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ISSN: 1040-8444 (impreso), 1547-6898 (electrónico)

Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–

365 © 2015 Informa Healthcare USA, Inc. DOI: 10.3109/10408444.2015.1016216

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Caracterización de los peligros toxicológicos de los disolventes hidrocarbonados

Richard H. Mckee1, M. David Adenuga1 y Juan-Carlos Carrillo2

1ExxonMobil Biomedical Sciences, Inc., Annandale, NJ, EE. UU. y 2Shell International BV, La Haya, Países Bajos

Resumen

Los solventes de hidrocarburos son fracciones de hidrocarburos líquidos derivados de las corrientes de procesamiento de Palabras
petróleo, que contienen solo átomos de carbono e hidrógeno, con números de carbono que oscilan entre aproximadamente C5 y
clave efectos agudos en el SNC, benceno,
C20 y con un punto de ebullición de entre aproximadamente 35 y 370 °C. Muchos de los disolventes de hidrocarburos tienen
clasificación GHS, solvente de hidrocarburo, VPH, n-
composiciones complejas y variables con constituyentes de 4 tipos, alcanos (parafinas normales, isoparafinas y cicloparafinas) y
hexano, naftaleno, límites de exposición ocupacional,
aromáticos (principalmente especies alquiladas de uno y dos anillos). Debido a la complejidad de su composición, los solventes
REACH, UVCB
de hidrocarburos ahora se identifican mediante una nomenclatura ("la convención de nomenclatura") que los describe en términos
de propiedades físicas/químicas y elementos de composición. A pesar de la complejidad de la composición, la mayoría de los
constituyentes de disolventes de hidrocarburos tienen propiedades toxicológicas similares, y los peligros toxicológicos generales
Historia
se pueden caracterizar en términos genéricos. Para facilitar la caracterización de peligros, los solventes se dividieron en 9 grupos
personal.
para
Sólo
uso
Recibido el 15 de octubre de 2014
(categorías) de sustancias con propiedades físicas y químicas similares. Los solventes de hidrocarburos pueden causar neumonitis
Revisado el 26 de enero de 2015
química si se aspiran a los pulmones, y aquellos que son volátiles pueden causar efectos agudos en el SNC y/o irritación ocular y
Aceptado el 3 de febrero de 2015
respiratoria a niveles de exposición que exceden las recomendaciones ocupacionales. De lo contrario, hay pocos efectos
Publicado en línea el 9 de abril de 2015
toxicológicamente importantes. Las excepciones, n-hexano y naftaleno, tienen propiedades toxicológicas únicas, y aquellos
solventes que contienen constituyentes para los cuales se requiere clasificación según el Sistema Globalmente Armonizado (GHS)
se diferencian por los nombres de las sustancias. La información toxicológica de estudios de sustancias representativas se utilizó
para cumplir con los requisitos de registro de REACH y para satisfacer las necesidades de la iniciativa de alto volumen de
producción (VPH) de la OCDE. Como se muestra en los ejemplos proporcionados, los datos de caracterización de peligros se
pueden usar para la clasificación de peligros y para las recomendaciones de límites de exposición ocupacional.

Abreviaturas: ACGIH, Colegio Estadounidense de Higienistas Industriales Gubernamentales; AIHA, estadounidense

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Reseñas
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críticas
por
de
el
en
Asociación de Higiene Industrial; ALT, alanina amino transferasa; AML, leucemia mielógena aguda; API, Instituto Americano del
Petróleo; AST, aspartato amino transferasa; ASTM, estadounidense
Sociedad de Pruebas y Materiales; BW, Peso Corporal; C, Carbono; oC, Grados Centígrados; CARBOHIDRATO,
Junta de Recursos del Aire de California; CAS, Servicios de Extractos Químicos; CLP, Clasificación y Etiquetado
Procedimientos; cm, centímetro; SNC, Sistema Nervioso Central; CPSC, Comisión de Seguridad de Productos para el
Consumidor; CTE, encefalopatía tóxica crónica; CYP, Citocromo P; DNEL, nivel sin efecto derivado;
ECETOC, Centro Europeo de Ecotoxicidad y Toxicología de Productos Químicos; ECHA, Productos Químicos Europeos
Agencia; CEE, Comunidad Económica Europea; EINECS, Inventario Europeo de Productos Químicos Existentes
sustancias; ES, Etilnaftaleno; EPA, Agencia de Protección Ambiental (EE.UU.); ET, etilbenceno;
UE, Unión Europea; F, fracción molar; GGV, valor guía del grupo; GHS, Globalmente Armonizado
Sistema (de Clasificación Química); HPV, Alto volumen de producción; Hora, Hora; HSDB, Peligroso
Banco de Datos de Sustancias; IP, Intraperitoneal; IUPAC, Unión Internacional de Química Pura y Aplicada; JP-8, combustible
para aviones 8; Kg, Kilogramo; LC, Concentración Letal; LOAEL, nivel más bajo de efectos adversos observados; mg, miligramo;
Min, Minuto; MN, metilnaftaleno; n – Normal; nmol, nanomol;
NOAEL, Nivel sin efecto adverso observado; OCDE, Organización para la Cooperación Económica y
Desarrollo; OEL, Límite de Exposición Ocupacional; PBPK, farmacocinética de base fisiológica
(Modelo); glóbulos rojos, glóbulos rojos; RCP, Procedimiento de Cálculo Recíproco; DR, Depresión respiratoria;
REACH, Registro, Evaluación, Autorización y Restricción de Sustancias Químicas; RTECS, Registro de
efectos tóxicos de sustancias químicas; TEB, trietilbenceno; TLVÿ, Valor Límite Umbralÿ; TMB,
trimetilbenceno; TSCA, Ley de Control de Sustancias Tóxicas; µg, Microgramo; ÿmol, Micromol; UVCB,
Composición desconocida o variable, productos de reacción complejos o materiales biológicos; COV, Carbono orgánico volátil;
VM&P, Barniceros y Pintores (nafta); WBC, glóbulos blancos; BUENA,
Límite de exposición ambiental en el lugar de trabajo

Dirección para correspondencia: Richard H. McKee, ExxonMobil Biomedical Sciences, Inc.,

1545 US Highway 22 East, Annandale, NJ -3059, EE. UU.
Teléfono: ÿ(1) 908-730-1037. Correo electrónico: richard.h.mckee@exxonmobil.com
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274 RH Mckee et al. Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365

Tabla de contenido Exposición a solventes de hidrocarburos y límites de exposición ocupacional

... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .. .305
Resumen ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... . .. ... ... ... ... ... ... 273
Introducción ... ... ... ... ... ... ... ... ... . .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 274 Exposición a disolventes de hidrocarburos. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 305 Límites de exposición

274 laboral. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 306 Conclusiones ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ..
Alcance y propósito del documento ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...
.307 Apéndice .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .308
Aproximaciones históricas para caracterizar los peligros de los solventes de
Agradecimientos. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .. . ... 355 Declaración de Interés
hidrocarburos ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .. ... 276 Propiedades toxicocinéticas de los
Referencias ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... 355
constituyentes saturados de los disolventes de hidrocarburos ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... . .. ... ...
... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .. .355
280 Absorción . ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .. . ... ... ... 281 Absorción de los
componentes de los disolventes de hidrocarburos inhalados... ... 281 Absorción de los componentes
de los disolventes de hidrocarburos alifáticos ingeridos ... ... ... ... ... ... . .. ... ... ... ... ... ... ... ...
281 Introducción
Absorción percutánea de constituyentes de disolventes de hidrocarburos Alcance y propósito del documento
alifáticos ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... . .. 281
El presente documento resume la información sobre las propiedades
Distribución sistémica de constituyentes de disolventes de
hidrocarburos alifáticos ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... . .. ... 282 Metabolismo y excreción físicas y químicas y los peligros toxicológicos de los disolventes de
de constituyentes de disolventes de hidrocarburos alifáticos ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... hidrocarburos y proporciona ejemplos de las formas en que la información
283 Constituyentes de solventes de hidrocarburos C5–C9... ... ... ... ... ... ... ... 283 sobre la caracterización de peligros puede utilizarse para la clasificación
Constituyentes de solventes de hidrocarburos C9–C14. ... ... ... ... ... ... ... 283 Componentes de
de peligros y para establecer límites de exposición ocupacional. Muchos
disolventes de hidrocarburos C14–C20... ... ... ... ... ... ... 284
de los estudios toxicológicos se publicaron por separado, pero los
Resumen de las propiedades toxicocinéticas de los hidrocarburos alifáticos resultados se resumen aquí y se mencionan en los apéndices.
constituyentes del disolvente ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 284 Metabolismo de Los solventes de hidrocarburos son fracciones de hidrocarburos
constituyentes aromáticos de solventes hidrocarbonados. 286 Metabolismo de compuestos líquidos que se producen principalmente por destilación de materias
aromáticos de un solo anillo. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 286 Metabolismo de moléculas aromáticas/
primas de petróleo o sus análogos sintéticos (p. ej., materiales derivados
nafténicas. ... ... ... ... ... 286 Metabolismo de naftaleno (un aromático de dos anillos). ... ... ... ...
de Fischer-Tropsch), a veces seguidas de pasos de procesamiento
287 Metabolismo de compuestos aromáticos de dos anillos alquilados
adicionales como extracción con solventes, hidrodesulfuración o
personal.
para
Sólo
uso

naftalenos) ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 287 Resumen de la información sobre hidrogenación.1 La mayoría Los solventes de hidrocarburos son
el metabolismo de los constituyentes aromáticos de los disolventes sustancias complejas con composiciones variables y se describen mejor
hidrocarbonados ... ... ... ... ... ... ... ... ... 287
como sustancias UVCB2 (composición variable y desconocida), pero
Interacciones potenciales entre los constituyentes de solventes de hidrocarburos
y otros disolventes.. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 287 algunas son sustancias de un solo constituyente (monoconstituyente).
Propiedades toxicológicas comunes de los disolventes de hidrocarburos La naturaleza compleja y variable de estos disolventes es consecuencia
y sus constituyentes ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 289 Común efectos agudos de los de sus procesos de fabricación. En resumen, la mayoría de los
disolventes de hidrocarburos ... ... ... ... ... ... 289 disolventes de hidrocarburos son sustancias complejas que contienen
Efectos agudos del SNC ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .. . ... 289 Irritación ocular y del
una gran cantidad de moléculas de hidrocarburos individuales, es decir,
tracto respiratorio superior... ... ... ... ... ... ... 290 Irritación
dérmica. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .. 290 Neumonitis
moléculas que contienen solo átomos de carbono e hidrógeno, con un
química ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 290 número de carbonos que oscila aproximadamente entre C5 y C20 y con
Efectos comunes de exposiciones repetidas a solventes de hidrocarburo... puntos de ebullición en el intervalo de aproximadamente 35– 370°C.
... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 291
Aunque los componentes principales son alcanos y compuestos
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Agrandamiento del hígado... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 291 Efectos
aromáticos, los disolventes de hidrocarburos se describen comúnmente
renales. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .. . ... 291 Cambios
como disolventes "alifáticos" (de cadena lineal, es decir, disolventes
hematológicos.. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .. 291 Efectos persistentes en el
SNC. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 292 parafínicos normales, o ramificados, es decir, isoparafínicos) o
Constituyentes de disolventes de hidrocarburos con propiedades toxicológicas inusuales. "alicíclicos" (o "nafténicos"). , es decir, disolventes que contengan principalmente compo
propiedades... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... . .. ... ... ... 295 Elementos preocupantes
que pueden estar presentes en niveles del 1%.. ... 295
n-Hexano ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .. ... ... ... ... ... 295

Naftaleno... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... . .. ... ... 296 Componentes preocupantes que 1Las siguientes definiciones de RJ Lewis (Ed.), Hawley's Condensed Chemical Dictionary (12th Ed.

pueden estar presentes a niveles del 1%.. ... 296 Dietilo y trietilbencenos.. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... Van Nostrand Reinhold Co. 1993) son relevantes para los términos utilizados en este informe:

296 Bifenilo.. ... ... ... ... ... ... ... ... ... . .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 297 Elementos preocupantes Disolvente: una sustancia capaz de disolver otra sustancia para formar un compuesto disperso

que pueden estar presentes en niveles ÿÿ1% ... 297 uniforme. mezcla a nivel molecular o de tamaño iónico. (a) Disolvente orgánico: una sustancia orgánica
(basada en carbono) capaz de disolver otra sustancia. (b) Hidrocarburo: un compuesto orgánico que
Benceno.. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .. ... ... ... ... ... 297 consta exclusivamente de los elementos carbono e hidrógeno. (c) Solvente de Hidrocarburos –

Hidrocarburos aromáticos policíclicos.. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 298 Categorización y Compuestos químicos compuestos de carbono e hidrógeno y capaces de disolver otra sustancia.

nomenclatura de disolventes de hidrocarburos .. ... ... . .. .298 Categorías de disolventes de

hidrocarburos ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 298 Nomenclatura de los disolventes de hidrocarburos:
la nombrando
convención ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .. . ... ... 299

Resumen de la información toxicológica ... ... ... ... ... ... ... ... ... 300 Disolventes aromáticos (C9–
C12) ... ... ... . .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 300 Disolventes alifáticos/aromáticos (C9–
C20) ... ... .. ... ... ... ... ... ... ... ... 301 Disolventes alifáticos ligeros (C5–C9). ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... complejos o materiales biológicos (UVCB). Las características comunes de las sustancias UVCB son
301 Disolventes alifáticos pesados (C9–C20). ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 302
Uso de la información de caracterización de peligros toxicológicos para solventes de
hidrocarburos y sus componentes para la clasificación de peligros y
recomendaciones sobre exposición ocupacional. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...
303
Evaluación de solventes hidrocarbonados para su clasificación siguiendo el
recomendaciones del Sistema Globalmente Armonizado ... ... 303
2Como explica la OCDE, una serie de sustancias complejas que contienen una amplia gama de
materiales se definen como 'Sustancias de composición desconocida o variable, productos de reacción
que contienen numerosos componentes (pero normalmente estrechamente relacionados) con números
de carbono definidos o rangos de destilación y no pueden representarse mediante estructuras químicas
simples; no son mezclas intencionales de químicos; son de origen natural y no pueden separarse en
sus especies químicas constituyentes; el concepto de “impurezas” no se aplica; y se producen de
acuerdo con una especificación de rendimiento relacionada con sus propiedades físicas y químicas
(OCDE 2007, p. 67).
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principalmente hidrocarburos saturados. Los solventes se denominan
"aromáticos" cuando están compuestos principalmente de constituyentes
aromáticos. Sin embargo, los disolventes de hidrocarburos pueden contener
cualquiera o todos estos tipos de constituyentes en cantidades variables.
Los solventes de hidrocarburos se fabrican para cumplir con las
especificaciones técnicas que generalmente se relacionan con las propiedades
físicas y/o químicas, por lo que los solventes de tipos particulares y usos
finales pueden tener diferencias en su composición. Los solventes de
hidrocarburos se derivan principalmente de las corrientes de refinación del
petróleo, por ejemplo, “nafta” o “queroseno”, pero, debido a sus aplicaciones
más especializadas, pueden refinarse más con rangos de ebullición más
estrechos y pueden tener restricciones en algunos componentes específicos. ,
por ejemplo, benceno. El rango de carbono más estrecho y la composición de
los constituyentes se reflejan en los nombres de los solventes (ver Clasificación
y nomenclatura de solventes de hidrocarburos).
Una de las razones por las que se necesitan detalles sobre la definición de la
sustancia es que términos como "hidrocarburo", "disolvente de hidrocarburo"
o "disolvente de petróleo" se utilizan a menudo en un sentido más genérico, lo
que dificulta vincular los resultados notificados con agentes específicos.
En un ejemplo histórico, se publicó una serie de artículos que discutían el
posible vínculo entre la exposición a solventes de hidrocarburos y el desarrollo
o exacerbación del síndrome de Goodpasture. En el primero de estos artículos
(Bierne y Brennan 1972), los autores utilizaron el término “disolvente de
personal.
para
Sólo
uso hidrocarburo” como una referencia genérica a los disolventes orgánicos de
todo tipo, y también a los combustibles. Los autores posteriores continuaron
utilizando esta terminología, de modo que en un artículo de revisión publicado
en 1992 (Bombassei y Kaplan 1992), el título se refiere a "exposición a
hidrocarburos", pero los agentes identificados incluían solventes (algunos de
los cuales se identifican específicamente como solventes clorados). ),
combustibles y mezclas complejas que incluyen humo y gases de escape. En
un ejemplo más reciente, Sabbath et al. (2014) reportaron déficits cognitivos
en trabajadores que habían estado expuestos a una variedad de agentes
incluyendo “disolventes de petróleo”, pero el ejemplo de un “hidrocarburo de
petróleo” fue la hidracina, que no es un hidrocarburo, no es un solvente y no
se deriva del petróleo.3
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El alcance de este documento se limita a las sustancias hidrocarbonadas
fabricadas para usos como disolventes. No cubre los solventes orgánicos que
no son hidrocarburos (p. ej., alcoholes, éteres, cetonas, acetatos, solventes
clorados) o sustancias hidrocarbonadas como combustibles que no están
destinados a usos como solventes. Tampoco están cubiertos algunos
hidrocarburos como el tolueno y el xileno que pueden estar presentes en
niveles bajos en algunos solventes de hidrocarburos complejos.
El tolueno y el xileno se pueden usar como solventes, pero se usan
principalmente como productos químicos intermedios. Como ejemplo de un
solvente de hidrocarburo complejo, considere el “solvente Stoddard”, que fue
desarrollado para su uso en la industria de limpieza en seco en la década de
1920, tenía un rango de destilación de aproximadamente 150–200 °C y tenía
un contenido aromático máximo de 25 %. (ASTM D-484-71, 1971).
Debido a que el solvente Stoddard y los solventes de hidrocarburos similares
se derivan de materias primas de petróleo por destilación, el contenido
aromático de los solventes está relacionado con las características de los
crudos de los que se derivan, pero normalmente están en el rango de 15% a
20%. Carpintero et al. (1975c) describió una muestra de solvente Stoddard
como típica de fabricación comercial y suministrada por un importante
productor estadounidense. tiene una destilacion
3 “Disolvente de petróleo” es un término que describe las fracciones de
hidrocarburos líquidos obtenidos del petróleo, para su uso como disolventes en
procesos industriales y formulaciones comerciales (ASTM 2010).
Toxicología de disolventes de hidrocarburos 275
rango de 153–194 °C, un contenido aromático de aproximadamente 15 % y
tiene números de carbono predominantes en el rango de C9–C11.
La composición general de los solventes de este tipo se ha mantenido
relativamente constante durante los últimos 40 años (Carrillo et al. 2014).
En años más recientes, los solventes se han vuelto más altamente
refinados y definidos de manera más estricta para seguir el ritmo de la
evolución de las aplicaciones de uso final y otros factores, incluidos los
desarrollos tecnológicos, los cambios normativos y un mayor conocimiento de
los peligros de los solventes y sus componentes.
Entre las primeras pero influyentes reglamentaciones con implicaciones para
la composición de los solventes se encuentran las de principios de la década
de 1960, incluida la “Regla 66” en el área de Los Ángeles y la Reglamentación
3 en San Francisco que limitaba el contenido aromático de los solventes para
preservar la calidad del aire en California. Estas regulaciones iniciaron una
tendencia hacia el desarrollo de solventes con niveles más bajos de
constituyentes aromáticos. Una tendencia más reciente ha sido el desarrollo
de solventes con mayor peso molecular y menor volatilidad para reducir las
emisiones por evaporación. Por ejemplo, los EE. UU.
La Agencia de Protección Ambiental (1998) estableció límites en el contenido
de carbono orgánico volátil (COV) de ciertos productos de consumo, como
revestimientos de aerosoles y limpiadores domésticos. Estas reglas excluyeron
las sustancias de baja presión de vapor (presiones de vapor ÿ 0,1 mm Hg a
20°C) porque no se esperaba que estos solventes de mayor punto de ebullición
y menor volatilidad contribuyeran significativamente a las emisiones por
evaporación. Informes de hallazgos toxicológicos inusuales de constituyentes
específicos, incluidos los efectos neurológicos del n-hexano, la asociación
entre la exposición al benceno y el desarrollo de leucemia mielógena aguda
(LMA) y, más recientemente, la demostración de que la exposición a la
naftaleno causa tumores nasales en Las ratas han dado lugar a esfuerzos
para producir disolventes con niveles más bajos de constituyentes con
propiedades toxicológicas inusuales. También ha habido restricciones en
aplicaciones y desarrollos en comunicaciones de peligro, incluyendo
declaraciones de clasificación y etiquetado, para evitar usos inapropiados de
solventes y para limitar el potencial de exposición a constituyentes peligrosos.
La información publicada indica que las exposiciones ocupacionales a los
solventes de hidrocarburos han ido disminuyendo (Caldwell et al. 2000,
Lundberg et al. 1995), al menos en parte debido a los cambios en las actitudes
hacia la salud y la seguridad, junto con la influencia de los reguladores,
empleadores, y el público en general.
Estos desarrollos también han llevado a cambios en la forma en que se
identifican y describen los solventes de hidrocarburos. En la década de 1970,
con el advenimiento de la Ley de Control de Sustancias Tóxicas (TSCA) de
EE. UU., las corrientes de refinería recibieron números de Chemical Abstract
Services (CAS) para permitir que se incluyeran en los inventarios de sustancias
existentes. Hubo un proceso similar en Europa, bajo el cual estos flujos
recibieron números EINECS (Inventario Europeo de Sustancias Químicas
Existentes) (Comunidad Económica Europea 1990) y se incluyeron en los
inventarios de sustancias existentes para cumplir con la Directiva Europea
67/548/EC. Bajo estos sistemas, los solventes de hidrocarburos se identificaban
con los mismos números CAS que las corrientes de refinería de las que se
derivaban.
Como se muestra en la Tabla 1, y usando solvente Stoddard4 y similares
4El solvente Stoddard es el nombre que se aplicaba a los solventes que hierven en el rango de
aproximadamente 150–200oC y que contienen hasta un 25% de compuestos aromáticos. Los
nombres más comúnmente usados para solventes de este tipo son alcoholes minerales tipo 1
en los Estados Unidos y aguarrás blanco en Europa. El uso de estos términos más comunes en
la literatura ha creado confusión ya que los términos comunes tienden a usarse como
descriptores amplios y en algunos casos se refieren a grupos más amplios de solventes o
condiciones de uso (es decir, pintura de casas).
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276 RH Mckee et al. Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365

Tabla 1. Descripciones del Sistema de Resumen Químico (CAS) y de la Unión contiene 5 disolventes de este tipo con diferentes rangos de destilación, como
Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC) que se han utilizado para describir el se refleja en sus distribuciones de números de carbono.
solvente de Stoddard y solventes de hidrocarburos similares.
Los procesos REACH y HPV requirieron la identificación y revisión de toda
Número CAS Nombre CAS Nombre IUPAC la información disponible sobre peligros, incluidos los estudios de toxicología
8052-41-3 Disolvente Stoddard Un destilado de petróleo refinado no publicados anteriormente sobre estas sustancias. Para propósitos de HPV,
incoloro que está libre de olores rancios u la información fue compilada y resumida.
objetables y que hierve en un rango de
Sin embargo, el proceso REACH tuvo un alcance más amplio, ya que también
aproximadamente 148.8 a 204°C.
implicó pasos adicionales de evaluación de datos, incluido el desarrollo de
64742-82-1 nafta Combinación compleja de "Niveles sin efecto derivados" (DNEL), que son los niveles de exposición más
(petróleo), hidrocarburos obtenida de un altos a los que un individuo podría estar expuesto sin un riesgo indebido de
fracción pesada proceso de hidrodesulfuración
daño.5 Los solicitantes de registro debían comparar el DNEL para cada
hidrodesulfurada catalítica. Se compone de
hidrocarburos que tienen un número sustancia con las exposiciones previstas asociadas con cada uso registrado,
de carbonos predominantemente en para garantizar que los riesgos de la exposición estuvieran controlados por los
el rango de 7 a 12 y un rango de ebullición procedimientos de gestión de riesgos recomendados. Además, los solicitantes
de aproximadamente 90 a 230 °C.
de registro debían revisar las clasificaciones de sustancias y actualizarlas para
647541-92-0 Nafta (petróleo) Una combinación compleja de
fracción hidrocarburos obtenida como el cumplir con la adaptación europea del Sistema Globalmente Armonizado
pesada refinada refinado de un proceso de extracción por (GHS), es decir, los requisitos de Clasificación, Etiquetado y Envasado (CLP).
con disolvente solvente. Se compone predominantemente
En resumen, el proceso de registro de REACH requirió no solo una revisión
de hidrocarburos alifáticos que tienen un
número de carbonos predominantemente
crítica de toda la información disponible sobre peligros, sino también
en el rango de 7 a 12 y un rango de evaluaciones de riesgos y revisiones de los procedimientos de comunicación
ebullición de aproximadamente 90 a 230 y gestión de riesgos, para garantizar que todas las sustancias registradas sean
°C.
64742-48-9
seguras para los usos previstos.
nafta Combinación compleja de (petróleo), hidrocarburos
obtenidos mediante el tratamiento de una tratado
petróleo pesado fraccióncon
de hidrógeno
personal.
para
Sólo
uso
con hidrógeno en presencia
hidrocarburos
de un catalizador.
que tienen
Se compone
un número
dede Habiendo pasado por estos procesos de recopilación y evaluación de
carbonos predominantemente en el rango datos, pareció apropiado poner a disposición del público las conclusiones
de 6 a 13 y un rango de ebullición de
generales y también publicar la información clave que formó la base de estas
aproximadamente 65 a 230 °C.
conclusiones. La estrategia de búsqueda de información disponible
públicamente se basó en las definiciones de categoría y sustancia enumeradas
en la Tabla 2 y utilizó estos descriptores genéricos junto con los constituyentes
64742-88-7 Nafta solvente Combinación compleja de
fácilmente identificables de los solventes. También se utilizaron como términos
(petróleo) medio hidrocarburos obtenida de la destilación
alifático de petróleo crudo o gasolina natural. Se de búsqueda los nombres comerciales comunes de los disolventes y
compone predominantemente de constituyentes. La búsqueda se realizó utilizando los nombres químicos,
hidrocarburos saturados que tienen un
nombres comunes y números de registro CAS de las diversas sustancias. Las
número de carbonos predominantemente
en el rango de 9 a 12 y un rango de bases de datos bibliográficas en las que se realizaron búsquedas utilizando
ebullición de aproximadamente 140 a 220 números de registro CAS y nombres comunes incluyeron Toxcenter
°C.
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(anteriormente Toxline), Chemical Abstracts y Medline. Adicionalmente, se

Como ejemplo, hay varios números CAS que podrían aplicarse a disolventes
de este tipo, pero todos son relativamente inespecíficos. Aparte del número
CAS 8052-41-3, las definiciones CAS identifican la fuente (petróleo), el rango
de ebullición y el rango del número de carbono, pero brindan poca información
sobre la composición.
Los intervalos de ebullición y los números de carbono más amplios de las
sustancias derivadas del petróleo (es decir, las materias primas para la
fabricación de disolventes de hidrocarburos) pueden ser apropiados para
combustibles cuyas composiciones están menos restringidas, pero son menos
útiles para los disolventes de hidrocarburos que tienen especificaciones de
producto definidas de forma más estrecha. Por lo tanto, para describir con
mayor precisión sus productos, la industria de solventes de hidrocarburos
desarrolló una convención de nomenclatura con información más específica
sobre los principales constituyentes de los solventes, incluidos, en particular,
los constituyentes peligrosos (Tabla 2), que se utilizó para registrar sustancias
en Europa de conformidad con la nueva legislación de control químico REACH
número de isómeros aumenta exponencialmente.
(Registro, Evaluación, Autorización y Restricción de Químicos) (Comisión Europea 2006).
La convención de nomenclatura también se utilizó para identificar los
disolventes de hidrocarburos para los que se suministró información sobre
peligros a la OCDE en respuesta a la iniciativa High Production Volume (HPV).
Como se muestra en la Tabla 2, los solventes "tipo solvente Stoddard"
pertenecen a la "Categoría 3" y se describen genéricamente como solventes
alifáticos C9-C14 con 2-25% de componentes aromáticos, pero la categoría con
realizaron búsquedas por números de registro CAS únicamente del Banco de
Datos de Sustancias Peligrosas (HSDB) y el Registro de Efectos Tóxicos de
Sustancias Químicas (RTECS). Debido a que los datos se compilaron para su
uso en las presentaciones de registro de HPV y REACH, también se encontraba
disponible información no publicada anteriormente de fuentes de la empresa,
así como documentos de organizaciones comerciales. Para información no
publicada de fuentes de la empresa, se proporcionan referencias a resúmenes
accesibles cuando están disponibles. Cuando la información no ha sido
publicada formalmente pero es de dominio público, se proporcionan referencias.
Enfoques históricos para caracterizar los peligros de los
solventes de hidrocarburos
Entre los disolventes de menor peso molecular, el número potencial de
constituyentes es limitado, pero a medida que aumenta el peso molecular, el
5Como se describe en la guía REACH (ECHA 2012), un DNEL es el nivel de exposición
por encima del cual los humanos no deberían estar expuestos. Los DNEL normalmente
se calculan identificando un NOAEL de un estudio con animales y aplicando factores de
evaluación (ECETOC 2010). Los DNEL normalmente se calculan para los trabajadores
(ocupacionales) y la población en general, y consideran la exposición por vía oral,
dérmica y por inhalación (ECHA 2012).
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DOI 10.3109/10408444.2015.1016216 Toxicología de disolventes de hidrocarburos 277

Tabla 2. Categorías de solventes de hidrocarburos e identificación de sustancias por la convención de nomenclatura con referencias cruzadas a la identificación por número de registro de
Chemical Abstract Services (CAS).

Principal característica
distintiva de las
Principal característica sustancias dentro de la
Nombre de categoría/sustancia Números CAS Rango de número de carbonoa distintiva de la categoría categoría

Categoría 1
Aromáticos C9
hidrocarburos, 64742-82-1 C8-–C10 ÿ99% aromáticos Ninguna
aromáticos C9 64742-95-6
Categoría 2b
Aromáticos C10-–C12
hidrocarburos, 64742-94-5 C9-–C11 ÿ99% aromáticos ÿ1% naftalina
aromáticos C10,
ÿ1% naftalina
hidrocarburos, 64742-94-5 C9-–C11 ÿ99% aromáticos ÿ1% naftalina
aromáticos C10,
ÿ1% naftalina
hidrocarburos, 64742-94-5 C10--C13 ÿ99% aromáticos ÿ1% naftalina
Aromáticos C10-–C13,
ÿ1% naftalina
hidrocarburos, 64742-94-5 C10--C13 ÿ99% aromáticos ÿ1% naftalina
Aromáticos C10-–C13,
ÿ1% naftalina
Categoría 3
Alifáticos C9-–C14
(2-–25 % de aromáticos)
hidrocarburos, 64742-81-0 C9-–C11 10-–25% de aromáticos ÿ2% aromáticos
personal.
para
Sólo
uso
C9--C10, NICc , aromáticos (2-–25%) 64742-82-1
hidrocarburos, 64742-81-0 C8-–C12 10-–25% de aromáticos ÿ2% aromáticos
C8-–C12, NIC, aromáticos (2-–25 %) 64742-82-1
hidrocarburos, 64742-81-0 C9––C13 10-–25% de aromáticos ÿ2% aromáticos
C9-–C12, NIC, aromáticos (2-–25 %) 64742-82-1
hidrocarburos, 64742-81-0 C10--C13 10-–25% de aromáticos ÿ2% aromáticos
C10-–C13, NIC, aromáticos (2-–25 %) 64742-82-1
hidrocarburos, 64742-81-0 C12-–C14 15-–24% de aromáticos ÿ2% aromáticos
C11-–C14, NIC, aromáticos (2-–25 %)
Categoría 4
Alifáticos C14-C20
(2–30 % de aromáticos)
hidrocarburos, 64741-44-2 C11-C17 10–29% de aromáticos ÿ2% aromáticos
C14–C18, NIC, aromáticos (2–30 %) 64742-81-0
64742-13-8
hidrocarburos, 64742-80-9 C16–C20 10–28% aromático ÿ2% aromáticos
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Reseñas
Zuerich
críticas
por
de
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en

C16–C20, NIC, aromáticos (2–30 %) 68915-96-8

Hidrocarburos, C11–C20, NIC, 64741-44-2 C11-C20 3–25% de aromáticos ÿ2% aromáticos
aromáticos (2–30 %) 64742-13-8
64742-80-9
Categoría 5
C5 alifático
pentano normal 109-66-0 C5 pentano C5 alifático
isopentano 78-78-4 C5 isómeros de isopentano C5 alifático
ciclopentano 287-92-3 C5 ciclopentano C5 alifático
Hidrocarburos, C5, n- 78-78-4 C5 isómeros de pentano C5 alifático
alcanos, isoalcanos 109-66-4
64742-49-0
Categoría 6
Alifáticos C6
Hexano normal 110-54-3 C6 Hexano normal Hexano normal
isohexano 107-83-5 C5–C6 isómeros de hexano ÿ5% n-hexano
64742-49-0
Hidrocarburos, C6, NIC, 5–80 % de n- 64742-49-0 C6–C7 Isómeros mixtos de hexano/
hexano heptano
92112-69-1 ÿ5% n-hexano
Hidrocarburos, C5–C7, n-alcanos, 64742-49-0 C5-C7 Isómeros mixtos C5-C7 ÿ5% n-hexano
isoalcanos, ÿ5% n-hexano
Hidrocarburos, C5–C7, isoalcanos, cíclicos, 64742-49-0 C6–C7 Isómeros mixtos C5-C7 ÿ5% n-hexano
ÿ5% n-hexano
92062-12-2
Categoría 7
Alifáticos C7-C9
Hidrocarburos, C7, NIC 64742-49-0 C7 Isómeros de heptano ÿ5% n-hexano
92045-53-9

(continuado)
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278 RH Mckee et al. Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365

Tabla 2. (continuación)

Principal característica
distintiva de las
Principal característica sustancias dentro de la
Nombre de categoría/sustancia Números CAS Rango de número de carbonoa distintiva de la categoría categoría

Hidrocarburos, C6–C7, NIC, ÿ5% n- 142-82-5 C6–C7 Isómeros mixtos de hexano/ ÿ5% n-hexano
hexano heptano
64741-84-0
64742-49-0
64742-89-8
Hidrocarburos, C6–C7, NIC, ÿ5% n- 64742-49-0 C6–C7 Isómeros mixtos de hexano/ ÿ5% n-hexano
hexano heptano
Hidrocarburos, C7–C9, NIC 64741-84-0 C7-C9 Isómeros mixtos C7-C9 ÿ5% n-hexano
64742-48-9
64742-49-0
Hidrocarburos C6–C10, n-alcanos, 90622-50-7 C6-C10 Isómeros mixtos ÿ5% n-hexano
isoalcanos, ÿ5% n-hexano C6-C10

Hidrocarburos isoalcanos C7–C9 90622-56-3 C7-C9 Isómeros mixtos C7-C9 ÿ5% n-hexano
Hidrocarburos, cíclicos C7–C8 64742-48-9 C7-C9 Cicloparafinas mixtas C7–C9 ÿ5% n-hexano n-
heptano
Heptano normal 142-82-5 C7 ÿ5% n-hexano
octanaje normal 111-65-9 C8 octano ÿ5% n-hexano n-
iso-octano 540-84-1 C8 Isómeros de octano mixto ÿ5% n-hexano
90622-56-3
nonano 111-84-2 C9 n-nonano ÿ5% n-hexano
Categoría 8
Alifáticos C9–C14 (ÿ2% Aromáticos)
personal.
para
Sólo
uso Hidrocarburos C9–C10, NIC, 2% 64742-48-9 Q9–Q10 isómeros mixtos ÿ2% aromáticos
aromáticos 48-9
Hidrocarburos C9–C11, NIC, ÿ2% 64742-48-9 C9–C11 Isómeros mixtos ÿ2% aromáticos
aromáticos
Hidrocarburos C9–C11, isoalcanos, 64742-48-9 C9–C11 Isómeros mixtos ÿ2% aromáticos
cíclicos, ÿ2% aromáticos
Hidrocarburos C10–C13, NIC, ÿ2% 64742-47-8 C10-C14 isómeros mixtos ÿ2% aromáticos
aromáticos
64742-48-9
93924-07-3
Hidrocarburos C10–C13, isoalcanos, 64742-48-9 C11–C13 Isómeros mixtos ÿ2% aromáticos
cíclicos, ÿ2% aromáticos
90622-58-5
Hidrocarburos C11–C14, NIC, ÿ2% 64742-47-8 alcanos Isómeros mixtos ÿ2% aromáticos
aromáticos C11-C14
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Hidrocarburos C11–C14, isoalcanos, 64742-47-8 Isoalcanos Isómeros mixtos ÿ2% aromáticos
cíclicos, ÿ2% aromáticos C11–C14,
cicloparafinas
Hidrocarburos C12–C16, NIC, ÿ2% 64742-47-8 Alcanos Isómeros mixtos ÿ2% aromáticos
aromáticos C12–C16
Hidrocarburos C12–C16, isoalcanos, 64742-47-8 Isoparafinas Isómeros mixtos ÿ2% aromáticos
cíclicos, ÿ2% aromáticos C12–C16,
cicloparafinas
Hidrocarburos, isoalcanos C10–C12, ÿ2% 64741-65-7 Isoparafinas Isómeros mixtos ÿ2% aromáticos
aromáticos C10-C12
90622-57-4
Hidrocarburos, isoalcanos C11–C12, ÿ2% 90622-57-4 Isoparafinas Isómeros mixtos ÿ2% aromáticos
aromáticos C11-C12
Hidrocarburos, isoalcanos C11–C13, ÿ2% 90622-58-5 Isoparafinas Isómeros mixtos ÿ2% aromáticos
aromáticos C11-C13
Hidrocarburos, isoalcanos C8–C10, ÿ2% 64771-72-8 Isómeros mixtos ÿ2% aromáticos
aromáticos Isoparafinas C8-C10
Hidrocarburos, isoalcanos C10–C13, ÿ2% 64771-72-8 Isoparafinas Isómeros mixtos ÿ2% aromáticos
aromáticos C10-C14
93924-07-3
Hidrocarburos, isoalcanos C11–C14, ÿ2% 64742-47-8 Isoparafinas Isómeros mixtos ÿ2% aromáticos
aromáticos C11-C14
64771-72-8
93924-07-3
Hidrocarburos, cíclicos C9–C11, ÿ2% 64742-48-9 Isómeros mixtos ÿ2% aromáticos
aromáticos Cicloparafinas
nonano 111-84-2 C9–C11 n-C9 n- monoconstituyente ÿ2% aromáticos
decano 124-18-5 C10 n-C11 n-C12 monoconstituyente ÿ2% aromáticos
undecano 1120-21-4 monoconstituyente ÿ2% aromáticos
dodecano 112-40-3 monoconstituyente ÿ2% aromáticos

(continuado)
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DOI 10.3109/10408444.2015.1016216 Toxicología de disolventes de hidrocarburos 279

Principal característica
distintiva de las
Principal característica sustancias dentro de la
Nombre de categoría/sustancia Número(s) CAS Rango de números de distintiva de la categoría categoría ÿ2%
tridecano 629-50-5 carbono n-C13 monoconstituyente aromáticos ÿ2%
isododecano 64741-65-7 ISO-C12 isómeros mixtos aromáticos

Categoría 9
Alifáticos C14-C20 (ÿ2%
Aromáticos)
Hidrocarburos C14–C18, NIC, ÿ2% aromáticos 64742-47-8 C14–C18 isómeros mixtos ÿ2% aromáticos

Hidrocarburos C12–C16, NIC, ÿ2% aromáticos 64742-47-8 C12–C18 Isómeros mixtos ÿ2% aromáticos

Hidrocarburos C12–C18, NIC, ÿ2% aromáticos 64742-47-8 C12-C18 Isómeros mixtos ÿ2% aromáticos

hidrocarburos, 90622-46-1 C14–C18 Isómeros mixtos ÿ2% aromáticos

C14–C18, n-alcanos, isoalcanos, ÿ2% aromáticos 90622-53-0

Hidrocarburos C16–C20, NIC, ÿ2% aromáticos 64742-46-7 C16-C21 Isómeros mixtos ÿ2% aromáticos

hidrocarburos, 90622-53-0 C16–C20 Isómeros mixtos ÿ2% aromáticos

C16–C20, n-alcanos, isoalcanos, ÿ2% aromáticos

hidrocarburos, 64742-46-7 C13-C16 Isómeros mixtos ÿ2% aromáticos

C13–C16, isoalcanos, cíclicos, ÿ2% 64742-47-8
aromáticos
Hidrocarburos, C14–C19, isoalcanos, cíclicos, 64742-46-7 C14-C19 Isómeros mixtos ÿ2% aromáticos
ÿ2% aromáticos
personal.
para
Sólo
uso C14–C17, n-alcanos, ÿ2% aromáticos 64771-72-8 C14-C17 Isómeros mixtos ÿ2% aromáticos
90622-47-2
C14–C20, n-alcanos, ÿ2% aromáticos 64771-72-8 C14-C20 Isómeros mixtos ÿ2% aromáticos
tetradecano 629-59-4 C14 monoconstituyente ÿ2% aromáticos
pentadecano 629-62-9 P15 monoconstituyente ÿ2% aromáticos
Hexadecano n- 544-76-3 C16 monoconstituyente ÿ2% aromáticos
Heptadecano 629-78-7 C17 monoconstituyente ÿ2% aromáticos
Octadecano 593-45-3 C18 monoconstituyente ÿ2% aromáticos
nonadecano 629-92-5 C19 monoconstituyente ÿ2% aromáticos
icosano 112-95-8 C20 ÿ2% aromáticos

a De acuerdo con las reglas de la convención de nomenclatura, el rango del número de carbonos debe incluir el 80 % de los constituyentes, pero los constituyentes presentes en niveles más bajos
no se reflejan necesariamente en el nombre de la sustancia.
b La categoría 2 se definió como compuestos aromáticos C10-–C12 para los propósitos de REACH, según las reglas de la convención de nomenclatura. Sin embargo, fue redesignado
como compuestos aromáticos C10-–C13 en el programa HPV
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el
en
de la OCDE. c NICÿParafinas normales, isoparafinas, cicloparafinas (cíclicas).

y se vuelve poco práctico, si no imposible, identificar todos los
constituyentes de los solventes más complejos. Además, una
caracterización analítica detallada de cualquier solvente en particular
es, en el mejor de los casos, solo representativa, ya que la mayoría de
los solventes son complejos, con composiciones variables que dependen
de los procesos de fabricación y las características de las materias
primas derivadas del petróleo a partir de las cuales se fabrican. .
Esta variabilidad de composición inherente no es problemática desde
una perspectiva técnica, ya que los usos finales están dictados por las
propiedades físicas/químicas de los solventes. Por otro lado, desde una
perspectiva toxicológica, se reconoce que la variabilidad de la
composición puede presentar dificultades para caracterizar los peligros
de estas sustancias complejas. En consecuencia, las industrias de
solventes de petróleo e hidrocarburos se han basado en pruebas de
sustancias representativas para caracterizar los peligros de sustancias
"similares", con un principio subyacente que es que los constituyentes
de estructuras similares tienen propiedades toxicológicas similares. Hay
algunas excepciones, como el n-hexano y el naftaleno, pero estas
excepciones son poco comunes y sus propiedades toxicológicas a
menudo se asocian con estructuras que conducen a la producción de
metabolitos que son constituyentes específicos. Sin embargo, cuando
se confía en información representativa de la sustancia, siempre es
necesario tener en cuenta
las condiciones de contorno que definen los límites de similitud y las
concentraciones de componentes únicamente peligrosos. Esta es la
base para la categorización de sustancias, que se describe con más
detalle a continuación. Cuando se identificaron efectos importantes
desde el punto de vista toxicológico en los estudios de materiales
representativos, los hallazgos generalmente dieron lugar a más estudios
para identificar los agentes causales e investigar los mecanismos
subyacentes. Una de las ventajas de la convención de nomenclatura
como medio para describir los solventes de hidrocarburos y el enfoque
de categorías para la caracterización de peligros es que las descripciones
de las sustancias son más restringidas, las condiciones límite están
mejor definidas, los componentes se identifican más claramente y las
concentraciones de componentes particularmente peligrosos se
especifican más claramente que en el caso de los descriptores CAS.
El primer intento sistemático de caracterizar los peligros de los
solventes de hidrocarburos, principalmente como base para el
asesoramiento sobre exposición ocupacional, fue un proyecto iniciado
en la década de 1960 por el Instituto Americano del Petróleo (API) y
realizado por Carpenter y asociados en la Beca de Higiene Química de
la Instituto de Investigación Carnegie-Mellon (ahora Universidad
Carnegie Mellon). Como se describe en el primer artículo de la serie
(Carpenter et al. 1975a), las muestras de prueba fueron suministradas
por los fabricantes y cumplieron con las especificaciones técnicas que se estableciero
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280 RH Mckee et al.
entonces en efecto para las sustancias específicas. A continuación, se
analizó la toxicidad aguda y por inhalación de dosis repetidas (13
semanas) de cada sustancia en ratas Harlan-Wistar y perros beagle. Los
estudios fueron anteriores al desarrollo de directrices internacionales y
normas de Buenas Prácticas de Laboratorio, pero se realizaron con los
mejores estándares científicos de la época. En los estudios de dosis
repetidas, los animales fueron expuestos a vapores del material de prueba
en uno de los tres niveles graduados oa un control de aire con las
concentraciones de exposición medidas al menos una vez al día. Al final
del período de exposición de 13 semanas, se tomaron muestras de
sangre para mediciones químicas clínicas y hematológicas, y luego se
sacrificaron los animales para una evaluación macroscópica y un examen
microscópico de los principales sistemas de órganos. Otras pruebas que
se realizaron incluyeron la evaluación de la irritación de las vías
respiratorias superiores en ratones utilizando el método descrito por Alarie
(1966) y, en muchos casos, también hubo estudios en los que los
voluntarios estuvieron expuestos durante períodos breves a dosis
graduadas del material de prueba. para ayudar a identificar los niveles
que se considerarían tolerables para la exposición ocupacional. Los
resultados de estos estudios se publicaron en una serie de 17 artículos
que aparecieron entre 1975 y 1978 (Carpenter et al. 1975a, 1975b, 1975c,
1975d, 1975e, 1975f, 1975g, 1975h, 1976a, 1976b, 1976c, 1976d, 1976e
1977a, 1977b, 1977c, 1978), y durante muchos años comprendió gran
personal.
para
Sólo
uso parte de la información toxicológica sobre estas sustancias y proporcionó
los principales datos que sustentan las recomendaciones sobre exposición
ocupacional.
Entre otras cosas, estos estudios mostraron que exposiciones agudas
altas a hidrocarburos volátiles podrían causar irritación ocular y del tracto
respiratorio y depresión aguda del sistema nervioso central (SNC), pero
hubo poca evidencia de efectos sistémicos toxicológicamente relevantes.
Por ejemplo, en el estudio del solvente Stoddard (Carpenter et al. 1975c),
la exposición de ratas a 1400 ppm (8200 mg/m3)6 durante 8 h se asoció
con irritación ocular, exudado sanguinolento alrededor de las fosas
nasales y una ligera pérdida de coordinación. . En estudios de exposición
repetida a concentraciones de vapor de 84, 190 o 330 ppm (480, 1100 y
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el
en
1900 mg/m3), la única observación patológica notable fue un cambio en
los riñones de ratas macho. En estudios con voluntarios, se consideró
que 150 ppm (850 mg/m3) producía solo una ligera irritación ocular,
mientras que 470 ppm (2663 mg/m3), el grado de irritación ocular se
consideró inaceptable. Una limitación de estos estudios fue que estaban
destinados a evaluaciones de "seguridad" y examinaron el potencial de
efectos a niveles que se aproximan a los niveles a los que los humanos
estaban expuestos. Los voluntarios estuvieron expuestos durante un
período breve y, por lo tanto, no se pudieron evaluar los efectos potenciales
de la exposición repetida, mientras que los estudios toxicológicos en
animales evaluaron los efectos potenciales de las exposiciones repetidas,
pero no siempre se realizaron a los niveles de exposición más altos
posibles. En la mayoría de los casos, los estudios toxicológicos en
animales no identificaron efectos relevantes para los humanos en los
niveles más altos probados, por lo que los niveles sin efectos adversos
observados (NOAEL, por sus siglas en inglés) y los niveles más bajos
6En algunos estudios, los niveles de exposición se dieron como mg/m3 y en otros,
como partes por millón (ppm). Para evitar confusiones, en este informe, los niveles
de exposición se informan en las unidades dadas por los autores originales, pero
los factores de conversión se proporcionan en los apéndices y, en la medida de lo
posible, los datos se convirtieron, por lo general, de ppm a mg/ m3, para facilitar
las comparaciones entre estudios.
Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365
los niveles de efectos adversos observados (LOAEL)7 no siempre se
definieron experimentalmente. Una conclusión general del estudio con el
solvente Stoddard (Carpenter et al. 1975c) fue que los datos humanos y
animales apoyaron un límite de exposición ocupacional de 200 ppm (1050
mg/m3), que fue la recomendación de la Conferencia Americana de
Industrias Gubernamentales . Higienistas (ACGIH®) en el momento en
que se realizaron los estudios.8 Siguiendo a Carpenter, hubo
investigaciones de los efectos de estos solventes en niveles más altos
para caracterizar mejor los márgenes de exposición y también para
comprender mejor los procesos subyacentes que conducen a los efectos
informados. , particularmente los que se encuentran en los riñones de
ratas macho. Estudios posteriores de los efectos de los solventes de
hidrocarburos llevaron a la observación de que los efectos renales
descritos por Carpenter fueron producidos por algunos constituyentes de
solventes de hidrocarburos, incluidas las parafinas ramificadas (Phillips y
Egan 1984a, Phillips y Egan 1984b, Phillips y Cockerell 1984), quien se
refirió a estos cambios como “nefropatía por hidrocarburos ligeros”. En
estudios posteriores, se demostró que estos cambios renales eran
consistentes con un proceso mediado por a2u-globulina, que es específico
de ratas macho y no relevante para humanos (US EPA 1991, Swenberg
y McKeeman 1998).
Los objetivos del presente informe son resumir las propiedades físico-
químicas de estos grupos de solventes y las propiedades toxicológicas de
los solventes y constituyentes; proporcionar una discusión detallada de
las propiedades más genéricas de los solventes y las propiedades únicas
de algunos constituyentes específicos; explicar el proceso utilizado para
agrupar sustancias similares (categorización), y la nueva nomenclatura
para solventes hidrocarbonados; y finalmente, mostrar cómo se pueden
usar estos datos para caracterizar los peligros toxicológicos con fines de
clasificación de peligros y desarrollo de límites de exposición ocupacional.
Propiedades toxicocinéticas de los constituyentes saturados de
los disolventes de hidrocarburos Un requisito fundamental para el
uso de sustancias representativas para caracterizar los peligros de un
grupo más amplio de sustancias es que las sustancias de la categoría
deben tener propiedades similares o al menos diferentes de forma
predecible.
Para comenzar a abordar la cuestión de si los disolventes de hidrocarburos
tienen propiedades suficientemente similares para justificar un enfoque
de sustancia representativa, es razonable comenzar con las propiedades
toxicocinéticas de los diversos constituyentes. Como se describe a
continuación, hay dos tipos generales de constituyentes de disolventes de
hidrocarburos: componentes saturados (alcanos, es decir, parafinas
normales, isoparafinas y cicloparafinas) y compuestos aromáticos. Aunque
existen diferencias metabólicas entre los constituyentes saturados y los
aromáticos, la principal diferencia es que los aromáticos sin cadenas
laterales de alquilo (benceno, naftaleno) se metabolizan por oxidación del
anillo, lo que da lugar a metabolitos exclusivamente tóxicos, como se
describe con más detalle a continuación.
7Para los fines de este documento, un NOAEL es la dosis o concentración más
alta de un material de prueba que se puede administrar a un animal sin causar
efectos adversos. Un LOAEL es la concentración más baja de un material de
prueba que causa un efecto adverso.
8Hubo un ACGIH TLV® de 500 ppm (2625 mg/m3) de 1948 a 1969. Este valor se
redujo a 200 ppm (1050 mg/m3) en 1970 y a 100 ppm (525 mg/m3), el valor actual,
en 1976.
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DOI 10.3109/10408444.2015.1016216 Toxicología de disolventes de hidrocarburos 281

