β
promueven la proteólisis de APP a Aβ, y la acumulación de este
último da lugar a placas seniles.34]. Como se mencionó
anteriormente, tanto las NFT como las placas seniles son
características histopatológicas del tejido cerebral con EA.35].
La enzima degradadora de insulina (IDE) es una proteasa
responsable de descomponer la insulina, el glucógeno, la calcitonina y
el péptido Aβ. Durante la hiperinsulinemia, una etapa posterior de la
resistencia a la insulina en pacientes diabéticos, la mayor parte de la
actividad de IDE es consumida por la insulina, lo que resulta en una
mayor acumulación de Aβ.36]. De hecho, la resistencia a la insulina se
ha relacionado con el depósito de Aβ en las áreas frontal y temporal
del cerebro de los pacientes con EA.37]. La hiperinsulinemia estimula
una respuesta inflamatoria en las células microgliales que se
caracteriza por un mayor nivel de citocinas proinflamatorias en el
líquido cefalorraquídeo (LCR), especialmente el factor de necrosis
tumoral alfa (TNFα), interleucina (IL)-1β e IL-6.38].
Además, la resistencia a la insulina reduce la activación de la
vía MAPK, aumentando así el procesamiento amiloidogénico.
13
836
de APP y concomitantemente el nivel de Aβ [39]. Como parte de un
ciclo de retroalimentación positiva, Aβ compite con la insulina
inhibiendo los IR o facilitando su resistencia a la insulina, lo que
disminuye la señalización de la insulina.40].
Hiperglucemia
Una de las muchas complicaciones asociadas con la hiperglucemia
crónica en la diabetes es su efecto nocivo sobre las células
neuronales y no neuronales del cerebro.41–44]. Esto ha sido
ampliamente informado en la literatura en relación con la
retinopatía.45], dolor neuropático [46], y especialmente el
metabolismo de Aβ. La hiperglucemia aumenta significativamente el
nivel de APP en células de tipo neuronal y fomenta una mayor
síntesis y acumulación de Aβ. En estas condiciones, la APP es más
abundante debido a su degradación más limitada.47].
Otro estudio mostró que la hiperglucemia regula la formación de
Aβ y la actividad neuronal del hipocampo, incluso antes del inicio de la
patología Aβ.48]. En este sentido, los ratones 3xTg-AD con
hiperglucemia exhibieron una disminución en la integración de las
neuronas del hipocampo recién generadas, lo que resultó en una
reducción de la plasticidad sináptica y un deterioro de la memoria
espacial.49]. Además, la hiperglucemia provoca una sobrecarga de la
vía de los polioles, lo que conduce a un nivel más bajo de nicotinamida
adenina dinucleótido fosfato (NADPH) y, en consecuencia, a una
mayor producción de ROS.50] y especies reactivas de nitrógeno (RNS)
[51], un aumento en la formación de AGEs [52], e interferencia en
Na+/K+ Actividad de la bomba de ATPasa [53].
Los astrocitos y la microglía son las principales células gliales del
cerebro y llevan a cabo diversas funciones destinadas a proporcionar un
entorno adecuado para las neuronas.54]. Tras una lesión cerebral o una
ruptura de la barrera inmunitaria, las células gliales se activan y sufren
transformaciones morfológicas, lo que facilita su proliferación y una
producción más abundante de moléculas inflamatorias.55]. Las propiedades
particulares del estímulo que desencadena la activación microglial
determina su naturaleza beneficiosa o perjudicial.54]. Los efectos nocivos
de la hiperglucemia sobre las células gliales han ganado especial atención
debido a la contribución de esta condición a la neuroinflamación.56,57]. La
hiperglucemia da lugar al crecimiento de la microglía y a un aumento de sus
respuestas oxidativa e inflamatoria.58]. Por otro lado, induce cambios en el
metabolismo de los astrocitos que resultan en la detención del ciclo celular,
lo que favorece una disminución de la proliferación y migración.45]. Por lo
tanto, el efecto deletéreo de la hiperglucemia sobre la actividad microglial es
crucial para comprender la asociación entre la diabetes y la EA.