Absorción (cicloparafina C10), el 53–67% del material administrado se eliminó en la orina,

Absorción de componentes de disolventes de hidrocarburos inhalados
Debido a su bajo peso molecular y alta volatilidad, los pentanos inhalados no
se absorben bien (Dahl et al. 1988) y se eliminan principalmente por exhalación
(Filser et al. 1983, datos no publicados resumidos por Galvin y Marashi 1999c).
Los hidrocarburos de mayor peso molecular y menos volátiles se absorben
relativamente bien, se metabolizan a formas solubles en agua y se excretan
como metabolitos urinarios. Se expuso a ratas Sprague-Dawley mediante
inhalación a corto plazo (8 horas/día durante 14 días) a concentraciones de
aire saturado de alcanos normales C9-C13 para evaluar la toxicidad a corto
plazo (Nilsen et al. 1988). Los coeficientes de partición sangre/aire y cerebro/
aire proporcionaron evidencia de que los alcanos normales C9-C11 se absorbían
y distribuían más fácilmente al SNC que las sustancias C12-C13. Se observaron
concentraciones medias de hidrocarburos en el cerebro de 239,7, 45,4 y 0,5
mg/kg para los alcanos normales C10, C11 y C13, respectivamente. Estos
valores se correlacionaron con la tendencia decreciente en las concentraciones
medias en el aire en estado estacionario con el aumento del número de
carbono, un reflejo de las diferencias en la presión de vapor. Datos de Zahlsen
et al. (1992, 1993) indican que los hidrocarburos normales e isoparafínicos con
números de carbono en el rango de C8-C10 alcanzan concentraciones similares
en estado estacionario en el cerebro, pero los niveles de hidrocarburos
personal.
para
Sólo
uso
cicloparafínicos alcanzan concentraciones máximas en C8 y luego disminuyen
con el aumento del peso molecular. En consecuencia, para los hidrocarburos
con números de carbono ÿ C12, se espera que la exposición por vía de
inhalación sea limitada debido a sus bajas presiones de vapor, y puede verse
limitada aún más por los efectos de la barrera hematoencefálica (Hau et al.
2001).
dependiendo la cantidad total de material eliminado de la configuración
isomérica (Elliott et al. 1966).
Es importante destacar que las tasas de absorción de los disolventes de
hidrocarburos alifáticos complejos fueron similares a las de los constituyentes
individuales. En un estudio con cerdos, Tulliez (1986) midió la absorción de un
aceite mineral (60 % n-parafinas, 7 % isoparafinas y 33 % cicloparafinas) con
un número de carbono promedio de C16 (es decir, un rango de número de
carbono que se superpone a ese de disolventes de hidrocarburos de mayor
peso molecular). En este estudio, el material de prueba se administró
diariamente mediante administración dietética durante 10 días consecutivos. La
tasa de absorción del 88% de la dosis ingerida fue superior al 53% estimado a
partir de la relación empírica de Albro y Fishbein. La mayor fracción absorbida
de la sustancia de hidrocarburo complejo C16, en comparación con la cantidad
prevista, es similar a los resultados de los estudios de Tulliez y Bories (1978),
en los que se demostró que la tasa de absorción es inversamente proporcional
a la dosis de exposición durante un período de 200 -rango de plegado. Por lo
tanto, la fracción absorbida de la sustancia de hidrocarburo complejo C16 fue
probablemente más alta de lo esperado porque se había administrado en
niveles dietéticos bajos.
En resumen, los porcentajes de n-, iso- y cicloalcanos con el mismo número
total de átomos de carbono que se absorben en el tracto gastrointestinal son
similares y, por lo tanto, para los constituyentes de estos tipos, la absorción
parece estar influenciada por el número de carbonos y dosis pero no por las
estructuras de los hidrocarburos constituyentes.
Absorción percutánea de constituyentes de disolventes de
hidrocarburos alifáticos

Absorción de los constituyentes de disolventes de hidrocarburos alifáticos ingeridos En la mayoría de las circunstancias, los componentes volátiles de los
disolventes de hidrocarburos se absorben mal a través de la piel, en parte
Los constituyentes de disolventes de hidrocarburos se absorben razonablemente
porque es más probable que se evaporen en lugar de ser absorbidos. Se
bien si se ingieren, pero el grado de absorción disminuye con el aumento del
midieron las tasas de absorción de n-pentano, 2-metilpentano, n-hexano, n-
peso molecular. En un estudio para caracterizar la absorción oral de varios
heptano y n-octano utilizando colgajos de piel abdominal extirpados de ratas
hidrocarburos alifáticos saturados e insaturados, se alimentaron ratas macho
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de
el
en
(Tsuruta 1982). En estos estudios, se añadió un ml de sustancia de prueba a la
con alcanos en una amplia gama de pesos moleculares y se evaluaron las
cámara superior de una celda de difusión, y la cantidad de sustancia de prueba
tasas de absorción relativas (Albro y Fishbein 1970). Se demostró que el sitio
que se había difundido en la cámara inferior que contenía NaCl al 0,9 % se
principal de absorción de los hidrocarburos ingeridos era el intestino delgado y
determinó mediante cromatografía de gases después de varias horas de
que no había diferencias en las tasas de absorción para las n-, iso- y
agitación. La tasa de absorción estaba inversamente relacionada con el número
cicloparafinas con el mismo número de carbonos (Pÿ0.9; t-bilateral). prueba).
de átomos de carbono, siendo el pentano el que tenía la tasa de absorción
Se concluyó que el número de carbonos fue el determinante más importante de
percutánea más alta (0,519 nmoles/min/cm2 de piel) y el n-octano la más baja
la absorción con una relación inversamente proporcional entre el número de
(0,0817ÿ10ÿ3 nmoles/min/ cm2) . Se observaron velocidades de penetración
carbonos y la fracción absorbida, representada por la fórmula empírica:
similares para el n-hexano y su isómero 2-metilpentano, a 0,0118 y 0,0209
nmoles/min/cm2 respectivamente. Según los estudios con hexano, la tasa
general de absorción dérmica de los n-alcanos es de 0,1 mg/h/cm2. En un
estudio separado, se demostró que el 5% del n-hexadecano aplicado
Porcentaje de absorción : 115,9–3,94 × (número de átomos de carbono)
tópicamente penetraba en la piel porcina intacta fresca, independientemente
Usando esta fórmula, los porcentajes aproximados de hidrocarburos absorbidos del vehículo a través del cual se aplicó (Brown et al. 1994).
para solventes en diferentes rangos de carbono son:
Los resultados de los estudios de piel de rata se ampliaron en estudios de
ÿ 92 % de absorción para un solvente de hidrocarburo alifático C6, ÿ 70
piel humana para evaluar los coeficientes de permeabilidad de los constituyentes
% de absorción para un solvente de hidrocarburo alifático C9–C14, ÿ 50 % de
de cadenas de carbono más grandes (decano, C10; undecano, C11 y dodecano,
absorción para un solvente de hidrocarburo alifático C14–C20
C12) para cuantificar la absorción percutánea de una sustancia relacionada,
En toda la gama, el porcentaje de hidrocarburo absorbido desciende del 90 combustible para aviones (JP -8), en humanos después del contacto dérmico.9
% (para componentes C6) a aproximadamente el 37 % (para componentes
C20). De acuerdo con las predicciones, luego de la administración oral a ratas
9Las especificaciones técnicas del combustible para aviones JP-8 incluyen un rango de
(0,5 mg/kg de peso corporal), la fracción de pristano absorbido (C19) fue de
destilación de aproximadamente 205 °C–300 °C y un contenido aromático máximo del
alrededor del 45% (Le Bon 1988). En otro estudio oral en conejos con decalina 25 %. Por lo tanto, el combustible para aviones es similar al solvente Stoddard pero con
radiomarcada componentes de peso molecular algo más alto.
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282 RH Mckee et al.
Se reclutaron para el estudio diez voluntarios adultos sanos (cinco hombres y
cinco mujeres) sin exposición ocupacional previa al combustible para aviones.
Se aplicó un ml de combustible JP-8 sin diluir a 10 cm2 del antebrazo de cada
voluntario durante 0,5 h, utilizando cámaras de exposición selladas para limitar
la evaporación. Los coeficientes de permeabilidad (cm/h) de decano, undecano
y dodecano, que se calcularon en función de los niveles de los componentes
JP-8 en la sangre, generalmente disminuyeron con el aumento del número de
carbonos. La excepción fue el undecano, que tenía un coeficiente de
permeabilidad más bajo que el dodecano [decano 6,5 10 6, undecano 4,5 10 7
y dodecano 1,6 10 6] (Kim. et al. 2006).
En resumen, los datos de estudios con humanos, animales y piel extirpada
han demostrado que los alcanos C5-C12 se absorben poco después de la
administración dérmica. Como las tasas de absorción percutánea variaron
inversamente con el número de átomos de carbono en las moléculas, se puede
suponer razonablemente que las tasas de absorción percutánea para los
constituyentes alifáticos con ÿ12 carbonos serían incluso más bajas que las
medidas para los constituyentes C10-C12 (aunque los componentes C12ÿ
tienen presiones de vapor más bajas, por lo que los períodos de contacto
podrían ser más largos).
Distribución sistémica de constituyentes de solventes de
hidrocarburos alifáticos
personal.
para
Sólo
uso
Las concentraciones en sangre de n- y cicloalcanos con números de carbono
equivalentes fueron similares entre sí pero inferiores a los valores de las
moléculas aromáticas correspondientes (que son más solubles en agua) (Eide
y Zahlsen 1996). En estudios que implicaron exposición por inhalación durante
12 h, las distribuciones tisulares variaron ligeramente según la dosis; hubo un
aumento lineal en las concentraciones tisulares de un cicloalcano C9 (1,2,4-
trimetilciclohexano) mientras que se encontraron relaciones cuadráticas para
un n-nonano y 1,2,4-trimetilbenceno (Eide y Zahlsen 1996). Los niveles de
absorción tisular de cicloparafinas parecían ser marginalmente más altos que
los de los n-alcanos cuando los experimentos se realizaban a niveles de
exposición bajos, pero ocurría lo contrario con concentraciones de vapor
superiores a 250 ppm (Eide y Zahlsen 1996). Los niveles de aromáticos en
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en sangre y grasa fueron más altos que los de los alifáticos correspondientes a
niveles de exposición altos y bajos, pero los niveles de aromáticos en el SNC
fueron similares a los de las n-parafinas y más bajos que los de las cicloparafinas
(Eide y Zahlsen 1996) . En otros estudios, sin embargo, la absorción sistémica
de n-alcanos pareció ser menor que los niveles de cicloparafinas en el rango
de número de carbonos C6-C9, pero mayor para los alcanos C10 que para las
cicloparafinas correspondientes (Zahlsen et al. 1992, 1993).
En comparación con los aromáticos, proporciones similares de cerebro/
sangre, grasa/sangre y grasa/cerebro para n-nonano y 1,2,4-trimetilciclohexano
indicaron fuertes similitudes en afinidades biológicas con proteínas y/o lípidos,
solubilidad y distribución tisular a alta exposición. concentraciones seguras
(500–1000 ppm) (Zahlsen et al. 1990). En un estudio para evaluar la distribución
tisular de n-parafinas C6–C10, compuestos aromáticos y cicloparafinas, las
ratas se expusieron 12 horas al día durante 3 días consecutivos a cada uno de
estos constituyentes a 100 ppm.
Los hidrocarburos aromáticos fueron más solubles con concentraciones más
altas en la sangre y una acumulación tisular moderada en el cerebro, el hígado
y los riñones (Zahlsen et al. 1992). Por el contrario, en estudios de inhalación
repetida, las cicloparafinas y las n-parafinas mostraron concentraciones
sanguíneas más bajas pero concentraciones más altas en el cerebro que los
compuestos aromáticos, y las n-parafinas mostraron un menor potencial de
acumulación en los tejidos adiposos que cualquiera de las dos.
Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365
cicloparafinas o aromáticos en un rango de números de carbono C6-C10. Por
ejemplo, después de 3 días de exposición por inhalación a 100 ppm (581 mg/
m3), la distribución media del decano normal (nC10) fue de 6,8/45,9/60,2/1230
mmol/kg en sangre/hígado/cerebro/grasa. La distribución media correspondiente
de t-butilciclohexano (cicloparafina C10) fue 12,9/21,9/60,2/1363 mmol/kg.
En un estudio similar realizado por el mismo grupo (Zahlsen et al. 1993), se
midieron las distribuciones tisulares de hidrocarburos con estructuras diferentes
pero rangos de número de carbono similares (C8-C10) en ratas macho Sprague-
Dawley después de la exposición a 100 ppm, 12 horas/ día durante 3 días
consecutivos. En general, como se esperaba, las concentraciones tisulares de
isoalcanos C8-C10 aumentaron con el aumento del número de carbonos,
debido al aumento en los coeficientes de partición octanol/agua con el aumento
del peso molecular.
Se investigó la distribución corporal total de 14C-heptadecano y 14C
octadecano en ratas (Tulliez y Bories 1978).
Ambos hidrocarburos se detectaron en el hígado dentro de las 6 h de dosis
orales únicas. Sin embargo, la mayoría de los hidrocarburos absorbidos se
repartieron en el tejido adiposo después de 12 h, con una marcada disminución
en el contenido de hidrocarburos hepáticos a los 7 días (Tulliez y Bories 1978).
En un estudio similar, se alimentó a ratas macho y hembra con una dieta que
contenía 280 mg de n-heptadecano por kg de alimento durante 12 meses. La
rápida acumulación de heptadecano aumentó durante los primeros 4 meses
antes de alcanzar el estado de equilibrio. Las concentraciones de heptadecano
en tejido adiposo fueron de 80 y 272 mg/kg en machos y hembras
respectivamente, mientras que los niveles en el hígado fueron de 2,5 y 1,9 mg/
kg respectivamente (Tulliez et al. 1975c). Se observó un patrón de distribución
similar en ratas alimentadas con una dieta que contenía 0,1% de eicosano
durante 7 días (Tulliez y Bories 1975a, 1975b).
El análisis del contenido de tejido de hidrocarburos al día 10 mostró que el 7,2
% del hidrocarburo total ingerido se había retenido en la canal. Como se
muestra para los hidrocarburos C17 y C18 normales, el eicosano se repartió
preferentemente en el tejido adiposo (317 mg/g en tejido adiposo en
comparación con 3 mg/g en hígado). No hubo diferencias en los patrones de
absorción y distribución cuando el experimento se extendió durante un período
de 6 meses; En la canal se detectó el 6,6% del total de hidrocarburos ingeridos.
Las concentraciones en hígado y tejido adiposo fueron de 17,2 y 1172 mg/g
respectivamente (Tulliez y Bories 1975a, 1975b).
Le Bon (1988) evaluó la cinética de distribución de la pris tana (parafina
C19 ramificada). A ratas Wistar macho se les administró una dosis oral única
(0,5 mg/kg de peso corporal) de 3H-pristano y se midió la distribución de
radiactividad en los tejidos después de 7 días.
Las concentraciones más altas de radiactividad se encontraron en el hígado y
el tejido adiposo, seguidos del bazo, los riñones, el corazón y los pulmones.
Sólo el 0,5% de la dosis administrada se detectó en el hígado (Le Bon 1988).
Tulliez y Bories (1979) alimentaron a ratas con una dieta de
dodecilciclohexano (C18) durante 3 meses, seguida de una dieta de control durante 5 meses.
Los niveles de hidrocarburos en el hígado aumentaron con el tiempo antes de
alcanzar el estado estable después de 2 meses. Al igual que el n-heptadecano
(C17) y el n-octadecano (C18), el 7 % del dodecilciclohexano ingerido se retuvo
en la canal después de 8 meses. Los niveles en hígado y tejido adiposo fueron
de 30 y 1134 mg/g respectivamente después del período de exposición de 3
meses (Tulliez y Bories 1979). La distribución tisular de dodecil ciclohexano en
ratas 24 h después de la administración de una dosis oral única (100 mg/kg de
peso corporal) fue similar a la observada en los estudios de heptadecane y
octadecane. Los niveles más altos de radiactividad se encontraron en el tejido
adiposo, el hígado, los riñones, los pulmones y la sangre.
Las concentraciones de tejido adiposo fueron 4-5 veces mayores que las
 Machine Translated by Google
DOI 10.3109/10408444.2015.1016216
en el hígado y 100 veces mayores que las observadas en sangre (Tulliez y
Bories 1979).
Aunque los datos son limitados, no hay evidencia que sugiera que habría
grandes diferencias en las distribuciones tisulares de n-parafinas, isoparafinas
o cicloparafinas después de la exposición. En general, independientemente de
la estructura, los hidrocarburos alifáticos se dividen en tejidos con un mayor
contenido adiposo. La disposición preferencial de los hidrocarburos alifáticos en
el tejido adiposo en comparación con la sangre se observó con diferentes vías
de exposición (inhalación y oral) y en un rango de números de carbono (C6-
C20), que abarca casi todos los constituyentes alifáticos de los solventes de
hidrocarburos.
Metabolismo y excreción de constituyentes de disolventes de
hidrocarburos alifáticos
Constituyentes de solventes de hidrocarburos C5-C9
Para estudiar el metabolismo del n-pentano (n-parafina C5) y el isopentano
(isoparafina C5), se expuso a ratones macho a concentraciones del 5 % de n-
pentano e isopentano en el aire ambiente durante 1 h, seguido de análisis de
sangre y tejidos hepáticos. por la presencia de metabolitos (Chiba y Oshida
1991). Ambos hidrocarburos se metabolizaron en el hígado a alcoholes y
cetonas, y se detectaron 2-pentanol, 3-pentanol y 2-pentanona como los
personal.
para
Sólo
uso
principales metabolitos del n-pentano. Los metabolitos iniciales de los isómeros
de isopentano fueron los correspondientes alcoholes, 3-metil-2-butanol y 2-
metil-2-butanol. Los mismos metabolitos se detectaron en condiciones in vitro
cuando se incubaron isopentano y normal con microsomas de hígado de ratón,
e in vivo cuando se prealimentó a ratones macho ICR con fenobarbital a 80 mg/
kg de peso corporal para estimular la inducción de la enzima CYP450 en el
hígado.
Para determinar la vía metabólica de los hidrocarburos alifáticos C5-C7,
Frontali et al. (1981) expuso ratas a n-hexano: 500 o 2500 ppm [1786 o 8929
mg/m3] (30 semanas), 1500 o 5000 ppm [5358 o 17858 mg/m3] (14 semanas),
1500 o 2500 ppm [5172 o 8621 mg/m3] (30 semanas); ciclohexano – 3000ppm
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[9091 mg/m3] (30 semanas); n-pentano – 1500 ppm [6250 mg/m3] (30 semanas);
n-heptano – 1500 ppm [5357 mg/m3] (14 semanas); 2-metilpentano – 1500 ppm
[5357 mg/m3] (14 semanas); y 3-metilpentano – 1500 ppm [5357 mg/m3] (14
semanas). Los animales estuvieron expuestos de 9 a 10 horas al día durante 5
a 6 días a la semana. Los animales expuestos a 2500 [8929 mg/m3] (30
semanas) o 5000 ppm [17858 mg/m3] (14 semanas) de n-hexano desarrollaron
degeneración axonal periférica, pero no se observaron efectos neurológicos en
los estudios de ciclohexano, n-hexano. isómeros de heptano, n-pentano o
hexano ramificado. Estos datos proporcionaron evidencia de que la vía
metabólica del n-hexano implica la producción de un metabolito tóxico, la 2,5-
hexanodiona.
Los metabolitos urinarios de rata eran principalmente formas glucuronizadas
de alcoholes e incluían 2-metil-2-pentanol luego de la exposición al 2-
metilpentano, y 3-metil-2-pentanol y 3-metil-3-pentanol luego de la exposición al
3-metilpentano. Aunque se encontró que el 2-hexanol es el principal metabolito
urinario del n-hexano en ratas, los otros metabolitos identificados incluyeron 3-
hexanol, gamma-valerolactona, 2,5-dimetilfurano y 2,5-hexanodiona, un gamma
di- metabolito cetona (Frontali et al. 1981).
Se realizó un estudio similar para investigar los metabolitos urinarios
asociados con el n-hexano (32–500 mg/m3; 9–140 ppm), 2-metilpentano ( 11–
250 mg/m3; 3–70 ppm) y 3-metilpentano (10 –204 mg/m3; 3–57 ppm) en 41
trabajadores en
Toxicología de disolventes de hidrocarburos 283
una fábrica de calzado que estuvieron expuestos a estas sustancias en
condiciones laborales (Perbellini et al. 1981). El perfil de metabolitos urinarios
fue idéntico al encontrado en el estudio con ratas de Frontali et al. (1981).
Olson et al. (1986) evaluaron el metabolismo del n-octano (n-alcano C8) en
ratas F-344. Ratas macho y hembra (12 y 14/grupo respectivamente) recibieron
1,4 g/kg pc de n-octano por sonda oral en días alternos durante un período de 2
semanas. Las muestras de orina se recogieron dentro de las primeras 48 h de
la dosificación y se analizaron para detectar la presencia de metabolitos
urinarios. El análisis de GC mostró que el n-octano se metabolizaba
principalmente a los 2- y 3-mono alcoholes, siendo el 2-octanol el principal
metabolito urinario en las mujeres, en comparación con el ácido 5-oxohexanoico
en los hombres. Los cuatro metabolitos clave identificados en la orina fueron
similares en hombres y mujeres, con diferencias en las cantidades relativas; en
ratas macho, se identificaron 2-octanol, 3-octanol, ácido 5-oxohexanoico y ácido
6-oxohexanoico en cantidades relativas de 7:12:15,5:1. Las cantidades relativas
en la orina de rata hembra fueron 2,0:1,7:0,7:1.
La presencia de los metabolitos del ácido 5- y 6-oxohexanoico es evidencia de
metabolismo oxidativo en los carbonos finales. En un estudio de alimentación
forzada similar de 2-metilheptano (isoalcano C8), el metabolismo favoreció
fuertemente la formación de alcoholes y sus productos de oxidación de ácido
carboxílico, resultados similares a los obtenidos con n-octano (Serve et al. 1991).
Los principales metabolitos urinarios en orden de abundancia relativa fueron 2-
metil-2-,5-heptanodiol ÿ 2-metil-5-heptanolactona ÿ ácido 2-metilheptanoico ÿ2-
metil-1,2-heptanodiol, todos los cuales se encontraron en orina como conjugados
sulfatados y glucuronizados.
En un estudio in vivo del metabolismo del ciclohexano, se administraron
dosis únicas por sonda (0,3–400 mg/kg pc) a conejos adultos.
Casi toda la radiactividad (95 %) se recuperó en el aire espirado como dióxido
de carbono 14C y ciclohexano inalterado, y en la orina (50–90 % de la dosis
administrada por vía oral) principalmente como ciclohexanol con cantidades
más bajas de trans-1,2- ciclohexano-diol (Elliott et al. 1959). Como se describió
anteriormente para el n-octano y el isooctano, los metabolitos de alcohol y diol
se excretaron en la orina como conjugados de glucurónido. Para determinar qué
papel podría desempeñar la metilación del anillo de ciclohexano en el
metabolismo in vivo , Elliott et al. (1965) administraron 14C-metilciclohexano (2
a 2,5 mmol/kg de peso corporal) a conejos por administración dietética. Como
se muestra para el ciclohexano, el 80 % de la radiactividad derivada del 14C-
metilciclohexano se excretó en el aire espirado y la orina (65 % en la orina y 15
% en el aire espirado), con un 0,5 % en las heces y entre un 4 % y un 5 %
presente en la canal. Un tercio de la radiactividad en el aire espirado era dióxido
de carbono 14C y el resto era metilciclohexano sin cambios. De acuerdo con el
perfil metabólico del ciclohexano, se detectaron 7 metilciclohexanoles en la orina
como conjugados de glucurónido con trans-4-metilciclohexano como el principal
metabolito urinario (14,7 %). Perbellini et al. (1981) evaluaron la captación
pulmonar y el metabolismo del ciclohexano en 22 trabajadores de una fábrica
de calzado que estuvieron expuestos ocupacionalmente al ciclohexano (17–
2484 mg/m3; 5–720 ppm). Las concentraciones urinarias de ciclohexanol, el
principal metabolito del ciclohexano, se correlacionaron con los niveles
sanguíneos de ciclohexano y representaron del 0,1 al 0,2% del ciclohexano
inhalado (Perbellini et al. 1981).
Constituyentes de solventes de hidrocarburos C9-C14
En un estudio para evaluar el metabolismo del terc-butilciclohexano (una
cicloparafina C10 con un grupo lateral alquilo ramificado unido
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a un anillo de ciclohexano), ratas F-344 recibieron 0,8 g/kg de hidrocarburos
por sonda oral cada 2 días durante 14 días. Se recogieron muestras de
orina durante las primeras 48 h de exposición para determinar los
metabolitos urinarios. Como se muestra para los alcanos de cadena lineal
y de cadena ramificada, el t-butilciclohexano experimentó un metabolismo
oxidativo principalmente en el anillo de ciclohexano. Los metabolitos
urinarios resultantes de la oxidación metabólica del anillo de ciclohexano
fueron en su mayoría ciclohexanoles derivados de C4, similar al patrón
metabólico descrito anteriormente para el anillo de ciclohexilo del ciclohexano
y el metilciclohexano. Las cadenas laterales de alquilo se metabolizaron
principalmente a compuestos de ácido carboxílico (ácido 2-metil-2-
ciclohexilpropanoico) y alcoholes (2-metil-2-ciclohexil-1,3-propanodiol)
(Henningsen et al. 1987). Similar al perfil metabólico del terc-butilciclohexano,
el metabolismo de los isómeros cis y trans de la decalina en conejos implica
principalmente la hidroxilación in vivo de la posición C-2 en el anillo de
ciclohexilo para producir alcoholes secundarios (principalmente 2-decalol)
( Elliott et al. 1966).
La metilación de la posición C-2 en el anillo de ciclohexilo no cambió el perfil
metabólico ya que la trans- y cis-2-metildecalina se metabolizaron a
isómeros de alcoholes secundarios (trans-cis-6- o 7-metil-2-decalol, cis -6
metil-2-decalol y cis-7-metil 2-decalol) (Robertson y Champion 1970).
personal.
para
Sólo
uso
Constituyentes de solventes de hidrocarburos C14-C20
Tulliez y Bories (1978) evaluaron el metabolismo de dosis bajas de un
alcano n-C17 de cadena lineal radiomarcado (heptade cane) en ratas Wistar
macho. Los animales recibieron una pequeña cantidad de 14C-heptadecano
(10 y 30 mCi; aproximadamente 1 y 200 mg de n-heptadecano) por
administración dietética. Esto se ingirió en aproximadamente 15 minutos, y
luego las ratas se cambiaron a dietas de control. Se siguió la cinética de
absorción y metabolismo en ratas sacrificadas a los 6, 12, 24, 48 hy 7 días
después de la ingestión del compuesto marcador (Tulliez y Bories 1978).
Gran parte del n-heptadecano se absorbió, aunque los bajos niveles de
radiactividad encontrados como n-heptadecano en las heces demostraron
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que parte del hidrocarburo ingerido se excretó sin cambios. A pesar de la
presencia de 14C radiactivo en la orina, no se detectó heptadecano, lo que
sugiere que la porción absorbida del hidrocarburo se metabolizó casi por
completo y se excretó en la orina como metabolitos solubles en agua. La
radiactividad en forma de n-heptadecano se acumuló en el hígado durante
las primeras 6 horas y luego disminuyó rápidamente, mientras que los
lípidos marcados en la canal se acumularon progresivamente. Alrededor
del 7% del marcador de 14C se encontró como n-heptadecano en la fracción
lipídica, una indicación de que una pequeña porción del hidrocarburo se
mantuvo sin cambios.
El resto del hidrocarburo ingerido pareció sufrir oxidación w a ácido
heptadecanoico, que luego se incorporó a lípidos neutros y fosfolípidos de
longitud de cadena similar siguiendo la ruta normal de degradación de
ácidos grasos (Tulliez y Bories 1978). De manera similar, un estudio con
octadecano (nC18) y hexadecano (nC16) marcados con 14C mostró que
ambos hidrocarburos se convirtieron directamente en ácidos grasos de la
misma longitud de cadena a través de una vía de oxidación w en ratas
(McCarthy 1964).
En un estudio similar, se evaluó el destino metabólico del pristano (un
isoalcano saturado C19) en ratas después de una sola dosis oral (Le Bon
et al. 1988). Aproximadamente el 66% del material se excretó sin cambios
en las heces. Alrededor del 14% del pristano ingerido se excretó en la orina,
en gran parte como metabolitos solubles en agua. En un estudio de
radiomarcados administrados por vía oral
Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365
pristano, el 8,3 % del radiomarcador permaneció en la canal después de 7
días (ÿ75 % como metabolitos de pristano), principalmente en tejido adiposo
e hígado. La caracterización de los metabolitos tisulares mediante
cromatografía en capa fina, cromatografía de gases y análisis espectrométrico
de masas condujo a la identificación de cuatro metabolitos: pristan-1-ol,
pristan-2-ol, ácido pristánico y ácido 4, 8, 12-trimetiltridecanoico. , lo que
demuestra que el metabolismo de los hidrocarburos ramificados también
implica la oxidación terminal (w) seguida del proceso clásico de b-oxidación
de ácidos grasos (Le Bon et al. 1988).
Para investigar el metabolismo de las cicloparafinas, Tulliez y Bories
(1979) siguieron el metabolismo del dodecilciclohexano marcado con 3H
(parafina C18 cíclica). La molécula original no se detectó en la orina a pesar
de la extensa excreción urinaria de 3H, lo que sugiere un metabolismo casi
completo del hidrocarburo absorbido. El siete por ciento del dodecilciclohexano
absorbido permaneció en la canal sin cambios (principalmente en los
compartimentos de lípidos), mientras que el resto se metabolizó a través de
un proceso de oxidación w a ácido ciclohexildodecanoico, que se incorporó
a lípidos y fosfolípidos neutros. Los autores informaron que la cadena
alifática de la cicloparafina experimentó la vía normal de degradación de los
ácidos grasos, mientras que los anillos de ciclohexilo se eliminaron
principalmente en la orina como ácido ciclohexilacético (Tulliez 1986).
También se demostró que ocurre la hidroxilación del anillo, lo que da lugar
a la generación de ácidos ciclohexílicos hidroxilados libres que luego se
eliminan en la orina como metabolitos conjugados (Tulliez 1986). Sin
embargo, se demostró que una pequeña proporción de las estructuras del
anillo de ciclohexilo habían sufrido oxidación w a ácidos grasos w-ciclohexilo
(Tulliez y Bories 1979). Los autores concluyeron de la siguiente manera:
“nuestros resultados muestran claramente que la absorción, el
almacenamiento y la oxidación de la cadena alifática del dodecilciclohexano
se produce de la misma manera que para la n-parafina”. Los autores
también concluyeron que la absorción total de hidrocarburos estaba
relacionada con la dosis administrada pero no con la estructura química, y
que no había diferencias en la absorción o el metabolismo entre
cicloparafinas y n-parafinas con números de carbono similares (Tulliez y
Bories 1979).
En estudios del metabolismo de hidrocarburos con cadenas aún más
largas, Halladay et al. (2002) administraron 1,8 g/kg pc de eicosanilciclohexano
(hidrocarburo alifático C26 cíclico) a ratas Sprague-Dawley en dosis orales
únicas. Los principales metabolitos identificados (ácido 12-
ciclohexildodecanoico y ácido 10-ciclohexildecanoico) parecían ser productos
de la w-oxidación de las cadenas laterales de alquilo. Por lo tanto, existe un
patrón metabólico común para los hidrocarburos alifáticos en todo el rango
de números de carbono (C5-C20) que se encuentran en los solventes de
hidrocarburos.
Resumen de las propiedades toxicocinéticas de los
constituyentes de disolventes de hidrocarburos alifáticos
Existe buena evidencia de que los alcanos C5-C20 tienen propiedades
similares de absorción, distribución, metabolismo y excreción. También es
evidente que las propiedades farmacocinéticas de estas moléculas dependen
más de la longitud de la cadena de carbono que de las diferencias en la
estructura química. Los alcanos en el rango C5-C20 se absorben en el
intestino delgado desde donde se distribuyen a los tejidos, incluidos el
hígado, los riñones, el tejido adiposo y el cerebro. La absorción es
inversamente proporcional a la longitud de la cadena de carbono, siendo
los hidrocarburos C6 absorbidos unas 3 veces más eficientemente que los
hidrocarburos C20. A medida que aumenta el número de carbonos, se
produce un aumento correspondiente en la fracción de hidrocarburos que
se excretan sin cambios en las heces.
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DOI 10.3109/10408444.2015.1016216 Toxicología de disolventes de hidrocarburos 285

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Figura 1. Vía metabólica de n-, iso- y cicloparafinas en mamíferos (EFSA 2012).

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El patrón de distribución tisular de las parafinas es similar
independientemente de la estructura química. Después de la
exposición oral, los hidrocarburos n-, iso y cicloparafínicos se reparten
preferentemente en el tejido adiposo en comparación con la sangre y
el hígado. En general, existe una vía metabólica común para todas las
clases de alcanos (Figura 1). Para las parafinas de cadena larga
absorbidas, el primer paso metabólico es la oxidación w de la cadena
alquílica que conduce a la formación de metabolitos hidroxilados
(principalmente alcoholes grasos) y ácidos grasos de cadena de
longitud similar. Estos ácidos grasos luego se someten a un proceso
de oxidación-b, lo que conduce a la formación de productos que se
incorporan en la biosíntesis de ácidos grasos y lípidos (Kolattukudy y
Hankin 1966, Albro y Fishbein, 1970), se exhalan como CO2 o se
excretan en el la orina como cicloácidos hidroxilados (solo naftenos),
ya sea como metabolitos libres o conjugados. En algunos casos, el
paso inicial de oxidación w ocurre en las cadenas ramificadas de
isoparafinas, lo que conduce a la formación de alcoholes terciarios
solubles en agua que se excretan principalmente en la orina sin sufrir
oxidación b. Para las cicloparafinas, se produce la oxidación directa
del anillo de ciclohexilo para formar alcoholes cíclicos (ciclanoles) antes del paso de oxidación w.
Cuando predomina la oxidación de la cadena alquílica, el
metabolismo de las cicloparafinas es idéntico al de las afines n- e
isopar. Hidrocarburos con longitudes de cadena más cortas (C5–C9)
parecen metabolizarse a través de un proceso idéntico pero abreviado.
La biotransformación por las enzimas del citocromo P450 hepático
produce principalmente metabolitos hidroxilados que pueden oxidarse
aún más a los dioles de longitudes de cadena correspondientes, ácidos
carboxílicos, cetonas y/o hidroxicetonas en niveles mucho más bajos.
Estos metabolitos se eliminan como CO2 en el aire espirado y como
conjugados sulfatados y glucuronizados en la orina.
En general, las similitudes en los perfiles toxicocinéticos/metabólicos
de los hidrocarburos alifáticos C5-C20 (es decir, absorción sistémica,
distribución preferencial en el tejido adiposo y vías metabólicas y de
excreción comunes) indican que es probable que estas sustancias
tengan propiedades toxicológicas similares.10 Estudios con solventes
alifáticos complejos consistentemente
10Una excepción a la regla general de que el metabolismo de las parafinas saturadas
conduce a productos intermedios con propiedades toxicológicas similares es el n-hexano.
Aunque el paso inicial (hidroxilación mediada por CYP 450 a los mono alcoholes, 1-,
2- y 3-hexanol) es el mismo que para todas las demás parafinas normales, hay un
metabolito específico de n-hexano, 2,5- hexanodiona, que es inusualmente tóxica pero
no se forma en niveles toxicológicamente importantes por isómeros de hexano,
ciclohexano, n-pentano o n-heptano (Egan et al.
1980; Frontali et al. 1981; Ono et al. 1981; Takeuchi et al. 1980). El metabolito 2,5-
hexanodiona es responsable de los efectos reproductivos y neurotóxicos del n-hexano
(IPCS 1991). (Para una discusión más detallada, consulte el Apéndice C.II.10.)
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286 RH Mckee et al.
muestran perfiles de absorción, distribución, metabolismo y excreción
similares a los de los constituyentes monoalifáticos, lo que sugiere
que no solo los constituyentes alifáticos de longitud de cadena de
carbono similar tienen perfiles toxicocinéticos similares, sino que las
interacciones de los hidrocarburos alifáticos C5-20 que podrían afectar
su el metabolismo, la disposición dentro del cuerpo o las tasas de
excreción son poco probables. Aunque la mayoría de los estudios
toxicocinéticos se realizaron utilizando la vía de administración oral,
se anticipa que la absorción, el metabolismo y la excreción posteriores
de los hidrocarburos alifáticos monoconstituyentes serían similares.
En otras palabras, la ruta de exposición es importante cuando se
considera la dosis sistémica, pero tiene poco impacto en el destino de
los hidrocarburos absorbidos.
Metabolismo de constituyentes aromáticos
de solventes hidrocarbonados
Metabolismo de compuestos aromáticos de un solo anillo
Los aromáticos de un solo anillo alquilados se metabolizan por
conjugación de las cadenas laterales de alquilo. Como ejemplo, el
trimetilbenceno (TMB) tiene un perfil metabólico similar en ratas y humanos.
Metabolismo de moléculas aromáticas/ nafténicas
Los principales metabolitos urinarios incluyen ácido mercaptúrico,
sulfato y conjugados de glucurónido de alcoholes 2,4-, 2,5- y 3,4-
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para
Sólo
uso
dimetilbencílicos, ácidos dimetilbenzoico y ácidos dimetilhipúricos,
todos productos de la oxidación de la cadena lateral y trietilfenoles.
productos de anillo oxidado) que en conjunto representan el 81% de
la dosis administrada (Huo et al. 1989). De estos, el ácido 3,4-
dimetilhipúrico fue el principal metabolito (30 % de la dosis), seguido
del alcohol 2,4-dimetilbencílico (13 %) y el alcohol 2,5-dimetilbencílico
(12 %) en forma de sulfato y glucurónido. conjugados (Huo et al.
1989), lo que indica que la oxidación de la cadena lateral es la ruta
principal del metabolismo de la 1,2,4-TMB.
Más del 99% de la dosis administrada se eliminó en la orina dentro
de las 24 h (Huo et al. 1989). Para 1,3,5-TMB, el 78% de la dosis oral
administrada se excretó como ácido 3,5-dimetilhipúrico, con un 16%
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adicional excretado en forma de conjugados de glucurónido y sulfato
(Mikulski y Wiglusz 1975).
En humanos, el 22% de la 1,2,4-TMB inhalada se excretó en la
orina como metabolitos de ácido hipúrico dentro de las 24 h de una
exposición de 2 horas a 25 ppm (Jarnberg et al. 1997a, 1997b). Al
igual que en las ratas, el ácido 3,4-dimetilhipúrico fue el principal
metabolito del ácido hipúrico (82% de los ácidos hipúricos urinarios),
lo que indica un papel del impedimento estérico en la formación de
metabolitos específicos (Jarnberg et al. 1997a, 1997b). Los metabolitos
del ácido hipúrico constituyeron el 11 % de los metabolitos urinarios
totales de la 1,2,3-TMB inhalada, siendo el ácido 2,3-dimetilhipúrico
(82 %) el metabolito predominante del ácido hipúrico. En humanos, el
perfil metabólico de 1,3,5-TMB fue similar a los perfiles metabólicos
de 1,2,3-TMB y 1,2,4-TMB. Después de la exposición a 30 ppm
(aproximadamente 150 mg/ m3) durante 8 h, los metabolitos del ácido
hipúrico en la orina representaron solo el 3 % de una dosis inhalada;
El 73 % de la 1,3,5-TMB absorbida se metabolizó y se excretó en la
orina como metabolitos del ácido 3,5-dimetilbenzoico y 3,5-dimetilhipúrico (Kostrzewski
1997, Kostrewski y Wiaderna-Brycht 1995).
Los perfiles metabólicos de los trimetilbencenos en conejos fueron
similares a los de ratas y humanos. Los principales metabolitos
urinarios luego de la administración oral de 1,2,4-TMB fueron ácido
2,4-dimetilbenzoico y ácido 3,4-dimetilhipúrico (Cerf et al. 1980),
mientras que el 68% de una dosis oral de 1,3,5- TMB se excretó en
la orina como ácido dimetilhipúrico y el 9% como
Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365
ácido dimetilbenzoico (Laham y Potvin 1989). Otros metabolitos de
TMB detectados en la orina incluyeron ácidos mercaptúricos (a través
de la conjugación GSH de alcoholes dimetilbencílicos), trimetilfenoles
y conjugados de glucurónido y sulfato (Huo et al.
1989, Mikulski y Wiglusz 1975, Wiglusz et al. 1975).
Walde y Scheline (1983) estudiaron el metabolismo de 100 mg de
p-butiltolueno radiomarcado en ratas Wistar macho y cobayos después
de la administración por vía oral y por inhalación (trazas de
concentración durante 24 h). No hubo diferencias en los perfiles
metabólicos relacionados con la vía de exposición, ya que más del 83
% de la radiactividad se excretó en orina o heces (proporción 3,5/1 en
los 3 primeros días) en 10 días, independientemente de la vía de
administración . Los principales metabolitos urinarios en ratas fueron
(ácido p-butilbenzoico y 2-p-carboxi fenil-2-metil-propan-1-ol), y los
metabolitos urinarios en cobayos (conjugado hipúrico de ácido p-
butilbenzoico) fueron similares a los del metabolismo de los
trimetilbencenos, lo que indica una preferencia por la oxidación de la
cadena lateral como primer paso metabólico.
Servir et al. (1989) realizaron una serie de estudios para identificar la
vía metabólica potencial de compuestos aromáticos de un solo anillo
combinados con una estructura de anillo saturada (como ciclopentano-
indano o ciclohexano-tetralina). Ratas macho y hembra F344 (6/sexo)
recibieron 485 mg/kg pc/día de tetralina por sonda oral en días
alternos durante 14 días. Se recogieron muestras de orina 24 y 48 h
después de la administración de la primera dosis el día 1, y
nuevamente 24 h después de la última dosis el día 14. Con la
excepción de diferencias menores, los perfiles metabólicos de las
ratas macho y hembra fueron similares. Tanto en ratas macho como
hembra, los principales metabolitos urinarios después de 24 h, 48 h y
15 días fueron 2-hidroxi-1-tetralona, 4-hidroxi-1-tetralona, 1-tetralol y
2-tetralol, similares a los metabolitos encontrados después de la
administración de decalina (ver componentes de solventes de hidrocarburos C9-C14
Todos los metabolitos se derivaron de la oxidación del anillo de
ciclohexano saturado, siendo las tetralonas fracciones disustituidas
con deshidrogenación de un grupo hidroxilo. Elliott y Hanam (1968)
administraron 5,1 mmol/kg pc de 14C-tetralina a conejos albinos
adultos (3/grupo) por sonda oral y evaluaron el perfil metabólico en la
orina. La mayor parte (87-90 %) de la radiactividad se excretó en la
orina dentro de las 48 h posteriores a la exposición, con un 0,5-3,7 %
adicional excretado en la orina 24 h más tarde. La excreción de
tetralina en las heces fue muy baja, representando entre el 0,6 % y el
1,8 % de la radiactividad administrada. No se detectó radiactividad en
el aliento, lo que indica una acumulación muy baja en los pulmones.
La retención de tejido fue insignificante, lo que sugiere una absorción
y un metabolismo extensos. Los principales metabolitos urinarios (en
conjunto, el 56 % de todos los metabolitos) fueron conjugados de
glucurónido, principalmente 1-tetralol (52,4 %), 2-tetralol (25,3 %) y 4-
hidroxi-1-tetralona (6,1 %). Cis y trans-1,2-dioles también se detectaron
en pequeñasetcantidades
al. (Elliott y Hanam 1968). En humanos, el 1-
tetralol fue el metabolito urinario más común luego de la ingestión de
Cuprex (una tetralina que contiene ectoparasiticida) (Drayer y
Reiderberg 1973).
Para evaluar la ruta metabólica del indano, a ratas F-344 macho y
hembra (9/sexo) se les administraron 0,25 ml/kg de peso corporal por
sonda oral en días alternos durante 14 días, y se recolectaron y
analizaron muestras de orina (Serve et al. 1989). ). El director
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Los metabolitos urinarios del indano fueron 2- y 3-hidroxi-1-in danona, cis-
y trans-1,2-indandiol, 1- y 2-indanona, y 1- y 2-indanol, todos productos de
oxidación de el anillo de ciclopentilo, y no hubo diferencias aparentes
relacionadas con el género. Se identificaron trazas de 5-indanol, un producto
de la oxidación del anillo aromático, en muestras de orina tanto de hombres
como de mujeres, pero en concentraciones de 27 a 54 veces menores que
las de 3-hidroxi-1-indanona (Serve et al. 1989).
Metabolismo de la naftalina (un aromático de dos anillos)
El metabolismo del naftaleno difiere del de otros compuestos aromáticos de
dos anillos en que implica la oxidación del anillo (debido a la falta de cadenas
laterales de alquilo) al intermedio epóxido (óxido de 1,2-naftaleno) seguido
de la transposición a naftoles (predominantemente 1- naftol) o hidratación al
dihidrodiol por epóxido hidrolasa. El metabolito epóxido es un objetivo de las
GSH S-transferasas para formar ácidos mercaptúricos que se eliminan en la
orina (Figura 2). Aunque las vías metabólicas de la naftalina son similares
en humanos, ratas y ratones, los ratones son más susceptibles que las ratas
a la lesión aguda de las células club inducida por la naftalina. Esta diferencia
en la sensibilidad de las especies probablemente se explica por las
diferencias en las tasas y la estereoselectividad de los epóxidos intermedios
formados como el primer paso en el metabolismo del naftaleno. En ratones,
parece formarse un enantiómero epóxido específico (1R, 2S-óxido de
personal.
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Sólo
uso
naftaleno), con tasas más altas en los microsomas pulmonares (Buckpitt et
al. 1992). A diferencia de los ratones, los hámsteres, las ratas y los monos
rhesus forman preferentemente el enantiómero 1S, 2R-óxido de naftaleno,
con tasas mucho más bajas de formación de epóxido en los microsomas
pulmonares (Buckpitt et al.
1992, 1995). Los microsomas pulmonares humanos que expresan CYP2F1
también mostraron una preferencia por el enantiómero 1S, 2R, lo que
sugiere que el metabolismo de la naftalina en humanos es más similar al de
las ratas que al de los ratones (Lanza et al. 1999). En experimentos
separados, se demostró que la tasa de metabolismo del naftaleno (como
medida de la conjugación del glutatión) por la enzima CYP2F humana era
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unas 3000 veces más lenta que la del homólogo de CYP2F de ratón (Lanza
et al. 1999, Shultz et al. 1999). ). En estudios de carcinogenicidad, los
ratones mostraron inflamación pulmonar crónica en respuesta a la exposición
a naftaleno a niveles tan bajos como 10 ppm (53 mg/m3), mientras que las
ratas expuestas a 60 ppm (316 mg/m3) de naftaleno no sufrieron daño del
parénquima pulmonar (NTP). 1992, 2000).
Metabolismo de aromáticos de dos anillos alquilados (naftalenos
alquilados)
El naftaleno y los naftalenos alquilados tienen diferentes perfiles metabólicos
y esto puede tener consecuencias toxicológicas (ATSDR 2005, Buckpitt et
al. 1986, Buckpitt y Franklin 1989, NTP 2000). A diferencia del naftaleno,
para el cual la epoxidación del anillo al óxido de areno es exclusivamente el
primer paso metabólico, la oxidación de la cadena lateral es el paso
metabólico inicial más común para los naftalenos alquilados, con la
epoxidación del anillo como un proceso de destino metabólico menor. Para
determinar el destino metabólico de 1-metilnaftaleno (MN) y 1-etilnaftaleno
(EN), ratas Wistar macho recibieron dosis únicas intraperitoneales (IP) (10
mg/kg pc) de MN tritiado y EP (Sapota et al.
1996). Más del 65 % de la dosis administrada de MN se eliminó en la orina
dentro de las 72 h, y solo el 5 % se eliminó en las heces. Por el contrario, el
24 % de la EN se encontró en las heces y el 72 % de la dosis administrada
se eliminó en la orina.
Toxicología de disolventes de hidrocarburos 287
una posible indicación de absorción reducida con el aumento de la longitud
de las cadenas laterales de alquilo. Los metabolitos de MN que se detectaron
en la orina incluyeron ácido 1-naftilcarboxílico y 1-hidroxi-2-metilnaftaleno.
Los principales metabolitos urinarios de la NE fueron 1-(1-naftalenil)-etanona,
1-(2-hidroxi 1-naftalenil)-etanona y 1-(1-hidroetil)-naftaleno.
La oxidación de la cadena lateral representa aproximadamente del 50 al
85% del metabolismo del 2-metilnaftaleno. Los estudios que muestran que
el ácido 2-naftúrico es el metabolito más abundante del 2-metilnaftaleno (que
representa del 55 al 76% del total de los metabolitos excretados en la orina
dentro de las primeras 24 h de exposición, en ratas y guinea) también
proporcionan evidencia de esta vía. cerdos) (Grimes y Young 1956, Melancon
et al. 1982, Teshima et al. 1983). Como se muestra en la figura 3, el ácido 2-
naftúrico es el producto de conjugación del ácido 2-naftúrico y la glicina. En
contraste con el naftaleno, solo el 15-20% del metabolismo del 2-
metilnaftaleno ocurre a través de la epoxidación del anillo en las posiciones
3,4, 5,6 y 7,8 (Breger et al. 1983, Melancon et al. 1985) .
Hoke y Zellerhoff (1998) informaron que el metabolismo de los naftalenos
alquilados de cadena más larga, como el diisopropilnaftaleno (aromático
C18), procedió principalmente a través de la oxidación de la cadena lateral
de isopropilo mediada por CYP450, lo que llevó a la conjugación con
glucurónido de los metabolitos hidroxilados y, en última instancia, a la orina.
excreción (más del 40% de la dosis administrada). Aproximadamente el 1,5
% de la dosis administrada se eliminó en la orina como metabolitos de
dihidrodiol, lo que proporciona cierta evidencia de que el potencial de
metabolismo de los naftalenos alquilados a través de la oxidación del anillo
disminuye con el aumento de la longitud de las cadenas laterales de alquilo.
Resumen de la información sobre el metabolismo de los
constituyentes aromáticos de los disolventes de hidrocarburos
Los compuestos aromáticos, como el benceno y el naftaleno, que no tienen
cadenas laterales de alquilo, se metabolizan mediante un proceso en el que
la vía metabólica principal consiste en la oxidación del anillo que forma el
epóxido correspondiente. Por el contrario, los aromáticos alquilados, en
particular los que se encuentran más comúnmente en los disolventes de
hidrocarburos (aromáticos alquilados de un solo anillo, de dos anillos o de
un solo anillo, con o sin anillos alicíclicos unidos), se metabolizan
principalmente por oxidación de la cadena lateral alquílica. s), lo que conduce
a la producción de los alcoholes correspondientes que se excretan en la
orina como conjugados de glucurónido y/o sulfato. Los compuestos
aromáticos de dos anillos siguen el mismo patrón, aunque una pequeña
cantidad (20 % o menos) del metabolismo puede implicar la oxidación del
anillo que da lugar a la formación de epóxidos, como se observa con el 1- y el 2-metilnaftale
Sin embargo, cuanto más larga sea la cadena lateral de alquilo, menos
probable es que se produzca la epoxidación del anillo aromático. Con
fracciones que consisten en un anillo de benceno fusionado con un anillo
alicíclico (tetralinas e indanos), el metabolismo ocurre principalmente en el
anillo saturado, lo que conduce a la producción de alcoholes, dioles y
cetonas, que son los productos de la deshidratación de los grupos hidroxilo.
Interacciones potenciales entre los constituyentes de
solventes de hidrocarburo y otros solventes
La evidencia hasta la fecha sugiere que las interacciones importantes desde
el punto de vista toxicológico que involucran hidrocarburos suelen ser el
resultado de una interferencia metabólica. Como ejemplo, los efectos del n-
hexano pueden potenciarse mediante la exposición conjunta a sustancias
que inhiben la descomposición y eliminación del intermediario tóxico 2,5-
hexanodiona al competir por las enzimas metabolizadoras.
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Figura 2. Metabolismo de la naftalina. (Buckpitt et al. 2002, Waidyanatha et al. 2002, ATSDR 2005).

Hay pruebas de una interacción entre el n-hexano y la metiletilcetona
(Altenkirch et al. 1977, 1978) en la que se exacerban los efectos del n-
hexano. También hay estudios en los que los efectos del benceno han
sido modificados por la coexposición a otros aromáticos para mejorar o
inhibir la formación de metabolitos reactivos (Bird et al. 2010, Medinsky
et al. 1994, Tardif et al. 1992, Travis et al. otros 1992). Sin embargo, los
efectos de las coexposiciones sobre el metabolismo son poco probables
excepto a niveles de exposición relativamente altos, asociados con
condiciones experimentales en las que las enzimas metabolizadoras
están saturadas (Kwai et al. 2000, Ogata et al. 1993). Además, como se
indicó anteriormente, además de algunas excepciones bien
caracterizadas, los componentes de los solventes de hidrocarburos
tienen efectos toxicológicos similares y relativamente sutiles. En
consecuencia, como hay poca evidencia de que los metabolitos de los
solventes de hidrocarburos se hayan distinguido
Al analizar otras características toxicológicas además de las del n-
hexano y el naftaleno, como se mencionó anteriormente, parece poco
probable que los efectos interactivos tengan consecuencias importantes
desde el punto de vista toxicológico. Que esto es cierto se demuestra
empíricamente por la evidencia de que los resultados de los estudios de
solventes complejos, resumidos en los apéndices, son similares a los de
los monoconstituyentes o solventes con rangos de número de carbonos
muy restringidos o están compuestos por tipos de hidrocarburos
específicos. Las características que tienen mayor influencia en las
diferentes propiedades de los solventes hidrocarbonados son aquellas
relacionadas con las propiedades físico-químicas.
Cabe señalar que los hidrocarburos aromáticos pueden inducir su
propio metabolismo (Zahlsen et al. 1990, 1992), por lo tanto, en estudios
experimentales, las tasas de eliminación de los constituyentes aromáticos
aumentan al aumentar la dosis y el tiempo de tratamiento.
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DOI 10.3109/10408444.2015.1016216 Toxicología de disolventes de hidrocarburos 289

personal.
para
Sólo
uso

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Reseñas
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por
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el
en

Figura 3. Metabolismo del 2-metilnaftaleno (la ruta principal se indica con flechas gruesas) (ATSDR 2005).

(McKee et al. 2010). Los constituyentes alifáticos no parecen inducir su propio algunos detalles en esta sección, pero no se discuten en detalle en los resúmenes
metabolismo, pero si el metabolismo es inducido por la exposición conjunta a de los estudios de toxicología incluidos como apéndices.
compuestos aromáticos, las tasas de eliminación de los constituyentes alifáticos
también aumentan (Jarnberg et al. 1997, Lammers et al. 2007). Efectos agudos comunes de los solventes de hidrocarburos

Efectos agudos del SNC

Una de las primeras observaciones de trabajadores expuestos a hidrocarburos

Propiedades toxicológicas comunes de los
disolventes de hidrocarburos y sus constituyentes
Hay una serie de efectos que son comunes a muchos de los componentes de los
disolventes de hidrocarburos, incluidos los efectos agudos que están relacionados
con las propiedades físicas y químicas de estos componentes. Estos incluyen
efectos agudos en el SNC, irritación del tracto respiratorio superior y neumonitis
química. También hay algunos cambios que se observan comúnmente en los
estudios de exposición repetida, algunos de los cuales son adaptativos y otros son
específicos de la especie.
Estos incluyen aumentos en el peso del hígado, cambios en los riñones en ratas
macho y, en algunos estudios, reducciones pequeñas pero estadísticamente
significativas en los parámetros hematológicos. Como estos efectos son comunes a
muchos disolventes de hidrocarburos, se describen en
volátiles fue la evidencia de efectos en el SNC (Battig et al.
1956, Riala et al. 1984). En los primeros estudios para caracterizar el potencial de
sobreexposición, Patty y Yant (1929) documentaron los efectos de exposiciones a
corto plazo y de alto nivel a hidrocarburos volátiles, incluidos n-pentano, n-hexano y
n-heptano.
La exposición a n-heptano al 0,5 % (aproximadamente la mitad del límite inferior de
inflamabilidad) durante 15 minutos provocó un marcado vértigo y pérdida de
coordinación, con sentimientos de hilaridad que duraban hasta 30 minutos después
de la exposición. La exposición accidental durante períodos más prolongados a
niveles aún más altos de hidrocarburos volátiles, como por ejemplo en situaciones
que involucran la entrada a espacios confinados, ha provocado una profunda
depresión del SNC e incluso la muerte. Era evidente a partir de estas observaciones
que incluso exposiciones relativamente cortas a
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290 RH Mckee et al. Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365

los niveles altos podrían producir efectos que podrían impedir la capacidad
de los trabajadores para escapar de situaciones potencialmente peligrosas.
Por lo tanto, la posibilidad de que los solventes de hidrocarburos y sus
componentes causen efectos agudos en el SNC es un factor que se debe
considerar al establecer los límites de exposición ocupacional. En
consecuencia, los estudios de exposición a corto plazo con voluntarios
(Patty y Yant 1929, Nau et al. 1966, Nelson et al. 1943) a menudo han
incluido tanto cuestionarios como pruebas de rendimiento para obtener
información sobre los efectos agudos del SNC. También se han realizado
estudios para caracterizar los efectos agudos sobre el SNC de los
disolventes de hidrocarburos y sus componentes en animales de laboratorio
(Bowen y Balster 1998, Lammers et al. 2007, 2009, 2011, McKee et al.
2010, 2011, Nilsen et al. 1988). ). Estos estudios indican que el potencial
de los componentes alifáticos y aromáticos para causar efectos agudos en
el SNC está asociado con las concentraciones de hidrocarburos en el SNC.
Aunque hay evidencia de distribución al SNC durante la exposición, los
constituyentes de hidrocarburos alcanzan rápidamente un estado
estacionario y luego se eliminan rápidamente del cerebro después de la
exposición con tiempos medios en el rango de 2 h (Hissink et al. 2007,
2009). Debido a que los constituyentes alifáticos se vuelven cada vez más
lipofílicos al aumentar el peso molecular, las concentraciones en el cerebro
aumentan al aumentar el número de carbonos hasta aproximadamente
C10. Sin embargo, los constituyentes alifáticos con números de carbono
superiores a C10 tienen presiones de vapor tan bajas que es difícil mantener
personal.
para
Sólo
uso
hidrocarburos y otras sustancias para producir irritación ocular y respiratoria
a niveles que se aproximan a los límites de exposición ocupacional
recomendados e informaron que los aromáticos (tolueno, xileno) eran más
irritantes que los solventes alifáticos (específicamente el hexano y el
solvente Stoddard). Nau et al. (1966) utilizaron estudios de voluntarios para
evaluar el potencial de los solventes aromáticos C9-C12 para ser
identificados por el olor y/o producir irritación ocular y respiratoria. Los
resultados luego se usaron en el desarrollo de los límites de exposición
ocupacional. Carpenter et al. (1975a–h, 1976a–e, 1977a–c, 1978)
investigaron sistemáticamente el potencial irritante de los vapores de
solventes de hidrocarburos y productos volátiles del petróleo en voluntarios
y usaron esta información para hacer recomendaciones para los límites de
exposición ocupacional. Se siguen utilizando estudios de voluntarios para
asegurar que los límites de exposición ocupacional no estén asociados con
la incomodidad (Ernstgard et al. 2009a, 2009b, Jones et al.
2006, Juran et al. 2014, Lammers et al. 2007, 2009).
irritación dérmica
En la mayoría de los casos, los solventes de hidrocarburo se evaporan de
la piel con relativa rapidez, sin consecuencias, aunque las exposiciones
repetidas pueden causar sequedad por desengrasado de la piel. Sin
embargo, si se impide la evaporación, como por ejemplo mediante el uso
de parches oclusivos, el contacto con la piel puede provocar irritación

niveles de exposición suficientes para causar efectos agudos en el SNC en

dérmica grave y daños en la piel. Por esta razón, normalmente se
condiciones experimentales (Nilsen et al. 1988, Bowen y Balster 1998).
recomienda la protección de la piel cuando se utilizan estos disolventes. Al
Además, los cambios en los coeficientes de partición de los alcanos con un
evaluar los resultados de los estudios que implican la aplicación dérmica
número de carbonos ÿ C10 sugieren efectos de barrera hematoencefálica
tanto en voluntarios humanos como en animales de experimentación, debe
que inhiben la absorción de moléculas más grandes (Hau et al. 2001). El
tenerse en cuenta que los resultados de las pruebas de irritación dérmica
comportamiento de los constituyentes aromáticos está menos caracterizado,
(así como los estudios de absorción percutánea) pueden verse influidos por
pero, al igual que con los constituyentes alifáticos, el potencial de exposición
los procedimientos seguidos y el potencial La influencia del diseño del
por inhalación a hidrocarburos con más de 10 carbonos está limitado por
estudio siempre debe tenerse en cuenta al evaluar los resultados. Aunque
consideraciones de presión de vapor.
la mayoría de los estudios de irritación dérmica no están publicados, se
En resumen, los efectos agudos en el SNC están asociados con
puede encontrar información resumida en varias referencias (Amoruso et
solventes de hidrocarburos y sus componentes con números de carbono
al. 2008, Jacobs et al.
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el
en

en el rango de aproximadamente C6-C10. El potencial de efectos agudos

en el SNC aumenta con el aumento del número de carbonos en ese rango,
muy probablemente debido al aumento de los coeficientes de partición
octanol/agua que favorecen la distribución al SNC. Para los hidrocarburos
con un número de carbonos ÿ C10, la probabilidad limitada de exposición
por inhalación, asociada con las reducciones en la presión de vapor y
aparentemente por los efectos de la barrera hematoencefálica hacen que
los efectos agudos en el SNC sean poco probables, como lo demostraron
empíricamente Bowen y Balster (1998) y Nilsen et al. Alabama. (1988). Los
estudios de voluntarios confirman que las exposiciones a los niveles
actualmente recomendados11 no están asociadas con efectos agudos en
el SNC (Ernstgard et al. 2009a, 2009b, Jones et al. 2006, Juran et al. 2014, Lammers
Comoet lo
Irritación ocular y del tracto respiratorio superior
La literatura temprana también contiene informes de irritación de las vías
respiratorias superiores asociada con el uso de disolventes de hidrocarburos
y constituyentes que incluyen disolventes aromáticos C9 (Battig et al. 1956)
y naftaleno (Robbins 1951). En estudios de voluntarios, Nelson et al. (1943)
investigó el potencial de seleccionados
11 En la Tabla 7 se muestran los niveles de exposición ocupacional recomendados para
los componentes de los solventes de hidrocarburos y los valores guía recomendados
utilizados para calcular los límites de exposición ocupacional para los solventes de
hidrocarburos complejos.
1987, Johnson et al. 2012, Mullin et al. 1990), así como en información
resumida recopilada como parte de la iniciativa HPV (OCDE 2008, 2010,
2012a, 2012b, 2012c, 2012d). En general, los disolventes de hidrocarburos
de bajo peso molecular son más irritantes para la piel que sus equivalentes
de mayor peso molecular.
Neumonitis química
Si los solventes de hidrocarburo ingresan a los pulmones en estado líquido
(aspirados), pueden causar neumonitis química, una afección potencialmente
grave que requiere atención médica.
al.describió
2007, 2009).
Gerarde (1959), esta condición parece ser una reacción
local en el pulmón más que una consecuencia de la absorción sistémica. La
importancia de esta distinción es que si accidentalmente se ingieren (o se
inhalan en forma de aerosoles) disolventes hidrocarbonados, es mejor dejar
que se eliminen que inducir el vómito para vaciar el estómago. La neumonitis
química parece ser principalmente un efecto físico/químico relacionado con
las propiedades de viscosidad y solvencia de los solventes. La posibilidad
de que se aspiren disolventes de hidrocarburo normalmente se asocia con
accidentes o mal uso intencional, ya que los disolventes de hidrocarburo no
están destinados a usos que conduzcan a la ingestión intencional. Cabe
señalar que la inhalación de disolventes en forma de aerosol, incluso en
niveles relativamente altos, no causó neumonitis química en estudios
experimentales en ratas (Gerarde 1963).
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Efectos comunes de exposiciones repetidas a solventes de
hidrocarburos
agrandamiento del hígado
Los aumentos de peso del hígado en ratas son un hallazgo común en estudios de dosis
repetidas de disolventes de hidrocarburos y otras sustancias orgánicas que se
metabolizan para facilitar la excreción. Cuando los aumentos de peso del hígado no
están asociados con cambios patológicos o elevaciones de los marcadores de enzimas
hepáticas (alanina aminotransferasa, ALT, o aspartato aminotransferasa, AST), se
interpretan como cambios adaptativos a mayores demandas metabólicas (Ennulat et al.
2010, Goldberg 1966, Maronpot et al.
2010, Schulte-Hermann 1974). Esta interpretación está respaldada por pruebas de
estudios que incluyen grupos de recuperación en los que el peso del hígado vuelve a
los niveles de control si las ratas se mantienen sin tratamiento durante varias semanas.
En uno de los primeros artículos sobre este tema, Goldberg (1966) observó que en
ratas alimentadas con dietas ricas en proteínas, había evidencia de agrandamiento del
hígado sin cambios correspondientes en los niveles de enzimas específicas del hígado
(aparte de las enzimas involucradas en el ciclo de la urea, Argyris 1971).
Otros eventos fisiológicos informados para inducir el agrandamiento del hígado en ratas
incluyen hormonas inducidas durante el embarazo (Gershbein 1958, Ochs et al. 1986,
White y Gershbein 1987) e inflamación (Kunz et al. 1966). En estas circunstancias, el
personal.
para
Sólo
uso
agrandamiento del hígado no se asoció con cambios patológicos, y los pesos del hígado
volvieron a los niveles de control cuando terminaron las condiciones que causaron el
agrandamiento del hígado. Sobre la base de los resultados de los estudios de 11
sustancias candidatas a fármacos, Amacher et al. (1998) concluyeron que los aumentos
de peso del hígado de hasta un 50% con no más que ligeras elevaciones en los niveles
de ALT o cambios patológicos leves deben interpretarse como respuestas adaptativas.
Ennulat et al. (2010) [citando a Greaves (2007) y Schulte-Hermann et al. (1974)]
concluyeron que el cambio histológico más común asociado con la inducción de enzimas
hepáticas fue la hipertrofia hepatocelular. En una revisión reciente, Maronpot et al.
(2010) identificaron las características del agrandamiento adaptativo del hígado como
dependencia de la dosis, respuesta autolimitada y reversibilidad. En muchos de los
estudios de dosis repetidas de disolventes de hidrocarburos, hay evidencia de aumentos
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de
el
en
dependientes de la dosis en el peso del hígado acompañados de hipertrofia hepatocelular,
pero rara vez se observan niveles elevados de marcadores enzimáticos de daño
hepático u otros cambios histológicos. Cuando se realizan estudios de recuperación, los
pesos del hígado vuelven a los valores de control.
En resumen, los aumentos en el peso del hígado sin cambios patológicos y/o niveles
elevados de marcadores de enzimas hepáticas son muy probablemente respuestas
adaptativas al aumento de las demandas metabólicas y no deben considerarse hallazgos
adversos.
Efectos renales
Una observación común en los estudios de dosis repetidas de disolventes de
hidrocarburos es un efecto característico en los riñones de ratas macho.
Entre las primeras observaciones se encuentran las de Carpenter et al. (1975f, 1975g,
1977b) quienes informaron frecuencias aumentadas de degeneración tubular moderada
en los riñones de ratas macho y atribuyeron estos cambios a una exacerbación de
lesiones espontáneas relacionadas con la edad (nefropatía crónica progresiva). Los
cambios no se observaron en riñones de ratas o perros hembra.
En estudios para caracterizar más estos efectos, se observó que estos cambios tendían
a observarse más comúnmente en estudios de hidrocarburos isoparafínicos que en
parafínicos normales o aro
Toxicología de disolventes de hidrocarburos 291
solventes máticos (Carrillo et al. 2013, Phillips y Egan 1984a, 1984b) y se los denominó
“nefropatía por hidrocarburos ligeros” en algunas de las primeras publicaciones. Se
observó que las observaciones eran similares a las descritas por Alden et al. (1984) en
un informe de un estudio de decalina (una cicloparafina C10) en el que los efectos
renales se asociaron con la inducción de una proteína urinaria específica (a2u-globulina).
La evidencia de que la exposición a largo plazo a la gasolina para motores podría causar
tumores renales en ratas macho (MacFarland et al. 1984), junto con observaciones
similares en estudios de combustible para aviones (resumidos en Mattie y Sterner 2011)
llevaron a más estudios para caracterizar los requisitos estructurales para las sustancias
asociadas con estos efectos.
Los hidrocarburos isoparafínicos, incluido el 2,2,4-trimetilpentano, fueron los
constituyentes de disolventes de hidrocarburos más comúnmente asociados con la
inducción de a2u-globulina (Aranyi et al.
1986, Halder et al. 1985, Corto et al. 1986), pero estos efectos también se han
observado en estudios de componentes cicloparafínicos (Alden et al. 1984, Johannsen
y Levinskas 1987). Las parafinas normales y los compuestos aromáticos no se asocian
comúnmente con la inducción de a2u-globulina, aunque existe alguna evidencia de
inducción débil en estudios de n-butilbenceno (Izumi et al. 2005) e isopropilbenceno
(Cushman et al. 1995, NTP 2009).
Los efectos renales que son exclusivos de las ratas macho son la consecuencia
de un proceso por el cual sustancias de diversas estructuras se unen a la a2u-globulina.
Los complejos se reabsorben en los túbulos proximales donde se acumulan en los
lisosomas de las células epiteliales renales. Esto conduce a un proceso citotóxico y
regenerativo que, si se mantiene, puede conducir finalmente al desarrollo de carcinoma
renal (Swenberg et al. 1989). Sin embargo, dado que este proceso tiene un requerimiento
absoluto de a2u-globulina que se encuentra más comúnmente en ratas macho pero no
en otras especies, incluidos los humanos, estos efectos y sus consecuencias se
consideran específicos de las ratas macho y no son relevantes para la salud humana.
EPA de EE.UU. 1991, Swenberg y Lehman-McKeeman 1998).
Cabe señalar que los documentos que contienen las conclusiones sobre la falta de
relevancia para los humanos también incluyen criterios para evaluar la plausibilidad de
que el mecanismo subyacente de los efectos renales, y especialmente del cáncer renal,
sea un proceso mediado por a2u-globulina ( Swenberg y Lehman McKeeman 1998, US
EPA 1991). Muchos de los estudios sobre solventes de hidrocarburos son anteriores al
desarrollo de estos criterios, y no se dispone de evidencia completa en apoyo del
mecanismo en todos los casos. Sin embargo, ha habido dos estudios recientes del
Programa Nacional de Toxicología de EE. UU., uno sobre el solvente de Stoddard (NTP
2004) y el otro sobre la decalina (NTP 2005), en los que la exposición crónica a las
sustancias de prueba resultó en un aumento de los niveles de tumores renales. en ratas
macho. Cada uno de estos estudios incluyó investigaciones mecanicistas muy detalladas
que proporcionaron evidencia de que los tumores eran, de hecho, la consecuencia de
procesos mediados por a2u-globulina. En los resultados resumidos de estudios sobre
disolventes de hidrocarburos, proporcionados en los apéndices, se observaron efectos
renales en ratas macho, atribuidos a la inducción de a2u-globulina, y no se discutieron
más a menos que hubiera alguna razón para creer que existe una explicación alternativa
para los datos.
Cambios hematológicos
En algunos estudios se han observado reducciones pequeñas pero estadísticamente
significativas en los parámetros hematológicos (Carrillo
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292 RH Mckee et al.
et al. 2013). Estos cambios, que se encuentran más comúnmente en ratas
macho que en hembras, se caracterizan por reducciones en el contenido de
hemoglobina, volúmenes de células empaquetadas y/o recuentos de glóbulos
rojos (RBC). Las causas subyacentes son desconocidas, pero hay varias
posibilidades. Los efectos pueden ser simplemente variaciones biológicas, ya
que las diferencias normalmente están dentro de los rangos fisiológicos
normales y no están asociadas con cambios histológicos en la médula ósea
o el bazo. Esta explicación parece poco probable ya que los cambios a
menudo responden a la dosis y se revierten en los estudios de recuperación.
Una hipótesis alternativa es que los cambios son secundarios a otros efectos
relacionados con el tratamiento, como cambios renales en ratas macho.
Aunque existe incertidumbre acerca de las causas subyacentes, las pequeñas
reducciones en los parámetros hematológicos no son exclusivas de los
estudios de solventes de hidrocarburos; más bien son hallazgos comunes en
estudios de dosis repetidas y se considera que carecen de importancia
toxicológica (Car et al.
2006). En los resultados resumidos de los estudios de disolventes de
hidrocarburos, se supone que los cambios hematológicos en ratas macho
carecen de importancia toxicológica siempre que se encuentren dentro de los
límites fisiológicos normales. Cabe señalar que el rango fisiológico de los
parámetros hematológicos en los estudios toxicológicos puede variar según
el género (relacionado con el tamaño y las diferencias hormonales), la edad,
la raza del animal y los métodos de prueba, entre otros. Los rangos fisiológicos
personal.
para
Sólo
uso
representativos para los parámetros hematológicos en ratas Sprague-Dawley
no tratadas con una edad media de 3,7 meses (machos) y 3,9 meses
(hembras) se pueden encontrar en Lillie et al. (1996) y Wolford et al. (1986).
Se hace referencia a los datos de ratas Sprague-Dawley porque representan
la cepa de ratas más comúnmente utilizada entre las representadas en los
estudios discutidos en secciones posteriores de este documento.
Efectos persistentes del SNC
Aunque la exposición aguda a hidrocarburos volátiles y otros solventes
orgánicos puede causar efectos agudos en el SNC, y la exposición repetida
a algunos solventes específicos, incluidos el n-hexano y el tolueno, puede
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de
el
en
causar efectos más profundos y persistentes (Grandjean 1985), una posible
relación entre la exposición a largo plazo a los solventes orgánicos volátiles
y los efectos persistentes en el SNC es más controvertido. Como resumen
Ridgway et al. (2003), ha habido informes desde la década de 1970 de
“encefalopatía tóxica crónica” (CTE), particularmente entre pintores.12
Citando a Ridgway “Esta condición ha sido descrita como 'caracterizada por
un deterioro mental global que incluye cambios en: (i ) funciones cognitivas,
memoria y concentración; (ii) personalidad, (iii) motivación, vigilancia y
energía. El cuadro clínico puede describirse como un síndrome psicoorgánico
o un grado leve de demencia; es un síndrome clínico de envejecimiento
prematuro de las funciones corticales superiores” [citando a la Comisión
Europea 1997]. Contribuye a la controversia la falta de consenso sobre los
elementos básicos de esta afección: no existe una terminología común (Baker
y Seppalainen 1986) ni criterios de diagnóstico consistentes (Triebig y
Hallermann 2001, van der Hoek et al. 2001); ningún modelo animal (Bruckner
y Warren 2001, ECETOC 1996); y sin cambios patológicos consistentes en
humanos luego de una exposición prolongada a solventes, aparte de algunos
ejemplos específicos (Ridgway et al.
12Otros nombres incluyen síndrome organopsicológico (OPS), síndrome de
los pintores y demencia solvente.
Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365
2003).13 Los cambios no agudos del SNC que se han atribuido a la exposición
prolongada a disolventes no son específicos y son similares a los del
envejecimiento y el alcoholismo. Una revisión exhaustiva de este tema está
más allá del alcance de este documento actual, pero de relevancia directa es
una reevaluación de la evidencia que vincula la exposición a solventes de
hidrocarburos con efectos neurológicos crónicos.
De particular importancia es el espíritu blanco, ya que esa sustancia se ha
implicado específicamente en el desarrollo de la encefalopatía tóxica crónica
(IPCS 1996).
La inquietud se basó en estudios de pintores expuestos a solventes a
través del uso de pinturas en la industria de la construcción en Escandinavia,
entre aproximadamente 1960 y 1980. Los elementos que se deben considerar
para determinar la explicación más plausible de los resultados incluyen la
identificación de sustancias, los niveles y las circunstancias de la exposición,
las pruebas neurológicas y sus resultados, y la posibilidad de factores de
confusión, incluida la exposición a otros disolventes. Aguarrás, un solvente
alifático C9–C11 que contiene aproximadamente un 20 % de compuestos
aromáticos y tiene un rango de ebullición de aproximadamente 150–200 °C
(es decir, el aguarrás tiene los mismos requisitos técnicos que los definidos
originalmente para el solvente Stoddard, descritos en detalle en el Apéndice
1B ( III)), fue el solvente utilizado en la formulación de pinturas utilizadas en
los mayores volúmenes en la industria de la construcción en Escandinavia
entre 1960 (cuando reemplazó la trementina y el aceite de linaza) y 1980
(cuando las pinturas a base de aceite fueron reemplazadas por pinturas a
base de agua) . Sin embargo, los pintores de casas también usaban pinturas
epoxi, que estaban formuladas con solventes que incluían tolueno, xileno,
alcoholes alifáticos y cetonas, pero aparentemente no con aguarrás (Riala et
al. 1984).
Aunque las pinturas epoxi representaron una fracción relativamente pequeña
de la exposición total a los solventes, el uso de estas pinturas representó la
mayoría de los incidentes de sobreexposición que fueron relativamente
comunes durante ese período de tiempo. Como documentan Riala et al.
(1984), entre 1960 y 1973, se estimó que los sentimientos de embriaguez
(presuntamente un indicio de depresión aguda del SNC) ocurrieron en
promedio 46 veces/año, con una frecuencia que descendió a 27 veces/año
entre 1974 y 1978. Entre 1960 y 1973, el 8% de los pintores informaron haber
estado borrachos 100 o más veces al año. Los pintores atribuyeron estos
episodios al uso de pinturas epoxi.
Aparte de las exposiciones que ocurrieron durante la pintura de casas,
algunos de los pintores de la construcción estuvieron expuestos a
hidrocarburos y otros solventes orgánicos cuando se dedicaban a otras
ocupaciones de pintura. En particular, los que se dedicaban a la pintura con
aerosol estaban más expuestos a los solventes que los que trabajaban en la
industria de la pintura para la construcción (Lundberg et al. 1995, Mikkelsen
et al. 1988). La pintura en aerosol se usa más comúnmente para aplicar
pintura a superficies metálicas en las industrias automotriz y de
electrodomésticos. Los sistemas de disolventes utilizados para pinturas en
aplicaciones de pulverización son complicados e incluyen hidrocarburos
aromáticos, cetonas, acetatos y disolventes clorados; El aguarrás no se
adapta bien a esta aplicación técnica. Como documentan Elofsson et al.
(1980), aparentemente hubo cierta exposición al aguarrás en la industria de
pintura de automóviles, pero no en la pintura industrial. Además, los pintores
en aerosol estuvieron expuestos a niveles más altos que los pintores de
construcción. Fidler et al. (1987)
13 En la literatura temprana (p. ej., Mikkelsen et al. 1988), hubo informes de
atrofia cerebral basados en técnicas de imagen. Estos hallazgos no se
corroboraron en un estudio similar (Lundberg et al. 1995), y una conclusión
principal de Ridgway et al. (2003) fue que las técnicas de imagen que se
habían utilizado en estos primeros estudios eran insensibles y poco fiables.
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estimó que las concentraciones en la zona de respiración experimentadas por
los pintores con rociador eran de 4 a 10 veces mayores que las experimentadas
por los pintores con brocha o rodillo, y que aunque los pintores con rociador
comúnmente usaban respiradores, las exposiciones durante la pintura con
rociador excedieron las de la pintura con rodillo o brocha por factores de 2– 5.
Como era de esperar, se encontró que los pintores industriales en aerosol
tenían déficits tanto funcionales como neuroconductuales en comparación
con los grupos de referencia no expuestos (Elofsson et al. 1980). En la
evaluación de los efectos en la industria de la pintura para la construcción,
debe tenerse en cuenta la posibilidad de exposiciones a otros disolventes y,
en particular, exposiciones de mayor intensidad. En una cohorte de 85 pintores
investigados por Mikkelsen et al. (1988), 82 se habían empleado como
pintores de casas, pero algunos también se habían dedicado a la pintura de
barcos, pintura de autocares e industrial, y/o pintura de letreros y serigrafía.
Las exposiciones diarias promedio en estas otras ocupaciones de pintura
fueron más altas que las experimentadas en la pintura de casas. En particular,
las exposiciones medias diarias estimadas de aquellos que se habían
dedicado a la pintura industrial y de autocares eran casi 6 veces más altas
que las de los pintores de casas. Por lo tanto, cualquier estudio de los efectos
neurológicos del aguarrás en los pintores de casas debe considerar el impacto
potencial de otras exposiciones de mayor intensidad a otros solventes que
experimentaron algunos de los miembros de la cohorte.
personal.
para
Sólo
uso
Debido al uso de aguarrás como solvente de pintura en la industria de la
construcción, los estudios en los que se evaluó a los pintores de casas son
los más relevantes, mientras que los estudios de pintores en otras ocupaciones
y/o aquellos que se dedican a la formulación de pintura brindan poca
información sobre el blanco. espíritu específicamente.
Sin embargo, debe tenerse en cuenta que muchas de las citas citadas como
evidencia de los efectos neurológicos del espíritu blanco en el informe IPCS
(1996) (así como en informes posteriores que se basaron en el informe IPCS
como fuente de información primaria) procedían de investigaciones
ocupacionales. en los que no se documentó la exposición al espíritu blanco
o, si se utilizó, probablemente contribuyó en pequeña medida a la exposición
general. Como muchas de estas citas no eran específicas para la exposición
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de
el
en al espíritu blanco, la confianza en esta base de datos oscurece el papel del
espíritu blanco en el desarrollo de los efectos neuroconductuales. En
consecuencia, la siguiente sección es un resumen de esos estudios específicos
que involucraron a pintores de construcción que trabajaron entre 1960 y 1980.
Uno de los primeros de estos estudios fue una evaluación de 70 personas
sospechosas de sufrir intoxicación por solventes (Arlien-Soborg et al. 1979).
De estos, 20 sujetos fueron excluidos sobre la base de causalidad alternativa;
a los 50 restantes se les realizaron exámenes neuropsicológicos. Entre estos,
los reclamos de pérdida de memoria, fatiga, incapacidad para concentrarse e
irritabilidad fueron relativamente comunes. Los resultados de las pruebas
neuropsicológicas sugirieron que la mayoría tenía un deterioro neuropsicológico
de leve a moderado.
Sin embargo, no se observó demencia severa. Cabe señalar que estos
individuos no habían sido seleccionados al azar; todos los sujetos habían sido
remitidos para evaluación clínica y se asumió que habían estado
experimentando efectos neurológicos.
Además, los resultados se proporcionaron solo en forma resumida y no hubo
un grupo de referencia para las pruebas neuroconductuales.
Hane et al. (1977) compararon el desempeño de los pintores de casas en
una batería de pruebas neuroconductuales con el de un grupo de individuos
no expuestos de edades similares. Curiosamente, no encontraron correlaciones
objetivas para las quejas subjetivas (pérdida de memoria, fatiga, etc.). Los
pintores obtuvieron mejores resultados que el grupo de referencia en 5 de las
pruebas psicológicas realizadas
Toxicología de disolventes de hidrocarburos 293
y peor en 7, con las mayores diferencias asociadas a la prueba de clasificación
de figuras (que los autores consideran una prueba de capacidad visual-lógica)
y la prueba del remache (una medida de coordinación psicomotora). Hane et
al. (1977) no encontró ninguna correlación entre el rendimiento de la prueba
y las medidas de exposición. Lindstrom y Wickstrom (1983) informaron de un
estudio similar, pero con un mayor número de sujetos y un grupo de referencia
mejor definido (trabajadores de refuerzo de hormigón). La principal queja
subjetiva de los pintores fue el deterioro de la memoria (olvido). El análisis
estadístico de las pruebas psicológicas reveló que los pintores se
desempeñaron peor en las pruebas de habilidad visual-constructiva, memoria
visual y sensorio tor velocidad y precisión, pero cuando se tuvo en cuenta el
nivel intelectual previo a la exposición, la prueba de memoria visual fue la
mejor. único hallazgo estadísticamente significativo. Los autores informaron
que el rendimiento de la prueba psicológica estaba ligeramente relacionado
con varios índices de exposición a solventes. Un estudio de Seppalainen y
Lindstrom (1982) fue principalmente una investigación de los efectos sobre el
sistema nervioso periférico y los efectos agudos del SNC. Los pintores tenían
más probabilidades que el grupo de referencia (trabajadores de refuerzo de
hormigón) de haber informado "sentirse enfermo", o experimentar "náuseas"
o "sensación de embriaguez" (presuntamente evidencia de efectos agudos en
el SNC), mientras que los trabajadores de refuerzo de hormigón eran más
probable que haya informado parestesia de las manos y los pies. Los autores
consideraron que la concentración promedio de aguarrás (40 ppm, 232 mg/
m3) era un nivel sin efecto para los parámetros (principalmente efectos
agudos) que investigaron.
Los estudios de Mikkelsen et al. (1988) y Lundberg et al. (1995) se
realizaron después de la sustitución de las pinturas a base de aguarrás por
pinturas a base de agua y, dado que eran retrospectivas, se debe considerar
el potencial de sesgo de recuerdo.
Mikkelsen et al. (1988) compararon una cohorte de 85 personas (solo 82
habían trabajado realmente como pintores de casas y algunos habían
trabajado en otras ocupaciones de pintura como se describió anteriormente)
con un grupo de referencia compuesto por albañiles. Los autores también
desarrollaron una métrica de exposición basada en el tiempo dedicado a
actividades específicas, particularmente pintar con brocha, rodillo o aerosol,
es decir, [(litros/día)] años, y dividieron a los sujetos en niveles bajos, medios
y altos. grupos de exposición.14 A los sujetos se les hizo una evaluación
psicológica y se evaluó su rendimiento conductual neurológico, y un grupo
más pequeño de sujetos se investigó más a fondo en busca de cambios
patológicos utilizando técnicas de imagen. Con base en la evaluación
psicológica, el desempeño general del grupo de baja exposición fue mejor,
aunque no estadísticamente diferente al de los controles, pero se registraron
mayores niveles de deterioro (los autores lo llamaron demencia15) en los
grupos de exposición media y más alta . . Eso
14Según Mikkelsen et al. (1988), “bajo”ÿÿ15(l/d) años; “medio”ÿÿ15 (l/d) años;
“alta”ÿÿ30 (l/d) años. SCOEL (2007) informó que el grupo de baja exposición
equivalía a una exposición ocupacional promedio de aproximadamente 40 ppm
(230 mg/m3). Sobre esa base, el promedio en el grupo más expuesto habría
sido de 80 ppm (460 mg/m3).
15 En la literatura escandinava original, "demencia" se usaba para describir
algunos de los síntomas iniciales relativamente leves de la intoxicación por
solventes, pero en otros países, se asumía que el término se refería a una
condición psiquiátrica más severa. Esto generó confusión ya que algunos
investigadores informaron que no habían podido replicar los hallazgos anteriores
porque solo observaban efectos menores o “subagudos” en sus estudios de
trabajadores expuestos a solventes.
 Machine Translated by Google
294 RH Mckee et al.
Cabe señalar que no hubo criterios operativos explícitos para la
puntuación de la demencia (Mikkelsen et al. 1988, Apéndice 1, p. 98), y
los investigadores conocían las ocupaciones pero no los grupos de
exposición específicos de los sujetos. Los resultados de las pruebas
psicométricas fueron similares a los reportados previamente por Hane et
al. (1977) y Seppalainen y Lindstrom (1982). Hubo pocas diferencias
entre los pintores y los albañiles en general, pero los pintores del grupo
de baja exposición tendieron a desempeñarse mejor que los albañiles, y
los del grupo de alta exposición tendieron a desempeñarse menos. Los
pintores con alta exposición a solventes se desempeñaron peor que los
pintores con baja exposición a solventes en la mayoría de las 13 pruebas,
pero solo en una prueba (prueba de modalidades de dígitos con símbolo
[pÿ0.0012]) la diferencia fue estadísticamente significativa.
Los autores también informaron que la atrofia cerebral se asoció con la
exposición a solventes, como lo demostraron las técnicas de imagen,
pero en una revisión posterior, Ridgway et al. (2003) llegó a la conclusión
de que el equipo de imagen disponible en el momento en que se
realizaron las investigaciones no era lo suficientemente sensible como
para permitir extraer conclusiones fiables.
Lundberg et al. (1995) compararon los efectos neuropsiquiátricos en
135 pintores de casas con los de un grupo de 71 carpinteros de la misma
edad. Como Mikkelsen et al. (1988), los autores dividieron a los pintores
personal.
para
Sólo
uso en tres grupos (bajo, medio y alto) con base en el número de meses que
los pintores habían estado expuestos a solventes en los límites de
exposición ocupacional correspondientes.16 Los pintores en los lugares
más expuestos El grupo tendía a quejarse de problemas de memoria,
disminución de la velocidad, problemas para dormir y síntomas
vegetativos, pero no hubo diferencias significativas en los estados de
ánimo. Entre 12 pruebas psicométricas diferentes con 29 variables de
resultado, solo hubo una prueba (diseño de bloques) en la que hubo una
diferencia significativa entre pintores y carpinteros, y en esta prueba
fueron los carpinteros los que tuvieron peor desempeño (pÿ0.05). En las
comparaciones entre los grupos de exposición, los pintores del grupo de
baja exposición se desempeñaron mejor que los carpinteros en 23/29
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críticas
por
de
el
en
pruebas y los del grupo de alta exposición se desempeñaron peor en
20/29 pruebas. Las frecuencias de trastorno psiquiátrico fueron similares
en ambos grupos, al igual que los resultados del estudio de imagen. Los
autores concluyeron con cautela que la exposición durante la pintura se
asoció con déficits neuroconductuales, pero no encontraron que el
rendimiento de la prueba estuviera altamente correlacionado con ninguno
de los parámetros de exposición.
De lo anterior, es evidente que los hallazgos informados con mayor
frecuencia en los pintores de casas fueron pequeños cambios en las
pruebas psicométricas que no estaban fuertemente asociados con la
exposición prolongada a solventes. No pareció haber evidencia de
trastornos psiquiátricos más profundos, y los informes de cambios
patológicos basados en técnicas de imagen no fueron corroborados. Un
problema de interpretación es que los efectos neuroconductuales
asociados con la pintura eran vagos, inespecíficos y difíciles de
diferenciar de los relacionados con otras condiciones, como el
envejecimiento y el alcoholismo. De hecho, el consumo de alcohol y el
nivel intelectual previo a la exposición se identificaron como posibles
factores de confusión en algunos de los estudios.
Se estimó que las concentraciones sin efecto estuvieron en el rango de
40 a 90 ppm (230 mg/m3 a 540 mg/m3).
16Según SCOEL (2007), las exposiciones promedio en el grupo de baja
exposición fueron iguales a aproximadamente 90 ppm (aproximadamente 540 mg/m3).dificultades para demostrar la relación exposición-respuesta.
Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365
Uno de los aspectos más controvertidos de todo esto es el significado
clínico de los hallazgos. Algunos autores consideran los resultados como
evidencia temprana de efectos neurológicos irreversibles, mientras que
otros los consideran leves y "subclínicos".
(Spencer y Schaumburg 2000). Los diferentes puntos de vista sobre la
importancia relativa de estos hallazgos parecen estar relacionados con
las leyes nacionales de compensación (ver, por ejemplo, Spurgeon
2006). Sin embargo, el propósito de este artículo no es discutir el
significado toxicológico de los hallazgos, sino evaluar si el espíritu blanco
fue el agente causal probable.
Mikkelsen et al. (1988), quienes atribuyeron los efectos observados
a la exposición al white spirit, porque los sujetos eran en su mayoría
pintores de casas y el white spirit había sido el disolvente más utilizado
en la pintura de la construcción. Este punto de vista se llevó adelante en
el informe IPCS (1996). Sin embargo, hay otras dos posibles
explicaciones, aunque ninguna parece haber sido considerada seriamente:
1. que los efectos se debieron a episodios repetidos de sobreexposición
a solventes y más probablemente debido al uso de pinturas epoxi en
lugar de aguarrás, o 2. que los efectos se debieron a exposiciones
de mayor intensidad durante la pintura con aerosol en ocupaciones
distintas a la pintura de construcción y que los agentes causantes
fueron solventes distintos al aguarrás (que no se usa comúnmente
en la pintura con aerosol).
Es plausible que los efectos crónicos en los pintores fueran el
resultado de episodios repetidos de sobreexposición a solventes en
pinturas epoxi, particularmente porque uno de los solventes era el
tolueno, que puede producir efectos profundos en el SNC en condiciones
de abuso (Grandjean 1985). Mikkelsen et al. (1988) no diferenciaron las
exposiciones a tolueno y xileno de las de aguarrás en la evaluación
general.
Con respecto a los efectos agudos del SNC específicamente, se
debe tener en cuenta que se estima que las exposiciones máximas al
aguarrás durante la pintura de la construcción estuvieron en el rango de
250 a 300 ppm (1375 a 1650 mg/m3) (Riala et al. 1984) . Basado en
estudios realizados con voluntarios (Carpenter et al. 1975c, Nelson et al.
1943), el aguarrás podría producir irritación ocular y respiratoria a estos
niveles, pero es poco probable que produzca efectos agudos en el SNC
que podrían haber sido percibidos por los pintores.
Como se señaló anteriormente, muchos de los pintores de la cohorte
de Mikkelsen se habían dedicado a otros tipos de ocupaciones de
pintura. En particular, 10 de los 85 pintores habían trabajado en la pintura
industrial y de autocares en condiciones en las que, como documenta
Mik Kelsen, las exposiciones eran mucho más altas que las
experimentadas durante la pintura de la construcción. Según lo informado
por Elofsson et al. (1980), los pintores industriales se vieron más
profundamente afectados que los pintores de casas, aunque no se
documentó la exposición de estos trabajadores al aguarrás. Parece
probable que los 10 trabajadores de la pintura industrial se hayan incluido
entre los 33 pintores de la construcción en el grupo de alta exposición
de Mikkelsen. Es plausible que los pequeños déficits de rendimiento en
el grupo de alta exposición se debieron a exposiciones de mayor
intensidad asociadas con la pintura en aerosol en lugar de exposiciones
a largo plazo y de nivel relativamente bajo al aguarrás que se asociaron con la pintura p
Si los efectos en los pintores de casas se debieron de hecho a
episodios repetidos de sobreexposición aguda o exposiciones de mayor
intensidad en otras ocupaciones de pintura, eso podría explicar las
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DOI 10.3109/10408444.2015.1016216 Toxicología de disolventes de hidrocarburos 295

barcos, ya que los eventos contribuyentes serían más episódicos o propiedades de la mayoría de los constituyentes. Las características
concentrados en un pequeño número de individuos. En este sentido, es distintivas a menudo están relacionadas con elementos estructurales, lo
importante considerar el trabajo de Hooisma et al. (1994) en el que se que lleva a la producción de metabolitos inusuales. Estos constituyentes,
informó que había una relación significativa entre los síntomas de al igual que los demás constituyentes de los solventes de hidrocarburos,
exposición a solventes con los períodos de exposición intensa, pero faltaba están presentes en las materias primas y se transportan a los productos
una relación consistente con otros parámetros de exposición. finales en niveles variables dependiendo tanto de los niveles constitutivos
como de los métodos de producción. En algunos casos, estos constituyentes
También es interesante notar que las exposiciones al aguarrás en la solo están presentes en niveles bajos en las materias primas; en otros
industria de la tintorería parecen haber sido similares a las experimentadas casos, algunos componentes se controlan específicamente a niveles bajos
por los pintores de casas (Oberg 1969). Sin embargo, no hay informes de mediante los procesos de fabricación utilizados. Hay algunos casos, sin
efectos neurológicos en la industria de la limpieza en seco antes de la embargo, en los que el n-hexano y el naftaleno pueden estar presentes en
sustitución de disolventes de hidrocarburos por disolventes clorados. niveles relativamente altos, y estos solventes se diferencian de aquellos
solventes que no contienen estos constituyentes en niveles problemáticos
Hay un estudio que, si se toma al pie de la letra, respalda la hipótesis por la convención de nomenclatura descrita anteriormente. La siguiente
del espíritu blanco: Bazylewicz-Walczk et al. (1990), que resumió una sección analiza los peligros toxicológicos de estas sustancias específicas.
investigación de los efectos neurológicos entre los trabajadores de la
industria del calzado en Polonia durante un período de aproximadamente
30 años (1960-1990). Los trabajadores expuestos se desempeñaron peor Constituyentes de preocupación que pueden estar
presentes en nivelesÿ1%
que los controles en una serie de pruebas, y los que estuvieron expuestos
durante períodos de tiempo más prolongados se desempeñaron menos n-hexano
que los que solo habían trabajado durante unos pocos años, por lo que los
El n-hexano, que puede ser un componente de los solventes de
datos son consistentes con una relación entre la exposición ocupacional y
hidrocarburos alifáticos C6 o C7-C9, se ha asociado con neuropatía
el comportamiento neurológico. efectos Según los autores, el solvente
periférica en humanos. Como resumió la Organización Mundial de la Salud
personal.
para
Sólo
uso
utilizado fue aguarrás y las exposiciones estuvieron en el rango del
(IPCS 1991), los efectos neurológicos del n-hexano se identificaron por
estándar de higiene polaco (500 mg/m3, aproximadamente 100 ppm) entre
primera vez a fines de la década de 1960 y principios de la de 1970 a
al menos 1977 y 1990. Sin embargo, los autores no proporcionaron ningún
través de estudios ocupacionales. Se informó que estos casos fueron el
producto químico descripción o cualquier información analítica para
resultado de altas exposiciones, principalmente durante la fabricación de
confirmar que el solvente utilizado era de hecho aguarrás. Esto es
calzado. Con base en esas observaciones, el n-hexano se ha retirado en
importante porque los disolventes de pegamento, en particular los que se
gran medida del uso en solventes para uso del consumidor, al menos en
usan para producir calzado de caucho, suelen ser disolventes alifáticos
los EE. UU. y Europa, aunque continúa ofreciéndose para algunas
más volátiles y de peso molecular más bajo que proporcionan las
aplicaciones industriales especializadas. Los solventes de hidrocarburos
propiedades de secado rápido que son críticas para esa aplicación técnica.
con más del 5% de n-hexano se diferencian de otros solventes por la
Parece más probable que el autor haya usado “white spirit” como un
convención de nomenclatura, como se muestra en la Tabla 2.
descriptor genérico en lugar de como un identificador del solvente
Las propiedades toxicológicas del n-hexano difieren de las de otros
específico usado.
hidrocarburos alifáticos porque los efectos están mediados por un
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por
de
el
en En resumen, se ha informado que la exposición al aguarrás durante la
metabolito específico, la 2,5-hexanodiona, que, debido a su estructura
pintura de la construcción da como resultado una afección neurológica
única, puede interferir con la formación de microtúbulos. El efecto
crónica. Sin embargo, con base en una revisión crítica de la literatura
toxicológico más característico de la 2,5-hexanodiona es una neuropatía
original, parece más probable que estos efectos neuroconductuales se
periférica que se caracteriza por un proceso de “muerte retrógrada” que
deban a episodios de sobreexposición repetida durante el uso de pinturas
afecta a los nervios largos.
epóxicas o a exposiciones de mayor intensidad durante la pintura con
Esta neuropatía se ha observado en humanos y también se ha reproducido
aerosol que a largo plazo, relativamente bajo. Nivel de exposición al
en animales en condiciones experimentales (la base para la clasificación
espíritu blanco. Además de la plausibilidad de estas explicaciones
del n-hexano como tóxico para órganos específicos) (Frontali et al. 1981,
alternativas, la exposición repetida al tolueno en condiciones de abuso se
Ono et al. 1981, Takeuchi et al. 1980). También hay evidencia de que la
ha asociado con efectos neurológicos crónicos (Grandjean 1985). Las
2,5-hexanodiona puede interferir con la formación de fibras del huso,
explicaciones alternativas también son consistentes con las observaciones
inhibiendo la meiosis y provocando atrofia testicular17 (Krasavage et al.
de Spurgeon et al. (1994), quienes informaron que no hubo efectos sobre
1980). Otros constituyentes de disolventes de hidrocarburos de estructura
el funcionamiento cognitivo o la salud mental en los trabajadores expuestos
o número de carbonos similares, incluido el n-pentano, otros isómeros de
a solventes en la fabricación de pinturas y concluyeron que los niveles
hexano, n-heptano y ciclohexano, no se metabolizan a intermediarios de
moderados de exposición (por debajo de los límites actuales de exposición
2,5-hexanodiona y no causan neuropatía periférica (Egan et al. 1980,
ocupacional) no están asociados con efectos neurológicos, incluso si las
Frontali et al. . 1981, Ono et al. 1981, Takeuchi et al. 1980).
exposiciones son prolongadas. lugar durante muchos años.