13
M. Hernández-Rodríguez et al.
Origen y funciones de la microglía
en el sistema nervioso central
Origen de la microglía
La microglía comprende aproximadamente el 10% de la
población celular total en el sistema nervioso central (SNC)
[59]. Embriológicamente, las células microgliales se originan a
partir de células precursoras del ectodermo que se separan
del saco vitelino.60]. Estas células progenitoras migran al
tubo neural, adquieren expresión génica específica del linaje y
se diferencian en microglía madura con un fenotipo altamente
ramificado.61,62]. La población microglial reside en el SNC y
mantiene su número a través de la autorrenovación durante la
vida de un individuo.63,64].
Funciones de la microglía
Respuesta inmune
Microglia examina constantemente el entorno celular para
mantener la homeostasis en el SNC y responder a estímulos
nocivos, traumáticos o infecciosos por medio de la polarización
microglial.sesenta y cinco]. Esta respuesta implica la activación
de células microgliales, similar a la forma en que se activan los
macrófagos. Después de un estímulo nocivo, la microglía
activada alcanza los sitios dañados para fagocitar los desechos y
las células dañadas y moribundas.sesenta y cinco]. También
liberan citocinas y proteínas neurotóxicas, lo que contribuye a la
neuroinflamación patológica.66,67].
El proceso de polarización de la microglía consiste en la
expresión de los fenotipos M1 y M2 (Fig.2). En condiciones
normales, la microglía permanece en un estado de "reposo" (M0).
A pesar de su nombre, este estado no está inactivo. Se caracteriza
por la presencia de múltiples dendritas delgadas responsables de
detectar el entorno neuronal y regular la homeostasis neuronal (p.
ej., nutrición, proliferación y regeneración) [68].
El fenotipo M1 activado de microglía presenta dendritas
cortas y engrosadas y un agrandamiento del cuerpo celular, lo
que le da una apariencia ameboidea. La activación es
desencadenada por moléculas liberadas como consecuencia
del daño tisular y procesos infecciosos: interferón-γ (IFN-γ),
TNF-α, IL-17 y diversos ligandos que activan receptores
implicados en la respuesta inflamatoria como el receptor Toll-
like 4 (TLR4). Estas moléculas proinflamatorias promueven la
translocación nuclear del factor nuclear-κB (NF-κB), que
estimula la síntesis y liberación de moléculas proinflamatorias
microgliales, incluidas IL-1, IL-6, IL-12, IL-23, TNF-α, ROS y
óxido nítrico (NO) [69]. Tales moléculas favorecen la
protección contra el daño tisular mientras ejercen efectos
tóxicos sobre los agentes patógenos.
Contribución de los cambios inducidos por la hiperglucemia en la microglía a la patología de la enfermedad de Alzheimer
Figura 2Las células microgliales del
SNC participan en la respuesta
inmunitaria, regulan la dinámica
sináptica y contribuyen a la
memoria y el aprendizaje
Tanto en experimentos in vivo como in vitro, se ha
descubierto que la microglía M1 aumenta significativamente la
fagocitosis y la eliminación de desechos. Los desechos de
cuerpos extraños contienen moléculas que generan estrés
oxidativo mitocondrial, conducen a la liberación de citocinas
proinflamatorias y activan el proceso de apoptosis.68]. Por lo
tanto, al eliminar los detritos, la microglía evita la inhibición del
crecimiento axonal y la maduración de los oligodendrocitos.70].
El fenotipo M2 de microglía, por otro lado, puede ser inducido
por el efecto de IL-4 e IL-10 y se caracteriza por un cuerpo celular
pequeño, procesos más prolongados y la producción de citocinas
antiinflamatorias (por ejemplo, IL- 4 e IL-10) y factor de
crecimiento transformante-β (TGF-β) [71]. La actividad de la
microglía M2 consiste en la fagocitosis de las neuronas dañadas,
la regulación de las respuestas proinflamatorias, la promoción de
la regeneración neuronal y el mantenimiento de la
homeostasis.72]. Por lo tanto, el fenotipo proinflamatorio M1 y el
fenotipo antiinflamatorio M2 constituyen los dos estados de
polarización dual de la microglía.73, 74].