Constituyentes de solventes de hidrocarburos con propiedades

toxicológicas inusuales Como se señaló en secciones anteriores
(p. ej., constituyentes de solventes de hidrocarburos C5-C9, metabolismo
de moléculas aromáticas/nafténicas), existen algunos constituyentes de
solventes de hidrocarburos con propiedades toxicológicas que los
distinguen de los más genéricos.
El n-hexano inhalado se absorbe bien en los pulmones (Dahl et al.
1988). El metabolismo del n-hexano ocurre en los pulmones y el hígado
con bioactivación (la ruta principal del metabolismo del n-hexano)
17Con base en los informes de atrofia testicular, el n-hexano ha sido clasificado en
Europa como tóxico para la reproducción.
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296 RH Mckee et al.
que se produce en el hígado. Las vías metabólicas se detallan en la
Figura 4. En el hígado, el n-hexano se hidroxila preferentemente en C-2
por microsomas hepáticos de rata para formar 2-hexanol (el paso
limitante de la velocidad) en una vía de bioactivación (Frommer et al.
1974) o 1-hexanol en una vía de desintoxicación que ocurre
principalmente en los pulmones (Crosbie et al. 1997). La conversión de
n-hexano a 2-hexanol parece ser catalizada por CYP2B1, ya que el uso
de un inhibidor de CYP2B1 redujo la producción de 2-hexanol en un 33
% en los microsomas hepáticos y en un 74 % en los microsomas
pulmonares, pero no tuvo efecto en la producción de 1 -hexanol (Crosbie et al. 1997). naftaleno por inhalación (Abdo et al. 1992, 2001, Adkins et
administró
En un estudio de toxicidad del n-hexano y sus metabolitos, Couri y
Milks (1982) demostraron que los valores de LD50 para la 2-hexanona
y la 2,5-hexanodiona en ratas eran prácticamente idénticos (2,6 y 2,7 g/
kg respectivamente), lo que sugiere que El 2,5-hexanodiol y la 2-
hexanona se convierten rápidamente en 2,5-hexanodiona (lo más
probable es que la 5-hidroxi-2-hexanona sea un intermedio de vida
corta). En comparación, la LD50 para el n-hexano fue de 32 g/kg. Como
se describe en el párrafo anterior, el n-hexano se metaboliza a 1- o 2-
hexanol, y luego el 2-hexanol se convierte en 2-hexanona (metil-n-
butilcetona) y 2,5-hexanodiol, ambos convertido en 5-hidroxi-2-hexanona
y 2,5-hexanodiona como metabolitos principales (DiVincenzo et al.
1977, Krasavage et al. 1980). Para identificar el metabolito responsable
de la axonopatía distal en respuesta a la exposición al n-hexano,
personal.
para
Sólo
uso Krasavage y sus colegas administraron a grupos de 5 ratas dosis
similares de todos los metabolitos del n-hexano que se habían
identificado (Figura 4), es decir, 660 mg/kg /día 2-hexanona, 755 mg/kg/
día 2,5-hexanodiona, 675 mg/kg/día 2-hexanol, 765 mg/kg/día 5-hidroxi
2-hexanona y 755 mg/kg/día 2 ,5-hexanodiol, así como 3 dosis de n-
hexano comercial (570, 1140 y 3980 mg/kg/día), por sonda oral, durante
90 días (Krasavage et al. 1980). Todas las dosis (incluida la dosis más
baja de n-hexano) fueron equivalentes a 6,6 mmol/kg. Las dosis media
y alta de n-hexano fueron 13,2 y 46,2 mmol/kg respectivamente. La
parálisis de las extremidades posteriores observada en orden
decreciente de potencia fue 2,5-hexanodionaÿ5-hidroxi 2-hexanonaÿ2,5-
hexanodiolÿ2-hexanonaÿ2-hexanol ÿÿ n-hexano (Krasavage et al. 1980).
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de
el
en
La gravedad de la toxicidad se correlacionó con las concentraciones
séricas máximas de 2,5-hexanodiona. Solo en ratas tratadas con dosis
altas de n-hexano, que produjeron concentraciones séricas cercanas a
los niveles máximos de 2,5-hexanodiona, se observó una clara evidencia
de toxicidad en el sistema nervioso periférico (Krasavage et al. 1980).
Naftalina
El naftaleno, un aromático con 2 anillos de benceno fusionados pero
sin cadenas laterales de alquilo, se encuentra más comúnmente en
solventes aromáticos C10-C12 en niveles de hasta el 10%. Cuando el
naftaleno está presente en niveles de 1,0%, se diferencia por la
convención de nomenclatura (Tabla 2). Como resumió Gerarde (1960),
los estudios toxicológicos históricos indicaron que la administración oral
de naftaleno provocó la formación de cataratas en conejos y ratas y
anemia hemolítica en perros. En los seres humanos, se informó que la
exposición al vapor de naftaleno causó irritación ocular, dolores de
cabeza, náuseas y transpiración profusa según los niveles de
exposición, y se observaron opacidades en los lentes en personas
expuestas a altos niveles de naftaleno durante períodos prolongados.
En 50 casos de intoxicación severa luego de la ingestión repetida de
una bebida de naftaleno-isopropanol, hubo síntomas de temblor,
inquietud, aprensión extrema y
Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365
alucinaciones El examen de sangre periférica reveló evidencia de
fragmentación de eritrocitos. Robbins (1951) notificó irritación ocular en
trabajadores expuestos a vapores de naftaleno a niveles superiores a
15 ppm (79 mg/m3). La naftalina no fue cancerígena cuando se
administró repetidamente a los animales por vía oral (Schmahl 1955).
Más recientemente, la base de datos de toxicología sobre naftaleno
se amplió sustancialmente mediante la publicación de estudios de
carcinogenicidad/toxicidad crónica en ratones y ratas a los que se
al. 1986, NTP 1992, 2000). ). De particular importancia fueron los
aumentos estadísticamente significativos en la incidencia de adenomas
alveolares/bronquiolares pulmonares en ratones hembra y tumores
nasales en ratas. Los tumores se asociaron con inflamación en el
pulmón de ratón y el tracto nasal de rata, lo que sugiere que la inducción
de tumores puede haber estado relacionada con efectos citotóxicos en
los tejidos afectados (ver North et al. 2008, para un resumen detallado).
Se han planteado dudas sobre si los efectos pulmonares en ratas y
ratones eran específicos de especie, debido en parte a diferencias en
la fisiología pulmonar (Morris y Buckpitt 2009) y diferencias metabólicas
(Buckpitt et al. 2002), y el modo de acción subyacente. es controversial
(Piccirillo et al. 2012). Romberg et al. (2010) concluyeron que lo más
probable es que los tumores fueran la consecuencia de un modo de
acción citotóxico (o citotóxico/genotóxico dual), aunque no se podía
descartar un modo de acción genotóxico. Como señaló Rhomberg, la
elección del modo de acción está directamente relacionada con la
relevancia humana, ya que los humanos... "tienen una activación
metabólica insuficiente del epóxido de naftaleno para agotar el GSH o
para crear niveles suficientes de metabolitos reactivos para producir
citotoxicidad, genotoxicidad o ambas". , y sin tal toxicidad, no se induce
ningún riesgo carcinogénico” (Rhomberg et al. 2010).
Elementos preocupantes que pueden estar presentes
en niveles del 1 %
Dietil y trietilbencenos
Gagnaire et al. (1990, 1991, 1992) informaron que el 1,2-dietilbenceno
(1,2-DEB) produjo un efecto neurológico característico en ratones,
mientras que los otros dos isómeros de dietilbenceno (1,3-DEB, 1,4-
DEB) no neurotóxico. En estudios posteriores, se encontró que el 1,2,4-
trietilbenceno (1,2,4-TEB) era neurotóxico, pero el isómero 1,3,5 no lo
era (Gagnaire et al.
1993, Tshala-Katumbay et al. 2006). Los estudios mecanísticos
realizados por estos investigadores y posteriores (Kim et al. 2001, 2002,
Sabri et al. 2007) mostraron que el 1,2-DEB podría metabolizarse a 1,2-
diacetilbenceno, que podría producir una neuropatía g-dicetona similar
a la producida por el n-hexano. Aunque estas publicaciones establecieron
que las moléculas neurotóxicas tenían grupos etilo en carbonos
adyacentes y proporcionaron una buena base para la caracterización
de peligros, la mayoría de los estudios utilizaron administraciones
únicas de dosis altas, lo que dificulta definir las relaciones dosis-
respuesta. Sin embargo, según información no publicada, la Asociación
Americana de Higiene Industrial (AIHA) produjo un Nivel de Exposición
Ambiental en el Lugar de Trabajo (WEEL) de 28 mg/m3 (5 ppm) (AIHA
2005). Según la información resumida en ese documento, las ratas
fueron expuestas por inhalación 6 horas al día y 5 días a la semana
durante 3 meses a niveles de aproximadamente 200, 600 o 1200 mg/
m3 a un producto que contenía isómeros de dietilbenceno. El efecto
total
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DOI 10.3109/10408444.2015.1016216
Figura 4. Vía metabólica del n-hexano en mamíferos (modificado de Couri y Milks 1982).
La concentración fue de 190 mg/m3, que la AIHA convirtió en un WEEL de
28 mg/m3 mediante el uso de factores de ajuste.18 Cabe señalar que esta
personal.
para
Sólo
uso
recomendación se basó en una sustancia isomérica compleja y, por lo tanto,
se aplica a la suma de todos de los isómeros de dietil (y trietil) benceno y no
a los isómeros neurotóxicos específicamente.
Bifenilo
En 1968, la ACGIH® adoptó un valor límite umbral de 1,3 mg/m3 (0,2 ppm)
basado en informes de efectos adversos en humanos asociados con
exposiciones ocupacionales. Las condiciones de exposición no estaban
claras, pero se informó que las exposiciones oscilaron entre menos de 1 mg/
m3 y más de 100 mg/m3 (0,15 ÿ 77 ppm). Debido a las dificultades para
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definir las relaciones dosis-respuesta en humanos, la ACGIH® se basó en
datos de animales y basó su recomendación en la evidencia de irritación
respiratoria en ratones después de la exposición a 5 mg/m3 (1 ppm). Cabe
señalar que en el estudio de irritación respiratoria, los ratones no fueron
expuestos a vapor de bifenilo sino a polvo de bifenilo impregnado en tierra
de diatomeas. Se desconoce la relevancia de este resultado experimental
para el entorno laboral. A partir de la información resumida por la Agencia
de Protección Ambiental de EE. UU. (2011), la inhalación repetida de vapor
de bifenilo por parte de ratones produce irritación respiratoria a niveles de 25
ppm (125 mg/m3) y aparentemente produce efectos similares pero menos
graves en ratas y conejos en estos niveles. y mayores niveles de exposición.
En un estudio dietético, el bifenilo aumentó la frecuencia de tumores
hepáticos en ratones hembra BDF1 a dosis de 414 mg/kg/día (Umeda et al.
2005). Sin embargo, no hubo aumento de tumores hepáticos en ratones
macho BDF1 en el estudio de Umeda et al. (2005), y no hubo aumento de
tumores en ratones de otras cepas (Imai et al. 1983, Innes et al. 1969).
Basado en un análisis del modo de acción toxicocinético, Klapacz et al.
(2014) concluyeron que los tumores en ratones hembra BDF1 eran la
consecuencia de un género específico,
18Según la información proporcionada en la base de datos HPVIS, la
observación en este estudio fue un color azul grisáceo en el cerebro y otros
tejidos. La NOAEC fue de 190 mg/m3 (Agencia de Protección Ambiental de EE. UU. 2009).
Toxicología de disolventes de hidrocarburos 297
proceso no genotóxico. En resumen, hay evidencia que sugiere que el
bifenilo puede ser irritante para el tracto respiratorio superior, pero solo a
niveles superiores a los que se experimentarían si se respetaran las
recomendaciones de exposición ocupacional.
Componentes preocupantes que pueden estar presentes
en niveles ÿÿ1%
Benceno
Como resumió Gerarde (1960), la preocupación histórica por el benceno
estaba relacionada con la posibilidad de que la exposición repetida causara
anemia grave y, como consecuencia, para 1960, los niveles de exposición
ocupacional se habían reducido a 25 ppm (81 mg/m3). , un nivel que no se
asoció con olor desagradable, irritación de las vías respiratorias superiores
o efectos agudos en el SNC. Como señaló Gerarde, los efectos del benceno
sobre la médula ósea tienen una fuerte dependencia estructural ya que los
bencenos alquilados, particularmente el tolueno y el xileno, no producen
efectos similares. Ahora se entiende que la distinción toxicológica entre el
benceno y el benceno alquilado está relacionada con el hecho de que el
benceno se metaboliza a través de un proceso que involucra la epoxidación
del anillo, mientras que los derivados alquilados se metabolizan principalmente
a través de la glucuronización de las cadenas laterales de alquilo, como se
describió anteriormente. .
Un estudio de cáncer en trabajadores de Pliofilm (Infante et al. 1977) que
asoció el benceno con la LMA planteó inquietudes sobre la idoneidad de las
recomendaciones de exposición ocupacional vigentes en ese momento, y
llamó la atención sobre los productos comerciales, incluidos los solventes de
hidrocarburos y los combustibles que contenían benceno en niveles bajos.
constituyentes. La Comisión de Seguridad de Productos de Consumo de EE.
UU. (CPSC, por sus siglas en inglés) encargó un estudio a Battelle Columbus
para evaluar los solventes "críticos para el benceno" y determinar si
contenían benceno a niveles de 0,1 % (1000 ppm). Como se documenta en
el informe del estudio (Hillman 1978), los solventes con mayor probabilidad
de contener benceno (hexano, heptano, solvente de caucho, diluyente de
laca, tolueno) ya se habían identificado en ese momento, y muchos
productores habían tomado medidas para reducir el consumo de benceno.
niveles o retirar del mercado productos con niveles de bencenoÿ0.1%. Según
lo informado por McKee et al. (2007), los niveles de benceno en los solventes
que ahora producen los fabricantes estadounidenses (es decir, los miembros de la Hydrocar
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298 RH Mckee et al. Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365

bon Solvents Panel) están por debajo de aproximadamente 100 ppm (0.01%) Tabla 3. Niveles de benceno en solventes hidrocarbonadosa .
en todos los solventes de hidrocarburo y menos de 10 ppm (0.001%) en la
Tipo de solvente/Número CAS Benceno (ppmv)
mayoría (Tabla 3). Cabe señalar que existen requisitos reglamentarios tanto
Categoría 1 (disolventes aromáticos C9)
en los Estados Unidos como en Europa que exigen que los disolventes de 95-63-6 108-67-8 25550-14-5 64742-95-6 ÿ10
hidrocarburos (o cualquier otra sustancia) que contengan ÿ0,1 % de benceno ÿ10

se clasifiquen como cancerígenos. ÿ1 ÿ1

Categoría 2 (disolventes aromáticos C10–C13)

Hidrocarburos aromáticos policíclicos 538-93-2 1321-94-4 64742-94-5 70693-06-0 ÿ1
68477-31-6 ÿ1
Los hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP), en particular las moléculas ÿ1
con 4 a 7 anillos aromáticos, se han asociado con el cáncer de piel en ÿ1
humanos. Históricamente, esto ha sido un riesgo laboral en la industria del ÿ1

petróleo, con evidencia de niveles elevados de cáncer de piel en trabajadores Categoría 3 (alifáticos C9–C14 (2–25 %
aromáticos) [disolvente Stoddard, aguarrás,
expuestos a ceras y aceites base lubricantes sin refinar (IARC 1984). Debido
aguarrás mineral] 8052-41-3
a que el rango superior del número de carbonos de los solventes de ÿ50
hidrocarburo es C20, existe la posibilidad teórica de que puedan estar Categoría 4 Datos no disponibles

presentes compuestos aromáticos de tres o incluso cuatro miembros, pero el [Disolventes alifáticos pesados]
Categoría 5 (Alifáticos C5)
análisis de composición indica que los compuestos aromáticos con 3 o más [Disolventes de
anillos no se encuentran comúnmente. pentano] 78-78-4 ÿ1
Más bien, los constituyentes aromáticos de los solventes hidrocarbonados son 287-92-3 ÿ1
Categoría 6 (Alifáticos C6)
principalmente moléculas alquiladas de uno y dos anillos, y los constituyentes
[Disolventes de
de mayor peso molecular son a menudo moléculas nafténicas/aromáticas hexano] 110-54-3 ÿ10
complejas. Esto es principalmente una consecuencia de los procesos de 64741-84-0 64742-89-8 ÿ100
fabricación y las propiedades físicas/químicas de los constituyentes. Más 68410-97-9 68476-50-6 ÿ0.5
ÿ1 ÿ1
específicamente, los alcanos tienen puntos de ebullición similares o más bajos
personal.
para
Sólo
uso

que los compuestos aromáticos con el mismo número de carbonos, y las

Categoría 7 (alifáticos C7-C9)
moléculas con menos anillos aromáticos y más cadenas laterales de carbono [Disolventes alifáticos ligeros: heptanos,
tienen puntos de ebullición más bajos que las moléculas con más anillos octanos, nonanos] 111-65-9 142-82-5
540-84-1 8032-32-4 64741-63-5 64742-89-8 ÿ1
aromáticos. Por ejemplo, el eicosano (un alcano C20) tiene un punto de
70024-92-9 ÿ10
ebullición de 343°C; el tridecilbenceno (C19, aromático de un anillo) tiene un ÿ1 10
punto de ebullición de 340 a 346 °C; pero el antraceno (C14, aromático de ÿ1
tres anillos) tiene un punto de ebullición de 343°C. Así, la mayoría de las ÿ10
ÿ1
moléculas aromáticas con más de dos anillos quedan excluidas de los
procesos de destilación que se emplean en los procesos de fabricación de
Categoría 8 (C9–C14 Alifáticos, ÿ2% Aromáticos)
estos disolventes. [Disolventes alifáticos desaromatizados]
111-84-2 112-40-3 8052-41-3 64741-65-7 ÿ1
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en

64742-47-8 64742-48-9 64742-88-7 ÿ1

Categorización y nomenclatura de 64771-72-8 68551-16 -6 68551-17-7 ÿ1
solventes de hidrocarburos 129813-67-8 ÿ1
ÿ1
Categorías de disolventes de hidrocarburos ÿ1
ÿ1
Los disolventes de hidrocarburos con componentes similares tienen ÿ1
propiedades físicas/químicas y toxicológicas similares. En parte, esto se debe ÿ1
a que las sustancias con propiedades físicas y químicas similares tienen ÿ1
ÿ1
propiedades farmacocinéticas similares y siguen rutas metabólicas similares.
Categoría 9 (Alifáticos C14-C20, ÿ2%
La propensión de los constituyentes de solventes de hidrocarburos a exhibir
Aromáticos)
propiedades toxicológicas inusuales se ha asociado con una ruta metabólica [Disolventes alifáticos pesados desaromatizados]
distinta (p. ej., naftaleno) o con la producción de un metabolito inusual (p. ej., 544-76-3 629-62-9 64741-73-7 64771-72-8 ÿ1
64742-46-7 64742-47-8 68551-19-9 68551-20-2 ÿ1
n-hexano). La teoría está respaldada por la evidencia empírica de que los
90622- 46-1 ÿ1
resultados de los estudios toxicológicos de disolventes de hidrocarburos ÿ1
complejos son similares a los de los estudios de constituyentes individuales. ÿ1
Debido a que los constituyentes de los solventes de hidrocarburos complejos ÿ1
ÿ1
tienen propiedades toxicológicas similares, ha sido posible utilizar enfoques
ÿ1
genéricos para la caracterización de peligros. En consecuencia, el proceso
ÿ1
utilizado por la industria de solventes de hidrocarburos para caracterizar los
peligros de las sustancias que produce es agrupar solventes “similares” en a Estos datos se publicaron previamente en McKee et al. (2007). Como se describe en
esa referencia, los datos se compilaron a partir de la información provista por el Panel
categorías y usar los resultados de estudios de materiales de prueba
de Solventes de Hidrocarburos, a partir de la información provista a la Agencia de
“representativos” para todas las sustancias en los respectivos grupos. Protección Ambiental de los EE. 2012c, 2012d).
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DOI 10.3109/10408444.2015.1016216
Como medio para agrupar aquellas sustancias que son “similares”, la
industria de solventes de hidrocarburos ha utilizado los conceptos de
categorías de sustancias y ejemplos del “peor caso razonable”.
Una categoría es un grupo de sustancias con propiedades similares, de
modo que los resultados de un estudio de cualquier miembro de la
categoría serían ampliamente aplicables a todos los demás miembros de
la categoría (consulte Clark et al. 2013, para ver un ejemplo de un enfoque
similar para los productos derivados del petróleo). ). Según la Organización
para la Cooperación y el Desarrollo Económicos (OCDE), una categoría
química es un grupo de sustancias con propiedades fisicoquímicas y
toxicológicas que siguen un patrón regular como resultado de similitudes
estructurales, es decir, las similitudes estructurales crean un patrón
predecible en respuesta biológica (OCDE 2007).
De hecho, los solventes de hidrocarburos se enumeran como un ejemplo
específico de sustancias complejas para las cuales un enfoque de
categorías es útil y práctico (OECD 2007, p. 69). Una definición similar se
incluye en el reglamento REACH (Anexo XI, sección 1.5, Comisión Europea
2006). Para fines de caracterización de peligros, los solventes de
hidrocarburos se dividieron en 9 categorías (Tabla 2). Esto se hizo
originalmente para facilitar el envío de datos para satisfacer las necesidades
del programa HPV de la OCDE, pero la estructura de categorías también
se utilizó como base para el registro REACH. La estrategia de categorización
subyacente fue proporcionar un medio para agrupar los solventes de
personal.
para
Sólo
uso
hidrocarburos de ciertos tipos en función de los elementos de la
composición, incluido el contenido aromático, el rango del número de
carbonos y el potencial de contener componentes de toxicidad inusual. En
otras palabras, las definiciones de categoría proporcionaron las condiciones
límite para los solventes de hidrocarburos de tipos particulares e
identificaron ciertos componentes que pueden estar presentes en niveles
potencialmente dañinos en los miembros de la categoría. Como cuestión
práctica, se debe tener en cuenta que siempre habrá algunos solventes
complejos con composiciones que superen los límites de categoría. En
tales casos, los solventes fueron asignados a las categorías que
representaban las fracciones más grandes de los constituyentes. Por
ejemplo, el n-nonano es un miembro de la categoría de disolventes de
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en
hidrocarburos alifáticos C7-C9, pero si la mayoría de los constituyentes de
los disolventes que contienen nonano tenían números de carbono ÿ C9,
los disolventes se incluían en la categoría de disolventes de hidrocarburos
alifáticos C9-C14. categorías de solventes.
El beneficio de un enfoque de categorías es que los resultados de los
estudios de un número relativamente pequeño de sustancias pueden
usarse para caracterizar los peligros de un grupo más grande de
sustancias. Sin embargo, es importante considerar detenidamente en qué
medida las sustancias en las que se basan las conclusiones son
representativas del grupo más amplio de sustancias de la categoría. En un
artículo sobre pruebas de toxicología en la industria del petróleo, Scala
(1988) discutió el concepto de un "peor caso razonable" que definió como
una sustancia que cumplía con los requisitos técnicos pero tenía niveles
más altos de constituyentes específicos de preocupación que los que
normalmente se encontrarían. en productos comerciales. Debido a que los
solventes de hidrocarburos tienden a tener una definición más estricta y,
en algunos casos, más refinados que los productos del petróleo, las
pruebas se han realizado comúnmente en productos comerciales que
cumplen con los requisitos técnicos, pero en la medida de lo posible, con
niveles relativamente altos de constituyentes de ciertos tipos. y/o
constituyentes de interés, particularmente n-hexano y naftaleno. El enfoque
del “peor caso razonable” asegura que los peligros potenciales de las
sustancias disponibles comercialmente no se subestimen. Estos ejemplos
se analizan con más detalle en las secciones sobre las sustancias
específicas en las que aparecen.
Toxicología de disolventes de hidrocarburos 299
Otra consideración muy importante es que los constituyentes deben
tener perfiles metabólicos comunes con oportunidades limitadas de
interacción. Como se describió con más detalle anteriormente (véanse las
Secciones Metabolismo y excreción de los constituyentes de los solventes
de hidrocarburos alifáticos y Metabolismo de los constituyentes aromáticos
de los solventes de hidrocarburos), los constituyentes alifáticos se
metabolizan con relativa rapidez por oxidación w a metabolitos similares
(principalmente alcoholes y ácidos carboxílicos con números de carbono
similares) que se excretan en la orina. El único constituyente alifático que
se sabe que produce un efecto tóxico inusual es el n-hexano, que produce
un efecto neurológico característico, la neuropatía periférica, como
consecuencia de su propensión a formar un metabolito exclusivamente
tóxico, la 2,5-hexanodiona. No hay otros constituyentes de disolventes de
hidrocarburos alifáticos que formen 2,5-hexanodiona a niveles
toxicológicamente relevantes, aunque también es un metabolito de la metil
n-butilcetona.
Los constituyentes aromáticos se metabolizan principalmente mediante
un proceso de glucuronidación de las cadenas laterales de alquilo. La
excepción principal es el naftaleno, que no tiene cadenas laterales de
alquilo y se metaboliza por epoxidación en anillo, produciendo metabolitos
únicos que diferencian al naftaleno de los constituyentes aromáticos
alquilados.
Los efectos interactivos son más comúnmente la consecuencia de la
interferencia metabólica. El ejemplo más común es que los constituyentes
aromáticos inducen su propio metabolismo, lo que conduce a una excreción
más rápida de hidrocarburos. Sin embargo, en condiciones en las que el
metabolismo no está saturado, como suele ser el caso de las situaciones
de exposición en las que se utilizan estas sustancias, no se esperan
efectos interactivos (Kwai et al. 2000, Ogata et al. 1993).
En resumen, los solventes de hidrocarburos son muy adecuados para
la formación de categorías porque, en su mayor parte, los constituyentes
con propiedades físicas y químicas similares también tienen propiedades
metabólicas y toxicológicas comunes. Hay algunos constituyentes con
propiedades distintivas que pueden estar presentes en niveles
toxicológicamente relevantes, pero están bien caracterizados y diferenciados
a través de la convención de nomenclatura, como se describe en la Sección
Nomenclatura para solventes de hidrocarburos: la convención de nomenclatura.
Nomenclatura para solventes de hidrocarburos: la convención
de nomenclatura
Los solventes de hidrocarburos se identificaron y describieron originalmente
con los mismos números CAS que los utilizados para las corrientes de
refinería de las que se derivaron, y esta convención continúa utilizándose
con fines normativos en la mayor parte del mundo. Debido a que los
números CAS eran relativamente amplios y genéricos y los solventes de
hidrocarburos se han vuelto más definidos para cumplir con los requisitos
técnicos en evolución, la industria de solventes de hidrocarburos desarrolló
una nueva nomenclatura (la convención de nomenclatura) para describir
con mayor precisión sus productos (Asociación de Productores de
Solventes de Hidrocarburos). 2011). Como muchos de los solventes
hidrocarbonados son de composición compleja y variable, se desarrolló
una convención en la que las sustancias hidrocarbonadas complejas
pueden describirse de la siguiente manera:
1. “Hidrocarburos” está en la primera parte del nombre para aclarar el
carácter químico de estos solventes.
2. El intervalo del número de carbonos deberá incluir al menos el 80 % de
los componentes de la sustancia determinados por cromatografía de
gases o un método de ensayo equivalente.
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300 RH Mckee et al. Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365

3. Se describen los tipos de estructuras hidrocarbonadas presentes o Resumen de la información toxicológica

la distribución “PINA” (parafinas, isoparafinas, naftenos,19
Los datos toxicológicos de los disolventes de hidrocarburos se analizan
aromáticos). Las parafinas, isoparafinas y naftenos (los componentes
con más detalle en el apéndice. Sin embargo, a partir de la información
alifáticos) se mencionan cuando están presentes en la sustancia
en niveles entre 10% y 80%. Los contenidos aromáticos se dan genérica proporcionada en las secciones anteriores y los datos
toxicológicos más completos del apéndice, se pueden extraer las
como rangos.
siguientes conclusiones:
4. Los componentes que se distinguen por propiedades toxicológicas
únicas (y clasificaciones) se mencionan específicamente si están
Disolventes aromáticos (C9–C12)
presentes en niveles que exceden los límites de clasificación
(usando la orientación sobre límites de concentración en la Directiva Hay dos grupos de disolventes aromáticos: disolventes de categoría
de orientación sobre sustancias peligrosas de la UE [UE 1967] a 1 que contienen principalmente compuestos aromáticos C9 (isómeros
partir de 2010). de trietilbenceno y etiltolueno) y disolventes de categoría 2 que
contienen compuestos aromáticos C10-C12 (principalmente bencenos
La convención de nomenclatura también se puede usar para
alquilados, naftaleno y naftalenos alquilados). Los niveles de benceno
solventes de hidrocarburos que no cumplen con la definición de UVCB
en estos solventes están por debajo de 1 ppm (Tabla 3). El constituyente
(p. ej., sustancias monoconstituyentes) si se encuentran dentro de las
de particular preocupación en estos solventes es el naftaleno, y los
definiciones amplias de las categorías. Para comprender mejor la
solventes que contienen naftaleno a niveles de 1% se identifican por la
mayor precisión que introdujo la convención de nomenclatura, se
convención de nomenclatura. Otros constituyentes de estos solventes
proporcionan los siguientes ejemplos: Como se muestra en la Tabla 4,
que pueden ser de interés incluyen cumeno, que puede estar presente
se encontró que el "belicrín regular" contenía 81 % de componentes
en bajas concentraciones en solventes de Categoría 1, e isómeros de
alifáticos y 19 % de compuestos aromáticos, mediante cromatografía
dietilbenceno, indeno y bifenilo que pueden estar presentes en bajas
de gases. Usando espectrometría de masas, se encontró que la
concentraciones en solventes de Categoría 2. Los constituyentes
distribución alifática era 22% de parafinas normales, 26% de isopar
aromáticos con más de dos anillos no están presentes en más de
afines y 33% de naftenos, dando una distribución de PINA de 22%/
trazas. Los datos en animales y la experiencia humana proporcionan
personal.
para
Sólo
uso

26%/33%/19%.20 En consecuencia, esta sustancia encaja en la

evidencia de que los principales peligros asociados con el uso de estos
categoría “Hidrocarbonos, C9–C14, aromáticos (2–25 %)”, y según
solventes son la irritación ocular y del sistema respiratorio superior.
la convención de nomenclatura se convierte en Hidrocarburos, C9–
Estos disolventes también pueden causar efectos agudos en el SNC a
C11, n-alcanos, isoalcanos, cíclicos, aromáticos (2–25 %) . Para fines
niveles de exposición superiores a los umbrales de irritación (Korsak y
comparativos, la definición de CAS para el solvente Stoddard es "Un
Rydzynski 1996, McKee et al. 2010) y neumonitis química si se ingieren
destilado de petróleo refinado e incoloro que está libre de olores rancios
en los pulmones en forma líquida. Las recomendaciones de exposición
u objetables y que hierve en un rango de aproximadamente 148.8 a
ocupacional para estos solventes se basan principalmente en la
204.4°C" aunque, como se discutió anteriormente, los solventes de
necesidad de minimizar la incomodidad (Battig et al.
hidrocarburos de este tipo pueden ser descritos por otros descriptores
1956, Carpenter et al. 1977a, Gerarde 1960, Nau et al. 1966).
CAS.
Los estudios de voluntarios (Jarnberg et al. 1996, 1997, Jones et al.
2006, Kostrzewski et al. 1997) confirman que a los niveles actuales de
Como segundo ejemplo, un disolvente de hidrocarburo alifático C6
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en
exposición ocupacional (20–25 ppm, 100–125 mg/m3) no hay evidencia
complejo contenía 99,6 % de isómeros C6, 0,2 % de isómeros C5 y
de malestar o efectos agudos en el SNC. En estudios de dosis
0,1 % de isómeros C7. Usando espectrometría de masas, se encontró
repetidas en animales, hay poca o ninguna evidencia de efectos
que la distribución alifática era 47 % de parafinas normales (es decir,
sistémicos o cambios patológicos, pero se han observado respuestas
n-hexano), 34 % de isoparafinas y 18 % de naftenos, dando una
inflamatorias en el tracto respiratorio (Carpenter et al. 1977a, Clark et
distribución PINA de 47 %/34 %/18 %/0 %. . Según la convención de
al. 1989, Korsak et al. 2000a, 2000b , Nau et al. 1966, Swiercz et al.
nomenclatura, esta sustancia es “Hidrocarburos, C6, n-alcanos,
2000). En las pruebas de toxicidad del desarrollo, no hubo evidencia
cíclicos; ÿ5% de n-hexano.”
de malformaciones en los estudios que incluyeron el examen del
En la Tabla 2 se proporciona una lista completa de los disolventes contenido uterino o los efectos sobre el sistema nervioso en desarrollo
de hidrocarburos que se registraron en Europa en 2010, de conformidad
en los estudios en los que se examinó a las crías en el día 90 después
con los requisitos de REACH, junto con los números CAS y EINEC
del nacimiento, pero se observaron retrasos en el desarrollo a niveles
correspondientes.
tóxicos para la madre o superiores. (Lehotzky y col. 1985a, 1985b,
En resumen, las categorías proporcionan las condiciones límite e
McKee y col. 1990, Saillenfait y col. 2005, Ungvary y col. 1983, 1985).
identifican componentes potencialmente peligrosos que pueden estar
Las pruebas de toxicidad reproductiva no identificaron ningún efecto
presentes en los miembros de la categoría. La convención de
sobre la fertilidad (Lehotzky et al. 1985a, McKee et al. 1990). En las
nomenclatura describe con mayor precisión las sustancias específicas
pruebas de neurotoxicidad subcrónica, no hubo
en términos de números de carbono y tipos moleculares, y diferencia
los solventes que contienen constituyentes peligrosos en niveles
problemáticos de los que no los contienen. Tabla 4. Distribución del número de carbonos en “white spirit regular”.

Número de carbono Composición fraccional (%)