La microglía regula la dinámica sináptica
Se han documentado bien algunos mecanismos por los cuales la
microglía provoca la sinaptogénesis. El contacto entre la microglía y
las neuronas da lugar a un aumento transitorio del nivel de Ca2+y
actina en las dendritas neuronales. Esta respuesta es parte de la
formación de filopodios y remodelación del citoesqueleto para
generar nuevas sinapsis.75,76]. Microglia mejora el número de
espinas dendríticas y botones sinápticos mediante el desarrollo de
nuevos filopodios.77]. Ueno et al. (2013) demostraron que la
apoptosis neuronal en la capa V de la corteza cerebral fue
desencadenada por la inactivación microglial en ratones en los días 3
y 5 posteriores al nacimiento. Por lo tanto, la microglia regula la
supervivencia neuronal mediante la liberación de factores tróficos.78].
837
El bloqueo de la actividad microglial produce alteraciones en la densidad de
la columna vertebral, la formación de sinapsis y la conectividad entre las
neuronas corticales.79]. La remodelación de sinapsis por parte de las células
microgliales, una función mantenida durante la edad adulta, es esencial para la
plasticidad neuronal y las respuestas complejas relacionadas con el
comportamiento, el aprendizaje y la memoria.77].
Participación de la microglía en la memoria y el aprendizaje
La toma de decisiones y el comportamiento dependen en gran medida de la
recuperación de la memoria. La memoria forma parte de las funciones
cerebrales superiores y es estructural y funcionalmente inseparable del
proceso de aprendizaje.80]. Se sabe que el aprendizaje fortalece las
conexiones sinápticas entre las neuronas, creando conjuntos de neuronas
que disparan potenciales de acción en el momento de la formación y
recuperación de la memoria.81].
La modificación de la fuerza sináptica producida por la potenciación a largo
plazo (LTP) se considera crítica para el almacenamiento de memoria.82]. Debido a
que las sinapsis se fortalecen entre las neuronas activadas durante el aprendizaje
dependiente de la experiencia o la formación de la memoria, estas neuronas se
incluyen en ensamblajes estables para la codificación de la memoria. La
reactivación del mismo conjunto de neuronas es fundamental para la expresión de
la memoria [83–86].
Por lo tanto, para el almacenamiento de nueva memoria, se fortalecen
ciertas sinapsis y/o se forman nuevas sinapsis. Para el silenciamiento de la
memoria anticuada o en caso de pérdida de la memoria previamente
almacenada, algunas sinapsis se debilitan y/o desaparecen [82]. La microglía
está involucrada en la formación de engramas a través de esta remodelación
de las sinapsis cerebrales.87,88 ]. Estructuralmente, los procesos
microgliales establecen conexiones directas y transitorias con las sinapsis
neuronales al actuar en las membranas presinápticas y
postsinápticas.87,89]. El papel funcional de la microglía para asegurar la
plasticidad neuronal en los procesos de aprendizaje/memoria se ha
demostrado en varios estudios.
13
838
En un modelo de ratón, por ejemplo, la ablación de microglía en
el cerebro resultó en tareas de aprendizaje deficientes.78].
Regulación bioenergética de la microglía
Como se mencionó anteriormente, la activación microglial sirve como
una respuesta protectora al estrés (infección o enfermedad) o daño en
el SNC. Sin embargo, puede ser perjudicial en determinadas
condiciones, como las enfermedades neurodegenerativas [90]. Gran
parte de la investigación se ha centrado en comprender la relación
entre los cambios en la respuesta proinflamatoria y el metabolismo
energético en el cerebro, conceptos estrechamente relacionados con la
demencia inducida por diabetes y la EA [91]. Mientras que la microglía
inactiva produce trifosfato de adenosina (ATP) por fosforilación
oxidativa, la microglía activada mejora la glucólisis, lo que se evidencia
por la disminución del consumo de oxígeno mitocondrial y el aumento
de la liberación de lactato.92].
Células microgliales para expresar transportadores de glucosa (GLUT1
[93], GLUT3, GLUT4 [94] y GLUT5 [95]), que suministran glucosa a las
células. El nivel de glucosa de las células microgliales es uno de los factores
involucrados en la regulación de la expresión de GLUT.58]. Teniendo en
cuenta que la glucosa es la materia prima de la microglia para generar
energía celular, no sorprende que se haya encontrado que los niveles de
glucosa regulan varias funciones microgliales.
La glucosa es necesaria para producir antioxidantes.
Teniendo en cuenta su contribución a la producción de energía, la
glucosa es un factor clave en las vías del glutatión y la tiorredoxina,
que son fundamentales para evitar los efectos nocivos de las ERO
(fig.3). En consecuencia, la derivación de hexosa monofosfato (vía de
las pentosas fosfato) utiliza glucosa para
Fig. 3Regulación bioenergética de la
microglía. La glucosa ingresa a las
células microgliales por GLUT.
Dentro de la célula, la glucosa puede
ser utilizada por la microglía para
generar energía, lo que resulta en la
formación de antioxidantes como el
óxido nítrico y el superóxido. Los
niveles de glucosa excesivamente
altos favorecen la sobreproducción
de ROS y aumentan la transcripción
de genes proinflamatorios
13
M. Hernández-Rodríguez et al.
sintetizar NADPH en el espacio intracelular. Este último es
un factor esencial en la síntesis de glutatión reducido
(GSH) a partir de su forma oxidada (GSSG) [96].
La glucosa participa en la producción de ROS
La glucosa es la principal fuente de electrones transportados
por el dinucleótido de nicotinamida y adenina reducido
(NADH) a la cadena de transporte de electrones mitocondrial.
Los electrones normalmente se transfieren al complejo
mitocondrial IV (citocromo C oxidasa) durante la producción
de ATP, lo que reduce el oxígeno molecular (O2) a H2O.
Algunos electrones escapan de la cadena de transporte de
electrones para formar el anión superóxido (O2·) [97] (Higo.3).
Aunque la generación de O2· es muy limitada en condiciones
fisiológicas normales, aumenta en determinadas condiciones
patológicas como la hiperglucemia crónica [98,99].
Por otro lado, la glucosa está involucrada en la regulación
de la producción microglial de ROS. Participa en la formación
de NADPH, y este cofactor junto con la L-arginina
proporcionan los sustratos para que la microglía produzca NO
a partir de la NO sintasa inducible (iNOS) [100]. O2· es un
producto del metabolismo de la glucosa para suministrar
NADPH (Fig.3). NO y O2· puede transformarse en radicales
hipocloroso, peroxinitrito e hidroxilo.
La NADPH oxidasa se clasifica en categorías de isoformas
según las subunidades correspondientes (NOX1–NOX5, DUOX 1 y
DUOX2). NOX2, la principal isoforma expresada en las células
microgliales, utiliza O2· para eliminar patógenos en un estallido
respiratorio (liberación rápida de ROS) [101]. la o2· proporcionado
a través del metabolismo de la glucosa para suministrar NADPH
aumenta rápidamente el O2· producción [102].
Contribución de los cambios inducidos por la hiperglucemia en la microglía a la patología de la enfermedad de Alzheimer
Cambios inducidos por hiperglucemia
en la microglía y la patogenia de la EA
Se han desarrollado varias hipótesis para explicar la complejidad
de los eventos patológicos que desencadenan la EA. Sin embargo,
ninguno da cuenta de forma exhaustiva de las alteraciones
metabólicas y celulares que se sabe que preceden al deterioro
neuronal.103]. Una característica común del cerebro de los
pacientes con EA es la activación persistente del sistema
inmunitario generada por las placas seniles y las NFT, lo que
destaca la contribución de la microglía como fuente principal de
sustancias proinflamatorias involucradas en el desarrollo de la
EA. 104]. Teniendo en cuenta el papel de la glucosa como
modulador esencial de la actividad microglial, la acción deletérea
de la hiperglucemia sobre la microglia y las consecuencias
inflamatorias podrían explicar, al menos en parte, la diafonía entre
la EA y la diabetes (fig.4).
La hiperglucemia da lugar a la activación
microglial y neuroinflamación
La neuroinflamación se deriva de la expresión y liberación de
citoquinas proinflamatorias, quimioquinas y complemento por
microglía y astrocitos activados. Dado que los astrocitos y la
microglía median las respuestas proinflamatorias en el SNC, la
desregulación de estos procesos por un desequilibrio se ha
relacionado con el daño cerebral.105]. Uno de esos desequilibrios
es la hiperglucemia, que aumenta la generación de ácidos grasos
de membrana, eicosanoides, ROS, RNS y productos de
peroxidación lipídica.106].