C8
C9 1
P10 10
19En las industrias del petróleo y los solventes de hidrocarburos, las sustancias
C11 40
cicloparafínicas se denominan “naftenos”.
C12
20Ver Carrillo et al. (2014) para obtener información adicional sobre la composición
C13 42 6 1
histórica del aguarrás.
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cambios persistentes en la actividad motora u observaciones funcionales
y sin cambios patológicos en el sistema nervioso (Douglas et al. 1993,
Gralewicz et al. 1997, Gralewicz y Wiaderna 2001, Wiaderna et al. 2002),
aunque ha habido informes de cambios funcionales después de la
administración del dolor (Gralewicz et al. 1997, Gralewicz y Wiaderna
2001, Wia derna et al. 2002). Los estudios de toxicidad genética han
sido en su mayoría negativos (Schreiner et al. 1989), aunque se informó
que un isómero C9 fue mutagénico cuando se probó en condiciones in
vitro (Janik-Spiechowicz et al. 1998a, 1998b). En estudios de
carcinogenicidad, los isómeros de cumeno, naftaleno y metilnaftaleno
han producido tumores del tracto respiratorio en roedores (Abdo et al.
1992, 2001, NTP 1992, 2000, 2009, Murata et al. 1993, 1997). El
cumeno, el naftaleno y otras sustancias químicas aromáticas
estructuralmente similares (p. ej., etilbenceno, estireno) que provocan
perfiles tumorales similares en roedores suelen ser inactivos en los
ensayos estándar de mutagenicidad. Sobre la base de una evaluación
del modo de acción, Cruzan et al. (2009) concluyeron que estos tumores
surgieron como consecuencia secundaria de la generación de metabolitos
citotóxicos de CYP2F2 en tejido nasal y pulmonar en ratones y CYP2F4
en tejidos nasales en ratas. Rhomberg y sus colegas (2010) exploraron
el análisis del peso de la evidencia basado en hipótesis de los datos de
naftaleno con más detalle y, en esencia, llegaron a las mismas
conclusiones que Cruzan et al. (2009), aunque no pudieron descartar
personal.
para
Sólo
uso
definitivamente la participación de otros CYP como CYP2E1 y/u otros
eventos bioquímicos como el agotamiento de GSH (Rhomberg et al.
2010). En general, el mecanismo subyacente del cáncer, particularmente
con respecto a la implicación propuesta de las enzimas CYP2F para el
cumeno, la naftaleno, el estireno y otras sustancias químicas similares,
sigue bajo investigación, y su relevancia para los seres humanos es
controvertida (Cruzan et al. 2009, Rhomberg et al. . 2010).
Disolventes alifáticos/aromáticos (C9–C20)
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el
en
Hay dos grupos de disolventes alifáticos/aromáticos: Categoría 3
(alifáticos C9–C14, 2–25 % de aromáticos) y Categoría 4 (alifáticos C14–
C20, 2–25 % de aromáticos).
Los constituyentes alifáticos incluyen alcanos normales, iso y
cicloalcanos, con un número de carbonos que oscila aproximadamente
entre C8 y C20. Los componentes aromáticos de los solventes de
hidrocarburos alifáticos C9–C14 (2–25 % aromáticos) son principalmente
bencenos alquilados y son similares a los que se encuentran en los
solventes aromáticos C9. Los niveles de benceno en estos solventes
generalmente están por debajo de 50 ppm (Tabla 3). Los constituyentes
aromáticos de los disolventes alifáticos C14–C20 (2–30 % de compuestos
aromáticos) son principalmente compuestos aromáticos alquilados de
un solo anillo y de dos anillos junto con estructuras aromáticas/nafténicas
complejas. Se espera que los niveles de benceno sean muy bajos debido
a los rangos de ebullición de estos solventes. Otros componentes que
incluyen naftaleno, indeno y dietilbencenos también pueden estar
presentes en estos solventes en niveles típicamente por debajo del 1%.
Estos solventes pueden causar irritación de las vías respiratorias
superiores, pero el potencial de efectos agudos en el SNC es limitado
debido a sus pesos moleculares relativamente altos y bajas presiones
de vapor (Carpenter et al. 1975c, 1976c, Cohr et al. 1984, Ernstgard et al. 2009a,
1975, Hastings et al. 1982, Juran et al. 2014, Lammers et al.
2007, Nelson et al. 1943). De lo contrario, estos solventes no se
consideran altamente tóxicos (Amoruso et al. 2008), pero pueden causar
neumonitis química si se aspiran a los pulmones como
Toxicología de disolventes de hidrocarburos 301
líquidos. Los principales efectos sobre los órganos diana de los
disolventes alifáticos/aromáticos y sustancias similares incluyen
agrandamiento del hígado y efectos en los riñones de ratas macho,
asociados con la a2u-globulina (Amoruso et al. 2008, Carrillo et al. 2014,
Carpenter et al. 1975c, Jenkins 1971, Rector et al. 1966). Los únicos
efectos fetales en los estudios de toxicidad del desarrollo son retrasos
en el desarrollo a niveles tóxicos para la madre (American Petroleum
Institute 1977, 1979a, 1979b, Cooper y Mattie 1996, Jakobsen et al.
1986, Schreiner et al. 1997) y, según estudios de sustancias, no hay
evidencia de deterioro de la fertilidad (Mattie y Sterner 2011, Schreiner
et al. 1997). Estos solventes no son activos en las pruebas de actividad
mutagénica (Amoruso et al.
2008, Gochet et al. 1984, McKee et al. 1994), y no hay informes que
sugieran que puedan ser cancerígenos. La principal preocupación de
estos solventes se relaciona con el potencial de algunos de los solventes
de Categoría 3, en particular aquellos con componentes alifáticos
principalmente C9-C11, para causar efectos neurológicos crónicos en
humanos. Como se analiza con más detalle en la Sección Efectos
persistentes en el sistema nervioso central, la exposición al espíritu
blanco puede haber contribuido a los cambios neuroconductuales
observados en los pintores de casas (Arlien-Soborg et al. 1979, Hane et
al. 1977, Lindstrom y Wickstrom 1983, Lundberg et al. al. 1995, Mikkelsen
et al. 1988, Seppalainen y Lindstrom 1982), pero parece más plausible
que estos cambios estuvieran asociados con períodos de sobreexposición
relacionados con el uso de sistemas de solventes con base aromática
(Riala et al. 1984) o períodos de exposición de mayor intensidad a otros
tipos de solventes durante la pintura industrial con aerosol (Elofsson et
al. 1980). En particular, los estudios de exposición repetida en animales
no han revelado cambios funcionales persistentes ni hallazgos patológicos
(Kulig 1990, Nielsen et al. 2006).
Disolventes alifáticos ligeros (C5-C9)
Hay tres grupos de disolventes alifáticos ligeros, Categoría 5 (pentanos),
Categoría 6 (hexanos) y Categoría 7 (alifáticos C7-C9). Para la mayoría
de estos solventes, los niveles de benceno son inferiores a 1 ppm, pero
los solventes de Categoría 6 y Categoría 7 que contienen niveles más
altos de constituyentes alifáticos C6 también pueden contener niveles
más altos de benceno, en algunos casos a niveles de hasta
aproximadamente 100 ppm (Tabla 3) . El constituyente de especial
preocupación para los solventes alifáticos C5-C9 es el n-hexano, que se
puede encontrar en algunos solventes alifáticos C6-C7 y hexano en
niveles toxicológicamente relevantes. Como se describió anteriormente,
la exposición prolongada al n-hexano puede causar neuropatía periférica
(IPCS 1991). Sin embargo, este efecto específico es exclusivo del n-
hexano y no es causado por otros solventes de hidrocarburos alifáticos
o sus constituyentes (Egan et al. 1980, Frontali et al.
1981, Ono et al. 1981, Takeuchi et al. 1980), y los solventes que
contienen n-hexano a niveles ÿ 5% se identifican específicamente por la
convención de nomenclatura. Los demás constituyentes alifáticos sólo
tienen propiedades toxicológicas genéricas. Más específicamente, estos
solventes, particularmente con componentes C6-C9, se absorben
relativamente bien luego de la exposición por inhalación (Dahl et al.
1988, 1989) o administración oral (Albro y Fishbein 1970), pero no se
absorben
2009b).bien
, Gamberale
por vía dérmica
et al. (Tsuruta 1982).
Sin embargo, una vez absorbidos, los constituyentes se excretan con
relativa rapidez (Filser et al. 1983, Galvin y Maraschi 1999c, Mraz et al.
1998). No son extremadamente tóxicos por vía de administración oral,
dérmica o por inhalación (Carpenter et al.
 Machine Translated by Google
302 RH Mckee et al.
1975d, Galvin y Marashi (1999a, 1999b, 1999c), Hine y Zuidema
1970, Johnson et al. 2012, Kinkead et al. 1985, McKee et al. 1998,
Cisne et al. 1974), pero pueden causar neumonitis química si se
introducen en los pulmones en forma líquida. Estos solventes son
volátiles y pueden causar irritación ocular y/o del tracto respiratorio
y efectos agudos en el SNC si los niveles de exposición son lo
suficientemente altos (Bowen y Balster 1998, Carpenter et al. 1975d,
Christoph et al. 2000, Lammers et al.).
2011, McKee et al. 2011, Patty and Yant 1929, Swann et al.
1974, Virtud 1948). Existen límites de exposición ocupacional
específicos para el n-hexano que están relacionados con sus
propiedades neurológicas; para otros constituyentes alifáticos de
estos solventes, se establecen recomendaciones ocupacionales
para evitar la irritación respiratoria y/o efectos agudos en el SNC. En
estudios de exposición repetida, comúnmente se observa
agrandamiento del hígado; Los efectos renales de ratas macho
asociados con la inducción de a2u-globulina se observan en estudios
de sustancias que contienen constituyentes isoparafínicos y/o
cicloparafínicos, y en algunos estudios se han informado reducciones
pequeñas pero estadísticamente significativas en los parámetros
hematológicos (Carrillo et al. 2013, Carpenter et al. 1975d, 1978,
Duffy et al. 1991, Galvin y Marashi 1999a, 1999b, 1999c, Kinkead et
al. 1985, Kim et al. 2012, Malley et al. 2000, McKee et al. 1998,
personal.
para
Sólo
uso
Schreiner et al. 1998, Cantado et al. 2010). Como se describió
anteriormente, el agrandamiento del hígado sin cambios patológicos
o niveles elevados de enzimas marcadoras (ALT, AST) se considera
una respuesta adaptativa más que un efecto adverso. Los cambios
renales en ratas macho se deben a la inducción de a2u-globulina y
no son relevantes para los humanos. Se desconocen los procesos
subyacentes que dan lugar a reducciones en los parámetros
hematológicos, pero dado que las diferencias son pequeñas, dentro
de los límites fisiológicos normales y reversibles, no se consideran
toxicológicamente relevantes. Los únicos efectos fetales en los
estudios de toxicidad del desarrollo fueron retrasos en el desarrollo
a niveles tóxicos para la madre (Daughtrey et al. 1994a, Johnson et
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de
el
en al. 2012, Keenan et al. 1991, Kreckmann et al. 2000, McKee et al.
1998), y problemas reproductivos. las pruebas de toxicidad no
proporcionaron evidencia de deterioro de la fertilidad (Bui et al. 1998,
Daughtrey et al. 1994a, Kreckmann et al. 2000, Yu et al. 2011).
Estos solventes no son activos en las pruebas de actividad
mutagénica (Brooks et al. 1988, Daughtrey et al. 1994b, Galvin y
Marashi 1999a, 1999b, 1999c, Kirwin et al. 1980, 1991, Loury et al.
1986, McCar roll et al. 1981a, 1981b, Mortelmans y otros 1986,
Richardson y otros 1986). La exposición crónica al hexano comercial
dio como resultado un aumento de tumores hepáticos en ratones
hembra, pero no aumentó la frecuencia de tumores en ratones
macho o en ratas de cualquier género (Daughtrey et al. 1999).
Disolventes alifáticos pesados (C9–C20)
Los solventes alifáticos C9-C14 se dividen en dos categorías,
Categoría 8 (hidrocarburos alifáticos C9-C14, ÿ 2% solventes
aromáticos) y Categoría 9 (hidrocarburos alifáticos C14-C20, ÿ 2%
solventes aromáticos), que se diferencian en el base del número de
carbonos. Existe cierto potencial de exposición al vapor de los
constituyentes de bajo peso molecular de los solventes de
hidrocarburos alifáticos C9–C14 (ÿ 2% aromáticos), particularmente
los constituyentes C9 y C10, pero a pesos moleculares más altos,
las presiones de vapor son tan bajas que la la probabilidad de una
exposición apreciable al vapor se vuelve negligente
Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365
visible Para solventes de hidrocarburos alifáticos C14–C20 (ÿ 2%
aromáticos), la exposición por inhalación a niveles más que muy
bajos solo puede ocurrir en condiciones en las que es posible la
formación de aerosoles. La absorción percutánea de estas moléculas
también es muy limitada, por lo que la probabilidad de una dosis
sistémica sustancial por contacto dérmico también es poco probable.
Puede ocurrir absorción gastrointestinal de constituyentes alifáticos
de alto peso molecular, pero la absorción en este rango de número
de carbonos disminuye de aproximadamente 60% a 30%. Sin
embargo, incluso los constituyentes de hidrocarburos alifáticos de
mayor peso molecular pueden absorberse si se ingieren. Una vez
absorbidos, los constituyentes alifáticos se distribuyen, principalmente
al tejido adiposo, se metabolizan por w-oxidación y se excretan o se
reincorporan a otras macromoléculas. La mayoría de los alcanos se
excretan con relativa rapidez después de la terminación de la
exposición, pero puede haber retención en la grasa de depósito.
El potencial de ser absorbido tiene implicaciones prácticas para
el diseño experimental. Los estudios de toxicidad por inhalación se
limitan a las concentraciones de vapor máximas alcanzables, por lo
que se han realizado pocos estudios repetidos de toxicidad por
inhalación con solventes con números de carbono superiores a C10.
La ruta principal de exposición humana es probablemente por
contacto dérmico, pero las tasas de absorción percutánea son bajas
y la probabilidad de producir dosis sistémicas apreciables es limitada.
La administración oral suele ser la vía de exposición recomendada
para los estudios de dosis repetidas de estos disolventes, con el fin
de maximizar la dosis sistémica. Sin embargo, existen algunos
problemas técnicos asociados con la administración oral repetida de
solventes, y la utilidad de dichos datos para la evaluación de riesgos
es algo limitada, ya que hay pocos usos finales para estos solventes
que den como resultado la ingestión. Para cualquiera de los estudios
de toxicidad de estos solventes, siempre es necesario considerar si
los resultados están relacionados o no con la vía de administración
y si los datos que podrían obtenerse de cualquier estudio en
particular serían útiles o no para evaluar el riesgo humano.
Dicho lo anterior, estos disolventes no son tóxicos en estudios
agudos realizados de acuerdo con las guías actuales, no son
irritantes dérmicos ni oculares, y no producen dermatitis alérgica de
contacto (Amoruso et al. 2008, Carpenter et al. 1978, Johnson et al.
2012, Nilsen et al. 1988, OCDE 2012d).
En estudios de dosis repetidas por vía oral o por inhalación, los
efectos principales son el agrandamiento del hígado sin cambios
patológicos y efectos en los riñones de ratas macho consistentes
con un proceso mediado por a2u-globulina (Adenuga et al. 2014b,
Carrillo et al. 2014, Carpenter et al., 1978, Johannsen y Levins kas
1987, NTP 2005, OCDE 2012d). Estos solventes no son mutagénicos
en condiciones in vitro o in vivo (Amoruso et al.
2008, Johnson et al. 2012, NTP 2005, OECD 2012d), y no producen
efectos sobre el desarrollo o la reproducción (Amoruso et al. 2008,
Johnson et al. 2012, Ministry of Health and Welfare 1996, OECD
2012d). Se ha demostrado que los constituyentes alifáticos C9 y
C10 producen efectos agudos en el SNC (Carpenter et al. 1978,
Lammers et al. 2011, McKee et al.
2011, Nilsen et al. 1988), pero no se informaron efectos en estudios
con constituyentes de mayor peso molecular (Bowen y Balster 1998,
Nilsen et al. 1988). No se informaron efectos neurológicos en
estudios de exposición por inhalación repetida de un solvente
alifático C9-C14 con aproximadamente un 20% de constituyentes
aromáticos (Kulig 1990), y no hubo efectos neurológicos después
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DOI 10.3109/10408444.2015.1016216
bajo la administración dérmica repetida de queroseno hidrodesulfurado
(Breglia et al. 2014).21 En una prueba de carcinogenicidad del solvente
Stoddard Tipo IIC, realizada por el NTP (2004), hubo una frecuencia
elevada de feocromocitoma en ratas macho y adenoma hepatocelular en
ratas hembra. ratones. El desarrollo de los tumores de las glándulas
suprarrenales puede haber sido secundario a la exacerbación de la
nefropatía progresiva crónica en las ratas (Nyska et al. 1999). Los
feocromocitomas no se consideran relevantes para los humanos (Greim
et al. 2009). El NTP consideró que los tumores hepáticos de ratones
hembra estaban relacionados con pesos corporales elevados de los
ratones hembra en el grupo de alta exposición.
Uso de la información de caracterización de peligros
toxicológicos para los solventes de hidrocarburos y sus
componentes para la clasificación de peligros y para las
recomendaciones sobre exposición ocupacional En esta
sección, se describe el uso de los datos toxicológicos como base para la
clasificación de peligros y como base para las recomendaciones sobre
exposición ocupacional.
Evaluación de solventes hidrocarbonados para su clasificación
personal.
para
Sólo
uso
siguiendo las recomendaciones de Globally
sistema Armonizado
Un aspecto específico de la comunicación de peligros es la necesidad de
describir los peligros en términos que puedan ser entendidos por los
clientes y usuarios intermedios. Una forma de hacerlo es a través de la
clasificación de sustancias, siguiendo el Sistema Globalmente Armonizado
de Clasificación y Etiquetado de Productos Químicos (GHS) desarrollado
por las Naciones Unidas (2011). Sin embargo, la orientación sobre la
clasificación del SGA no define las sustancias UVCB ni explica cómo
debe aplicarse el marco del SGA a las sustancias complejas. Reconociendo
esta limitación, se propuso un enfoque que podría usarse como un medio
para clasificar las sustancias UVCB, usando las sustancias del petróleo
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en
como ejemplo (Clark et al. 2013). La orientación brindada consistía
esencialmente en dividir las sustancias en categorías, utilizar información
genérica sobre sustancias representativas como base para la clasificación
y tener en cuenta componentes específicos con propiedades únicas, que
pueden aplicarse directamente a los disolventes de hidrocarburos. De
hecho, en algunos aspectos, este enfoque se puede aplicar más fácilmente
a los solventes de hidrocarburos, ya que tienen menos elementos de
composición, cubren un rango más pequeño de números de carbono,
están mejor definidos en su composición y pueden contener niveles más
bajos de constituyentes especialmente peligrosos que el petróleo
correspondiente. sustancias Un problema particular de las sustancias
derivadas del petróleo es que se describen mediante números CAS, que
pueden ser relativamente amplios y genéricos. Como se discutió en la
Sección Nomenclatura para solventes de hidrocarburos: la convención de
nomenclatura, los solventes de hidrocarburos fueron originalmente
21 El queroseno hidrodesulfurado es similar al combustible para aviones JP-8 y, de
alguna manera, puede considerarse como materia prima para la producción de solventes
de hidrocarburos alifáticos C9-C14. Según lo informado por Schreiner et al. (1997), los
querosenos son sustancias alifáticas complejas con aproximadamente un 20% de aromáticos.
El rango del número de carbonos es de aproximadamente C9 a C16 y el rango de
destilación es de aproximadamente 150 a 290 °C. Los constituyentes aromáticos son
predominantemente aromáticos de uno y dos anillos alquilados con ÿ0,01% de
constituyentes aromáticos con 3 o más anillos aromáticos.
Toxicología de disolventes de hidrocarburos 303
descrito por algunos de los mismos números CAS que se usaron para las
sustancias derivadas del petróleo, pero más recientemente, se introdujo
la convención de nomenclatura para describir con mayor precisión la
composición del solvente.
La clasificación de sustancias UVCB puede ser particularmente difícil,
en parte debido a la complejidad y variación de la composición y, además,
porque las incertidumbres en la identidad de la sustancia pueden confundir
el proceso de caracterización de peligros.
De hecho, un objetivo específico de la publicación actual es abordar esta
incertidumbre al menos en la medida en que se relaciona con los
solventes de hidrocarburos al proporcionar información de composición
más específica a través de la convención de nomenclatura junto con
información detallada sobre los peligros toxicológicos, que luego se puede
utilizar para fines de clasificación, como se muestra en el ejemplo de
clasificación genérica que se muestra en la Tabla 5.
Como se resume en este documento y se analiza con más detalle en
los apéndices, los solventes de hidrocarburo tienen algunos peligros
genéricos que requieren clasificación, y algunos constituyentes tienen
otros peligros que deben identificarse si los constituyentes están presentes
en niveles en los que estos peligros podrían ser expresado. Más
específicamente:
1. Peligro de aspiración: se requiere la clasificación para peligros de
aspiración de Categoría 1 [sustancias químicas que se sabe que
causan peligros de toxicidad por aspiración humana o que se
consideran como si causaran peligro de toxicidad por aspiración
humana] para cualquier sustancia que …”es un hidrocarburo y tiene
una viscosidad cinemática ÿ20,5 mm2/s, medido a 40°C…”. En
consecuencia, se requiere la clasificación de los disolventes de
hidrocarburos como riesgos de aspiración de Categoría 1 a menos
que tengan viscosidades cinemáticas de 20,5 mm2/s a 40 °C. La
mayoría de los disolventes de hidrocarburos se encuentran dentro
de los requisitos de clasificación, aunque puede haber algunos
disolventes alifáticos de alto peso molecular (es decir, disolventes
C14-C20) que tienen viscosidades superiores al límite de clasificación.
2. Toxicidad aguda: la necesidad de clasificar la toxicidad oral, dérmica
o por inhalación aguda generalmente se basa en los resultados de
las pruebas de sustancias administradas en dosis únicas relativamente
altas, de acuerdo con protocolos regulatorios específicos. Los
solventes tienen valores agudos de LD50 de 2000 mg/kg en pruebas
orales y dérmicas, por lo que hay datos disponibles que demuestran
que no se requiere clasificación en el nivel de Categoría 4. Sin
embargo, no todas las sustancias han sido probadas a niveles ÿ 5000
mg/kg que se requieren para evaluar el potencial de clasificación en
el nivel de Categoría 5. De forma similar, los disolventes de
hidrocarburos no cumplen los requisitos para la clasificación como
sustancias tóxicas agudas por inhalación, aunque cabe señalar que
las concentraciones de vapor máximas alcanzables están limitadas
por las propiedades físicas de los disolventes individuales. En algunos
casos, las concentraciones letales son simplemente mayores que las
concentraciones de vapor máximas alcanzables. En resumen, los
solventes de hidrocarburos no están clasificados por efectos tóxicos
agudos.
3. Corrosión/irritación de la piel: los disolventes de hidrocarburos no
producen daños irreversibles en la piel en los estudios de exposición
aguda y no están clasificados para la corrosión. Sin embargo, algunos
solventes producen irritación a niveles que exceden los límites de
clasificación durante el período normal de observación de 3 días o
persisten hasta el final del período de observación de 14 días.
Una decisión sobre si algún solvente específico debe ser
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304 RH Mckee et al. Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365

Tabla 5. Clasificaciones de peligro para solventes de hidrocarburos de acuerdo con la guía proporcionada por las Naciones Unidas (ONU 2011).

Categoría/sustancia Peligro de aspiración Efectos agudos en el SNC Irritación de la piel Otras Consideraciones

Categoría 1 –
Aromáticos C9 Sí Sí No Ver Nota 1.
Categoría 2 –
Aromáticos C10–C12
P10 Sí Sí No Es posible que se requiera la clasificación como carcinógeno de categoría 2
según el contenido de naftaleno.
C10–C13 Sí No No Es posible que se requiera la clasificación como carcinógeno de categoría 2
según el contenido de naftaleno.
Categoría 3 –
Alifáticos C9–C14,
2–25% aromáticos
alifáticos C8-C12 Sí Sí No Ver Nota 2.
alifáticos C9-C10
alifáticos C9-C12
alifáticos C10-C13 Sí No No Ninguna

alifáticos C11-C14
Categoría 4 –
Alifáticos C14–C20, 2– Sí No No Ninguna
25 % de aromáticos
Categoría 5 –
alifáticos C5 Sí Sí No Ninguna

Categoría 6 –
alifáticos C6 Sí Sí Sí Se debe considerar la clasificación sobre la base de los efectos
neurotóxicos y reproductivos según el contenido de n-hexano. Ver Nota 3.
Categoría 7 –
alifáticos C7-C9 Sí Sí Sí Se debe considerar la clasificación sobre la base de los efectos
neurotóxicos y reproductivos según el contenido de n-hexano. Ver Nota 3.
Categoría 8 –
personal.
para
Sólo
uso

Alifáticos C9–C14
ÿ C10 Sí Sí No Los solventes de hidrocarburos con altos niveles de cíclicos son
más irritantes para la piel que aquellos que contienen principalmente
constituyentes normales y/o isoparafínicos.
ÿ C10 Sí No No Los solventes de hidrocarburos con altos niveles de cíclicos son
más irritantes para la piel que aquellos que contienen principalmente
constituyentes normales y/o isoparafínicos.
Categoría 9 :
alifáticos C14–C20 Sí (si la viscosidad No No Ninguna

cinemática es
ÿ20,5 mm2/s a
40 °C)

1Se requiere la clasificación de 1,2,4 trimetilbencenos como irritantes respiratorios según la adaptación europea de GHS (Comisión Europea, 2008).
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el
en

2Tenga en cuenta que la clasificación para neurotoxicidad (STOT RE 1 para CNS; H372) ahora se requiere bajo la adaptación europea de GHS (Comisión Europea
2008).
3Se requiere la clasificación de algunos hidrocarburos alifáticos C6 y C7 según la adaptación europea de GHS (Comisión Europea 2008).

clasificado como Categoría 2 (irritante), Categoría 3 (irritante leve), o no
clasificado, requiere juicio científico. Cabe señalar que los disolventes que no
son muy irritantes pueden producir dermatitis en condiciones de contacto
repetido con la piel.
4. Lesiones oculares graves/irritación ocular: los disolventes de hidrocarburos no
producen lesiones oculares graves. Pueden causar incomodidad pero no
causan efectos irritantes en niveles suficientes para requerir clasificación. En
consecuencia, los disolventes de hidrocarburos no están clasificados por sus
efectos oculares.
5. Sensibilización respiratoria o cutánea: no hay informes de sensibilización
respiratoria asociada con el uso de disolventes de hidrocarburo. El potencial
de dermatitis alérgica de contacto se ha evaluado mediante pruebas
toxicológicas en animales y en estudios con voluntarios. No hay indicios de que
los disolventes de hidrocarburos puedan producir sensibilización de la piel.
En consecuencia, los disolventes de hidrocarburos no están clasificados por
sus propiedades sensibilizantes.
6. Mutagenicidad en células germinales: no hay evidencia de que los solventes de
hidrocarburos produzcan cambios hereditarios en las células germinales en
humanos y animales. Hay pruebas de que el n-hexano puede
inhibir la meiosis, pero esto es exclusivo del n-hexano, y se considera más
apropiadamente como un efecto reproductivo que genético.
Se ha encontrado que los solventes de hidrocarburos son inactivos en la
mayoría de las pruebas de detección in vitro e in vivo más comúnmente
utilizadas para propiedades mutagénicas. En consecuencia, los disolventes de
hidrocarburos no están clasificados por su mutagenicidad en células germinales.
7. Carcinogenicidad: no hay evidencia humana que sugiera que los solventes de
hidrocarburos puedan ser carcinogénicos en humanos. Se han realizado varios
estudios de carcinogenicidad de disolventes de hidrocarburos y sus
constituyentes en animales en los que se han informado aumentos en la
frecuencia de tumores.
Sin embargo, los tumores parecen haber sido la consecuencia de lesiones
repetidas u otros procesos no genotóxicos y pueden no ser directamente
relevantes para los humanos. En general, estas observaciones caen dentro de
la categoría de “Efectos confusos de toxicidad excesiva o efectos
localizados” (párrafo 3.6.5.3.2.4, Naciones Unidas 2011). El benceno se
considera un carcinógeno de Categoría 1 (humano), pero no se requiere la
clasificación de los disolventes de hidrocarburos en función del contenido de
benceno, ya que los niveles en los disolventes son ÿ 0,1 % (el límite de
concentración para la clasificación). Se considera naftalina
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DOI 10.3109/10408444.2015.1016216
carcinógeno de Categoría 2 y se identifica por la convención de
nomenclatura en aquellos solventes en los que está presente en
concentraciones ÿ 1%.
8. Toxicidad reproductiva: no hay evidencia de que los solventes de
hidrocarburos en general tengan efectos adversos sobre la función sexual
y/o la fertilidad. El único componente que ha demostrado producir tales
efectos es el n-hexano (Sección n-Hexano) que causa atrofia testicular.
En consecuencia, los solventes de hidrocarburos en general no se
clasifican por sus efectos sobre la fertilidad, pero se debe considerar la
clasificación para aquellos solventes que contienen n-hexano en niveles
superiores a los límites de clasificación (para obtener más información,
consulte el Apéndice C, II.8.1).22 En estudios de desarrollo , los
disolventes de hidrocarburos no producen malformaciones ni toxicidad
grave para el desarrollo. Hay evidencia en algunos estudios de retrasos
en el desarrollo, pero estos solo se han observado en niveles que también
son tóxicos para la madre. En consecuencia, los disolventes de
hidrocarburos no están clasificados por su toxicidad para el desarrollo.
Cabe señalar que se ha demostrado que los componentes aromáticos
policíclicos con más de tres anillos producen efectos en el desarrollo; sin
embargo, estos constituyentes no se encuentran en niveles
toxicológicamente importantes en los solventes de hidrocarburos (McKee
et al. 2014).
personal.
para
Sólo
uso
9. Toxicidad específica en órganos diana, exposición única: los disolventes
de hidrocarburos y sus componentes con números de carbono que
oscilan entre C5 y C9 pueden producir efectos narcóticos que incluyen
letargo, falta de coordinación, reflejo de enderezamiento, narcosis y
ataxia, si se inhalan en niveles altos. Dado que todos estos efectos son
reversibles dentro de las 24 horas posteriores a la exposición, y los datos
son consistentes con la clasificación como Categoría 3 para efectos en
órganos diana. Los disolventes de hidrocarburos y sus constituyentes con
número de carbonos ÿ C9 no producen efectos sobre el SNC y no
requieren clasificación.
10. Toxicidad específica en órganos diana, exposición repetida: como se
indica en la sección Resumen, la exposición repetida a solventes de
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en hidrocarburos puede causar agrandamiento del hígado y, en algunos
casos, cambios en los riñones en ratas macho y reducciones pequeñas
pero estadísticamente significativas en los parámetros hematológicos.
Ninguno de estos efectos se considera importante desde el punto de
vista toxicológico y no se ha informado que ocurra en niveles clasificables.
El único constituyente excepcional es el n-hexano, que provoca neuropatía
periférica. La mayoría de los solventes de hidrocarburo no están
clasificados por toxicidad de dosis repetidas, pero se debe considerar la
clasificación para aquellos solventes que contienen n-hexano, como se
describe en la sección anterior.23
22Puede haber diferencias nacionales y regionales en los límites de concentración.
Además, cabe señalar que en algunas regiones, la clasificación se basa estrictamente en
los límites de concentración, mientras que en otras partes del mundo no se requiere
clasificación si se dispone de pruebas experimentales que demuestren que los efectos
estipulados no se producen en los límites de clasificación. .
De hecho, hay datos experimentales que muestran que un solvente de hidrocarburo
complejo que contiene n-hexano en una concentración de aproximadamente el 50% no
afectó la fertilidad ni produjo efectos neurológicos en animales de experimentación. Por
lo tanto, deben tenerse en cuenta tanto los requisitos nacionales como la información
sobre la composición al clasificar los disolventes de hidrocarburos que contienen n-hexano.
23 Tenga en cuenta que en Europa, el aguarrás tiene una clasificación requerida para
las propiedades neurotóxicas según los estudios de los pintores de la construcción,
discutidos en la Sección 4.2.4 del presente documento.
Toxicología de disolventes de hidrocarburos 305
Exposición a solventes de hidrocarburos y límites de exposición
ocupacional
Exposición a disolventes de hidrocarburos
Parece probable que las exposiciones principales a los solventes de
hidrocarburos, per se, estén relacionadas con el uso de solventes en
condiciones laborales o, secundariamente, con el uso de solventes en
productos de consumo. Para la población en general, las exposiciones a los
solventes son más difíciles de evaluar ya que los constituyentes de los
solventes de hidrocarburo están presentes en otros materiales, incluidos los
productos derivados del petróleo, y algunos se producen durante los procesos
de combustión. Por lo tanto, hay datos de exposición para hidrocarburos que
pueden ser componentes de solventes de hidrocarburos, pero a menudo no
está claro en qué medida estas exposiciones se deben específicamente a la
producción o uso de solventes de hidrocarburos, a diferencia de otros procesos no relacionado
La producción del primer solvente de hidrocarburo comercial, el solvente
Stoddard, comenzó en la década de 1920, y los solventes de este tipo
dominaron el mercado hasta la década de 1960, cuando se dispuso de
solventes más especializados. El solvente Stoddard se usó por primera vez
en la industria de limpieza en seco con exposiciones estimadas de 8 horas en
el rango de 15 a 35 ppm (82 a 192 mg/m3), dependiendo de la volatilidad de
los solventes (Oberg 1969). Los solventes de este tipo se usaban luego en la
fabricación de pinturas para el hogar para aplicación en interiores, como se
analiza en la Sección Efectos persistentes sobre el sistema nervioso central.
Hay pocos datos sobre la exposición antes de 1980, pero se cree que las
exposiciones estuvieron cerca del límite de exposición ocupacional de 200
ppm (aproximadamente 1100 mg/m3) durante ese período. Los límites de
exposición ocupacional para estos solventes se redujeron a 100 ppm
(aproximadamente 550 mg/m3) durante la década de 1970 y, a principios de
la década de 1980, se estimó que la exposición promedio de 8 horas de los
pintores de casas era de aproximadamente 40 ppm (230 mg). /m3) (Riala et
al. 1984). Con base en los resultados de las muestras de la zona de respiración
personal, la exposición promedio ponderada al solvente Stoddard entre 1961
y 1998 fue de 467 mg/m3 (Caldwell et al. 2000).
Caldwell et al., (2000) analizó la información publicada disponible a partir
de 1998 y estimó que durante la década de 1970, las exposiciones generales
fueron aproximadamente los límites de exposición ocupacional recomendados
(93 %) de los valores TLV® respectivos , con una exposición promedio general
de aproximadamente 300 mg/m3.
Para la década de 1980, se estimó que la exposición promedio era de
aproximadamente 75 mg/m3 o alrededor del 16 % de los valores TLV®
respectivos . Durante la década de 1990, las exposiciones promedio fueron
nuevamente de aproximadamente 75 mg/m3, pero como algunos de los
valores de TLV® se redujeron, las exposiciones fueron de aproximadamente
el 37 % de los respectivos TLVs®. Una revisión posterior no publicada de la
literatura, que extendió la encuesta de Caldwell hasta 2005, concluyó que las
exposiciones a solventes de hidrocarburos han disminuido a una tasa promedio
de aproximadamente 5% por año.
Aunque los solventes de hidrocarburo se usan en algunas aplicaciones de
consumo, la contribución del uso de solventes de hidrocarburo a las
exposiciones no ocupacionales es difícil de evaluar debido a las contribuciones
de otras fuentes. En particular, los hidrocarburos también se emiten durante la
producción y el uso del combustible, y también durante la combustión. Según
lo informado por Hodgson y Levin (2003), los niveles residenciales medianos
de hidrocarburos aromáticos son de ÿ 25 ug/m3 y los niveles de hidrocarburos
alifáticos son de ÿ 10 ug/m3.
Los niveles medios de estos constituyentes en el aire ambiente son de 3 ug/
m3 (US EPA 2004). Estos niveles están muy por debajo de los niveles sin
efecto tanto en los estudios de dosis repetidas en animales como en los
estudios de exposición aguda en voluntarios.
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306 RH Mckee et al. Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365

Límites de exposición ocupacional Donde Fa es la fracción de masa del constituyente a, Fb es la

fracción de masa del constituyente b, etc., y OELa es el límite de
Como se indica en la Sección Exposición a solventes de hidrocarburos,
exposición para los constituyentes a, b, etc.
la mayor parte de la exposición a solventes de hidrocarburos ocurre en
En 2009, este procedimiento fue adoptado por la ACGIH® como un
condiciones laborales. Debido a que los solventes de hidrocarburos son
medio para calcular los límites de exposición ocupacional para solventes
ampliamente utilizados y, a menudo, volátiles, existe la necesidad de
de hidrocarburos complejos para los cuales no se disponía de otros
recomendaciones de límites de exposición ocupacional. Como se
consejos de exposición ocupacional. Aunque el comité ACGIH TLV®
discutió en las secciones anteriores, esta ha sido una actividad continua
aceptó el enfoque del valor guía para su uso en el cálculo de los límites
durante muchos años, que involucra experiencia laboral, pruebas de
de exposición ocupacional para solventes de hidrocarburos complejos,
toxicología en animales y pruebas a corto plazo con voluntarios. En
exigieron que se respeten los TLVs® para componentes específicos de
años anteriores, se dieron recomendaciones para tipos genéricos de
solventes de hidrocarburos. Para aquellos constituyentes con TLVs®
solventes de hidrocarburos. Sin embargo, debido a la naturaleza
(Tabla 6), es necesario considerar las concentraciones que pueden
compleja de estas sustancias, en ocasiones ha sido difícil relacionar
estar presentes para determinar si los límites de exposición ocupacional
sustancias específicas con recomendaciones específicas, y se han
calculados aseguran o no que no se superen los TLV® para los constituyentes.
propuesto varios métodos nacionales diferentes. Como medio para
Desde la finalización del informe ECETOC en 1997, que sirvió de
abordar los problemas planteados por la naturaleza compleja y variable
base para la publicación posterior de McKee et al. (2005) y la adopción
de los solventes de hidrocarburos, se desarrollaron métodos que podrían
de la metodología por parte de ACGIH®, ha habido una serie de
usarse para calcular los niveles de exposición ocupacional para
avances, incluida la expansión de la base de datos de toxicología como
solventes complejos basados en información de composición (ECETOC
se describe en otra parte, el cambio de puntos de vista sobre los límites
1997, McKee et al.
de exposición ocupacional recomendados para algunos constituyentes
2005, TRGS 2007, Reino Unido HSE 1995). Los principios subyacentes
de solventes de hidrocarburos y la identificación de algunos componentes
eran similares a los de la categorización y la clasificación de peligros,
adicionales de solventes de hidrocarburos que pueden requerir atención
es decir, se agruparon los constituyentes de propiedades físicas y
especial. Con esos puntos en mente, se sugieren las siguientes
químicas similares y se utilizó información toxicológica sobre sustancias
modificaciones para calcular los límites de exposición ocupacional de
representativas (así como recomendaciones de exposición ocupacional
personal.
para
Sólo
uso

acuerdo con las recomendaciones de ACGIH® :

contemporáneas) para definir la exposición ocupacional. límites. Se
distinguieron las sustancias de propiedades toxicológicas inusuales y 1. Retirar el valor guía de los compuestos aromáticos C7–C8: con los
se supuso que, sin evidencia en contrario, los constituyentes de cambios en las recomendaciones reglamentarias para el tolueno y
propiedades físicas y químicas similares también serían toxicológicamente el etilbenceno, la recomendación anterior no se puede justificar.
similares. Los límites de exposición ocupacional para los grupos (valores Además, los niveles de estos constituyentes en los disolventes de
guía de grupo, GGV) podrían luego usarse para calcular un límite de hidrocarburos son tan bajos que pueden ignorarse en la mayoría de
exposición ocupacional único para cualquier solvente de hidrocarburo los casos. Se sugiere que los TLVs® actualmente recomendados
complejo, siempre que se dispusiera de alguna información de para los constituyentes aromáticos C7 y C8 (es decir, tolueno,
composición relativamente simple. xilenos, etilbenceno) se utilicen como valores de sustancias
específicas en cualquier solvente en el que las concentraciones de
El método de cálculo en sí se basó en un procedimiento de cálculo cualquiera de estos constituyentes superen el 1%.
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recíproco (RCP) utilizando la información de composición y GGV
utilizando una fórmula recíproca, como se muestra a continuación.
Fa /OELa ÿFb/OELb ÿ Fc /OELc ÿ …..ÿ1/OELcomplex substance
2. Mantener el GGV actualmente recomendado de 1500 mg/m3 para
componentes alifáticos C5–C7, pero reducir el GGV para
componentes alifáticos C8 a 1400 mg/m3, eliminando la inconsistencia
con ACGIH TLV® para octanos. También se recomienda que el
TLV® para ciclohexano (350 mg/m3)

Tabla 6. Valores de guía de grupo (GGV) y valores ACGIH TLV® para componentes específicos de solventes de hidrocarburo (tabla adaptada del Apéndice
H de la documentación ACGIH TLV®).

Grupo Constituyente de Solvente de Hidrocarburo Valor guía de grupo Componentes con ACGIH TLVs®

Alcanos C5–C6 1500mg/m3 Pentano, todos los isómeros – 2950 mg/

m3 Hexano isómeros – 1760 mg/m3
Alcanos C7–C8 1500mg/m3 Heptano, todos los isómeros – 1640 mg/m3
Octano, todos los isómeros – 1401 mg/m3
Cicloalcanos C5–C6 1500mg/m3 Ciclopentano – 1720 mg/m3 Ciclohexano –
350 mg/m3 Metilciclohexano – 1610 mg/
cicloalcanos C7-C8 1500mg/m3 m3 Tolueno – 75 mg/m3 Xileno, todos los
aromáticos C7-C8 200mg/m3 isómeros – 434 mg/m3 Etilbenceno – 87
mg/m3 Nonano – 1050 mg/m3 Ninguno
Trimetilbenceno isómeros – 123 mg/m3
Alcanos C9–C15 1200mg/m3 Naftaleno – 52 mg/m3 Cumeno – 246 mg/
Cicloalcanos C9–C15 1200mg/m3 m3 Indeno – 24 mg/m3 Bifenilo – 1,3 mg/
Aromáticos C9–C15 100mg/m3 m3
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DOI 10.3109/10408444.2015.1016216 Toxicología de disolventes de hidrocarburos 307

utilizarse en la fórmula de cualquier disolvente en el que el contenido de Tabla 7. Método revisado para calcular los límites de exposición ocupacional para solventes
ciclohexano supere el 20 %24. de hidrocarburos complejos sobre la base de información de composición.

3. Mantener el GGV actualmente recomendado de 1200 mg/m3 para los

constituyentes C9–C14. Publicaciones recientes (Adenuga et al. 2014b, constituyentes Recomendaciones Otras Consideraciones

Carrillo et al. 2013) respaldan esta recomendación. Cabe señalar, sin Alifáticos C5-C7 1500mg/m3 A concentraciones ÿ20%, usar:
embargo, que existe un ACGIH® TLV® de 1000 mg/m3 para los nonanos. (excluyendo n-hexano) 350 mg/m3 para ciclohexano
Para mantener la consistencia con la ACGIH®, se debe usar un límite de
alifáticos C8 1400mg/m3
exposición ocupacional de 1000 mg/m3 para solventes alifáticos en los alifáticos C9-C14 1200mg/m3 Utilizar 1000 mg/m3 para
que la concentración de nonanos exceda el 80%. Sin embargo, el uso de disolventes alifáticos C9 5 mg/
1200 mg/m3 para solventes complejos que contengan alifáticos C9 en alifáticos 1000mg/m3 m3 para aerosoles
C14-C20
concentraciones inferiores al 80 % garantizaría que no se exceda el límite aromáticos C7-C8 A concentraciones ÿ 1%,
de exposición general de 1000 mg/m3 para los componentes alifáticos usar:
C9. Tolueno 75 mg/m3
Etilbenceno ÿ86 mg/m3
Xileno 434 mg/m3
4. Mantener el GGV actualmente recomendado de 100 mg/m3 para Aromáticos C9–C15 A concentraciones ÿ 1%
100mg/m3
aromáticos C9–C15. Las concentraciones de cumeno, indeno y bifenilo (excepto naftaleno) usar:
son lo suficientemente bajas como para que se controlen a sus propios Cumeno 246 mg/m3 Indeno
límites de exposición ocupacional siempre que se mantenga la 24 mg/m3 Bifenilo 1,3 mg/
m3
recomendación general de 100 mg/m3. Otros constituyentes
Los dietil y trietilbencenos también son motivo de preocupación, pero si que deben ser

están presentes, se espera que estén en niveles tan bajos que las monitoreados por
separado para
recomendaciones generales de 100 mg/m3 deberían asegurar que las
asegurar que no se
exposiciones a estos constituyentes estén por debajo de los niveles de excedan los límites
personal.
para
Sólo
uso
preocupación toxicológica. de exposición n-
hexano 176 mg/m3
5. Mantener la recomendación anterior de que el n-hexano y el naftaleno se
Naftalina 52 mg/m3 3
traten por separado utilizando sus propios TLVs®.
Isómeros de mg/m3
Los valores actuales de estos constituyentes son: n-hexano 50 ppm, 176 metilnaftaleno
mg/m3; naftalina 10 ppm, 52 mg/m3. El uso continuado de estos niveles
como valores de sustancias específicas en los cálculos facilitaría los
cambios en las recomendaciones, si hay algún cambio en los TLVs®
Conclusiones
recomendados para estos constituyentes.
Los objetivos de este documento son describir los solventes de hidrocarburos,
6. Controle por separado los isómeros de metilnaftaleno para garantizar que resumir la información toxicológica y luego mostrar cómo se puede usar esta
no se excedan sus TLV® (0,5 ppm, 3 mg/m3) . información para caracterizar y comunicar los peligros toxicológicos. Como
se discutió, los solventes de hidrocarburos están compuestos de constituyentes
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7. Usar el GGV de 1200 mg/m3 para componentes con números de carbono
C14–C20, para calcular los OEL.
Debido a las bajas presiones de vapor de estos constituyentes, estos no
contribuirían significativamente a los niveles generales de vapor. En
circunstancias en las que es posible la formación de aerosoles, las
concentraciones de aerosoles deben medirse por separado y las
exposiciones a aerosoles deben limitarse a 5 mg/m3 según lo
recomendado por la ACGIH® para aceites minerales altamente refinados.
Tenga en cuenta que para estos solventes de mayor peso molecular, se
debe tener cuidado para evitar exceder la concentración de vapor máxima
alcanzable para minimizar la probabilidad de formación de aerosoles.
Las recomendaciones revisadas se muestran en la Tabla 7.
24Si los niveles de ciclohexano están por debajo del 20 %, entonces la exposición al
ciclohexano no excederá los 300 mg/m3, suponiendo que se mantenga el límite de
exposición general recomendado para el solvente de 1500 mg/m3 . Dado que la exposición
al ciclohexano no superaría su propio límite de exposición laboral (350 mg/m3) si se
observaran estas condiciones, no es necesario tenerlo en cuenta en los cálculos. Si la
concentración de ciclohexano es del 20 %, entonces la fracción molar de hexano debe
separarse de los demás constituyentes alifáticos y considerarse por separado, utilizando el
TLV® como valor orientativo del grupo.
con números de carbono en el rango de C5-C20. Aunque muchos de estos
disolventes de hidrocarburos tienen composiciones complejas y variables
(UVCB), la mayoría de los constituyentes tienen propiedades similares, lo
que permite abordar la caracterización de peligros de forma genérica. Para
facilitar el proceso de caracterización de peligros, se introdujo una
nomenclatura más precisa (la convención de nomenclatura) para describir
con mayor claridad los tipos de constituyentes que podrían estar presentes.
Con base en la información de los constituyentes y considerando las
propiedades físico-químicas, los solventes fueron agrupados en 9 categorías
de sustancias similares. Los peligros se caracterizaron por categorías
utilizando los resultados de estudios de sustancias representativas. Las
caracterizaciones de peligros se usaron luego para la clasificación de peligros
y como base para las recomendaciones de exposición ocupacional, como lo
demuestran los ejemplos proporcionados. En resumen, los solventes de
hidrocarburos tienen composiciones complejas y variables, pero debido a las
similitudes en las propiedades físico-químicas y toxicológicas de la mayoría
de los constituyentes, la complejidad puede abordarse mediante enfoques
genéricos. Hay algunos constituyentes de solventes de hidrocarburo con
propiedades inusuales, pero están bien caracterizados y se acomodan a
través de la diferenciación proporcionada por la convención de nomenclatura.
En los apéndices se proporciona información más completa sobre los peligros
toxicológicos de estos disolventes.
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308 RH Mckee et al. Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365

Apéndices: Información toxicológica resumida 9.2.1 Estudios para evaluar el potencial de efectos persistentes en el SNC en

sobre disolventes de hidrocarburos y sus animales .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... . .. ... .326 9.2.2 Estudios para evaluar el potencial de efectos persistentes en

constituyentes, organizada por categoría el SNC en humanos .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .326 9.2.3 Exposiciones ocupacionales y límites de exposición

ocupacional recomendados

... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 326
Apéndice A. Disolventes de hidrocarburos aromáticos

II. Propiedades toxicológicas de disolventes de hidrocarburos alifáticos C14–C20 (2–30 %

I. Propiedades toxicológicas de los disolventes aromáticos C9 (disolventes de categoría 1) ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ
de compuestos aromáticos)
ÿ ÿ 309
(Disolventes de categoría 4) ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ 327
1. Introducción .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .309 2. Propiedades físico-químicas ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...
1. Introducción .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .327 2. Propiedades físicas y químicas .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .
309 3. Propiedades toxicocinéticas de disolventes aromáticos C9 .. ... ... ... ... .309 3.1
327 3. Toxicocinética ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... . .. ... ... ... 327 3.1 Absorción .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... . .. ... ... ... ... ...
Absorción .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .309 3.2 Distribución ...
.327 3.2 Metabolismo ...

... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 310
... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 327
3.3 Metabolismo y excreción .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .310 4. Propiedades toxicológicas
3.3 Excreción ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 328
agudas .. .. . ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .310 5. Estudios de dosis repetidas .. ... ... ... . .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .311 5.1 Estudios
4. Toxicidad aguda ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... . .. ... ... ... 328 5. Toxicidad por dosis
de toxicidad por inhalación repetida .. . .. . .. . ..
repetidas .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... . .. ... ... ... .328 6. Toxicidad genética ...
. .. . .. . .. . .. . .. 311
... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 329
5.2 Estudios repetidos de toxicidad oral .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .312
7. Toxicidad para el desarrollo... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 329
6. Estudios de toxicidad genética... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 313
8. Toxicidad para la reproducción ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... . .. 329 9. Carcinogenicidad ...
7. Toxicidad para el desarrollo... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 313
... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 329
8. Toxicidad para la reproducción ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... . .. 314 9. Carcinogenicidad ...
10. Neurotoxicidad .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .329
... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 315

10. Neurotoxicidad .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .315 10.1 Efectos neurológicos agudos 10.2 Estudios
Apéndice C. Disolventes alifáticos volátiles I. Propiedades toxicológicas
neurológicos subcrónicos .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... .316 11....Observaciones
... ... ... ... ... ...en
... humanos
... ... ... ... ...... 315
... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...

316 de los disolventes alifáticos C5 (pentanos)

(Disolventes de categoría 5) ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ 329

personal.
para
Sólo
uso

1. Introducción .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .329 2. Propiedades físicas y químicas .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .
II. Propiedades toxicológicas de los disolventes aromáticos C10–C12 (disolventes de categoría 2)
329 3. Toxicocinética ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... . .. ... ... ... 329

1. Introducción .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .316 2. Propiedades físicas y químicas .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .
4. Toxicidad aguda ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... . .. ... ... ... 330 5. Toxicidad por dosis
317 3. Propiedades toxicocinéticas ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 317 4. Toxicidad repetidas .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... . .. ... ... ... .330 6. Toxicidad genética ...
aguda ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 317 5. Estudios de toxicidad a dosis repetidas .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 331

.317 5.1 Estudios repetidos de toxicidad por inhalación .. ... ... ... ... ... ... ... .317 5.2 Estudios repetidos de toxicidad oral ... 7. Toxicidad para el desarrollo... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 331

8. Toxicidad para la reproducción ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... . .. 331 9. Carcinogenicidad ...
... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 332
... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 318 . .. 11.
. .. .Observaciones
.. . .. . .. . .. . .. .humanas
..
10. Estudios neurológicos .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. 332 .. ... .... ...
.. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .. .332

6. Toxicidad genética... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 319

7. Toxicidad para el desarrollo... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 319

8. Toxicidad para la reproducción ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... . .. 319 9. Carcinogenicidad ...
II. Propiedades toxicológicas de los disolventes de hidrocarburos alifáticos C6 (hexanos) (disolventes de categoría 6)ÿ ÿ ÿ
... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 319
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el
en
ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ 332
10. Neurotoxicidad .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .319 11. Observaciones humanas .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...
1. Introducción .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .332 2. Propiedades físicas y químicas .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .
.320

. .. . .. . .. . .. . .. 320 332 3. Toxicocinética ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... . .. ... ... ... 332
11.1 Irritación ocular y respiratoria .. . .. . .. . .. . ..

11.2 Estudios para evaluar el potencial de irritación dérmica

3.1 Hexano comercial... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 332
y dermatitis alérgica de contacto ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 320 11.3 Exposiciones ocupacionales y límites de
3.2 Ciclohexano ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 333 3.2.1 Estudios toxicocinéticos de ciclohexano en ratas
exposición ocupacional recomendados

.. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .320 macho F344 ... 333 3.2.2 Estudios toxicocinéticos de ciclohexano en humanos .. ... .333 4. Toxicidad

aguda ... ... .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 333 5. Toxicidad por dosis

repetidas .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... . 334 5.1 Estudios de toxicidad de dosis repetidas de n-hexano ... ... ... ... ... ...
Apéndice B. Disolventes de hidrocarburos alifáticos/aromáticos [Disolventes de hidrocarburos alifáticos C9–C20 (2–
334 5.1.1 Estudios de toxicidad oral repetida .. ... ... ... ... ... ... ... ... .334 5.1.2 Estudios de toxicidad por inhalación repetida ...
25 % de compuestos aromáticos)]

I. Propiedades toxicológicas de los solventes de hidrocarburos alifáticos C9–C14 (2–25 % de aromáticos) (solventes

de categoría 3) ÿ ÿ ÿ 320 1. Antecedentes .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .320 2. Propiedades físicas y ... ... ... ... ... ... 334

químicas .. ... . .. ... ... ... ... ... ... ... ... .320 3. Toxicocinética ... ... ... ... ... ... . .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 321 5.2 Estudios de toxicidad a dosis repetidas de hexano comercial ... ... 334 5.2.1 Estudios de toxicidad a dosis repetidas de

hexano comercial

hexano por inhalación... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 334

4. Pruebas de toxicidad aguda ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 321 5. Toxicidad por dosis 5.3 Estudios de toxicidad por dosis repetidas de ciclohexano .. . .. . .. . .. . .. 335 5.4 Estudios de toxicidad por dosis

repetidas .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .322 5.1 Estudios de toxicidad por inhalación repetida de solventes alifáticos repetidas de metilciclopentano .. .335 6. Toxicidad genética ...

complejos C9–C14 (2–25% aromáticos) Disolventes ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 335

... ... ... ... 322 6.1 Estudios de toxicidad genética del n-hexano .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. 335

6. Toxicidad genética... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 323 6.2 Estudios de toxicidad genética de otros disolventes alifáticos C6 ... ... 335 6.3 Estudios de toxicidad genética del

7. Toxicidad para el desarrollo... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 323 ciclohexano .. ... ... ... ... ... ... .335

8. Toxicidad para la reproducción ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... . .. 323 9. Estudios de 7. Toxicidad para el desarrollo... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 335

neurotoxicidad ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... . .. ... 324 9.1 Estudios de efectos agudos en el SNC ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 7.1 Estudios de toxicidad en el desarrollo del n-hexano .. . .. . .. . .. . .. . .. 335

324 9.1 .1 Estudios de efectos agudos en el SNC en animales

en ...
el SNC
... ... ...
e irritación
... ... 324 de
9.1.2
las Observaciones
vías respiratorias
de superiores
efectos agudos
en 7.2 Estudios de toxicidad para el desarrollo del hexano comercial .. .335 7.3 Estudios de toxicidad para el desarrollo del
seres humanos .. ... .. . ... ... .324 9.2 Estudios para evaluar el potencial de efectos persistentes en el SNC de solventes ciclohexano .. ... ... ... .335 8. Toxicidad para la reproducción ... ... ... ... ... . .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 336 8.1 Estudios de
de hidrocarburos alifáticos C9–C14 (2–25 % de compuestos aromáticos) .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .326 toxicidad reproductiva del n-hexano .. ... ... . .. ... ... .336 8.2 Estudios de toxicidad reproductiva del hexano comercial ...

... 336

8.3 Estudios de toxicidad reproductiva del ciclohexano ... ... ... ... ... 336 9. Carcinogenicidad ...
... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 336
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DOI 10.3109/10408444.2015.1016216 Toxicología de disolventes de hidrocarburos 309

10. Estudios neurológicos.. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. 337 10. Observaciones en humanos... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 350

10.1 Estudios neurológicos agudos ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 337 10.1 Estudios de efectos agudos en el sistema nervioso central e irritación de las vías respiratorias

10.1.1 Efectos neurológicos agudos en animales... ... ... ... ... ... 337 superiores... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 350

10.1.2 Efectos neurológicos agudos en humanos... ... ... ... ... ... 337 10.2 Investigaciones que involucren otros parámetros fisiológicos y/o

10.2 Efectos neurológicos persistentes 10.2.1 Efectos neurológicos .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... .337 clínicos ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 351 10.3 Exposiciones ocupacionales y límites de exposición ocupacional

persistentes en animales .. . .. . .. . .. . .. 337 10.2.1.1 Modo de acción hipotético del n-hexano- recomendados

... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 351

neuropatía periférica inducida ... ... ... ... ... ... ... ... ... 337 11. Observaciones
humanas .. ... ... ... ... . .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... .339
IV. Propiedades toxicológicas de disolventes de hidrocarburos alifáticos C14-C20 (<2 % de

compuestos aromáticos) (disolventes de categoría 9) ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ 351

tercero Propiedades toxicológicas de disolventes de hidrocarburos alifáticos C7-C9 (disolventes de categoría

1. Introducción .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .351 2. Propiedades físicas y químicas .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .
7) ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ 339
352 3. Propiedades toxicocinéticas de C14-C20 alifáticos (ÿ2% aromáticos)
1. Introducción .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .339 2. Propiedades físicas y químicas .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .

339 3. Toxicocinética ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... . .. ... ... ... 339
disolventes hidrocarburos ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 352 3.1 Absorción .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...

.352 3.2 Metabolismo, distribución y excreción .. ... ... ... ... ... ... .352 4. Toxicidad
3.1 Absorción de hidrocarburos alifáticos C7–C9... ... ... ... ... 339
aguda ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 353 5. Dosis repetida estudios .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...
3.2 Distribución de hidrocarburos alifáticos C7-C9 ... ... ... ... ... 340 3.3 Metabolismo y eliminación de hidrocarburos
.353 6. Genética toxicidad...
alifáticos C7-C9 .. ... ... ... ... .. . ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .340 3.4 Modelado farmacocinético ... ... .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...

340
... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 354

7. Toxicidad para el desarrollo... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 354
4. Efectos toxicológicos agudos 4.1 Estudios de ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 340
8. Toxicidad para la reproducción ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... . .. 354 9. Carcinogenicidad ...
toxicidad aguda por inhalación... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 341
... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 354
4.2 Toxicidad oral y dérmica aguda ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 341 4.3 Efectos irritantes dérmicos y
10. Neurotoxicidad .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .354 11. Observaciones en humanos ... ... 354
oculares ... . .. ... ... ... ... ... ... ... ... 341
... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...
5. Estudios de dosis repetidas .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... . 341

5.1 Estudios de inhalación repetida de disolventes de hidrocarburos alifáticos C7-

C9 .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... . .. ... .341 5.2 Estudios de dosis repetidas de constituyentes de solventes de
personal.
para
Sólo
uso

hidrocarburos alifáticos C7–C9 ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... . .. ... ... ... ... ... 342 6. Toxicidad genética ...

... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 342

7. Toxicidad para el desarrollo... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 343 Apéndices: Información toxicológica resumida sobre
8. Toxicidad para la reproducción ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... . .. 343 9. Carcinogenicidad ... solventes de hidrocarburos y sus constituyentes,
... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 343
organizada por categorías.
10. Neurotoxicidad .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .343 10.1 Estudios de efectos neurológicos agudos ... 343 10.2

Estudios de efectos neurológicos persistentes 11. Exposiciones ocupacionales...y límites

... ... ... ... ...
de exposición ...
ocupacional Apéndice A. Disolventes de hidrocarburos aromáticos
recomendados .. ... ... ... ... ... .343

I. Propiedades toxicológicas de los disolventes aromáticos C9 (disolventes

... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 344 de categoría 1)

Apéndice D. Disolventes de hidrocarburos alifáticos no volátiles 1. Introducción

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Los “disolventes aromáticos C9” son combinaciones complejas y variables

I. Propiedades toxicológicas de los solventes de hidrocarburos alifáticos C9–C14 (<2 % de aromáticos)
de hidrocarburos aromáticos con números de carbono predominantemente
(solventes de categoría 8)ÿ ÿ ÿ ÿ 344

1. Introducción .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .344 2. Propiedades físicas y químicas .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .
en el rango C9 (es decir, isómeros de trimetilbenceno y etiltolueno) y con un

344 3. Toxicocinética ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... . .. ... ... ... 344 3.1 Absorción .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... . .. ... ... ... ... ...
rango de ebullición de aproximadamente 140°C–200°C. Estas sustancias
.344 3.2 Distribución ... están incluidas en el registro de la Ley de Control de Sustancias Tóxicas
(TSCA) de la EPA de EE. UU. con el número de registro de Chemical
... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 345
Abstract Services (CAS) 64742-95-6, en Europa con el número EC 918-668-5,
3.3 Metabolismo... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 345
y para fines REACH se registraron como “Hydrocarbons, C9 Aro matics” de
3.4 Excreción ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 345

4. Efectos agudos ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 346 acuerdo con la convención de nomenclatura introducida por la Asociación
4.1 Toxicidad aguda .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .346 4.2 Irritación ocular y dérmica, sensibilización .. ... ... ... ... ... Europea de Productores de Solventes de Hidrocarburos (HSPA 2011, Tabla
.346 5. Estudios de dosis repetidas .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .346 5.1 Estudios de toxicidad por inhalación 2).
repetida .. . ..

. .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. 346

5.2 Estudios de toxicidad oral repetida .. ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .346 5.2.1 Resultados de estudios de administración oral
2. Propiedades físicas/químicas
repetida de

parafinas normales ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 347 5.2.2 Resultados de estudios repetidos de
Los solventes aromáticos C9 son líquidos incoloros a temperatura ambiente
toxicidad oral de hidrocarburos isoparafínicos .. . .. . .. . .. . .. . ..
. .. . .. . .. . .. . .. . .. 347
con olores acre y umbrales de olor relativamente bajos. Las propiedades

5.2.3 Resultados de estudios de dosis repetidas de

físicas y químicas de estos solventes se resumen en la Tabla 8.
hidrocarburos cicloparafínicos ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 348 5.2.4 Resultados de estudios de dosis repetidas de

complejos alifáticos C9-C14 Disolventes hidrocarbonados (ÿ2% aromáticos) ... 348 5.3 Estudios repetidos de toxicidad

dérmica ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 348 6. Toxicidad genética... 3. Propiedades toxicocinéticas de disolventes aromáticos C9
... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 348 3.1 Absorción
7. Toxicidad para el desarrollo y la reproducción... ... ... ... ... ... ... ... 348

8. Estudios de carcinogenicidad... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 349 Los alquilbencenos C9 inhalados se absorben fácilmente en los pulmones.
9. Estudios de neurotoxicidad ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... . .. 350 En una investigación sobre la captación y eventual disposición de
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310 RH Mckee et al. Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365

Tabla 8. Propiedades físicas y químicas de los solventes aromáticos C9. En un estudio de las propiedades comparativas de los hidrocarburos
Propiedad Resultado de diferentes tipos moleculares, Zahlsen et al. (1990, 1992) encontraron
que los niveles de 1,2,3-TMB eran más altos en sangre y grasa perirrenal
Estado físico a 20°C y 1013 hPa Líquido incoloro con olor acre
que los niveles de constituyentes alifáticos con números de carbono similares.
Umbral de olor 11 mg/m3 (Nau et al. 1966) En un estudio separado, la 1,2,4-TMB se distribuyó preferentemente en la
Punto de fusión/congelación El punto de fluidez es ÿ ÿ30°C,
grasa en comparación con el cerebro, los riñones y el hígado (Eide y
el punto de fusión es ÿ100°C (ASTM
D5950) 165–180°C (ASTM D86)
Zahlsen 1996). Como muestran Hissink et al. (2007), la 1,2,4-TMB
Punto de ebullición 0,80–0,95 g/cm3 a 15°C. ÿ1 Kpa a inhalada se absorbe rápidamente en el cerebro, pero también se elimina
Densidad relativa 20°C 35°C (DIN 51755) ÿ400°C a 1 rápidamente una vez que se interrumpe la exposición. Este patrón de
Presión de vapor atm 28–32 mN/m @ 15°C 0,7–1,7 absorción y eliminación se observó en otros estudios, lo que sugiere que
Punto de inflamabilidad
mm2/s a 20°C Aproximadamente
10000 mg/m3 (2000 ppm) 1 ppmÿÿ 5
la capacidad de los constituyentes aromáticos para inducir su propio
Temperatura de autoignición
Tensión superficial mg/m3 3,4–3,9 40–75 g/l a 25 °C metabolismo puede ser responsable de la eliminación más rápida de estos
Viscosidad compuestos en relación con los hidrocarburos saturados (Zahlsen et al.
Vapor máximo alcanzable 1990). También se observó una distribución preferencial de 1,2,4-TMB en
Concentración
el tejido adiposo de ratas después de la administración oral (Huo et al.
Factor de conversión (ppm/mg/m3)
Coeficiente de reparto octanol/agua 1989). Se observaron resultados similares en un estudio de distribución
Solubilidad del agua tisular de 4-etiltolueno (4-ET). Se expuso a ratas macho a 50 ppm (250
mg/m3) o 200 ppm (1000 mg/m3) de 4-ET en una sola exposición de 6
horas o repetidamente (6 horas/día durante 5 días) (Swiercz et al. 1996) .
Las concentraciones sanguíneas de 4-ET fueron 10 veces más altas
los tres isómeros TMB, Jarnberg et al. (1996) expuso a voluntarios a 25 después de una sola exposición a 200 ppm (1000 mg/m3) que a 50 ppm
ppm de 1,2,3-; 1,2,4-; o 1,3,5-TMB durante 2 horas con una carga de (250 mg/m3), lo que sugiere una saturación del metabolismo y tasas de
trabajo continua de 50 vatios para simular una actividad ligera. El nivel de eliminación reducidas en los niveles de exposición más altos. La
personal.
para
Sólo
uso
exposición de 25 ppm se seleccionó para corresponder a las eliminación siguió un modelo de dos compartimentos y la 4-ET se eliminó
recomendaciones de exposición ocupacional de 20–25 ppm (100–125 mg/ casi por completo de la sangre en 24 h.
m3). La captación respiratoria relativa (informada como captación neta
más la cantidad eliminada por la expiración durante la exposición) fue de
aproximadamente 60 % para los tres isómeros, y experimentos similares 3.3 Metabolismo y excreción
con 2 ppm (10 mg/m3) de 1,2,4-TMB indicaron que la absorción era similar
Los estudios de Huo et al. (1989) demostraron que la oxidación de la
en todo el rango de concentraciones probadas. Los volúmenes de
distribución fueron similares en los tres isómeros y oscilaron entre 30 y 39 cadena lateral es la vía principal por la que se metaboliza la 1,2,4-TMB,
principalmente a conjugados de mercaptúrico, sulfato, glicina y glucurónido
l/kg. Los grandes volúmenes de distribución son coherentes con la
de alcoholes dimetilbencílicos y ácidos dimetilbenzoicos.
tendencia de los trimetilbencenos a retenerse en el tejido adiposo, lo que
Más del 99% de la dosis administrada se eliminó en la orina dentro de las
está respaldado por las largas semividas terminales, como se explica en
24 h (Huo et al. 1989). Para 1,3,5-TMB, el 78% de la dosis administrada
el siguiente párrafo.
se excretó como ácido 3,5-dimetilhipúrico y un 16% adicional se excretó
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como conjugados de glucurónido o sulfato (Mikulski y Wiglusz 1975).

Los estudios de Kostrzewski et al. (1997) y Jones et al. (2006)
proporcionaron resultados similares. Jones informó que la eliminación
siguió un modelo de dos compartimentos con una vida media para la fase
de eliminación inicial de 60 min y una segunda fase de eliminación más
lenta con una vida media media de 600 min. Kostrzewski et al. (1997)
reportaron un modelo de eliminación de tres compartimentos, y Jarnberg
et al. (1996) informaron cuatro semividas de eliminación con una fase
terminal de 78 a 120 horas. Las concentraciones de 1,3,5-TMB en el
aliento volvieron a los niveles previos a la exposición dentro de las 24 h
posteriores a la exposición, lo que indica una eliminación metabólica
rápida (Jones et al. 2006).
3.2 Distribución
Con base en un modelo, Meulenberg y Vijverberg (2000) predijeron que
los coeficientes de partición tejido:aire para los tres isómeros de TMB
serían similares en humanos y ratas, lo que indica que es probable que
los isómeros de TMB tengan patrones de distribución tisular similares en
ambas especies y que el los resultados de estudios en ratas probablemente
reflejarían la distribución sistémica en humanos.
Los coeficientes de partición grasa/aire estimados fueron al menos 10
veces mayores que los de otros tejidos y 100 veces mayores que los
coeficientes de partición sangre/aire, lo que indica una propensión a la
distribución en el tejido adiposo.
Basado en datos urinarios, el metabolismo de TMB es similar en humanos
(Jarnberg et al. 1997), ratas (Huo et al. 1989) y conejos (Laham y Potvin
1989).
4. Propiedades toxicológicas agudas En
la Tabla 9 se proporciona un resumen de los datos de toxicidad aguda
sobre los disolventes aromáticos complejos C9, extraídos del expediente
de registro REACH (ECHA 2010a), junto con los resultados de los
isómeros C9 individuales (Korsak y Rydzynski 1996). En los estudios de
toxicidad oral, los disolventes aromáticos complejos C9 produjeron
letalidad en dosis superiores a 3000 mg/kg, pero no fueron extremadamente
tóxicos tras la administración dérmica o por inhalación a las concentraciones
de vapor máximas alcanzables. De manera similar, los isómeros de
trimetilbenceno no fueron tóxicos por inhalación a concentraciones de
vapor máximas alcanzables. Sin embargo, los solventes C9 pueden
causar efectos agudos en el SNC (Korsak y Rydzynski 1996, McKee et al.
2010). Los solventes aromáticos C9 no causaron niveles toxicológicamente
relevantes de irritación de la piel o los ojos cuando se probaron estas
propiedades en animales, pero las observaciones en humanos indican
que pueden causar irritación ocular y/o del tracto respiratorio superior si
se inhalan en niveles altos (Battig et al. 1956, Nau et al. 1966). No hay
evidencia de que estos solventes puedan causar dermatitis alérgica de
contacto en humanos o animales.
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DOI 10.3109/10408444.2015.1016216 Toxicología de disolventes de hidrocarburos 311

Tabla 9. Resultados resumidos de las pruebas de toxicidad aguda de disolventes aromáticos complejos C9 e isómeros C9.

Prueba Sustancia de prueba Métodos Resultadosa

oral aguda Disolvente aromático complejo C9 Por sonda oral (2 hombres, 2 mujeres) Dosis 1, 2, 4, 8 Hombres – LD50ÿ8 ml/kg (7000 mg/kg)
Toxicidad ml/kg Hembras – LD50ÿ4 ml/kg (3500 mg/kg)
Dérmica aguda Disolvente aromático Complex C9 Exposición dérmica oclusiva en hombre/mujer Nuevo LD50ÿ3160 mg/kg
Toxicidad Conejos de Zelanda (equivalente a OECD 402)
Agudo Solvente aromático complejo C9 Rata, macho/hembra, exposición de cuerpo entero al vapor LC50ÿ6193 mg/m3 (concentración de
Inhalación (equivalente a OECD 403) vapor máxima alcanzable determinada
Toxicidad analíticamente) [aproximadamente 1240 ppm]
Solvente aromático complejo C9 Rata, macho/hembra, exposición de cuerpo entero al vapor LC50ÿ10,200 mg/m3 (concentración
(equivalente a OECD 403) nominal, aproximadamente 2000 ppm)
1,2,4-trimetilbenceno Exposición al vapor de cuerpo entero de rata macho/hembra durante CL50ÿ10800 mg/m3 (concentración
12 horas, concentraciones de 2000 ppm o 10800 mg/m3 nominal, aproximadamente 2000 ppm)

a Algunos de estos datos no se han publicado formalmente, pero los resultados se resumen en OCDE 2012a. La excepción es el valor de CL50 para el 1,2,4-trim etilbenceno que se tomó de
una publicación de Cameron et al. (1938).

En estudios de toxicidad por inhalación subaguda, las ratas
sobrevivieron a exposiciones a niveles que se aproximan a las
concentraciones de vapor máximas alcanzables. En información
resumida publicada por Gage (1970), se informó que en estudios de
ratas expuestas 12 veces en períodos de exposición de 6 h a 2000 ppm
(10000 mg/m3) (que Gage consideró una atmósfera saturada), hubo
evidencia de irritación ocular y nasal, dificultad respiratoria, letargo,
temblores y reducción del aumento de peso corporal, pero no hubo
personal.
para
Sólo
uso
ratas, perros y monos. Los animales estuvieron expuestos a niveles
que oscilaron entre 50 ppm y 1000 ppm (250–5000 mg/m3), durante
períodos que oscilaron entre 90 y 150 días, y con períodos de exposición
diarios que oscilaron entre 8 y 23,5 horas/día. Debido a que los
protocolos eran tan diferentes de los que se utilizan ahora y debido a
que existen algunas incertidumbres relacionadas con las composiciones
de los materiales de prueba utilizados en estos primeros estudios, las
generalizaciones que se pueden hacer a partir de estos datos son

cambios en los parámetros hematológicos y no se informaron hallazgos limitadas. Sin embargo, en referencia a la prueba más similar a los
patológicos. protocolos actuales, los autores afirmaron que a “…[C]oncentraciones
de C9-C10, 200 ppm [aproximadamente 1000 mg/m3]. Las ratas
expuestas ocho horas al día y cinco días a la semana (90 exposiciones),
5. Estudios de dosis repetidas
no mostraron cambios persistentes o significativos en la sangre
5.1 Estudios de toxicidad por inhalación repetida periférica, aumento de peso, cambios en la médula ósea o en el cristalino…”
Carpintero et al. (1975g) informaron estudios repetidos de toxicidad
Los primeros informes de investigaciones toxicológicas de disolventes
por inhalación del “disolvente 70” (descrito como que contiene
aromáticos C9 se publicaron en la literatura alemana (Battig et al.
principalmente alquilbencenos C9 (47%) y C10 (20%)) en ratas y perros.
1956, 1958). El solvente investigado, "Fleet-X-DV-99", fue descrito por
Observaron depresión aguda del SNC en estudios agudos a 810 ppm
los autores como un producto comercial que contiene un 80 % de
(aproximadamente 4050 mg/m3) y reducciones pequeñas pero
isómeros de TMB y los componentes restantes son otros componentes
estadísticamente significativas en el aumento de peso corporal en
alifáticos y aromáticos. El documento de 1956 informó observaciones
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estudios de dosis repetidas a 410 ppm (aproximadamente 2050 mg/

de 27 pintores que estuvieron expuestos a este solvente en condiciones
m3). La concentración total sin efecto fue de 200 ppm (aproximadamente
laborales a niveles entre 10 y 60 ppm (50–300 mg/m3). Los síntomas
1000 mg/m3).
incluían dolores de cabeza, sensación de cansancio durante y después
Más recientemente, se realizaron dos estudios repetidos de toxicidad
del turno; bronquitis con expectoración y tos; sangrado de nariz y encías
por inhalación (13 semanas, 12 meses) en ratas Wistar macho y
con hematomas y tiempos de coagulación reducidos; y una reducción
hembra usando diseños de estudio similares a OECD 413 (Clark et al.
en el número de eritrocitos. El documento de 1958 informó los resultados
1989). El material de prueba contenía 42 % de isómeros de TMB y 31
de las investigaciones toxicológicas, incluido un estudio para investigar
% de isómeros de ET.25 En el estudio de 13 semanas, los niveles de
los perfiles hematológicos. En un estudio de 90 días, a las ratas se les
exposición fueron de 1800, 3700 o 7400 mg/m3 (360, 740 o 1480 ppm).
inyectaron dosis diarias de 0,5 ml (aproximadamente 2000 mg/kg/día,
Con base en la información resumida, hubo evidencia de un aumento
suponiendo que las ratas pesaran aproximadamente 250 g); no se
en el peso del hígado y los riñones en las ratas hembra de los grupos
observaron cambios en los perfiles hematológicos. En un estudio de
de exposición media y alta y pequeñas reducciones en los parámetros
toxicidad por inhalación repetida de aproximadamente 90 días a un
hematológicos en las ratas hembra de todos los grupos de exposición.
nivel de exposición de 1700 ppm (8500 mg/m3, aproximadamente la
Utilizando la información del estudio de 13 semanas para definir los
concentración de vapor máxima alcanzable para un solvente de este
niveles de exposición para un estudio a más largo plazo, se expusieron
tipo), los autores observaron una disminución de linfocitos, un aumento
ratas Wistar durante 12 meses a niveles de 470, 930 o 1830 mg/m3
de neutrófilos , efectos en el hígado y los riñones, evidencia de irritación
(94, 186 o 366 ppm). El peso del hígado y los riñones se elevó en los
respiratoria y aumento de los niveles de fenol en la orina. Con base en
machos del grupo de alta exposición, pero no hubo patologi
los hallazgos hematológicos en sujetos humanos, Gerarde (1960)
sugirió que Fleet-X-DV-99 podría haber contenido niveles bajos de
benceno como contaminante.
25El material de prueba utilizado por Clark et al. (1989) contenían 2,3 % de o-xileno, 4,0 %
de propilbenceno, 7,1 % de 1-metil-3-etilbenceno, 16,6 % de 1-metil-4-etilbenceno, 9,4 % de
La primera investigación sistemática de las propiedades toxicológicas 1,3,5-trimetilbenceno, 7,2 % de 1-metil- 2-etilbenceno, 32,7% 1,2,4-trimetilbenceno, 2,8%
de los solventes aromáticos complejos C9 fue realizada por Nau et al. 1,2,3-trimetilbenceno y 8,3% alquilbencenos C10.
(1966) que realizó estudios repetidos de toxicidad por inhalación en
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312 RH Mckee et al.
cambios cal en estos órganos. En ratas expuestas al nivel alto durante 12
meses y luego mantenidas durante 4 semanas sin tratamiento para evaluar
la recuperación, los pesos de los órganos fueron similares a los valores de
control, lo que proporciona evidencia de que el aumento del peso de los
órganos probablemente fue una respuesta adaptativa que un hallazgo adverso. o hematológicos que se consideraron importantes desde el punto de vista
No hubo un patrón consistente de efectos hematológicos.
Hubo algunas diferencias estadísticamente significativas en los valores
clínicos, pero estos estaban dentro de los rangos fisiológicos normales para
la rata Wistar. Los autores concluyeron que la concentración general sin
efectos adversos observados en el estudio de 12 meses fue de 1830 mg/
m3 (366 ppm).
Se obtuvieron resultados similares en estudios de dosis repetidas de
isómeros individuales de TMB y ET. Swiercz et al. (2000) evaluaron la
toxicidad de dosis repetidas de etiltolueno en un estudio en el que se
expusieron ratas 5 días a la semana durante 4 semanas, a niveles de 477
o 2337 mg/m3 (95 o 467 ppm). Los autores informaron que las ratas
sobrevivieron al período de exposición, que no hubo diferencias en los
pesos corporales terminales y que las observaciones clínicas no revelaron
ningún hallazgo toxicológico importante.
Como el objetivo del estudio era evaluar el potencial de efectos respiratorios,
la investigación patológica se limitó a los pulmones. El hallazgo principal
fue evidencia de irritación respiratoria en ratas macho expuestas a 2337 mg/
m3 (467 ppm); no se informaron efectos en ratas expuestas a 477 mg/m3
personal.
para
Sólo
uso (95 ppm).
Korsak et al. (2000a) informaron de un estudio en el que se expuso
ratas a 1,2,3-TMB a niveles de 123 mg/m3, 492 mg/ m3 o 1230 mg/m3 (25,
100 o 250 ppm), 6 horas/ día y 5 días/semana durante 3 meses. No hubo
muertes no programadas ni cambios en el peso corporal. Hubo un aumento
de aproximadamente el 10 % en el peso del hígado en las ratas macho del
grupo de alta exposición y una disminución de aproximadamente el 10 %
en el peso absoluto del bazo en las ratas hembra, pero no se informaron
cambios patológicos en el hígado o el bazo, y los niveles de hígado los
marcadores enzimáticos no estaban elevados. Los autores informaron
cambios en el tejido linfático peribronquial, pero no consideraron que estos
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toxicología
06/05/15
Reseñas
Zuerich
críticas
por
de
el
en
efectos estuvieran relacionados con la exposición. En resumen, hubo
evidencia sugestiva de efectos respiratorios en ratas del grupo de alta
exposición, pero no hubo efectos sistémicos aparentes.
La concentración sin efecto observado para efectos sistémicos fue de 1230
mg/m3 (250 ppm), la concentración más alta probada.
Korsak et al. (2000b) expusieron ratas a 1,2,4-TMB a niveles de 123 mg/
m3, 492 mg/m3 o 1230 mg/m3 (25, 100 o 250 ppm), durante 6 horas al día,
5 días a la semana Por 3 meses. No hubo muertes no programadas ni
efectos sobre el peso corporal. No hubo cambios estadísticamente
significativos en el peso de los órganos ni en los parámetros lógicos
hematológicos. El único cambio estadísticamente significativo en los
parámetros de química clínica fue un pequeño aumento en la sorbitol
deshidrogenasa. No hubo cambios patológicos. Las únicas observaciones
microscópicas fueron aumentos pequeños pero estadísticamente
significativos en el infiltrado intersticial y los macrófagos alveolares en los
grupos de exposición media y alta. La concentración sin efecto observado
para efectos sistémicos fue de 1230 mg/m3 (250 ppm), la concentración
más alta probada.
Cushmann et al. (1995) expusieron ratas a cumeno (isopropilbenceno)
en un estudio inicial que implicaba exposiciones durante 6 horas/día y 5
días/semana a niveles de 100, 500 o 1200 ppm (500, 2500 o 6000 mg/m3)
durante 13 semanas, y luego en un segundo estudio en el que las
concentraciones de exposición fueron 50, 100, 500 o 1200 ppm (250, 500,
2500 o 6000 mg/m3). Cada
Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365
El estudio incluyó un grupo adicional de animales expuestos al nivel más
alto durante 13 semanas y luego retenidos durante 4 semanas adicionales
para evaluar la recuperación. No hubo diferencias significativas en los
pesos corporales terminales, y no hubo cambios en los parámetros clínicos
toxicológico. Hubo aumentos estadísticamente significativos en el peso del
hígado, los riñones y las glándulas suprarrenales en los grupos de 500 y
1200 ppm (2500 y 6000 mg/m3), pero los únicos hallazgos histológicos
fueron cambios en los riñones de ratas macho compatibles con una
alteración mediada por a2u-globulina. nefropatía No hubo hallazgos
toxicológicamente importantes aparentes a 1200 ppm (6000 mg/m3), la
concentración más alta probada.
El NTP (2009) expuso ratas y ratones a vapor de cumeno en
concentraciones de 0, 62,5, 125, 250 o 1000 ppm (312, 625, 1250 o 5000
mg/m3), durante 6 horas/día y 5 días/semana. , durante 14 semanas.
Todas las ratas sobrevivieron hasta la terminación programada y no hubo
diferencias significativas en los pesos corporales terminales o en las
ganancias de peso corporal en comparación con los grupos de control. Se
observaron aumentos estadísticamente significativos en el peso del hígado
en ratas macho en todos los grupos expuestos y en ratas hembra en todos
menos el grupo de exposición más baja (62,5 ppm, 312 mg/m3) . Se
encontró un aumento estadísticamente significativo en los ácidos biliares
en los hombres al final del período de exposición en los grupos de 500 y
1000 ppm (2500 y 5000 mg/m3), pero no hubo evidencia de daño hepático.
Otros cambios en los parámetros químicos séricos (niveles reducidos de
sorbitol deshidrogenasa, fosfatasa alcalina y alanina aminotransferasa) no
parecieron ser toxicológicamente importantes ya que los niveles de
marcadores de enzimas hepáticas se redujeron, no se elevaron. Se
observaron aumentos relacionados con la dosis en la acumulación de
gotitas hialinas tubulares proximales y a2u-globulina en riñones de ratas
macho (NTP 2009).
En el estudio con ratones, ocho hembras del grupo de 1000 ppm (5000
mg/m3) murieron o fueron sacrificadas antes de la terminación programada,
pero todos los demás animales sobrevivieron hasta el final del período de
exposición (NTP 2009). La mortalidad pareció estar relacionada con la
toxicidad aguda expresada durante la primera semana de exposición. Los
ratones macho aparentemente desarrollaron tolerancia al cumeno al tercer
día de exposición. Se observaron reducciones estadísticamente significativas
en los pesos corporales terminales y aumentos de peso corporal en ratones
macho expuestos a niveles superiores a 250 ppm (1250 mg/m3), pero las
diferencias fueron inferiores al 10 % en comparación con los niveles de control.
El peso del hígado en ratones machos y hembras se elevó en grupos de
exposición de 125 ppm (625 mg/m3) y superiores. Se observó algo de
necrosis hepática e inflamación crónica focal en los hígados de ratones
machos y hembras, pero estos cambios no parecen haber estado
relacionados con la dosis. Los investigadores consideraron que los hallazgos
hepáticos formaban parte de un continuo patológico.
En resumen, se han realizado repetidos estudios de toxicidad por
inhalación de disolventes de hidrocarburos aromáticos complejos C9, así
como estudios de muchos de los isómeros individuales. Como se resume
en la Tabla 10, hubo evidencia de irritación respiratoria en estudios que
involucraron exposiciones a niveles iguales o superiores a 500 mg/m3 (100
ppm), pero no hubo efectos sistémicos en ninguno de los estudios a niveles
de hasta 1830 mg/ m3 (366 ppm).
5.2 Estudios repetidos de toxicidad oral
Adénuga et al. (2014a) informaron los resultados de un estudio de toxicidad
de dosis repetidas de 90 días en ratas en el que se administró 1,3,5-TMB
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DOI 10.3109/10408444.2015.1016216
Tabla 10. Resultados resumidos de estudios repetidos de toxicidad por inhalación de solventes de hidrocarburos aromáticos complejos C9 y sus constituyentes.
Material de exámen Duración de los estudios
Disolvente aromático complejo C9 4- 12 meses 4
etiltolueno 1,2,3-trimetilbenceno 1,2,4- semanas 3
trimetilbenceno meses 3
meses 13
benceno isopropílico semanas (2 estudios)
benceno isopropílico 14 semanas
benceno isopropílico 14 semanas
administrado por sonda a niveles de 50, 200 o 600 mg/kg/día. Otro grupo
fue tratado durante 90 días con el nivel de dosis alta y luego se mantuvo
durante 4 semanas sin tratamiento para evaluar la recuperación. Los
principales efectos observados en el grupo de dosis alta incluyeron
aumentos en el peso del hígado en ratas macho y hembra y aumentos
en el peso de los riñones en ratas macho. No hubo hallazgos patológicos
en estos u otros órganos, y los niveles de enzimas marcadoras de
toxicidad hepática no estaban elevados. No hubo diferencias en el peso
de los órganos en animales tratados durante 90 días con la dosis alta y
luego mantenidos durante 4 semanas sin tratamiento.
El nivel general sin efectos adversos observados para este estudio fue
de 600 mg/kg/día.
personal.
para
Sólo
uso
6. Estudios de toxicidad genética
El potencial mutagénico de un disolvente de hidrocarburo aromático
complejo C9 se evaluó utilizando una serie de pruebas de toxicidad
genética que incluían Salmonella, una prueba de mutación directa en
células de mamífero (células de ovario de hámster chino, células CHO),
pruebas in vitro para intercambio de cromátidas hermanas y aberraciones
cromosómicas en células CHO, y una prueba in vivo de aberraciones
cromosómicas en células de médula ósea de rata. Todas las pruebas
produjeron resultados negativos (Schreiner et al. 1989).
En pruebas de isómeros individuales de TMB, se informó que 1,2,4-
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toxicología
06/05/15
Reseñas
Zuerich
críticas
por
de
el
en
TMB y 1,3,5-TMB eran inactivos en Salmonella, pero se informó que 1,2,3-
TMB era activo en ausencia pero no en presencia. de activación S9. Los
tres isómeros de TMB estaban inactivos en las pruebas de micronúcleos
en ratones (Janik-Spiechowicz et al. 1998a).
El mismo grupo también evaluó el potencial genotóxico de un solvente
aromático Farbasol26 y 4-etiltolueno en una batería similar de pruebas
(Janik-Spiechowicz et al. 1998b). Farbasol y 4-etiltolueno se informaron
como inactivos en Salmonella y en pruebas de micronúcleos in vivo en
ratones, pero se informaron aumentos pequeños pero estadísticamente
significativos (aumento de 1,4 veces) en la frecuencia de intercambio de
cromátidas hermanas. Cumeno fue inactivo en Salmonella; en condiciones
in vivo , produjo aumentos pequeños pero estadísticamente significativos
en las pruebas de micronúcleos cuando se administró por vía
intraperitoneal , pero no aumentó la frecuencia de micronúcleos en
eritrocitos en sangre periférica después de la exposición por inhalación
(NTP 2009). Dada la evidencia limitada de los efectos en los ensayos de
médula ósea para la inducción de micronúcleos y las aberraciones
cromosómicas, los datos sugieren que ni los solventes de hidrocarburos
aromáticos complejos C9 ni sus componentes probablemente sean
mutagénicos en condiciones in vivo .
26Farbasol contenía 46 % de isómeros de trimetilbenceno y 40 % de isómeros de etiltolueno.
Toxicología de disolventes de hidrocarburos 313
Especies Concentración sin efecto adverso observado Referencias
Rata ÿ 1800 mg/m3 (ÿ360 ppm) ÿ 2500 mg/ Clark et al. (1989)
Rata m3 (ÿ500 ppm) ÿ 1230 mg/m3 (ÿ246 Swiercz et al. (2000)
Rata ppm) ÿ 1230 mg/m3 (ÿ246 ppm) ÿ 6000 Korsak et al. (2000a)
Rata mg/m3 (ÿ1200 ppm) Korsak et al. (2000b)
Rata Cushmann et al.
(1995)
Rata ÿ 4900 mg/m3 (ÿ980 ppm) ÿ 4900 mg/ PNT (2009)
Ratón m3 (ÿ980 ppm) PNT (2009)
7. Toxicidad para el desarrollo
Ungvary y colaboradores (Ungvary et al. 1983, Ungvary y Tatrai 1985)
expusieron a ratas CFY hembra preñadas continuamente (es decir, 24
horas/día) desde los días 7 a 15 de gestación a 120, 200 o 400 ppm (600,
1000 , o 2000 mg/m3) de Aromatol,27 un producto de marca que cumple
con las especificaciones de la nafta aromática de alta inflamación. La
mayoría de los animales se sacrificaron el día 21 de gestación y se
examinó el contenido uterino, pero hubo un grupo adicional que contenía
madres a las que se les permitió parir de forma natural. La descendencia
de este grupo adicional fue sacrificada y examinada en el día 90 postnatal.
Entre los animales sacrificados en el día 21 de gestación, los hígados
maternos estaban agrandados pero no hubo cambios patológicos en los
hígados u otros órganos de estos animales, y no hubo evi dencia de
mortalidad fetal o malformaciones mayores. Se observaron retrasos en el
desarrollo, incluidos pesos corporales reducidos en fetos masculinos y
una mayor incidencia de anomalías esqueléticas en
los grupos de 200 y 400 ppm (1000 y 2000 mg/m3) . Sin embargo, dado
que también hubo reducciones significativas en el aumento de peso
corporal materno en las madres de estos grupos de exposición, los
retrasos en el desarrollo pueden haber sido efectos fetales directos o
consecuencias secundarias de la toxicidad materna. No hubo diferencias
entre las crías a las que se les permitió dar a luz normalmente, lo que
respalda la opinión de que los retrasos en el desarrollo eran efectos
secundarios. La concentración más baja probada, 120 ppm (o
aproximadamente 600 mg/m3) fue
un nivel sin efecto para los efectos maternos y fetales.
En un estudio de toxicidad del desarrollo, los ratones fueron expuestos
6 horas al día en los días 6 a 15 de gestación a niveles de exposición
objetivo de 100, 500 o 1500 ppm (500, 2500 o 7500 mg/m3) (McKee et
al. 1990) . El nivel de exposición más alto resultó en la muerte de 14 de
las 32 presas tratadas. Hubo una mayor incidencia de paladar hendido,
un efecto relacionado con el estrés en ratones, en crías de madres que
sobrevivieron a la exposición a 1500 ppm (7500 mg/m3). El nivel de
exposición intermedio, 500 ppm (2500 mg/m3) , que fue tóxico para la
madre, provocó una reducción pequeña pero estadísticamente significativa
del peso fetal, pero no produjo malformaciones.
El nivel de exposición más bajo, 100 ppm (aproximadamente 500 mg/m3)
fue un nivel sin efecto para los efectos maternos y fetales.
Saillenfait et al. (2005) evaluaron el potencial de toxicidad para el
desarrollo de 1,2,4- y 1,3,5-TMB en ratas expuestas a niveles de 100,
300, 600 y 900 o 1200 ppm (500, 1500, 3000, y 4500 o 6000 mg/m3). en
el estudio de
27Aromatol es el nombre comercial de un solvente comercial que contiene 48 % de isómeros de
trimetilbenceno, 38 % de isómeros de etilbenceno, 9 % de isómeros de propilbenceno y 3 % de o-
xileno.
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314 RH Mckee et al. Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365

1,3,5-TMB no hubo muertes maternas ni hallazgos clínicos relacionados
con el tratamiento. El aumento de peso corporal materno se redujo
significativamente entre las madres expuestas a 300 ppm (1500 mg/m3)
en las últimas etapas gestacionales y durante todo el período de
exposición en grupos expuestos a 600 o 1200 ppm (3000 o 6000 mg/m3).
Hubo una reducción pequeña pero estadísticamente significativa en los
pesos fetales en el grupo de 600 ppm (3000 mg/m3) y un aumento (pero
no significativamente diferente) de la incidencia de osificaciones
esternales incompletas en el grupo de 1200 ppm (6000 mg/m3) . No
hubo efectos sobre la supervivencia fetal ni diferencias en la frecuencia
de malformaciones. Los niveles generales sin efecto fueron 100 ppm
(aproximadamente 500 mg/m3) para toxicidad materna y 300 ppm
(aproximadamente 1500 mg/m3) para efectos fetales.
En el estudio de 1,2,4-TMB, el aumento de peso materno se redujo
significativamente en los grupos de 600 y 900 ppm (3000 y 4500 mg/
m3) , y los pesos corporales fetales fueron significativamente más bajos
que los valores de control. Sin embargo, al igual que en el estudio de
1,2,3-TMB, no hubo un aumento de las malformaciones y no hubo
diferencias en la viabilidad fetal. El nivel general sin efecto fue de 300
ppm (aproximadamente 1500 mg/m3) para la toxicidad materna y fetal.
Darmer et al. (1997) evaluaron el potencial de toxicidad para el
desarrollo del isopropilbenceno (cumeno) en ratas y conejos.
personal.
para
Sólo
uso Ratas hembras preñadas fueron expuestas por inhalación en los días 6
a 15 de la gestación a vapor de isopropilbenceno en concentraciones de
100, 500 o 1200 ppm (500, 2500 o 6000 mg/m3). Se expusieron conejas
preñadas en los días 6 a 18 de la gestación a niveles de exposición de
500, 1200 o 2300 ppm (2500, 6000 o 11 500 mg/m3).
Hubo algunos indicios de aumento de peso materno reducido tanto en
ratas como en conejos, pero no hubo diferencias en los pesos corporales
terminales y no hubo efectos fetales. En resumen, no hubo evidencia de
toxicidad para el desarrollo en las concentraciones más altas probadas
en ninguna de las especies.
Lehotzky et al. (1985a, 1985b) realizaron una prueba de neurotoxicidad
del desarrollo con Aromatol como sustancia de prueba. Como en el
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por
de
el
en
diferencias en la frecuencia de las camadas productivas, el tamaño de
la camada, el peso de las crías o las proporciones de género entre los
grupos tratados. No hubo diferencias significativas en el tiempo hasta los
hitos del desarrollo o en las observaciones funcionales realizadas en el
día 21 posnatal. No hubo diferencias significativas en las pruebas de
actividad locomotora realizadas en los días 23, 36 o 90 posnatales. No
hubo diferencias significativas en las pruebas de sensibilidad a las
anfetaminas. realizado en cachorros de 37 días o en estudios de
capacidad de aprendizaje en los que se evaluaron cachorros de 42 días.
Es de destacar que las pruebas de aprendizaje involucraron descargas
eléctricas. La ausencia de efectos en estos estudios contrasta con los
informes de efectos en ratas adultas en pruebas similares que se
describen a continuación. La conclusión general de este estudio fue que
la exposición prenatal de ratas a un solvente aromático complejo C9 en
niveles de 600 a 2000 mg/m3 (120 a 400 ppm) no tuvo efectos en el desarrollo neurológ
Como se resume en la Tabla 11, la exposición repetida a solventes
aromáticos C9 y sus constituyentes no tuvo efectos sobre el desarrollo
en ratas o ratones a aproximadamente 500 mg/m3 (100 ppm), pero a
niveles entre 1000 y 3000 mg/m3 (200 y 600 ppm ), hubo evidencia de
toxicidad materna y retrasos en el desarrollo. No hubo evidencia de
efectos de desarrollo selectivos.
8. Toxicidad para la reproducción
En un estudio de toxicidad reproductiva de una generación (Lehotzky et
al. 1985a, 1985b) se encontró que si las madres estaban expuestas
continuamente desde los días 7 a 15 de gestación a 120, 200 o 400 ppm
(600, 1000 o 2000 mg/m3 ) y luego se mantuvieron sin exposición hasta
el parto, no hubo diferencias significativas en el peso al nacer, la ganancia
postnatal o la supervivencia postnatal.
Además, no hubo efectos aparentes sobre el desarrollo del sistema
nervioso.
Se realizó una prueba de toxicidad reproductiva de tres generaciones
en ratas a niveles de exposición objetivo de 100, 500 o 1500 ppm (500,
2500 o 7500 mg/m3) (McKee et al. 1990). Originalmente, el estudio

estudio de Ungvary y colaboradores (Ungvary et al. 1983, Ungvary y
Tatrai 1985), las ratas CFY preñadas fueron expuestas 24 horas al día
en los días 7 a 15 de gestación. Los niveles de exposición fueron 600,
1000 o 2000 mg/m3 (120, 250 o 400 ppm). Se permitió que las madres
dieran a luz, y las crías se mantuvieron hasta el sacrificio terminal en el
día 90 postnatal. No hubo cambios significativos.
estaba destinado a ser un estudio de dos generaciones, pero se extendió
a una tercera generación para explorar más a fondo los efectos
potenciales de la exposición de la descendencia en el período posnatal
temprano. En la primera generación, las exposiciones de las ratas se
iniciaron cuando las ratas tenían aproximadamente 8 semanas de edad.
Las ratas fueron expuestas durante 10 semanas y luego se aparearon. los machos eran

Tabla 11. Resultados resumidos de estudios de toxicidad en el desarrollo de solventes aromáticos complejos C9 y sus constituyentes.

Sustancia de prueba Especies resultado1 Comentario Referencias

disolvente aromático C9 Rata Nivel sin efecto: 120 ppm Las ratas fueron expuestas 24 h/d. Toxicidad materna y Ungvary et al. (1983),
(Aromatol) (aproximadamente 600 mg/m3) efectos sobre el desarrollo a 200 ppm (1000 mg/m3) Ungvary y Tatrai (1985)

disolvente aromático C9
1,3,5-
trimetilbenceno 1,2,4-
trimetilbenceno
benceno isopropílico
benceno isopropílico
Ratón Nivel sin efecto: 100 ppm Toxicidad materna y retrasos en el desarrollo a 500 ppm Mc Kee et al. (1990)
(aproximadamente 500 mg/m3) (2500 mg/m3)
Rata Nivel sin efecto: 300 ppm Toxicidad materna y retrasos en el desarrollo a 600 ppm Saillenfait et al. (2005)
(aproximadamente 1500 mg/m3) (aproximadamente 3000 mg/m3)
Rata Nivel sin efecto: 300 ppm Toxicidad materna y retrasos en el desarrollo a 600 ppm Saillenfait et al. (2005)
(aproximadamente 1500 mg/m3) (aproximadamente 3000 mg/m3)
Rata Nivel sin efecto: 1200 ppm (ÿ 6000 Las diferencias en el aumento de peso materno fueron Darmer et al. (1997)
mg/m3), la concentración más alta observado durante el estudio, pero no hubo diferencias
probada. en los pesos corporales terminales.
Conejo Nivel sin efecto: 2300 ppm (ÿ11500 mg/m3), la Dos de las hembras del grupo de dosis alta murieron Darmer et al. (1997)
concentración más alta probada. durante la exposición. El peso corporal y el consumo
de alimentos se redujeron y el peso del hígado
aumentó en todos los niveles.