El vínculo entre la inflamación y la EA ha sido ampliamente
informado [107]. Se han encontrado niveles elevados de mediadores
proinflamatorios como la cascada del complemento, IL-1β y TNF-α en
el cerebro de pacientes con EA.108]. Una característica
histopatológica clave de la EA es la presencia de microglía activada
que rodea las placas seniles.109]. En este sentido, la hiperglucemia
contribuye claramente al desarrollo de la EA
Figura 4Los efectos nocivos de la
hiperglucemia sobre las células
microgliales se producen a través de
diferentes vías. La hiperglucemia
induce neuroinflamación, disminuye
la proliferación y migración de
microglia, aumenta la producción de
ROS y reduce la eliminación de Aβ
839
activando el fenotipo proinflamatorio de la microglía
[ 110].
Como se demostró in vitro, la exposición de cultivos
primarios de microglía de rata a una condición hiperglucémica
(35 mmol/L) conduce a la activación de la vía NF-κB, que a su
vez promueve un aumento en el nivel de TNF⍺y proteína
quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1) de una manera
dependiente del tiempo [111]. La baja actividad del factor de
transcripción NF-κB en el estado de reposo de la microglía
aumenta en gran medida por la activación microglial y puede
provocar efectos nocivos en las neuronas a través de una
generación excesiva de citoquinas proinflamatorias (Fig.4)
[112 ]. En el mismo sentido, se informa que las células de
microglía BV2 murinas aumentan su producción de citocinas
proinflamatorias (IL-1β, IL-18, IL-6 y TNFα) en proporción a las
concentraciones de glucosa (5,5 a 65 mM/L). Curiosamente, un
alto nivel de glucosa genera la producción de ROS en el
citoplasma pero no en la mitocondria de las células BV2.
Estos cambios inducidos por la hiperglucemia están mediados
por la activación de la quinasa N-terminal c-Jun (JNK) y la vía
NF-κB.113 ]. Dado que la vía JNK regula la inflamación, la
apoptosis y la necrosis, su excesiva activación por
hiperglucemia contribuye al daño neuronal (fig.4) [114].
Un receptor de superficie en la microglía denominado receptor
desencadenante expresado en las células mieloides 2 (TREM2) modula
la inflamación en la EA. Los cultivos de células BV2 en condiciones
hiperglucémicas muestran un aumento de la expresión de TREM2 y la
producción de IL-1β (Fig.4) [115].
El nivel de glucosa en las células puede regular la
transcripción de genes proinflamatorios a través de AGE y
la formación de inflamasomas NLRP1 y NLRP3.116,117]
(Higo. 3). Los altos niveles de glucosa activan el
inflamasoma microglial NLRP3 por las vías JNK, NF-κB y
TREM2 (Fig.4) [ 115]. NLRP3 es un complejo proteico
multimérico citosólico responsable de la activación de la
caspasa 1, que es necesaria para la maduración y
secreción de IL-1β y otras citoquinas.118].
13
840
El vínculo entre la activación microglial y el daño neuronal en
una condición diabética ha sido evaluado en un modelo animal
inducido por estreptozotocina. Los altos niveles de glucosa
desencadenan la apoptosis neuronal y alteran la cognición.119 ].
Además, las citoquinas proinflamatorias producidas por la
microglía expuesta a condiciones de hiperglucemia amplifican el
daño neuronal.120]. Yun et al. (2021) [121] demostraron que la
hiperglucemia aumenta la apoptosis neuronal del hipocampo,
asociada con una mayor activación del transductor de señal y
activador de la transcripción 3 (STAT3). Los autores también
detectaron un mayor nivel de citoquinas inflamatorias como TNF-
α, IFN-γ e IL-6. El IFN-γ promueve la activación microglial por un
efecto autocrino, lo que aumenta la respuesta inflamatoria. La
generación de TNF-α provocada por la activación de STAT3
aumenta la apoptosis neuronal mediada por la producción de ROS.
Por lo tanto, se postuló que el bloqueo de STAT3 microglial
posiblemente podría reducir la apoptosis neuronal en el
hipocampo diabético.122].
Las células microgliales de rata expuestas a una condición
hiperglucémica producen un espectro de citocinas, de las cuales
la IL-8 es particularmente importante debido a sus efectos
nocivos. 122]. IL-8 inhibe la potenciación a largo plazo en cortes
de hipocampo y produce deterioro cognitivo.123], indicando su
contribución a la progresión de la EA.
Guo et al. (2016) [124] cruzaron ratones diabéticos (ratones
Pdx1(±)) con ratones con Alzheimer (ratones transgénicos APP/
PS1) para generar animales Pdx1(±)/APP/PS1. Este último mostró
una fosforilación significativamente mayor de tau, depósito de Aβ
y disfunción sináptica, estrechamente asociada con la activación
de microglía y astrocitos, así como con el deterioro de la memoria
y la cognición. Estos hallazgos se relacionaron con la formación
de AGE y la activación de su receptor (RAGE) [124].
La hiperglucemia promueve la producción de ROS
El daño oxidativo se genera por un desequilibrio en
los mecanismos de oxidantes y antioxidantes. Los
niveles excesivos de ROS y RNS conducen a la
oxidación de proteínas, lípidos y ADN.125].
El cerebro es altamente susceptible al daño por estrés
oxidativo, ya que consume más del 20% del oxígeno del
organismo [126]. Otros factores que hacen que el cerebro sea
vulnerable al daño causado por el estrés oxidativo son sus bajos
niveles de antioxidantes, altos niveles de iones metálicos
oxidantes (Fe2+, Cu2+), y gran cantidad de ácidos grasos
poliinsaturados (PUFAs) en la membrana de sus células [127].
El estrés oxidativo es una característica prominente tanto de la
diabetes como de la EA.128]. La hiperglucemia aumenta la
producción de ROS y NO al activar la NADPH oxidasa y la iNOS en
las células microgliales (fig.4) [122,129]. Posteriormente, el NO
inhibe la citocromo oxidasa y bloquea la respiración mitocondrial
en las neuronas, lo que agota la generación de
13
M. Hernández-Rodríguez et al.
ATP [130]. Se sabe que la producción excesiva de ROS desencadena
la apoptosis y aumenta la formación de citocinas proinflamatorias.
131], alterar el transporte axonal [132], y reducen la capacidad del
nervio para repararse a sí mismo [133]. Todos estos factores
contribuyen a un empeoramiento de la salud de los nervios [120].
Los receptores para AGE en la superficie microglial
AGE, un vínculo crítico entre la diabetes y la EA [128], se han
colocalizado con depósitos de Aβ y microglía activada en el
cerebro de pacientes con EA [134]. Los AGE-albúmina, los
AGE principales detectados en el tejido cerebral afectado por
la EA, son generados por la microglía activada y liberados
extracelularmente.18].
Los AGE inducen la expresión de RAGE en varias células
cerebrales.135]. Se ha encontrado una expresión elevada de
RAGE (durante las autopsias) en la microglía de individuos
con AD [136], así como en neuronas y astrocitos del modelo
de ratón 3XTg AD [137]. RAGE se ha localizado cerca de
depósitos de Aβ y tau [138], y un estudio post mortem mostró
que la expresión de RAGE microvascular se correlacionó con
la gravedad de la EA [139]. La expresión elevada de RAGE en
el tejido cerebral de pacientes con EA es importante debido a
su relación con la mayor producción de citocinas
proinflamatorias por parte de las células microgliales, lo que
a su vez se acompaña de deterioro cognitivo acelerado.140].
La activación de RAGE microglial [141] aumenta la
producción de quimiocinas, incluido el ligando de motivo C-C
3 (CCL3), CCL5 y el ligando de motivo CXC 12 (CXCL12). Estas
moléculas potencian la activación de la microglía en un ciclo
de retroalimentación positiva.142]. Entre los efectos nocivos
de la microglía activada se encuentra el daño a las neuronas
causado por la fagocitosis microglial de la mielina
neuronal.143]. Además, la activación de RAGE estimula la
producción de citocinas proinflamatorias a través de la
señalización del inflamasoma NLRP3.113]. Curiosamente, la
activación de la microglía es más fuerte cuando es
desencadenada por el complejo de AGE unido a Aβ que por
Aβ solo. Por lo tanto, los eventos antes mencionados
relacionados con AGE y RAGE pueden potenciar la respuesta
proinflamatoria y, en consecuencia, dañar el cerebro.144].
Degradación de Aβ
La hiperglucemia disminuye la degradación de los oAβ gliales,
aumentando así su acumulación y contribuyendo a la patogenia
de la EA. El mecanismo de este fenómeno es una reducción en la
internalización de oAβs en microglia y astrocitos. La
internalización da como resultado la eliminación de estos
péptidos. También se informa que la hiperglucemia disminuye la
acidificación lisosomal microglial en cultivos celulares.dieciséis].