1El resultado dado es el nivel sin efecto para los efectos fetales. Los niveles sin efecto para los efectos maternos fueron iguales o, en algunos casos, más bajos, como se analiza en la sección
Comentarios.
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DOI 10.3109/10408444.2015.1016216
pero la exposición de las hembras continuó hasta el día 20 de gestación
cuando fueron retiradas de las cámaras de exposición y se les permitió
dar a luz. No hubo efectos en ninguno de los parámetros relacionados
con la producción de la primera camada antes del sacrificio en el día 8
postnatal. A partir de ese momento, los pesos de las crías en el grupo
de alta exposición (1500 ppm o aproximadamente 7500 mg/m3) estaban
significativamente por debajo de los valores de control.
Cuando se reiniciaron las exposiciones de la descendencia F1, los
animales del grupo de dosis alta tenían pesos corporales que estaban
por debajo de los valores de control, y esto continuó durante todo el
período de exposición. Hubo algunos hallazgos estadísticamente
significativos en el grupo de alta exposición, pero es más probable que
se hayan debido a problemas de procedimiento que a la exposición.
Más específicamente, hubo 24 madres para las que no se confirmó el
apareamiento, 9 de las cuales estaban en el grupo de alta exposición.
Debido a que no se sabía que estas madres estuvieran preñadas, no
fueron retiradas de la cámara de exposición antes de dar a luz. Hubo
efectos profundos en la supervivencia y el peso al nacer de las crías
que nacieron en las cámaras, lo que afectó los valores medios grupales
de supervivencia y peso al nacer de las crías en los grupos de
exposición media y alta. Básicamente, no hubo diferencias entre las
camadas de las madres que se retiraron de las cámaras de exposición
antes del parto.
personal.
para
Sólo
uso Este estudio se extendió a una tercera generación para investigar si
la exposición de animales muy jóvenes tuvo algún impacto en su
capacidad reproductiva. En consecuencia, las exposiciones de las crías
F2 se iniciaron cuando las crías tenían 22 días de edad.28 En esta
parte del experimento, la mayoría de las crías del grupo de alta
exposición murieron durante la primera semana de exposición, pero,
entre las que sobrevivieron, el único efecto aparente fue sobre el peso
corporal.
En resumen, este estudio proporcionó evidencia de que los
aromáticos C9 son tóxicos para ratas de 22 días expuestas a niveles
de 1500 ppm (o aproximadamente 7500 mg/m3), pero no hubo efectos
sobre los parámetros reproductivos. Cabe señalar que, en función de
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por
de
el
en
su peso corporal, las dosis sistémicas de ratas de 22 días de edad a
estos niveles de exposición fueron aproximadamente 2 a 3 veces
mayores que las de ratas adultas. Por lo tanto, parece razonable
suponer que la toxicidad aparentemente mayor experimentada por las
ratas jóvenes se debió a su mayor carga corporal. Las exposiciones a
500 ppm (aproximadamente 2500 mg/m3) no tuvieron efectos aparentes
en ratas adultas o de 22 días de edad, y las exposiciones a 1500 ppm
Mc Kee et al. (2010) evaluaron el potencial de efectos agudos en el
(aproximadamente 7500 mg/m3) no tuvieron efecto sobre los parámetros reproductivos.
SNC usando un solvente aromático complejo C9 (200, 1000 o 5000 mg/
9. Carcinogenicidad
No hay reportes de pruebas de carcinogenicidad de solventes
aromáticos C9 o de los constituyentes principales. Sin embargo, la
carcinogenicidad del isopropilbenceno (cumeno) fue evaluada por el
Programa Nacional de Toxicología de EE. UU. (NTP 2009). Se
expusieron ratas y ratones a 125 (ratones hembra solamente), 250,
500 o 1000 ppm (1250, 2500 o 5000 mg/m3) de cumeno, 6 horas al
día, 5 días a la semana, durante 105 semanas. Al finalizar, los animales
supervivientes se sacrificaron para un examen macroscópico y
microscópico. Los hallazgos principales fueron aumentos relacionados con la dosis en
28 Los descendientes de la primera generación se mantuvieron hasta que todos tuvieron al
menos 21 días antes de que se reiniciaran las exposiciones. Debido a las diferencias en el
tiempo de apareamiento, algunos de los descendientes tenían 28 días o más antes de ser
expuestos al material de prueba.
Toxicología de disolventes de hidrocarburos 315
adenoma y carcinoma alveolar/bronquiolar en ratones y tumores
nasales en ratas.29 Sobre la base de respuestas similares con otros
materiales estructuralmente relacionados, Cruzan et al. (2009)
propusieron un mecanismo basado en la citotoxicidad relacionado con
la capacidad de los ratones para convertir el cumeno en metabolitos
citotóxicos en sus sistemas respiratorios. Las diferencias metabólicas,
junto con las diferencias en la arquitectura respiratoria, sugieren que
estos efectos podrían ser específicos de la especie. Una teoría
alternativa es que el daño en el ADN podría contribuir al cáncer de
pulmón (Hong et al. 2008), lo que sugiere que los resultados de estos
estudios con roedores podrían ser relevantes para los humanos. Con
respecto a la teoría alternativa, cabe señalar que el cumeno no fue
mutagénico en estudios realizados por el NTP (2009), pero uno de sus
metabolitos (óxido de a-metilestireno) ha demostrado ser mutagénico
in vitro (Rosman et al. . 1986). Sin embargo, la observación por
separado de que el a-metilestireno, un precursor directo del óxido de a-
metilestireno, no indujo tumores nasales de rata y pulmón de ratón
asociados con el cumeno (NTP 2007) parece más compatible con la
hipótesis de que el cumeno actúa a través de un modo de acción no
genotóxico. Sobre la base de una revisión de los datos experimentales
y sin evidencia directa de que el cumeno provoque cáncer en humanos,
IARC concluyó que el cumeno es posiblemente cancerígeno para
humanos (Grupo 2B) (IARC 2012).
10. Neurotoxicidad
10.1 Efectos neurológicos agudos
Varios autores informaron observaciones consistentes con efectos
agudos en el SNC en estudios de solventes aromáticos C9 y sus
constituyentes, y las observaciones de Battig et al. también sugirieron
efectos agudos en el SNC en humanos. (1956, 1958).
Estos informes llevaron a las investigaciones de Korsak y Rydzynski
(1996) y McKee et al. (2010) para caracterizar el potencial de efectos
agudos en el SNC en animales. En el primero de estos, Korsak y
Rydzynski (1996) informaron pruebas de cada uno de los isómeros de
TMB utilizando el rendimiento de rotarod y la sensibilidad al dolor. En
el estudio rotarod en el que las ratas estuvieron expuestas durante 4 h,
las tasas de falla aumentaron con concentraciones de exposición en un
rango de aproximadamente 1200–10000 mg/m3 (240–2000 ppm). La
sensibilidad al dolor se evaluó como latencia para responder (lamer la
pata) utilizando una placa caliente. De la información proporcionada,
parece que se observaron diferencias a niveles ÿ 2000 mg/m3 (2000 ppm).
m3 [40, 200 o 1000 ppm], 8 horas/día durante 3 días consecutivos) y
un constituyente ( 1,2,4-TMB) (125, 1250 o 5000 mg/m3 [25, 250 o
1000 ppm], 8 horas/día durante 3 días consecutivos) usando una
batería de pruebas para actividad motora y observaciones funcionales
así como una prueba de rendimiento de discriminación visual. En el
estudio de 1,2,4-TMB, el principal hallazgo en ratas expuestas a 5000
mg/m3 (1000 ppm) fue una reducción significativa en las latencias de
respuesta cortas (ÿ 2 s) y un aumento significativo en las latencias de
respuesta largas (ÿ 6 s) latencias de respuesta en lo visual
29 También se observaron aumentos relacionados con el tratamiento en la incidencia de
hemangiosarcoma en el bazo de ratones macho, adenoma hepatocelular del hígado de
ratones hembra, tumores renales en ratas macho y tumores testiculares en ratas macho. Se
consideró que los tumores renales eran consecuencia de un proceso mediado por a2u-
globulina. Los tumores testiculares son un tumor espontáneo comúnmente observado en
ratas macho F-344.
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316 RH Mckee et al. Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365

prueba de discriminacion No hubo efectos en animales expuestos a niveles
más bajos. En el estudio del solvente aromático complejo C9, las respuestas
fueron similares pero estadísticamente significativas tanto a 1000 como a
5000 mg/m3 (200 y 1000 ppm) con 200 mg/m3 (40 ppm) como nivel sin
efecto. Cuando las ratas se mantuvieron durante 24 h sin exposición y luego
se probaron, no se observaron efectos.
Estos datos son consistentes con las observaciones de Douglas et al.
(1993) (discutido con más detalle en la siguiente sección) que después de
exposiciones repetidas, no se observaron efectos en el SNC, incluidas las
respuestas de placa caliente, cuando las ratas se probaron 24 h después
de la última exposición. Estos resultados proporcionan evidencia de que
estos efectos sobre el SNC son agudos y reversibles.
Cushmann et al. (1995) probaron el cumeno para la neurotoxicidad
aguda y subcrónica e informaron que la exposición aguda de ratas a 500 o
1200 ppm (2500 o 6000 mg/m3) resultó en un aumento en la actividad
motora.
10.2 Estudios neurológicos subcrónicos
Se probaron los efectos neurológicos de un solvente aromático complejo
C9 después de una exposición repetida (Douglas et al. 1993).
Se expusieron ratas macho 6 horas/día y 5 días/semana, durante 13
semanas, a concentraciones objetivo de 100, 500 o 1500 ppm (500, 2500 o
7500 mg/m3). Se realizaron investigaciones neuroconductuales que
personal.
para
Sólo
uso
mediciones auditivas del tronco cerebral y no produjo cambios patológicos
en el sistema nervioso central o periférico.
Los cambios en la actividad motora se informaron en un estudio pero no se
replicaron en un segundo.
En resumen, las pruebas de neurotoxicidad en animales revelaron que
los solventes aromáticos C9 y algunos de los isómeros C9 probados
individualmente podrían producir efectos agudos en el SNC a niveles de
200 mg/m3 (40 ppm), pero no hubo evidencia de que el tratamiento repetido
causara cambios patológicos o efectos neuroconductuales en ensayos
convencionales. Hubo varios estudios que sugirieron que puede haber
diferencias en la respuesta a la administración de dolor después de la
exposición repetida, pero estos estudios fueron complicados y la
interpretación no fue sencilla.
11. Observaciones en humanos
Para ayudar a definir o probar la idoneidad de las recomendaciones de
exposición ocupacional, se han realizado varios estudios de voluntarios.
Con base en sus observaciones iniciales, Battig et al. (1958) recomendaron
35 ppm (175 mg/m3) como valor límite umbral para una jornada de 8 horas.
Nau et al. (1966) recomendó 50 ppm (250 mg/m3) basándose en un estudio
de voluntarios y Gerarde (1960) hizo una recomendación similar. Los niveles
de exposición ocupacional actualmente recomendados en los EE. UU. y
Europa están en el rango de 20 a 25 ppm (100 a 125 mg/m3). Caldwell et

al. (2000) informaron que, en base a una revisión de los resultados de la

incluyeron pruebas de observación funcional y evaluaciones de la actividad
zona de respiración personal, la exposición media aritmética ponderada al
motora después de 5, 9 y 13 semanas; todas las pruebas se realizaron 24
trimetilbenceno fue de 4,1 mg/m3. Jarnberg et al. (1996, 1997) informaron
h después del período de exposición anterior. Después de 13 semanas de
que no hubo signos de irritación o efectos en el SNC entre los voluntarios
exposición, se sacrificaron los animales y se examinaron los tejidos del
expuestos durante 2 h a diferentes isómeros de TMB a 25 ppm (125 mg/
sistema nervioso. Los pesos corporales de las ratas en el grupo de alta
m3). Del mismo modo, Jones et al. (2006) informaron que los voluntarios
exposición fueron un 12 % inferiores y significativamente diferentes de los
toleraron bien la exposición a 25 ppm (125 mg/m3) de un solvente complejo
valores de control, pero no se observaron efectos neuroconductuales ni
compuesto por isómeros de TMB durante 4 horas. Kostrzewski et al. (1997)
cambios patológicos.
realizaron un estudio en el que se expuso a voluntarios durante períodos de
Hubo tres estudios de diseño similar que se realizaron para caracterizar
4 a 8 horas a cada uno de los isómeros de TMB en niveles que oscilaban
el potencial de la exposición repetida a los isómeros de TMB para causar
entre 5 y 150 mg/m3 (aproximadamente 1 a 30 ppm) e informaron que los
efectos neurológicos crónicos (Gralewicz et al. 1997, Gralewicz y Wiaderna
voluntarios no presentaban anomalías. en investigaciones clínicas de rutina
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2001, Wiaderna et al. 2002). Se expusieron ratas a los isómeros de TMB
(internas, laringológicas, neurológicas) o hematológicas.
durante períodos que oscilaron entre 4 semanas y 3 meses a niveles de
exposición que oscilaron entre 25 y 250 ppm (125 y 1250 mg/m3). Luego,
las ratas se mantuvieron sin exposición durante períodos que oscilaron
entre aproximadamente 2 y 8 semanas y luego se evaluaron los efectos
II. Propiedades toxicológicas de disolventes
neuroconductuales persistentes. Las pruebas incluyeron pruebas de
laberinto radial para evaluar la memoria espacial a corto plazo, pruebas de aromáticos C10–C12 (disolventes de categoría 2)
campo abierto para evaluar la actividad motora espontánea, pruebas de 1. Introducción

evitación pasiva escalonada para evaluar la memoria a largo plazo, pruebas

“Disolventes aromáticos C10-C12” se refiere a un grupo de 4 disolventes de
de placa caliente para evaluar la sensibilidad al dolor y al estrés relacionado
hidrocarburos aromáticos con composiciones complejas y variables,
con el dolor, y pruebas condicionadas. pruebas de reacción de evitación
compuestos de constituyentes aromáticos y con un rango de ebullición de
activa para evaluar el aprendizaje y la memoria. No hubo diferencias
aproximadamente 182–310°C.30 Los constituyentes aromáticos de estos
consistentes relacionadas con el tratamiento en el rendimiento de las
solventes son principalmente uno alquilado - y compuestos aromáticos de
pruebas de laberinto radial o de campo abierto.
dos anillos (es decir, bencenos alquilados y naftalenos alquilados).
Las pruebas de evitación pasiva, evitación activa y placa caliente
Las características distintivas de este grupo de solventes son el rango del
implicaron la administración de dolor. En cada una de estas pruebas, hubo
número de carbonos y el contenido de naftaleno. La mayoría de estas
ensayos iniciales en los que no se encontraron diferencias significativas. A
sustancias están incluidas en el registro TSCA bajo el
continuación, los animales recibieron descargas eléctricas en las patas y se
volvieron a probar durante un período de varios días. Se informaron
diferencias significativas en algunos casos, pero no en todas las pruebas o
con todos los isómeros de TMB. Además, no hubo evidencia clara de respuesta a 30Estos
la dosis.disolventes se identificaron como "disolventes aromáticos C10-C13"
en el proceso HPV de la OCDE y "disolventes aromáticos C10-C12" a efectos
El significado toxicológico de estos datos no está claro.
del registro REACH. La diferencia en el nombre de la categoría se debe a los
Cushmann et al. (1995) informó que la exposición repetida de ratas al
diferentes puntos de vista sobre las formas en que los diferentes grupos de
vapor de cumeno a niveles de hasta 1200 ppm (aproximadamente 6000 mg/ revisores deben describir las composiciones de este grupo de sustancias,
m3) no tuvo efectos sobre las observaciones funcionales o pero no refleja las diferencias de composición.
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DOI 10.3109/10408444.2015.1016216 Toxicología de disolventes de hidrocarburos 317

Tabla 12. Propiedades físicas y químicas de disolventes aromáticos C10-C12.

Propiedad Disolventes C10 Disolventes C10–C12

Estado físico a 20°C y 1013 hPa Líquido incoloro a amarillo con olor acre 0,07 mg/m3 (Ruth Líquido incoloro a amarillo con olor acre 0,06–0,30 mg/m3
Umbral de olor 1986) ÿ10°C (ASTM D5950) 160–230°C (ASTM D86) 0,80– (Ruth 1986) ÿ5°C (ASTM D5950) 200–310°C (ASTM D86)
Punto de fusión/congelación 1,00 g/cm3 a 15°C (ISO 12185) 0,006 kPa a 20 °C 29–32 mN/ 0,95–1,05 g/cm3 a 15°C (ISO 12185) 0,002– 0,003 kPa a 20
Punto de ebullición m a 15 °C ÿ62 °C (ASTM D93) 0,6–7,0 % (v/v) ÿ400 °C a 1 °C 30–37 mN/m a 15 °C ÿ94 °C (ASTM D93) 0,6–7,0 % (v/v)
Densidad relativa atm 0,8–2,0 mm2/s a 20 °C (ASTM D7042) ÿ400 °C a 1 atm 2,7–5,8 mm2/s a 20 °C ( ASTM D7042)
Presión de vapor
Tensión superficial
Punto de inflamabilidad

inflamabilidad
Temperatura de autoignición
Viscosidad
Concentración de vapor máxima alcanzable Aproximadamente 5000 mg/m3 (1000 ppm) 1 ppmÿÿ 5,2 Aproximadamente 5000 mg/m3 (1000 ppm) 1 ppmÿÿ 5,5
Factor de conversión (ppm/mg/m3) mg/m3 3,2–4,5 ÿ0,12 mg/l (a 25 °C) mg/m3 3,2–4,5 ÿ0,12 mg/l (a 25 °C)
Coeficiente de reparto octanol/agua
Solubilidad del agua

Número CAS 64742-94-5 (aunque también se han utilizado los números de ratas y ratones que de humanos a los efectos de la naftaleno y los
CAS 70693-06-0 y 1321-94-4) y bajo los números CE 922-153-0 y metilnaftalenos y lo atribuyó a las diferencias en el metabolismo de las
919-284-0, según el rango del número de carbono . Los niveles de benceno especies. Los modelos PBPK para naftalina han sido publicados por
en estas sustancias se reportan como 1 ppm (Tabla 3), y no hay moléculas Sweeney et al. (1996) y Willems et al. (2001).
aromáticas con 3 o más anillos presentes (OCDE 2012b).
4. Toxicidad aguda
personal.
para
Sólo
uso

Basado principalmente en la información resumida en la documentación

2. Propiedades físicas y químicas
del VPH (OCDE 2012b), los valores agudos de LD50 por vía oral fueron
Las propiedades físicas y químicas se resumen en la Tabla 12. Cabe superiores a 2000 mg/kg, los valores agudos de LD50 por vía cutánea
destacar que algunos de los disolventes de este grupo contienen naftaleno fueron superiores a 2000 mg/kg y los valores agudos de CL50 por
en niveles toxicológicamente relevantes. Esos solventes se diferencian por inhalación superaron las concentraciones de vapor máximas alcanzables
la convención de nomenclatura (Tabla 2). (Cuadro 13). Con base en otra información en la presentación de HPV
Las muestras analizadas como representativas de este grupo de disolventes (OCDE 2012b), estos solventes no produjeron irritación de la piel ni de los
contenían aproximadamente entre un 8 y un 10 % de naftaleno, por lo que ojos a niveles tóxicos lógicamente importantes cuando se probaron estas
este es un ejemplo de un grupo para el que la caracterización de los propiedades en animales, y no produjeron irritación de la piel ni dermatitis
peligros tóxicos de todos los miembros de la categoría se basó en un alérgica por contrato en estudios con humanos. Sin embargo, las
enfoque razonable del peor de los casos. observaciones en humanos indican que los vapores de solventes pueden
causar irritación ocular y/o de las vías respiratorias superiores si se inhalan en niveles elev
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3. Propiedades toxicocinéticas 1966, Robins 1951). Los estudios de irritación sensorial en ratones

Los constituyentes de estos disolventes se absorben relativamente bien si indicaron disminuciones en la frecuencia respiratoria con valores de RD50
de 129 mg/m3 (23 ppm) y 67 mg/m3 (23 ppm) para los dos isómeros de
se inhalan o ingieren, pero se absorben mal por vía dérmica. Teshima et
metilnaftaleno (Korsak et al. 1998); sin embargo, estudios con voluntarios
al. (1983) informaron que al menos el 80% de una dosis oral de naftaleno
proporcionaron evidencia de que estas sustancias pueden ser menos
fue absorbida por cobayos dentro de las 24 horas posteriores a la
irritantes para los humanos que para los roedores (Medeiros et al. 2000).
administración. Por el contrario, en estudios de administración dérmica,
Riviere et al. (1999) informaron que solo alrededor del 1% del contenido
5. Estudios de toxicidad a dosis repetidas
de naftaleno del combustible para aviones se absorbió en un modelo de
colgajo de piel porcina, y las tasas de flujo para los isómeros de naftaleno 5.1 Estudios de toxicidad por inhalación repetida
y metilnaftaleno estaban en el rango de 1 a 2 mg/cm2/hora (Baynes et al.
Las primeras investigaciones sistemáticas de las propiedades toxicológicas
2000, Kim et al. 2006, Singh y Singh 2003), con valores algo más altos
de los solventes aromáticos complejos fueron realizadas por Nau et al.
informados por Muhammad et al. (2005). Estas sustancias se metabolizan
(1966) y Carpenter et al. (1977a), pero los estudios de Carpenter et al.
y excretan con relativa rapidez, ocurriendo la mayor parte de la eliminación
en las primeras 24 h. La principal diferencia entre los constituyentes es Tabla 13. Resultados resumidos de pruebas de toxicidad aguda de solventes aromáticos C10-C12.
que el naftaleno se metaboliza principalmente a epóxidos intermedios,
mientras que los bencenos alquilados y los naftalenos alquilados se Prueba Resultado
metabolizan principalmente por glucuronidación de las cadenas laterales
Toxicidad oral aguda 2000 mg/kg
de alquilo, como se muestra en la Figura 2. Basado en estudios de 7000 mg/kg
isómeros de metilnaftaleno (Grimes y Young 1956, Melancon et al. 1982, Toxicidad dérmica aguda ÿ2000 mg/kg ÿ4688
Sapota et al. 1996, Teshima et al. 1983), los aromáticos de dos anillos Toxicidad aguda por inhalación mg/m3 (ÿ890 ppm)
ÿ1073 mg/m3 (ÿ204
alquilados se metabolizan principalmente por oxidación de la cadena lateral
ppm)
y se excretan sustancialmente dentro de las 24 h posteriores a la ingestión
(Figura 3). Lin et al. (2009) tomó nota de la aparente mayor susceptibilidad
a Los datos de toxicidad aguda son en su mayoría resultados no publicados, resumidos en OCDE
(2012b).
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(1975c) sobre “70 solvente” también son relevantes. Nau et al. (1966)
expuso ratas durante 18 horas/día y 7 días/semana a vapores de
“fracción aromática C11–C12”31 en concentraciones que oscilaban
entre 50 y 500 ppm (278–2778 mg/m3). En estudios iniciales, 500 ppm
(2778 mg/m3) fue extremadamente tóxico y el 50 % de las ratas murió
dentro de las 18 h posteriores al inicio de la exposición. Cuando el
tiempo de exposición se redujo a 8 horas/día y 7 días/semana, las ratas
sobrevivieron pero perdieron peso y hubo signos de depresión aguda
del SNC e irritación del tracto respiratorio superior. Cuando las ratas
fueron expuestas a 200 ppm (1111 mg/m3), 8 horas al día y 5 días a la
semana durante 90 días, hubo efectos en el aumento de peso corporal
y reducciones en los recuentos de glóbulos blancos. Cuando las ratas
fueron expuestas a 50 ppm (278 mg/m3), 8 horas al día durante 90 días,
se informaron pequeñas reducciones en el aumento de peso corporal y
efectos en la médula ósea, pero no se proporcionaron detalles. En
monos expuestos a 200 ppm (1111 mg/m3), 7 horas al día y 5 días a la
semana durante 90 días, hubo evidencia de irritación ocular y efectos
en la médula ósea, pero no se proporcionaron detalles. Se informaron
efectos similares en monos expuestos a 50 ppm (278 mg/m3).
Carpintero et al. (1977a) informaron sobre un estudio de los efectos
toxicológicos de un solvente aromático que contiene principalmente
componentes C9–C11.32 No hubo efectos en ratas o perros después
de la exposición durante 90 días a niveles de hasta 380 mg/m3
personal.
para
Sólo
uso
(aproximadamente 68 ppm) , la concentración más alta probada.
En un estudio toxicológico de inhalación repetida de “70
solvente” (aproximadamente 67 % de componentes aromáticos y 33 %
de componentes alifáticos con números de carbono principalmente en
el rango de C9–C10), los únicos efectos en la concentración más alta
probada (1100 mg/m3, aproximadamente 200 ppm) fueron reducciones
en el peso corporal y cambios renales en ratas macho (Carpenter et al.
1975g). Los cambios renales se asociaron con un proceso mediado por
globulina ÿ2 que no es relevante para los humanos.
Swiercz et al. (2011) informó un estudio de toxicidad por inhalación
de 4 semanas en el que las ratas fueron expuestas a vapores de 2-
metilnaftaleno a niveles de 2, 10 o 50 mg/m3 (0,4, 2, 10 ppm), 6 horas/
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en
día y 5 días/semana durante 4 semanas. Al final del período de
exposición, los animales fueron sacrificados y se tomaron muestras
para evaluaciones clínicas y patológicas. Todas las ratas sobrevivieron
y no hubo diferencias en los pesos corporales terminales. Hubo
pequeñas diferencias en algunos valores hematológicos y clínicos, pero
todos estaban dentro de los límites normales. Hubo algunas pequeñas
reducciones en el peso de los órganos, pero no se informaron cambios
patológicos aparte de la evidencia de irritación en el tracto respiratorio.
Estos datos coincidieron con otras pruebas de que el principal efecto de
los isómeros de metilnaftaleno en roedores es la irritación de las vías
respiratorias.
5.2 Estudios repetidos de toxicidad oral
El potencial de efectos sistémicos tras la administración oral repetida se
evaluó en un estudio de toxicidad oral en
31La sustancia de prueba fue descrita por Nau et al. (1966) como un solvente
aromático C11–C12 con un rango de ebullición de 392–480 °F (200–250 °C) y que
contiene 44 % de alquilbencenos, 27 % de indanos, 23 % de naftalenos y 6 % de
parafinas. La distribución de alquilbencenos fue: 7% C9, 10% C10, 24% C11, 5%
C12 y 1% C13.
32La sustancia de prueba fue descrita por Carpenter et al. (1977g) que contenían
aproximadamente un 99 % de componentes aromáticos, de los cuales
aproximadamente un 90 % eran alquilbencenos C9-C11. El rango de ebullición fue
de 364 a 403 °F (143 a 206 °C).
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Ratas Sprague-Dawley (información no publicada resumida en OCDE
2012b). El material de prueba33 se suspendió en aceite de maíz y se
administró por sonda en dosis de 300, 600 o 1200 mg/kg (reducidas a
1000 mg/kg debido a las observaciones de hipotermia e hipoactividad
con la dosis más alta), 7 días a la semana durante 13 semanas. . El
grupo de control correspondiente recibió solo aceite de maíz. La mayoría
de los animales se sacrificaron al final del período de exposición, pero
algunos animales de control y de dosis alta se mantuvieron sin
tratamiento durante 4 semanas adicionales para evaluar el potencial de
recuperación. Hubo alguna evidencia de mortalidad en el grupo de dosis
alta (1 macho y 4 hembras murieron antes del sacrificio programado), y
los pesos corporales terminales de los machos del grupo de dosis alta
fueron un 19 % inferiores y significativamente diferentes de los valores
de control. Por el contrario, los pesos corporales terminales de las
hembras del grupo de dosis alta estaban un 3 % (no significativamente
diferentes) por debajo de los valores de control. La investigación
hematológica reveló reducciones pequeñas pero estadísticamente
significativas en los valores hematológicos para ratas macho y hembra,
siendo las diferencias estadísticamente significativas en los grupos de
600 y 1000 mg/kg/día. Hubo algunas pequeñas diferencias en los
valores clínicos, pero todos estaban dentro de los límites fisiológicos
normales. Hubo aumentos significativos en el peso del hígado y los
riñones tanto en ratas macho como hembra. No hubo cambios
histológicos en los riñones. El patólogo describió los cambios hepáticos
como hipertrofia hepatocelular, principalmente mínima en los hombres
y de mínima a leve en las mujeres, y los niveles de marcadores de
enzimas hepáticas no estaban elevados. Se informó un aumento de la
hemosiderosis en ratas macho y hembra en los grupos de 600 y 1000
mg/kg/día. Otros cambios microscópicos fueron consistentes con
respuestas adaptativas. Todas estas diferencias se revirtieron en los
animales del grupo de recuperación, es decir, no hubo diferencias
significativas en los valores hematológicos y/o químicos clínicos, ni
diferencias en el peso de los órganos, ni cambios histológicos en los
animales expuestos a la dosis más alta durante 90 días. y luego se
mantuvo durante 4 semanas sin tratamiento. Aunque hubo algunos
cambios estadísticamente significativos en el grupo de 600 mg/kg/día,
las diferencias clínicas y hematológicas estuvieron dentro de los límites
normales, y las diferencias en el peso de los órganos y los hallazgos
histológicos fueron más consistentes con efectos adaptativos que
toxicológicamente importantes. La mayoría de los efectos se revirtieron
en los animales del grupo de recuperación; sin embargo, no hubo
reversibilidad completa de los cambios esplénicos. El nivel sin efecto
adverso observado se informó como 300 mg/kg/día.
Resultados similares fueron reportados por Sterner et al. (2005) en
un resumen de un estudio repetido de toxicidad oral de un material rico
en compuestos aromáticos en ratones B6C3F1 macho y ratas Sprague-
Dawley hembra. El material de prueba era una fracción aromática
derivada del combustible para aviones que, al igual que los solventes
aromáticos C10-C12, consistía principalmente en bencenos y naftalenos
alquilados.34 El material de prueba se suspendió en aceite de maíz y
se administró por sonda en dosis de 20, 100 , o 500 mg/kg/día. Los
animales de control recibieron solo aceite de maíz. Dos animales (un ratón y una rata)
33El material de prueba se describió como un solvente aromático C10–C13
compuesto principalmente de naftaleno (12 %), isómeros de metilnaftaleno (46 %) e
isómeros de dimetilnaftaleno (19 %).
34Los componentes de la fracción aromática del combustible para aviones que se
encontró que estaban presentes en niveles del 1 % incluían etilbenceno, xilenos,
estireno, isopropilbenceno, n-propilbenceno, metilbencenos, butilbencenos,
dietilbencenos, etilnaftalenos, dimetilnaftalenos, bifenilo, acenaftaleno y acenafteno.
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DOI 10.3109/10408444.2015.1016216
del grupo de dosis alta murió durante el estudio, pero todos los demás
animales sobrevivieron hasta la terminación programada. No hubo
diferencias significativas en los pesos corporales. Los autores informaron
pequeñas reducciones en los parámetros hematológicos en ratas hembra
de los grupos de dosis media y alta, pero no se proporcionaron datos. Se
informó que otras reducciones en los parámetros hematológicos eran
pequeñas y estaban dentro de los límites fisiológicos normales, y no se
consideraron importantes desde el punto de vista toxicológico. El peso del
hígado y los riñones se elevó significativamente en las ratas del grupo de
dosis alta; el peso del hígado fue elevado pero no significativamente
diferente en los ratones del grupo de dosis alta. Sin embargo, no hubo
diferencias histológicas en estos u otros órganos, lo que sugiere que las
diferencias en el peso de los órganos se debieron a procesos adaptativos
más que patológicos.
En resumen, los estudios de dosis repetidas de estos solventes
proporcionaron alguna evidencia de irritación de las vías respiratorias y
efectos agudos en el SNC, pero no hay evidencia clara de efectos en los
órganos diana aparte de las respuestas adaptativas a niveles de exposición
de hasta 380 mg/m3 (68 ppm) en estudios de inhalación y 300 mg/kg/día
en estudios orales.
6. Toxicidad genética
La información no publicada indica que se realizaron tres estudios
personal.
para
Sólo
uso
independientes de Salmonella siguiendo las pautas de prueba de la OCDE
471. Se obtuvieron resultados negativos en todos los estudios tanto en
presencia como en ausencia de activación metabólica (OCDE 2102b).
Se realizó una prueba de micronúcleo de médula ósea en machos
y ratones hembra CD-1 siguiendo las pautas de prueba OECD 474. Se
administraron dosis de 250, 500 o 1000 mg/kg por sonda oral. No hubo
evidencia de formación de micronúcleos con la dosis más alta probada
(OCDE 2012b).
El naftaleno, que ha sido ampliamente estudiado, se considera inactivo
en las pruebas de mutagenicidad tanto in vitro como in vivo (Schreiner
2003).
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el
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En resumen, los disolventes aromáticos C10-C12 no son genotóxicos,
ni en condiciones in vitro ni in vivo .
7. Toxicidad para el desarrollo
Se realizó una prueba de toxicidad en el desarrollo de un solvente aromático
C10-C13 en ratas de acuerdo con las pautas de la OCDE 414 (información
no publicada resumida en OCDE 2012b).
El material de prueba se suspendió en aceite de maíz y se administró por
sonda en dosis de 75, 150 o 450 mg/kg/día en volúmenes constantes de 5
ml/kg a ratas Sprague-Dawley preñadas. Un grupo de control recibió solo
aceite de maíz. Las ratas fueron tratadas desde los días 6 a 15 de gestación
y luego se mantuvieron sin tratamiento hasta el día 21 de gestación cuando
fueron sacrificadas para un examen uterino. Las mediciones en vida
incluyeron el peso corporal materno y el consumo de alimentos en los días
0, 6, 9, 18 y 21.
El día 21 de gestación, las ratas se pesaron y luego se sacrificaron. Se
extrajeron los úteros y se pesaron, y luego se examinó el contenido uterino.
Todos los fetos fueron extraídos y contados. Se examinó el género de los
fetos y luego los efectos en el desarrollo siguiendo técnicas estándar.
El aumento de peso corporal materno se redujo en las madres del grupo
de dosis alta durante el período de dosificación, pero los pesos corporales
terminales de los animales tratados fueron similares a los valores de control.
No hubo diferencias en los pesos uterinos ni en los pesos de
Toxicología de disolventes de hidrocarburos 319
órganos principales. No hubo diferencias significativas en el número de
implantes, cuerpos lúteos, fetos vivos, fetos muertos, reabsorciones o
proporción de sexos. Los pesos corporales fetales fueron similares entre los
grupos. No hubo diferencias en las frecuencias de malformaciones o
variaciones.
En resumen, la única observación relacionada con el tratamiento fue
una reducción en el aumento de peso corporal en las hembras del grupo de
dosis alta, durante el período de dosificación (día de gestación 6-15); sin
embargo, como los pesos corporales de las madres no eran diferentes en
la terminación programada, el efecto sobre los pesos corporales no se
consideró importante desde el punto de vista toxicológico. No hubo efectos
fetales. El nivel general sin efectos adversos fue de 450 mg/kg/día, la dosis
más alta probada.
8. Toxicidad para la reproducción
No se han realizado pruebas formales de toxicidad para la reproducción
de disolventes aromáticos complejos C10-C12, pero hay datos sobre
algunos constituyentes. Además, no hubo efectos sobre los órganos
reproductores en los estudios de dosis repetidas. Se realizó una prueba de
toxicidad reproductiva de dos generaciones utilizando n-butilbenceno (una
sustancia aromática de 10 carbonos) como material de prueba (Izumi et al.
2005), administrado por sonda a ratas a niveles de dosis de 0, 30, 100 o
300 mg/kg/día. No hubo efectos sobre la fertilidad. Los efectos sistémicos
se limitaron a cambios en el peso del hígado y los riñones. Los efectos
hepáticos fueron consistentes con un proceso de adaptación relacionado
con el aumento de las demandas metabólicas. Los principales cambios
histológicos en los riñones de ratas macho se describieron como una mayor
formación de gotitas hialinas, lo que proporcionó evidencia presuntiva de
que se trataba de un proceso mediado por a2u-globulina.
9. Carcinogenicidad
Murata et al. realizó pruebas de carcinogenicidad de los dos isómeros de
metilnaftaleno. En el primero de estos estudios (Murata et al. 1993), se
administró 1-metilnaftaleno mediante administración dietética a ratones
B6C3F1 a niveles de 0,075% o 0,15% durante 81 semanas. En el sacrificio
terminal, la incidencia de adenomas bronquiolares/alveolares en los
pulmones de los ratones macho que recibieron 0,075 % (26,0 % de
incidencia de tumores) o 0,15 % (24,0 %) fue elevada en comparación con
los ratones de control (4,1 %). Sin embargo, no hubo un aumento
correspondiente en la frecuencia de adenocarcinoma en ratones macho y
ningún aumento en tumores de ningún tipo en ratones hembra. En un
estudio similar de 2-metilnaftaleno, la incidencia de adenomas bronquiolares/
alveolares fue del 20,4 % en ratones macho que recibieron 0,075 % en la
dieta y del 12,2 % en ratones que recibieron 0,15 % en la dieta (Murata et
al. 1997). Al igual que en el estudio anterior, no hubo un aumento de
adenocarcinomas en ratones machos ni ningún tipo de tumor en ratones
hembras. Los autores consideraron que estos datos proporcionaron
evidencia sugerente pero no concluyente de que los metilnaftalenos eran
cancerígenos para los pulmones de los ratones.
10. Neurotoxicidad
En un estudio para evaluar el potencial de los solventes de hidrocarburos y
sus componentes para producir efectos agudos en el SNC, una de las
sustancias de prueba fue un solvente aromático complejo C10-C11 (McKee
et al. 2010). Las ratas se expusieron a niveles de 200, 600 o 2000 mg/ m3
(36, 108 o 360 ppm), 6 horas al día durante 3 días consecutivos y luego se
examinaron para detectar deficiencias en las pruebas de observación
funcional y en las evaluaciones de los efectos sobre el motor. rendimiento
de actividad y discriminación visual. El efecto principal fue un aumento significativo
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320 RH Mckee et al. Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365

en la respuesta de latencia, asociado con una reducción significativa de las
respuestas cortas (ÿ 2 s) y un aumento de los tiempos de respuesta largos
(ÿ 6 s). Los mayores efectos se observaron después de la primera
exposición. No hubo diferencias significativas en las pruebas realizadas 24
h después de la última exposición, lo que confirma que estos efectos fueron
agudos, no persistentes. El nivel sin efecto fue de 600 mg/m3 (108 ppm).
Korsak et al. (1998) investigaron los isómeros agudos de 1- y 2-
metilnaftaleno en ratas y ratones. Las ratas se expusieron durante 4 h a
vapores de isómeros de metilnaftaleno a niveles entre aproximadamente
150 y 527 mg/m3 (27 y 95 ppm). No hubo diferencias en el rendimiento del
rotarod con ninguno de los isómeros, pero el tiempo para lamerse la pata
aumentó significativamente a niveles de exposición de 229 mg/m3 (41 ppm).
Los estudios de irritación respiratoria en ratones indicaron una disminución
de la frecuencia respiratoria con valores de RD50 de 129 mg/ m3 (23 ppm)
y 67 mg/m3 (12 ppm) para los dos isómeros.
11. Observaciones humanas
solventes aromáticos y 25 ppm (132 mg/m3) para solventes aromáticos
C11–C12. En estudios similares con voluntarios humanos, Carpenter et al.
(1977a) recomendó 17 ppm (aproximadamente 89 mg/m3) para solventes
aromáticos C9–C11. La ACGIH® actualmente recomienda 10 ppm
(aproximadamente 50 mg/m3) como una exposición promedio ponderada
de tiempo de 8 horas para naftaleno y 0,5 ppm (aproximadamente 2,6 mg/
m3) para isómeros de metilnaftaleno. Como se discutió en Límites de
exposición ocupacional, la industria de solventes de hidrocarburos
recomienda que los límites de exposición ocupacional para solventes de
hidrocarburos complejos se basen en un valor guía de 20 ppm (100 mg/m3)
para compuestos aromáticos C10–C13 no especificados de otro modo y 10
ppm (50 mg/m3 ) para naftaleno. También se recomienda que se respeten
los límites ocupacionales para los isómeros de metilnaftaleno. No se ha
informado sobre la exposición ocupacional a estas sustancias, pero se ha
informado que la exposición ocupacional a la naftalina es de aproximadamente
1 mg/m3 (ATSDR 2005).

11.1 Irritación ocular y respiratoria Apéndice B. Disolventes de hidrocarburos

Los primeros informes de los efectos de la exposición de voluntarios a
alifáticos/aromáticos [Disolventes de hidrocarburos
alifáticos C9–C20 (2–25 % de aromáticos)]
disolventes aromáticos C10-C12 por inhalación fueron los de Nau (1966),
quien afirmó que "la concentración mínima que producía lagrimeo y/o I. Propiedades toxicológicas de los disolventes de
irritación de los ojos, la piel y las superficies mucosas de los seres humanos hidrocarburos alifáticos C9-C14 (2-25 % de aromáticos)
personal.
para
Sólo
uso

se encontró ser 25 ppm para C9–C10 y 19 ppm para C11–C12.” Carpintero (disolventes de categoría 3)
et al. (1977) informó que “[S]olo uno de seis voluntarios informó molestias
al inhalar una concentración de 0,1 mg/l (17 ppm) durante 15 min. Este 1. Antecedentes
sujeto experimentó una irritación leve solo desde el minuto 6 hasta el 15 de
Los solventes de hidrocarburos de categoría 3 son solventes alifáticos con
inhalación”. Robbins (1951) informó que había signos de irritación ocular en
números de carbono que varían de C9 a C14 y contenidos aromáticos que
trabajadores expuestos a naftalina a niveles superiores a 15 ppm
varían de 2 a 25%. Como se describió anteriormente, el solvente prototipo
(aproximadamente 75 mg/m3). Como se señaló anteriormente, los estudios
de este tipo es el “solvente Stoddard”, un solvente de hidrocarburo
de irritación respiratoria en ratones indicaron una disminución de la
desulfurado fraccionado del petróleo crudo por destilación, con un rango de
frecuencia respiratoria con valores de RD50 de 129 mg/m3 (23 ppm) y 67
ebullición de 149 a 200 °C y que contiene aproximadamente 15 a 20 % de
mg/m3 (12 ppm) para los dos isómeros (Korsak et al. 1998). Sin embargo, constituyentes aromáticos (principalmente isómeros de trimetilbenceno y
las pruebas de los niveles de detección sensorial nasal y ocular en
etiltolueno), dependiendo de las características del crudo del que se deriva.
voluntarios indicaron que los ratones son mucho más sensibles que los Este tipo de solvente ahora se conoce comúnmente en los EE. UU. como
humanos a las propiedades irritantes de la naftalina y la metilnaftalina
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el
en

aguarrás mineral tipo 2 y en Europa como “aguarrás blanca”, aunque la

(Medeiros et al. 2000).
11.2 Estudios para evaluar el potencial de irritación dérmica y
dermatitis alérgica de contacto
En estudios para evaluar el potencial de los efectos dérmicos, se
administraron alícuotas de dos disolventes comerciales de hidrocarburos
aromáticos C10-C12 a voluntarios humanos. En algunos casos, los sitios
tratados se expusieron a la radiación UVB para evaluar el potencial de
efectos fototóxicos. No hubo más que una leve irritación en los sitios de
aplicación, lo que indica que estos solventes no son irritantes primarios y
que no tienen propiedades fototóxicas. Además, no hubo reacciones cuando
se administró material adicional en sitios remotos, lo que proporciona
evidencia de que estas sustancias no causan dermatitis alérgica de contacto
(información no publicada resumida en OCDE 2012b).
industria de la limpieza en seco continúa usando el término solvente
Stoddard. El solvente Stoddard se ingresó en el inventario de TSCA con el
número CAS 8052-41-335; sin embargo, se pueden usar otros números
CAS para solventes de este tipo, como se muestra en la Tabla 1. Se
registraron cinco solventes de este tipo bajo REACH (Tabla 2).
2. Propiedades físicas y químicas
Las propiedades físicas y químicas de los disolventes de hidrocarburos
alifáticos C9–C14 (2–25 % aromáticos) se resumen en la Tabla 14. Tenga
en cuenta que para indicar las condiciones límite, las propiedades físicas y
químicas solo se describen para los miembros de la categoría con
constituyentes compuestos por de los números de carbono más bajos y
más altos. Los niveles de benceno para solventes de este tipo son
generalmente menores a 100 ppm (Tabla 3). Estos solventes se fabrican a
partir de corrientes de petróleo que son

11.3 Exposiciones ocupacionales y límites de exposición

ocupacional recomendados
Gerarde (1960) recomendó un nivel de exposición ocupacional de 25 ppm
(aproximadamente 130 mg/m3) para naftaleno. Sobre la base de los
resultados de los estudios de voluntarios, Nau et al. (1966) recomendó 50
ppm (aproximadamente 260 mg/m3) para C9–C10
35Para los fines de este documento, el solvente Stoddard, el aguarrás y el aguarrás
mineral son identificadores comunes para sustancias que se encuentran dentro del
rango de solventes de Categoría 3 y se pueden usar indistintamente. Para evitar
confusiones, en las discusiones de conjuntos de datos específicos, el término
utilizado por el autor original también se utilizará en este documento. En aquellas
situaciones en las que los autores utilicen estos términos incorrectamente, por
ejemplo, utilizando aguarrás como descriptor general de disolvente de hidrocarburo, se señalará.
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DOI 10.3109/10408444.2015.1016216 Toxicología de disolventes de hidrocarburos 321

Tabla 14. Propiedades físicas y químicas de solventes de hidrocarburos alifáticos C9– Sin embargo, según los estudios de algunos constituyentes marcadores (Baynes
C14 (2–25 % de compuestos aromáticos). et al. 2000, Kim et al. 2006, Muhammad et al. 2005, Singh y Singh 2003), la
hidrocarburos, hidrocarburos absorción percutánea de estos constituyentes es baja y no se espera que el
C8-C12; (2–25% de C11-C14; (2–25% de contacto dérmico daría como resultado una contribución sustancial a la dosis
Propiedad aromáticos) aromáticos)
sistémica en la mayoría de las circunstancias.
Estado físico a 20°C y Líquido transparente e Líquido
1013 hPa incoloro con olor acre transparente e incoloro
con olor acre Una vez absorbidos, los constituyentes de los solventes de hidrocarburos
Umbral de olor 5–158 mg/m3 (Ruth 5–158 mg/m3 (Ruth alifáticos C9-C14 (2-25% aromáticos) se distribuyen preferentemente a los tejidos
1986) 1986) ÿ ÿ20 °C (ASTM adiposos, el hígado y el SNC. Como muestran Hissink et al. (2007), a niveles de
Punto de fusión/congelación ÿ ÿ20 °C (ASTM D5950) D5950) 178–270 °C
exposición en el rango de 600 mg/m3 (aproximadamente 110 ppm), las
110–180 °C (ASTM (ASTM D86) 0,76–0,87
concentraciones de estado estacionario en el cerebro se alcanzan muy
Punto de ebullición D86) 0,70–0,80 g/cm3 g/cm3 a 15 °C (ISO
a 15 °C (ISO 12185) 12185) 0,02 kPa a 20 rápidamente, pero los niveles también disminuyen rápidamente cuando cesa la
Densidad relativa 0,5 kPa a 20 °C 22–25 °C exposición (véanse las Figuras 2 y 3 en Hissink y otros, 2007).
mN/m a 15 °C 25–28
Las vidas medias iniciales de los constituyentes de solventes de hidrocarburos
Presión de vapor mN/m a 15 °C ÿ23 °C
Tensión superficial (ASTM D93) ÿ65 °C (ASTM D93) 0,6–0,7 % (v/v) ÿ200 alifáticos C9-C14 en el SNC son de aproximadamente 2 h. En los seres humanos,
Punto de inflamabilidad
°C a 1 atm los niveles de los constituyentes del aguarrás estaban por debajo de los niveles
de detección dentro de las 8 horas posteriores a la exposición. Los datos de
inflamabilidad 0,6–0,7 % (v/v)
estudios en ratas, resumidos en la publicación de Pederson y Cohr (1984a), son
Auto-ignición ÿ200 °C a 1 atm
La temperatura
similares a los de Hissink et al. (2007), pero Pederson y Cohr (1984a) también
Viscosidad 0,7–1,5 mm2/s a 20 °C 1,3–3,5 mm2/s a indican que los componentes del aguarrás se eliminan más lentamente de la
(ASTM D7042) 20 °C (ASTM grasa de depósito que de otros tejidos.
D7042)
Como se analiza con más detalle en Metabolismo y excreción de
Máximamente Alcanzable Aproximadamente 10000 Aproximadamente 1500 mg/
Concentración de vapor m3 (2000 ppm)a mg/m3 (300 ppm)b
m3 1 ppmÿÿ
1 ppmÿÿ
5,55,25
mg/m3
mg/ Los componentes alifáticos de los solventes de hidrocarburo alifático, los
Factores de conversión constituyentes alifáticos de estos solventes, principalmente C9-C11 normales, iso
personal.
para
Sólo
uso

a Basado en decano. y cicloparafinas, se convierten en los alcoholes correspondientes y se excretan

bBasado en dodecano.
derivados del petróleo crudo por destilación y comúnmente conocidos como
querosenos de “destilación directa”, que son combinaciones complejas de
hidrocarburos alifáticos y aromáticos en el rango de aproximadamente C9–C16 y
principalmente en la orina. Los constituyentes aromáticos, principalmente
isómeros de trimetilbenceno, se excretan principalmente en la orina como
derivados dimetilbenzoicos y/o dimetilhipúricos de las moléculas originales
(Fukaya et al. 1994, Ichiba et al. 1992, Jarnberg et al. 1996, 1997a, b, Jarnberg y
Johanson 1998, Jones y otros 2006, Kostrzewski y otros 1997, Kostrzeweski y
Wiaderna-Brycht 1995).

con rangos de ebullición de aproximadamente 150–290 °C. Estas sustancias

contienen aproximadamente un 20% de aromáticos, principalmente moléculas El material inhalado se elimina principalmente por exhalación de compuestos
alquiladas de uno y dos anillos. originales volátiles (Janasik et al. 2008) y excreción urinaria de metabolitos
Los combustibles para aviones comerciales y militares (jet A, JP-8) tienen (Fukaya et al. 1994, Ichiba et al.
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el
en

propiedades similares a las del queroseno pero con especificaciones adicionales 1992, Jarnberg et al. 1997, Jarnberg et al. 1997b, Jarnberg et al. 1998,
para cumplir con sus propiedades técnicas específicas. En consecuencia, los Kostrzeweski y Wiaderna-Brycht 1995). El aclaramiento sanguíneo inicial de
datos toxicológicos para los querosenos y los combustibles para reactores de trimetilbencenos en el hombre es de 0,6 a 1 l/h/kg (Jarnberg et al. 1996); se
“destilación directa”36 son relevantes para los disolventes de hidrocarburos estima que la semivida terminal es de 78 a 120 h debido a la partición en el tejido
alifáticos C9-C20 que contienen compuestos aromáticos, ya que el número de adiposo. La vida media inicial para la eliminación urinaria de trimetilbencenos (los
carbonos y los rangos de destilación se superponen con ambas categorías de constituyentes aromáticos de estos solventes) es de 0,45 a 0,88 h, y la vida media
disolventes de hidrocarburos y los contenidos aromáticos son similares. Por terminal es de 6,7 a 19,2 h (Janasik et al. 2008).
conveniencia, los datos relevantes de queroseno y combustible para aviones se
resumen en esta sección en la que se describen los datos relevantes para los Una comparación de las curvas de eliminación de 1,2,4-TMB y n-decano (Figura
solventes de hidrocarburos alifáticos C9-C14 (2-25% aromáticos), y se hace 4 en Hissink et al. 2007) indica que el transcurso del tiempo para la eliminación
de los constituyentes
referencia en la siguiente sección sobre alifáticos C14-C20 ( 2–30 % de disolventes de hidrocarburos alifáticos es similar al de los compuestos aromáticos.
aromáticos).