Contribución de los cambios inducidos por la hiperglucemia en la microglía a la patología de la enfermedad de Alzheimer
actividad osmótica
Debido a la propiedad osmótica de la glucosa, produce una
presión osmótica alta, que se acompaña de una alteración de
la función microglial. El canal Piezo1, ubicado en la microglía,
se activa por cambios mecánicos como la indentación [145],
estiramiento de la membrana [146], y la presión osmótica
[147]. Liu et al. (2021) demostraron que la hiperglucemia da
lugar a una mayor expresión de Piezo1, provocando una
disminución de la proliferación y migración celular
(posiblemente por cambios en la concentración de Ca2+), y una
reducción en la fosforilación de c-Jun NH2-terminal quinasa 1
(JNK1) y objetivo de rapamicina en mamíferos (mTOR) [148].
Canales
Los receptores purinérgicos P2 se encuentran en las neuronas y
las células microgliales. Su activación genera cambios en el Ca
intracelular2+y en la producción de algunos mediadores
inflamatorios. Un subtipo (P2X) de estos receptores en las células
microgliales muestra una mayor activación en condiciones de
hiperglucemia.149].
Compuestos que modifican la activación
microglial
En general, la evidencia revisada actualmente enfatiza el papel
sustancial de la hiperglucemia en provocar o exacerbar la
activación de la microglía en un fenotipo proinflamatorio. Por
lo tanto, la reducción del nivel de glucosa en sangre puede
disminuir la activación de las células microgliales y el daño
correspondiente a las neuronas, lo que posiblemente atenúe el
deterioro cognitivo.
Hay varios enfoques capaces de disminuir la activación
microglial (resumidos en la Tabla1) dada la existencia de
diferentes vías a través de las cuales la hiperglucemia
activa la microglía. Por ejemplo, la regulación del fenotipo
microglial M1 y su transformación al fenotipo M2 se ha
relacionado con mejoras en enfermedades neurológicas
como la EA.150]. Dado que la vía NF-kB
tabla 1Compuestos empleados para
Compuesto
disminuir la activación microglial
MG132, PDTC
resveratrol
curcumina
Galagin
Dihidrotestosterona (DHT)
FPS-ZM1
841
conduce a la expresión de M1, el bloqueo de esta vía
representa una estrategia prometedora para limitar los efectos
nocivos de las células microgliales. Por ejemplo, la secreción
de IL-8 inducida por glucosa se eliminó por completo en un
cultivo primario de microglía de rata tratada con un inhibidor
de NF-kB: MG132 (10 μM) o PDTC (5 μM) [122].
Varios fitoquímicos actuando por distintas vías han sido
capaces de bloquear la activación microglial. El resveratrol,
un fitoquímico polifenólico con actividad antioxidante y
antiinflamatoria, reduce la producción de ROS al inhibir la
NADPH oxidasa y ejerce una neuroprotección al inhibir la vía
de señalización de NF-κB en la microglía.151]. Por otro lado, la
actividad antioxidante y antiinflamatoria de la curcumina, uno
de los principales componentes de la cúrcuma, disminuye la
expresión inducida por Aβ de IL-1β, IL-6 y TNF-α en la
microglía al inhibir el ERK1/2. y vías de señalización p38 [152].
La galanina, un flavonoide natural, disminuye varios efectos
causados por la hiperglucemia, incluida la activación de las
células microgliales, la formación de ROS y la activación de la
vía NF-κB.153]. Estos ejemplos resaltan la importancia de los
productos naturales para prevenir o reducir la activación de la
microglía.
Según estudios epidemiológicos, la depleción de andrógenos
relacionada con la edad aumenta el riesgo de diabetes y EA.154].
Yang et al. (2020) informaron que la dihidrotestosterona (DHT),
uno de los principales andrógenos gonadales, inhibe
significativamente la generación de NO y la expresión de TNF-α e
IL-1β provocada por la hiperglucemia en la línea celular BV2. Por
lo tanto, el mantenimiento de los niveles de andrógenos en el
cerebro podría tener beneficios para los pacientes con
enfermedades neurodegenerativas y trastornos cognitivos,
especialmente aquellos con diabetes.155].
Como se mencionó anteriormente, la activación de RAGE inducida
por hiperglucemia favorece la producción de citocinas
proinflamatorias a través de la señalización del inflamasoma
NLRP3.113]. Se ha demostrado que un inhibidor específico de RAGE
conocido como FPS-ZM1 reduce la activación microglial y la
formación de Aβ en ratones transgénicos con EA.156]. Aunque un
ensayo clínico de un inhibidor de RAGE (PF-04494700) no tuvo éxito
debido a sus efectos adversos [157], no se puede ignorar el potencial
terapéutico de los inhibidores de RAGE para tratar la EA [158].
Mecanismo de acción y efectos producidos Árbitro.
Inhibidores de NF-kB que bloquean la secreción de IL-8 [119]
Inhibición de la NADPH oxidasa y bloqueo de la vía de señalización de NF-κB [149]
Inhibición de las vías de señalización de ERK1/2 y p38 [150]
Inhibición de la producción de ROS y la vía de señalización de NF-κB Inhibición [151]
de la producción de óxido nítrico inducida por hiperglucemia [153]
FPS-ZM1, un inhibidor de RAGE que disminuye la activación microglial y [154]
producción de Aβ
13
842
Conclusiones y direcciones futuras
Durante la diabetes hay efectos nocivos de la hiperglucemia
crónica en varios tejidos, lo que lleva a la retinopatía, la
nefropatía y la enfermedad cardiovascular. Las alteraciones
cognitivas inducidas por la hiperglucemia han llamado
recientemente la atención. La presente revisión resume las
diferentes vías a través de las cuales la hiperglucemia
promueve la activación del fenotipo proinflamatorio (M1) de la
microglía y, en consecuencia, contribuye al daño neuronal, la
neuroinflamación y el desarrollo y progresión de la EA.
Algunos de los mecanismos más destacados son el aumento
de la producción de ROS, la eliminación reducida de Aβ, la
fosforilación acelerada de tau y una mayor generación de AGE
y activación de su receptor (RAGE). Un objetivo fundamental
del tratamiento debe ser la restauración de las condiciones
glucémicas normales para eliminar la causa principal de los
efectos nocivos.
Los estudios relacionados con la activación microglial durante la
patología de la EA indican que las enfermedades neurodegenerativas se
derivan de múltiples eventos dañinos. Por lo tanto, el mecanismo
desencadenante de la neurodegeneración puede tener una vía de
transducción de señales común que involucre a las células microgliales, lo
que destaca la importancia de estudios complementarios para buscar una
estrategia terapéutica innovadora para la diabetes y la EA. Se necesita más
investigación sobre la reversibilidad de los efectos inducidos por la
hiperglucemia. Finalmente, se han diseñado varios compuestos para
suprimir la activación microglial en condiciones patológicas crónicas. Dado
que estos compuestos no se dirigen específicamente a las células
microgliales, se deben estudiar los efectos adversos.
AgradecimientosLos autores agradecen a la Dirección
General de Cómputo y de Tecnologías de Información y
Comunicación (DGTIC-UNAM) por el uso de la
Supercomputadora MIZTLI-LANCAD-UNAM-DGTIC-400.
Contribuciones de autorConceptualización, MHR. y EMJ;
búsqueda bibliográfica, MHR, CFC, MMR y EMJ; investigación,
MHR, CFC, MMR y EMJ; redacción—preparación del borrador
original, MHR, CFC, MEMP, RARF, MINV, JM, RMR, MMR y EMJ;
redacción: revisión y edición, MHR, CFC, MEMP, RARF, MINV, JM,
RMR, MMR y EMJ; supervisión, MHR y EMJ; adquisición de
fondos, MHR, MINV y EMJ. Todos los autores han leído y aceptado
la versión publicada del manuscrito.
FondosEsta investigación fue financiada por el Consejo Nacional de
Ciencia y Tecnología beca número 320862, Instituto Politécnico
Nacional beca número SIP20221071 y SIP20221072, y Universidad
Nacional Autónoma de México beca número PAPIIT-UNAM IN212421.
Disponibilidad de datosNo aplica.
Declaraciones
Conflicto de interesesLos autores declaran que no existen conflictos
de interés.
13
M. Hernández-Rodríguez et al.
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