3. Toxicocinética

Como se discutió anteriormente, los constituyentes alifáticos y aromáticos de los
solventes de hidrocarburos alifáticos C9–C14 (2–25% aromáticos) tienen
propiedades farmacocinéticas comunes debido a las similitudes estructurales de
los constituyentes.
Si se inhalan, los componentes solventes de hidrocarburos alifáticos C9–C14
(2–25% aromáticos) se absorben relativamente bien a través de los pulmones
(Astrand et al. 1975). Si se ingiere, se estima que se absorbería aproximadamente
entre el 60% y el 80% de los componentes.
4. Ensayos de toxicidad aguda
Se han realizado varias pruebas de toxicidad aguda. No se han publicado todos
los datos, pero Amoruso et al. publicaron información resumida. (2008) y también
está disponible en OCDE (2012c). A continuación se proporciona un resumen de
la información (Tabla 15). Los disolventes representativos no fueron letales a las
dosis más altas administradas. Ha habido informes de irritación ocular y
respiratoria en estudios de voluntarios y evidencia de irritación respiratoria y
efectos agudos en el SNC en estudios de toxicología en roedores (Carpenter et
al. 1975c). Estos disolventes de hidrocarburos también pueden producir neumonitis

36“Trabajo directo” significa que las sustancias se producen a partir del petróleo crudo química.
por destilación atmosférica.
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322 RH Mckee et al. Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365

Tabla 15. Resultados resumidos de pruebas de toxicidad aguda de solventes alifáticos mucho más profundamente afectado que todos los demás animales con
C9–C14 con 2–25% de aromáticos.
mortalidad, a niveles de exposición tan bajos como 363 mg/m3
Prueba Resultado Referencias (aproximadamente 66 ppm) y un nivel sin efecto de 238 mg/m3
oral aguda (aproximadamente 43 ppm).
ÿ5000 mg/kg API (1986)
Toxicidad Debido a las notables diferencias en la respuesta entre los conejillos
ÿ8000 mg/kg Datos no publicados resumidos en la OCDE de indias y los animales de otras especies, se realizaron estudios
(2012c) ÿ3000 mg/kg API (1986)
Dérmica aguda adicionales en los que los animales estuvieron expuestos 8 horas al día y
Toxicidad 5 días a la semana durante 10 semanas a niveles de exposición que
ÿ4000 mg/kg Datos no publicados resumidos en oscilaron entre 593 y 1353 mg/m3 ( aproximadamente 108 a 246 ppm)
OCDE (2012c)
(Rec tor et al. 1966). En este estudio, todos los animales, incluidos los
ÿ4000 mg/kg Datos no publicados resumidos en
OCDE (2012c) conejillos de Indias, sobrevivieron hasta la terminación programada. Hubo
ÿ3160 mg/kg Datos no publicados resumidos en alguna evidencia de irritación pulmonar en los cobayos, pero no hubo
OCDE (2012c) cambios histológicos en otros animales.
Inhalación aguda ÿ5500 mg/m3 API (1987)
El mismo grupo realizó un experimento posterior para comprender
Toxicidad (ÿ1000 ppm)
ÿ8200 mg/m3 Carpintero et al. (1975c) mejor las diferencias entre especies. Se planteó la hipótesis de que los
(ÿ1490 ppm) efectos en los conejillos de indias se habían visto exacerbados por una
ÿ14000 mg/m3 Datos no publicados resumidos en deficiencia en los niveles dietéticos de vitamina C. Se observó que cuando
(ÿ2500 ppm) OCDE (2012c)
los conejillos de indias se mantenían con una dieta con altos niveles de
ÿ2000 mg/m3 Datos no publicados resumidos en
(ÿ2180 ppm) OCDE (2012c) ácido ascórbico, eran mucho menos susceptibles a la vitamina C. los
efectos del alcohol mineral (Jenkins et al. 1971).
En 1975, Carpenter et al. (1975c) informaron de un estudio en el que
se expusieron ratas al disolvente de Stoddard 6 horas al día y 5 días a la
si entran a los pulmones en estado líquido. Hay un informe de cambios semana durante 13 semanas. Los niveles de exposición fueron de
personal.
para
Sólo
uso
histológicos en el sistema respiratorio superior que sugieren irritación, aproximadamente 500, 1100 o 1900 mg/m3 (aproximadamente 91, 200 o 345 ppm).
luego de la exposición de ratas a un grado comercial de aguarrás, 4 horas/ Todos los animales sobrevivieron sin signos externos de angustia. No
día durante 4 días consecutivos a una concentración promedio de 214 mg/ hubo hallazgos destacables en las evaluaciones clínicas o hematológicas.
m3 (aproximadamente 39 ppm) ( Riley et al. 1984). Los autores plantearon No hubo hallazgos patológicos en los perros, pero se observó una marcada
la hipótesis de que las exposiciones a niveles más altos durante períodos regeneración tubular en los riñones de ratas macho expuestas a niveles
de tiempo más prolongados podrían producir efectos respiratorios de 1100 y 1900 mg/m3 (200 y 345 ppm). Además de los cambios en los
superiores más graves. Sin embargo, se han realizado varios estudios a riñones de las ratas macho, el nivel general sin efecto para ratas y perros
largo plazo en ratas a niveles más altos (resumidos en Constituyentes de fue de 1900 mg/m3 (345 ppm).
solventes de hidrocarburos con propiedades toxicológicas inusuales), y
ninguno de estos ha resultado en efectos severos en las vías respiratorias Se realizó un estudio de toxicidad por inhalación repetida a niveles de
superiores. Además, estos hallazgos no fueron corroborados por evidencia exposición más altos en un intento por definir mejor la concentración sin
humana (Apéndice B, I, 9.1.2) efectos adversos (Carrillo et al. 2014). Las ratas fueron expuestas 6 horas/
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en

día y 5 días/semana durante 13 semanas a niveles de exposición de 2000,

5. Toxicidad por dosis repetidas
5.1 Estudios de toxicidad por inhalación repetida de solventes
alifáticos complejos C9–C14 (2–25% aromáticos)
Ha habido al menos 5 estudios repetidos de toxicidad por inhalación con
protocolos similares a OECD 413 (Carpenter et al. 1975a, Carrillo et al.
2014, Jenkins 1971, Rector et al. 1966, y un estudio adicional no publicado
resumido en OECD 2012c).
En el primero de ellos (Rector et al. 1966), animales de varias especies
(rata, conejillo de indias, conejo, perro, mono) fueron expuestos
continuamente (es decir, aproximadamente 24 horas/día y 7 días/semana
durante 90 días) a concentraciones graduadas que van desde 114 a 1271
mg/m3 (aproximadamente 21 a 231 ppm). La mayoría de los animales
sobrevivieron al período de dosificación y, al final, tenían pesos corporales
similares a los valores de control. La investigación patológica macroscópica
reveló congestión pulmonar en los animales del grupo de alta exposición
de todas las especies. Hubo cambios histológicos en los hígados de
algunos animales, así como algunos pequeños cambios en los parámetros
hematológicos, pero los autores no consideraron que estos efectos
estuvieran relacionados con el tratamiento.
La conclusión general fue que para la mayoría de las especies probadas,
y aparte de los efectos locales en los pulmones, el nivel general sin efecto
fue de 1271 mg/m3 (aproximadamente 231 ppm), la concentración más
alta probada. Sin embargo, los conejillos de indias fueron
4000 o 7500 mg/m3 (aproximadamente 364, 727 o 1364 ppm). Al finalizar,
los animales se sacrificaron y se examinaron en busca de cambios
macroscópicos y patológicos, y se evaluaron los parámetros clínicos y
hematológicos. Los efectos estadísticamente significativos, solo observados
en los grupos de alta exposición, incluyeron una reducción significativa en
los pesos corporales terminales en ratas hembra y cambios renales en los
riñones de ratas macho. Dejando de lado los efectos renales de rata
macho, el nivel de bajo efecto fue de 7500 mg/m3 (1364 ppm) y la
concentración sin efecto observado fue de 4000 mg/m3 (727 ppm).
En otro estudio inédito, resumido en Carrillo et al. (2014), se evaluó la
importancia toxicológica de los cambios renales en ratas macho tras la
exposición a niveles similares a los utilizados por Carpenter et al. (1975c).
Este estudio caracterizó mejor los cambios renales y corroboró la
conclusión de Carpenter et al. (1975c), es decir, que no hubo otros efectos
toxicológicamente importantes asociados con la exposición repetida a
solventes de este tipo, pero el estudio no publicado se centró en los
efectos renales y no se examinaron en detalle otros órganos. Como se
describe con más detalle en un artículo de revisión de Amoruso et al.
(2008), más tarde se demostró que los cambios renales eran consecuencia
de un proceso mediado por a2u-globulina y no eran relevantes para los
humanos (US EPA 1991, Swenberg y Leeman-McKeeman 1997). También
hay un informe en el que
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DOI 10.3109/10408444.2015.1016216 Toxicología de disolventes de hidrocarburos 323

ratas macho fueron expuestas a aguarrás durante 9 meses a una concentración condiciones in vivo en pruebas de inducción de micronúcleos en médula ósea
de 6500 mg/m3 (aproximadamente 1182 ppm) (Viau et al. 1984). El estudio de de ratón (McKee et al. 1994).
Viau et al. (1984) fue específicamente una evaluación del potencial de efectos
renales en ratas macho; los resultados de las observaciones clínicas fueron 7. Toxicidad para el desarrollo
similares a los de otros estudios, pero no se informaron los hallazgos patológicos.
Ha habido al menos tres estudios de toxicidad del desarrollo no publicados de
aguarrás en los que el material de prueba se administró por inhalación. Estos
En resumen, estos estudios proporcionan evidencia de que la exposición
estudios proporcionaron evidencia de que a niveles lo suficientemente altos
repetida a la inhalación de solventes de hidrocarburos alifáticos C9-C14 (2-25%
como para causar efectos maternos, hubo evidencia de retraso en el desarrollo
aromáticos) no está asociada con efectos en los órganos diana (aparte de los
fetal, pero no hubo mortalidad ni malformaciones fetales. Cabe señalar que
cambios mediados por a2u-globulina en los riñones de ratas macho) y que la esta sección contiene solo revisiones de estudios de toxicidad del desarrollo
concentración global sin efecto adverso observado es de 4000 mg/m3 (727
de diseño convencional. Sin embargo, también hay datos relevantes para la
ppm).
toxicidad del desarrollo en la siguiente sección en la que se resumen los
Los estudios de administración repetida de dos sustancias similares
estudios de toxicidad para la reproducción.
proporcionan información de apoyo adicional; específicamente, estudios
repetidos de toxicidad oral y por inhalación de combustible para aviones (Jet
En el primero de los estudios de toxicidad del desarrollo (American
A) y estudios de toxicidad dérmica de queroseno hidrodesulfurado.
Petroleum Institute 1977), ratas preñadas fueron expuestas 6 horas al día, en
En el estudio de toxicidad por inhalación repetida del combustible para aviones,
los días 6 a 15 de la gestación, a 100 o 400 ppm (aproximadamente 550 o
las ratas fueron expuestas continuamente al combustible para aviones durante
2200 mg/m3) de solvente Stoddard. No hubo diferencias en las frecuencias de
90 días a niveles de hasta 1000 mg/m3 (aproximadamente 1667 ppm). El único
malformaciones ni en el tamaño de la camada o el peso fetal. Hubo una mayor
efecto informado fue la nefropatía renal mediada por a2u-globulina en ratas
incidencia de fetos con variaciones esqueléticas, pero esto no estuvo
macho (Mattie et al. 1991). En un estudio oral repetido en ratas macho a niveles relacionado con la dosis. En un estudio similar (información no publicada
de hasta 3000 mg/kg/día, hubo alguna evidencia de gastritis, muy probablemente
resumida en OCDE (2012c)), ratas Sprague-Dawley hembra preñadas fueron
secundaria a la administración oral repetida de grandes dosis en bolo de
expuestas 6 horas/día en los días 6 a 15 de gestación a concentraciones de
hidrocarburos. Aparte de los cambios renales en ratas macho, hubo evidencia
personal.
para
Sólo
uso

100 o 300 ppm (aproximadamente 550 o 1650 mg/ m3). Las ratas se sacrificaron
mínima de efectos sistémicos (Mattie et al. 1995). En los estudios de toxicidad
el día 20 de gestación y se examinó el contenido uterino. No hubo efectos
por administración dérmica de queroseno hidrodesulfurado, la sustancia
maternos o fetales en ninguno de los grupos experimentales.
problema se administró repetidamente durante 90 días en dosis de hasta
aproximadamente 500 mg/kg/día, un nivel considerado como el más alto que
podía aplicarse repetidamente sin causar irritación dérmica grave y estrés. En
La concentración sin efecto adverso observado fue de 300 ppm
un estudio de dosis repetidas, se evaluó la posibilidad de que el tratamiento
(aproximadamente 1650 mg/m3).
repetido causara efectos en órganos diana y/o efectos sistémicos (Breglia et al.
Una tercera investigación involucró dos estudios (Jakobsen et al.
1986). En el primero, las ratas preñadas fueron expuestas a aguarrás en
concentraciones de 273, 483 o 953 ppm (aproximadamente 1500, 2656 o 5242
2014). El otro evaluó el potencial de efectos sobre la fertilidad y sobre el
mg/m3), 6 horas/día en los días 6 a 15 de gestación, y en el segundo estudio,
sistema nervioso (Schreiner et al. 1997). No hubo evidencia de efectos
ratas preñadas fueron expuestas a 950 ppm (aproximadamente 5225 mg/m3),
sistémicos, reproductivos o neurológicos. De alguna manera, la ausencia de
6 horas/día en los días 3–20 de gestación. Hubo toxicidad materna en los
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efectos no es sorprendente considerando el potencial limitado de estas

grupos de mayor exposición de ambos estudios, pero no hubo efectos sobre la
sustancias para absorberse por vía percutánea, pero proporcionan evidencia
supervivencia fetal ni evidencia de una mayor frecuencia de malformaciones.
empírica de que la exposición dérmica repetida no estaría asociada con
Los pesos fetales se redujeron en los grupos de alta exposición y hubo una
toxicidad sistémica.
mayor incidencia de osificación tardía.

En resumen, los resultados de los estudios de apoyo son consistentes con

los resultados de los estudios de toxicidad por inhalación de solventes de
hidrocarburos alifáticos C9-C14 (2-25% aromáticos), es decir, que la exposición
repetida no produce efectos en los órganos diana en ratas.
6. Toxicidad genética
Se informó que el espíritu blanco estaba inactivo en una serie de pruebas de
toxicidad genética que incluyeron Salmonella y una evaluación in vivo de la
inducción de micronúcleos en células de médula ósea de ratón. El aguarrás
también resultó inactivo en un ensayo in vitro para el intercambio de croma tid
hermano usando linfocitos humanos (Gochet et al. 1984).
Los resultados resumidos de otros resultados no publicados respaldan aún
más la conclusión de que el espíritu blanco y sustancias similares no son
genotóxicas (Amoruso et al. 2008, IPCS 1996).
En otros estudios, se ha informado que el combustible para aviones y el
queroseno son inactivos cuando se prueban in vitro en Salmonella y bajo en
Se concluyó que los efectos fetales fueron secundarios a la toxicidad materna.
Cooper y Mattie (1996) probaron el combustible para aviones JP-8 en un
estudio de toxicidad del desarrollo, administrando el material de prueba por
sonda en dosis de 500, 1000, 1500 o 2000 mg/kg en los días 6 a 15 de
gestación. Informaron que el aumento de peso materno se redujo en los
animales que recibieron dosis de 1000 mg/kg y que los pesos fetales se
redujeron en los grupos de 1500 y 2000 mg/kg.
Sin embargo, no hubo efectos sobre la supervivencia fetal y la frecuencia de
malformaciones no aumentó, lo que indica que el combustible para aviones no
causa efectos selectivos en el desarrollo.
8. Toxicidad para la reproducción
Aunque no ha habido ningún estudio formal de toxicidad para la reproducción
de los disolventes de hidrocarburos alifáticos C9-C14 (2-25 % aromáticos), se
han realizado estudios de toxicidad para la reproducción del queroseno y el
combustible para aviones y también algunos estudios de los constituyentes de
los disolventes de hidrocarburos C9-C14. que proporcionan información relevante.
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324 RH Mckee et al. Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365

Además, se han realizado varios estudios de dosis repetidas, descritos en 9. Estudios de neurotoxicidad
una sección anterior, en los que se examinaron los órganos reproductivos.
9.1 Estudios de efectos agudos en el SNC
Estos estudios no proporcionaron evidencia de que el sistema reproductivo
sea un objetivo para los solventes de hidrocarburos alifáticos C9-C14 9.1.1 Estudios de efectos agudos sobre el SNC en animales
(2-25% aromáticos).
Los efectos agudos del aguarrás en el SNC se caracterizaron en ratas con
Como resumieron Mattie y Sterner (2011), el potencial del combustible
una serie de pruebas que incluían observaciones funcionales y medidas de
para aviones para afectar los parámetros reproductivos se evaluó en dos
la actividad motora. También se evaluó el potencial de los efectos sobre la
estudios en ratas, uno centrado en los efectos reproductivos en machos y
discriminación visual aprendida (Lammers et al. 2007). Las ratas se
el otro en hembras. En el primero de estos estudios, se administraron dosis
expusieron a niveles de 600, 2400 o 4800 mg/m3 (aproximadamente 109,
orales a ratas macho a niveles de hasta 3000 mg/kg, comenzando 70 días
436 o 873 ppm), 8 horas al día durante 3 días consecutivos. Se realizaron
antes del apareamiento. Aunque las ratas macho en el grupo de dosis alta
evaluaciones antes de la exposición, inmediatamente después de la
tenían pesos corporales significativamente más bajos que los controles, no
exposición en cada uno de los tres días y 24 h después de la exposición
hubo efectos sobre la tasa de embarazo, la duración de la gestación o los
final, para evaluar la recuperación. Se observó ataxia en algunos animales
parámetros del esperma. En el segundo estudio, se administraron dosis
después del primer día de exposición, pero la magnitud de las diferencias
orales diarias a ratas hembra a niveles de hasta 1500 mg/kg/día,
no fue estadísticamente significativa y no se observaron efectos en los días
comenzando 90 días antes del apareamiento y continuando hasta el final
siguientes. En las pruebas de actividad motora, hubo una reducción
de la lactancia (día 21 posnatal). Los efectos maternos incluyeron pesos
pequeña pero estadísticamente significativa en la distancia total recorrida
corporales más bajos y efectos en los órganos diana. Sin embargo, no hubo
en el grupo de alta exposición al tercer día de exposición. En los estudios
cambios estadísticamente significativos en la tasa de embarazo, la duración
de discriminación visual, hubo un efecto significativo en el tiempo de
de la gestación o el número de crías por camada. Los pesos de las crías en
respuesta entre los animales del grupo de alta exposición. No se observaron
el grupo de dosis alta estaban significativamente por debajo de los valores
diferencias significativas cuando los animales se volvieron a analizar 24 h
de control, pero para el día 90 después del nacimiento, no hubo diferencias
después de la última exposición, lo que confirma que los efectos son
significativas en los pesos corporales.
reversibles. Se consideró que el nivel sin efecto en este estudio era de 600
personal.
para
Sólo
uso Schreiner et al. (1997) informaron sobre una prueba de detección de
mg/m3 (109 ppm). Estos datos fueron consistentes con los resultados de
toxicidad reproductiva/de desarrollo (OECD 422) en la que se administró
un estudio anterior Kulig (1990) en el que se informó que 1200 mg/ m3 (218
queroseno hidrodesulfurado37 por vía dérmica en dosis de hasta 495 mg/
ppm) era un nivel de efecto bajo para los efectos agudos del SNC en
kg/día, comenzando 7 semanas antes del apareamiento y continuando
hasta el día 19 de gestación. No hubo indicios de respuestas tóxicas en los
ratas
animales parentales ni cambios estadísticamente significativos en ninguno
de los parámetros reproductivos o de desarrollo. Estos datos indicaron que
9.1.2 Observaciones de efectos agudos en el SNC e irritación del tracto
el queroseno hidrodesulfurado aplicado por vía dérmica no tuvo efectos
respiratorio superior en humanos
sobre los parámetros reproductivos o de desarrollo en dosis de hasta 495
mg/ kg bw/día. Se han realizado numerosos estudios para evaluar el potencial del solvente
de Stoddard para producir efectos agudos en el SNC y/o irritación
También se han realizado estudios de algunos componentes solventes respiratoria en humanos. En el primero de ellos (Nelson et al. 1943), los
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de hidrocarburos C9-C14, así como un estudio de toxicidad reproductiva de
una sustancia aromática C9 compleja (McKee et al. 1990, resumido en la
sección sobre solventes aromáticos C9, Apéndice A.1).
Los aromáticos C9 son similares a los constituyentes que componen la
fracción aromática del aguarrás. En la sección sobre alifáticos C9-C14 (ÿ2%
aromáticos) disolventes de hidrocarburos (Apéndice D). Ninguna de estas
sustancias tuvo efectos sobre los parámetros reproductivos.
voluntarios fueron expuestos a un rango de concentraciones durante
períodos de 3 a 5 minutos y luego se les pidió que clasificaran las
propiedades irritantes del vapor en los ojos, la nariz y la garganta. También
se preguntó a cada sujeto si creía que podía trabajar en esas condiciones
durante 8 horas/día. No hubo efectos marcados a niveles de hasta 400
ppm (aproximadamente 2500 mg/m3), pero los sujetos consideraron que
este nivel era demasiado alto para todo un día.

Este trabajo se amplió en un estudio similar de Carpenter et al. (1975c)

en el que los voluntarios fueron expuestos durante períodos de 15 minutos
a niveles de 140, 850 o 2700 mg/m3 (aproximadamente 25, 154 o 490 ppm)
y luego fueron entrevistados para evaluar la gravedad de los efectos
En resumen, aunque no se han realizado pruebas formales de toxicidad percibidos. En el nivel más alto, todos los voluntarios informaron irritación
para la reproducción en solventes de hidrocarburos alifáticos C9-C14 ocular y 2/6 informaron mareos leves que desaparecieron a los 15 minutos
(2-25% aromáticos), los datos disponibles sugieren que es poco probable de salir de la cámara. Los voluntarios expuestos a 850 mg/m3 (154 ppm)
que estas sustancias sean tóxicas para la reproducción. experimentaron una irritación leve y transitoria en los ojos, pero no se
asociaron efectos con la exposición al nivel de 140 mg/m3 (25 ppm). Los
autores consideraron que sus datos estaban en línea con las
37 El queroseno hidrodesulfurado es similar al combustible para aviones JP-8 y puede, recomendaciones de exposición ocupacional.38 Hastings et al. (1982)
de alguna manera, considerarse como materia prima para la producción de solventes de realizó un
hidrocarburos alifáticos C9–C14 (2–25 % de compuestos aromáticos). Según lo informado
por Schreiner et al. (1997), los querosenos son sustancias alifáticas complejas con
aproximadamente un 20% de aromáticos. El rango del número de carbonos es de
aproximadamente C9 a C16 y el rango de destilación es de aproximadamente 150 a 290 38Como se señaló anteriormente, el ACGIH TLV® se revisó de 200 ppm a 100 ppm (525
°C. Los constituyentes aromáticos son predominantemente compuestos aromáticos mg/m3) durante el período en que se realizaron los estudios de Carpenter.
alquilados de uno y dos anillos con ÿ0,01% de constituyentes aromáticos con 3 o más anillos aromáticos.
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estudio similar en el que los voluntarios fueron expuestos durante 30 min
a 600 mg/m3 (109 ppm) y luego entrevistados para evaluar el nivel de
irritación. Los investigadores también midieron el parpadeo de los ojos,
la frecuencia de deglución y la frecuencia respiratoria para proporcionar
medidas objetivas del efecto y utilizaron la prueba Purdue Pegboard para
evaluar los efectos sobre la función psicomotora. Los autores concluyeron
que a 600 mg/m3 (109 ppm) el solvente Stoddard era, como mucho,
levemente desagradable o irritante para los humanos y que el desempeño
psicomotor no se vio afectado. Gamberale et al. (1975) expuso a
voluntarios al solvente Stoddard durante 30 min a niveles de hasta 2500
mg/m3 (454 ppm) en una serie de ensayos y a niveles de hasta 4000 mg/
m3 (727 ppm) en un segundo. Informaron tiempos de reacción
prolongados y también consideraron que había evidencia de deterioro de
la memoria a corto plazo en sujetos expuestos a 4000 mg/m3 (727 ppm).
Sus conclusiones generales fueron que la exposición a niveles ÿ 2500
mg/m3 (454 ppm) se asoció con efectos agudos en el SNC, pero no se
informaron efectos en el SNC a niveles de exposición de hasta 1850 mg/
m3 (336 ppm). El estudio de Gamberale et al. (1975) fue una extensión
de las observaciones de Astrand et al. (1975) en el que se informó que
en estudios iniciales, los sujetos habían informado molestias descritas
como náuseas, vértigo y una sensación de estar gravemente afectados
ante una exposición a 5000 mg/m3 (909 ppm) y que se informaron
algunos síntomas. después de la exposición a 2500 mg/m3 (454 ppm).
personal.
para
Sólo
uso Pedersen y Cohr (1984a) expusieron a voluntarios durante 6 h a white
spirit39 a 610 mg/m3 (102 ppm), y siguieron con exámenes bioquímicos
de sangre y orina, función pulmonar, umbral de olor y una serie de
pruebas tanto objetivas como secundarias. Pruebas objetivas para
evaluar el potencial de efectos agudos en el SNC e irritación de las vías
respiratorias superiores. No hubo diferencias en las evaluaciones
bioquímicas y no hubo informes de irritación o efectos en el SNC.
Más recientemente, se informaron estudios en los que se compararon
los efectos de la exposición a corto plazo a “bebidas espirituosas
regulares” o “bebidas espirituosas blancas desaromatizadas”40 (Ernstgard
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en
et al. 2009a, 2009b). En estos estudios, los voluntarios fueron expuestos
en pasos de 10 minutos a dosis que se incrementaron de 0,5 a 600 mg/
m3 (0,1 a 109 ppm). Los niveles de efecto se basaron en los informes de
los voluntarios en un estudio de búsqueda de rango (Ernstgard et al.
2009a), con medidas más objetivas utilizadas en un estudio de
seguimiento en el que los voluntarios estuvieron expuestos durante 4 h
(Ernstgard et al. 2009b ). Los autores informaron que en los estudios que
involucraron períodos de exposición cortos, los niveles medios de
irritación se dieron como "algo" para "bebidas alcohólicas regulares" y
"casi nada" para las bebidas espirituosas blancas desaromatizadas, y las
calificaciones de los efectos agudos en el SNC fueron "apenas". en
absoluto". En el estudio de seguimiento, los voluntarios estuvieron
expuestos durante 4 horas a aguarrás regular a niveles de 100 mg/m3 o
300 mg/m3 (18 o 54 ppm) (Ernstgard et al. 2009b). La irritación se evaluó
a través de un cuestionario, pero se llevaron a cabo medidas objetivas
adicionales de irritación ocular y respiratoria. No se investigaron los efectos agudos
39La muestra de prueba era un solvente comercial identificado con el nombre
comercial “Varnolene” y se describe que contiene 57 % de alcanos
(principalmente C9–C11), 25 % de cicloparafinas (principalmente C8–C11) y 18
% de alquilbencenos (C8–C11).
40Los white spirits desaromatizados son similares a los solventes alifáticos
complejos con ÿ2% de aromáticos. Siguiendo la convención de nomenclatura,
esos solventes se incluyen en la Categoría 8, solventes de hidrocarburos
alifáticos C9–C14 (ÿ2% aromáticos).
Toxicología de disolventes de hidrocarburos 325
Los autores consideraron que sus resultados sugirieron “un leve efecto
irritante de los ojos… [como]… medido por las calificaciones de los
síntomas… Sin embargo… la magnitud de las calificaciones no fue
respaldada por ninguna de las medidas objetivas”.
Ha habido al menos otros 6 estudios con voluntarios en los que se evaluó
el potencial de irritación y/o efectos agudos en el SNC en estudios que
involucraron períodos de tiempo más prolongados. Cohr et al. (1984)
compararon las respuestas de estudiantes (no expuestos previamente) a
pintores en experimentos con períodos de exposición de 7 horas y niveles
de exposición de hasta 400 ppm (2200 mg/m3).
Los autores informaron que entre los pintores hubo quejas de irritación
de los ojos, la nariz y/o las vías respiratorias que fueron significativas a
niveles de 200 ppm (1100 mg/m3) o más y a 100 ppm (550 mg/m3) o
más entre los estudiantes.
No se informó el grado de irritación. En la evaluación de los efectos
agudos del SNC, los pintores informaron una mayor incidencia de dolor
de cabeza, cansancio y vértigo a 100 ppm (550 mg/m3) , pero solo a
niveles más altos entre los estudiantes.
Pedersen y Cohr (1984a) llevaron a cabo un estudio de voluntarios
para comparar el comportamiento farmacocinético de la “aguarrás” con
disolventes alifáticos con bajos niveles de compuestos aromáticos (es
decir, disolventes de categoría 8, como se indicó anteriormente). Los
voluntarios fueron expuestos durante 6 h a cada uno de los solventes en
concentraciones de hasta aproximadamente 200 ppm (1100 mg/m3). Los
autores informaron que los sujetos no informaron ningún síntoma
relacionado con irritación respiratoria o efectos agudos en el SNC.
Jarnberg et al. (1997a) compararon el comportamiento farmacocinético
del aguarrás con un componente aromático, 1,2,4-trim etilbenceno. Los
sujetos fueron expuestos durante 2 horas a niveles de 300 mg/m3 (54
ppm). Los autores informaron que “[N]inguna irritación significativa o
efectos en el SNC se detectaron en estas condiciones. Todos los valores
medios de las calificaciones (excepto los del olfato) correspondieron
verbalmente a algo que va desde "ningún efecto" hasta "casi ningún
efecto o incomodidad".
Lammers et al. (2007) compararon los efectos en voluntarios
expuestos durante 4 horas a aguarrás regular a niveles de 57 o 570 mg/
m3 (10 o 100 ppm). La irritación se evaluó mediante cuestionarios que
los voluntarios completaron antes e inmediatamente después del período
de exposición. El potencial de efectos agudos en el SNC se evaluó
mediante una serie de pruebas que se administraron 90 min antes de la
exposición, 45 y 165 min después del inicio de la exposición y 90 min
después de la exposición. Una comparación de las respuestas del
cuestionario no reveló ninguna diferencia que pudiera atribuirse a la
exposición. Hubo algunas diferencias pequeñas pero estadísticamente
significativas en el rendimiento, entre las cuales el resultado más
plausiblemente relacionado con la exposición fue una reducción del 5%
en el tiempo de reacción simple.
Jurán et al. (2014) evaluaron el potencial de efectos agudos en el
SNC en voluntarios expuestos durante 4 h a aguarrás “regular” o
“desaromatizado” a niveles de 100 y 300 mg/m3 (18 y 54 ppm). No
identificaron
del SNC. ningún efecto consistente asociado con la exposición a
ninguno de los solventes en ninguno de los niveles de exposición.
En resumen, las investigaciones de los efectos agudos del solvente
de Stoddard en humanos indican que puede producir irritación y efectos
agudos en el SNC, pero los niveles de efecto informados dependen de
la sensibilidad de los métodos y si los resultados se caracterizan
cualitativamente (p. ej., aceptable versus aceptable). inaceptable) o
cuantitativos (p. ej., diferencias estadísticas del control).
En general, los voluntarios consideraron 100 ppm (aproximadamente
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326 RH Mckee et al.
525 mg/m3) como un nivel aceptable para la exposición ocupacional, y si había
déficits de rendimiento estadísticamente significativos a ese nivel, eran
demasiado sutiles para que los sujetos los notaran.
En particular, se debe tener en cuenta que los niveles de exposición que se
experimentaron durante la pintura de la construcción41 pueden haber causado
irritación, pero es poco probable que hayan causado efectos perceptibles en el
SNC.
9.2 Estudios para evaluar el potencial de efectos persistentes sobre
el SNC de los solventes de hidrocarburos alifáticos C9–C14 (2–25 % de
compuestos aromáticos)
9.2.1 Estudios para evaluar el potencial de efectos persistentes en el SNC en
animales
Kulig (1989) realizó un estudio en el que las ratas fueron expuestas por
inhalación a niveles de 1200, 2400 o 4800 mg/m3 (218, 436 o 873 ppm). Las
exposiciones fueron de 8 horas/día y 5 días/semana durante 26 semanas. En
las pruebas neuroconductuales realizadas al menos 10 h después del cese de
la exposición, no hubo efectos sobre el rendimiento discriminante ni en las
pruebas de actividad motora. Además, al finalizar el estudio, un examen
patológico no reveló ningún cambio relacionado con el tratamiento en los
sistemas nerviosos central o periférico. Los autores concluyeron que la
exposición al espíritu blanco podría producir efectos agudos reversibles, pero
no hubo evidencia de efectos persistentes. En una revisión reciente, Nielsen et
personal.
para
Sólo
uso
al. (2006) no encontraron evidencia de cambios patológicos adversos en el
sistema nervioso central o periférico de ratas después de la exposición al
espíritu blanco. Tampoco hubo evidencia de cambios neuroconductuales en
animales expuestos al espíritu blanco regular.
Ha habido una serie de informes de cambios neuroquímicos en el SNC
después de la exposición repetida al aguarrás (Bondy et al. 1995, Lam et al.
1992, 1995, 2000, Ostergaard et al. 1993, Savolainen y Pfaffli 1982, Steensgaard
et al. . 1996), pero en ausencia de cambios funcionales o patológicos, la
interpretación no es clara. En la actualidad, no existe un modelo animal para
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críticas
por
de
el
en
los efectos persistentes de los solventes en el SNC (Bruckner y Warren 2001).
9.2.2 Estudios para evaluar el potencial de efectos
persistentes en el SNC en humanos
Como se discutió anteriormente en este documento, hay informes que afirman
una relación entre la exposición a largo plazo al espíritu blanco y los déficits
neurológicos. Estos informes se basan principalmente en estudios de pintores
que trabajaron en la industria de la pintura para la construcción durante el
período 1960-1980. Fue durante ese tiempo que la formulación de pinturas
para la industria de la construcción evolucionó desde el aceite de linaza y la
trementina hasta los solventes de hidrocarburo y, luego, hasta las pinturas a
base de agua. Se estimó que durante ese período, los pintores de la
construcción estuvieron expuestos, en promedio, a aproximadamente 40 ppm
(aproximadamente 220 mg/m3) de aguarrás con exposiciones máximas en el
rango de 200 a 300 ppm (1100 a 1650 mg/m3) (Riala et al. 1984). Las pruebas
de comportamiento neurológico de los pintores de la construcción revelaron
deficiencias estadísticamente significativas en ciertas pruebas que se atribuyeron
a la exposición a solventes.
41 Como se informó anteriormente, las exposiciones promedio a los espíritus blancos
se estimaron en 40 ppm (aproximadamente 220 mg/m3) con exposiciones máximas
estimadas en el rango de 250 a 300 ppm (1375 a 1500 mg/m3).
Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365
durante la pintura (Arlien-Soborg et al. 1979, Hane et al. 1977, Lindstrom y
Wickstrom 1983, Lundberg et al. 1995, Mik kelsen et al. 1988, Seppalainen y
Lindstrom 1982). Debido a que era el solvente más comúnmente utilizado para
formular pinturas para la construcción, Mikkelsen et al. (1988) llegó a la
conclusión de que el espíritu blanco era el agente causal, y esta conclusión se
llevó adelante en una revisión posterior (IPCS 1996). Sin embargo, existen
otras explicaciones más plausibles para estos hallazgos que no parecen haber
sido consideradas seriamente. Según lo informado por Riala et al., (1984), los
pintores de la construcción también usaron pinturas epoxi que contenían
tolueno, xileno, alcoholes alifáticos y cetonas como solventes. Las pinturas
epoxi se utilizaron para aplicaciones más especializadas y su contribución a la
exposición general fue menor que la del aguarrás. Por otro lado, el uso de
pinturas epoxi fue reportado como causante de episodios de sobreexposición
relativamente comunes en ese período. Si las diferencias en las pruebas de
comportamiento neurológico hubieran sido el resultado de una sobreexposición
repetida, entonces el uso de pinturas epoxi se convierte en una causa más
probable que el aguarrás. Esta hipótesis alternativa está respaldada por pruebas
de que el abuso de tolueno se asocia con efectos persistentes en el SNC
(Grandjean 1985). Otra explicación plausible de los datos es que los efectos se
debieron a exposiciones a solventes de mayor intensidad, experimentados en
otras ocupaciones de pintura. Como documentan Mikkelsen et al. (1988),
muchos de los pintores de la construcción también habían trabajado en otras
ocupaciones de pintura, incluida la pintura con aerosol, y en esos trabajos
experimentaron exposiciones a solventes mucho más intensas que durante la
pintura de la construcción. Además, los solventes utilizados en la formulación
de pinturas para rociar fueron solventes aromáticos, cetonas y clorados
(Elofsson et al. 1980). De particular interés es que los pintores en aerosol
también exhibieron déficits neuroconductuales que fueron al menos tan
pronunciados como los de la industria de la pintura en la construcción, pero
algunos de los pintores en aerosol no tenían exposición documentada al
aguarrás (Elofsson et al. 1980). Por lo tanto, es posible que los déficits
neuroconductuales encontrados en los pintores de la construcción en realidad
se deban a exposiciones de mayor intensidad a solventes en general o a la
exposición a solventes que no sean aguarrás mientras trabajaban en otras
ocupaciones de pintura. Cabe señalar que existe un informe en el que el grado
de cambios neuroconductuales se asoció estadísticamente con exposiciones
de mayor intensidad (Hooisma et al. 1994).
En resumen, hay informes que asocian exposiciones ocupacionales a largo
plazo al espíritu blanco con efectos persistentes en el SNC.
Sin embargo, una revisión crítica de la información sugiere que estas diferencias
probablemente se debieron a la exposición a otros solventes más volátiles en
otros tipos de ocupaciones de pintura.
9.2.3 Exposiciones ocupacionales y límites de exposición ocupacional
recomendados En los Estados Unidos, hubo un ACGIH TLV® de 500 ppm
(2625 mg/m3) de 1948 a 1969. Este valor se redujo a 200 ppm (1050 mg/m3)
en 1970 ya 100 ppm (525 mg/m3), el valor actual, en 1976. La experiencia
europea parece haber sido similar. Según lo informado por Lundberg et al.
(1995) el límite de exposición ocupacional (presumiblemente en Suecia) era de
1200 mg/m3 antes de 1973, se redujo a 600 mg/m3 en 1974 y a 500 mg/m3 en
1979. Información anecdótica tanto en Mik kelsen et al. (1988) y Lundberg et
al. (1995) sugiere que
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DOI 10.3109/10408444.2015.1016216 Toxicología de disolventes de hidrocarburos 327

al menos durante la década de 1960, los niveles de exposición en la industria Tabla 16. Propiedades físicas/químicas de solventes alifáticos C14–C20 (2–30 %)
de la pintura estaban cerca de los niveles de exposición ocupacional, y esto aromáticos.

es consistente con la información sobre la exposición acumulada que se hidrocarburos

muestra en la Figura 3 de Lundberg et al. (1995), y más específicamente, la Hidrocarburos C14-C18, C16-C20, (2-30%
Propiedad (2-30% aromáticos) aromáticos)
mayor parte de la exposición total tuvo lugar antes de 1973.
Para 1980, se estimó que las exposiciones al espíritu blanco en la industria
Estado físico a Líquido incoloro a amarillo Líquido incoloro a amarillo
de la construcción promediaron aproximadamente 40 ppm (estimado como 20°C y 1013 hPa ÿ10°C (ASTM D 5950)
aproximadamente 232 mg/m3) sobre una base de tiempo ponderado de 8 Fusión/Congelación ÿ0°C (ASTM D 5950)
horas (Riala et al. 1984). Las exposiciones a estos solventes en la industria Punto

de limpieza en seco estaban en niveles similares (Oberg 1969). Caldwell et Rango de ebullición 230–320 °C (ASTM D 86) 250–350 °C (ASTM
D 86)
al. (2000) estimaron que la exposición promedio ponderada al aguarrás/
Densidad relativa 0,8–0,9 g/cm3 a 15 °C 0,805–0,920 g/cm3 a 15
disolvente Stoddard fue de 466 mg/m3, según la información publicada entre (ISO 12185) 0,001 kPa a °C (ISO 12185) ÿ0,001
1961 y 1998. Con fines comparativos, los niveles más bajos de efectos Presión de vapor oC ÿ100 °C (ASTM D93) kPa a oC ÿ110 °C (ASTM
Punto de inflamabilidad
agudos en estudios con voluntarios están en el rango de 500 mg/m3 D93) 0,6–7,0 % v/v ÿ200
°C
(Ernstgard et al. 2009a), y se estimó que los niveles sin efecto en estudios
inflamabilidad 0,6–7,0 % v/v
de pintores expuestos ocupacionalmente estaban entre 230 mg/ m3 y 540 Auto-ignición ÿ200 °C
mg/m3 (SCOEL 2007, usando información de Lundberg et al., 1995). La temperatura
Tensión superficial 28–30 mN/m a 28 °C 28–31 mN/m a 28 °C
(ensayo de placa de (ensayo de placa de
Viscosidad Wilhelmy) 3,5–10,0 mm2/s a Wilhelmy) 4,0–10,0 mm2/
20 °C (ASTM D 7042). s a 20 °C (ASTM D 7042)
II. Propiedades toxicológicas de los disolventes de ÿ1 mg/kg
Solubilidad del agua ÿ1 mg/kg
hidrocarburos alifáticos C14-C20 (2–30 % de compuestos
Límite
aromáticos) (disolventes de categoría 4) Umbral de olor Esencialmente inodoro Esencialmente inodoro
personal.
para
Sólo
uso
1. Introducción al máximo ÿ200 mg/m3 a 25°C ÿ60 mg/m3 a 25°C
Vapor alcanzable
Concentración
Los solventes de categoría 4, “solventes alifáticos C14–C20 (2–30 %)
(ECETOC, 1997)
aromáticos”, son similares a los solventes de categoría 3 pero con
constituyentes de mayor peso molecular. Más específicamente, los solventes
de Categoría 4 contienen solventes alifáticos C14–C20 con componentes absorbido, metabolizado y excretado. Albro y Fishbein (1970) publicaron una
aromáticos en niveles que van del 2 al 30 % y con rangos de destilación de relación empírica en la que el porcentaje de n-alcanos ingeridos que se
aproximadamente 230–350 °C. Estos disolventes se derivan del petróleo retuvieron se estimó como (porcentaje retenido) ÿ115,9–3,94 ÿ (número de
crudo por destilación y se pueden refinar más por hidrogenación para reducir átomos de carbono).
los niveles de azufre y otros constituyentes indeseables. Como se discutió Con base en esta relación, la absorción fraccional de los constituyentes de
en la sección anterior, estos solventes se derivan de las corrientes de solventes de hidrocarburos C14–C20 estaría en el rango de aproximadamente
petróleo utilizadas para fabricar queroseno, combustible para aviones y 37–60%. La predicción es consistente con los datos experimentales de Le
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en
combustible diesel, por lo que los datos de toxicidad para estas sustancias Bon et al. (1988) quienes informaron que después de la administración oral
del petróleo son relevantes para la caracterización del peligro toxicológico de pristano radiomarcado ( 2,6,10,14 -tetrametilpentadecano),
general de C14-C20 alifático ( 2–30 % de disolventes de hidrocarburos aproximadamente el 66 % se recuperó en las heces y el 14 % se excretó en
aromáticos). la orina como metabolitos de pristano y agua tritiada. Sin embargo, el
potencial de absorción sistémica por vías no orales es limitado. Con base en

2. Propiedades físicas y químicas
Hay dos tipos de solventes en esta categoría, definidos por el rango del
número de carbonos. Son, en concreto: Hidrocarburos C14–C18; parafinas
normales, parafinas isoparafínicas y naftenos, y que contienen 2–30 %
de compuestos aromáticos e hidrocarburos C16–C20; parafinas normales,
isoparafínicas
parafinas y naftenos, y que contienen 2 a 30% de compuestos aromáticos.
Sus propiedades físicas y químicas se resumen en la Tabla 16.
3. Toxicocinética
estudios in vitro con piel porcina, Singh y Singh (2003) estimaron la tasa de
absorción percutánea del hexadecano en 7ÿ10ÿ3 nmol/cm2/hr
(aproximadamente 0,002 mg/cm2/hr).
Los constituyentes aromáticos de los solventes de Categoría 4 son
similares a los de los solventes aromáticos C10-C12. Como se resume en la
sección de disolventes de la categoría 3 (Apéndice B.II.3), los componentes
aromáticos de uno y dos anillos se absorben relativamente bien si se inhalan
o ingieren, pero las tasas de absorción percutánea son muy bajas. Más
específicamente, se cree que la tasa de absorción percutánea del contenido
aromático de C14-C20 es similar o inferior al rango informado de 0,59-0,67
mg/cm2/h para dimetilnaftaleno (Muhammad et al. 2005, McDougal et al.
2000).

3.1 Absorción

Debido a que tienen bajas presiones de vapor, no se espera una exposición

sustancial a solventes de hidrocarburos alifáticos C14-C20 (2-30%
aromáticos) por inhalación, y no se prevé que la inhalación contribuya
sustancialmente a la dosis sistémica. Si se ingieren, los constituyentes de
estos solventes son relativamente bien
3.2 Metabolismo
Se cree que, independientemente de la vía de administración, los
componentes del solvente de hidrocarburos alifáticos C14-C20 se
metabolizarían y excretarían por vías similares. McCa
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328 RH Mckee et al. Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365

rthy (1964) demostró que los alcanos de cadena larga se convierten en ácidos
grasos por oxidación del carbono terminal. Los componentes aromáticos de
los disolventes de hidrocarburos alifáticos C14-C20 (2-30% aromáticos) son
similares a los de los disolventes aromáticos C10-C12. Una vez absorbidos,
los componentes aromáticos se metabolizan y excretan con relativa rapidez,
principalmente en la orina. El naftaleno se metaboliza a epóxidos intermedios
(Figura 2), mientras que los bencenos alquilados y los naftalenos alquilados
se metabolizan principalmente por glucuronidación de las cadenas laterales
de alquilo (Figura 3).
3.3 Excreción
La mayoría de los constituyentes de los solventes de hidrocarburos alifáticos
C9-C14 (2-30% aromáticos) se excretan dentro de las 24 horas posteriores a
la exposición.
pesos moleculares y presiones de vapor bajas, la concentración de vapor
máxima alcanzable para el n-tetradecano a 25 °C es de 202 mg/m3 (25 ppm).
Por lo tanto, el potencial de exposición al vapor con estos solventes es muy
limitado. Como se describe a continuación, Carpenter et al. (1976c) realizaron
repetidos estudios de toxicidad por inhalación con queroseno desodorizado,
pero incluso en condiciones de vapor saturado, la concentración más alta que
se pudo mantener de manera estable fue de 400 mg/m3. Por el contrario,
Mattie et al. (1991) pudieron generar atmósferas de 1000 mg/m3 en estudios
de combustible para aviones.
También se debe tener en cuenta que, dado que los componentes más
volátiles están sobrerrepresentados en la fase de vapor, los hidrocarburos a
los que estuvieron expuestos los animales habrían sido principalmente
componentes de menor peso molecular, probablemente más estrechamente
relacionados con los componentes que se encuentran en C9-C14 en lugar de
Disolventes de hidrocarburos alifáticos C14-C20.
Un tema a menudo polémico del diseño experimental es la ruta de

4. Toxicidad aguda
Como se resume en la Tabla 17, los hidrocarburos alifáticos C14–C20 (2–30
% de compuestos aromáticos) no fueron sumamente tóxicos cuando se
probaron en estudios de diseño convencional para la toxicidad oral aguda
(LD50ÿ4150 mg/kg, o mortalidad observada), cutánea aguda (LC50 ÿ1700 mg/
kg/día, sin mortalidad observada) pruebas. No se realizaron pruebas de
toxicidad aguda por inhalación debido al potencial limitado de formación de
personal.
para
Sólo
uso
exposición que debe usarse en los estudios de toxicología de líquidos de baja
volatilidad. Cuando los estudios se realizan con fines de caracterización de
peligros, en particular con fines de cumplimiento normativo, a menudo se
requiere que se realicen mediante administración oral, a menudo por sonda,
como medio de administrar dosis relativamente grandes para maximizar la
absorción sistémica.
Por el contrario, los estudios para la evaluación de riesgos a menudo utilizan
vías de administración por inhalación o dérmica, ya que estas son las vías

vapor; pero el valor de CL50 (4 horas) para el queroseno de destilación directa más comunes de exposición humana. La administración oral no es una vía de
es de 5280 mg/m3 (Instituto Americano del Petróleo, 1985), y el del combustible administración compatible con los usos recomendados de los disolventes de
para aviones es de 3420 mg/m3 (Mattie y Sterner, 2011). Sin embargo, cabe hidrocarburos, y se debe tener cuidado para evitar la introducción de estas
señalar que estos disolventes pueden causar neumonitis química si se sustancias en los pulmones en estado líquido. Puede haber otras
introducen en los pulmones en estado líquido. complicaciones. Por ejemplo, en un estudio oral de combustible para aviones
Los datos no publicados proporcionan evidencia de que los solventes de JP-8, los investigadores administraron grandes dosis por sonda durante 90
hidrocarburos alifáticos C14-C20 (2-30% aromáticos) no irritan la piel ni los días (Mattie et al. 1995).
ojos y, según los resultados de las pruebas de queroseno (American Petroleum Aunque la mayoría de las ratas sobrevivieron al período de dosificación, el
Institute 1985), es poco probable que causen dermatitis alérgica de contacto. combustible para aviones irritaba el revestimiento gastrointestinal cuando se
administraba repetidamente en bolo. El desarrollo de gastritis y dermatitis
perianal secundarias a las propiedades irritantes del jet fuel complicaron la
5. Toxicidad por dosis repetidas
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en

interpretación de los resultados.

La caracterización del peligro toxicológico para solventes de este tipo es un En los estudios de inhalación, los niveles de vapor que se pueden lograr
desafío debido a sus propiedades físicas y químicas. Son líquidos, pero debido están limitados por las presiones de vapor de los materiales de prueba y se
a su relativamente alta debe tener cuidado para evitar la creación de aerosoles. Por ejemplo,
Carpenter et al. (1976c) expusieron ratas y perros a vapores de queroseno
Tabla 17. Resultados resumidos de pruebas de toxicidad aguda de solventes alifáticos C14–C20 desodorizado durante 13 semanas, en concentraciones de 100, 200 o 400 mg/
con 2–30% de compuestos aromáticos.
m3 (aproximadamente 20, 40 u 80 ppm), representando la concentración más
Prueba Resultado Referencias alta una atmósfera saturada. Las ratas y perros expuestos a la concentración

oral aguda más alta sobrevivieron al período de tratamiento con evidencia mínima de
ÿ4150 mg/kg Estudio no publicado
Toxicidad resumido en el expediente de registro efectos relacionados con el tratamiento.
REACH
ÿ5000 mg/kg (basado Mattie y Sterner (2011)
En los estudios de combustible para aviones, en los que los animales
en combustible para aviones)
estuvieron expuestos continuamente durante 90 días, el hallazgo principal en
Dérmica aguda ÿ1700 mg/kg Estudio no publicado los estudios de inhalación fue la reducción del peso corporal en ratas del
Toxicidad resumido en el expediente de registro
grupo de alta exposición, así como evidencia de nefropatía por a2u-globulina
REACH
en machos. riñones de rata (Mattie et al. 1991). En el estudio de sonda en el
ÿ2000 mg/kg API (1985)
(basado en queroseno) que se administró combustible para aviones en dosis de 750, 1500 o 3000 mg/
ÿ2000 mg/kg (basado en Mattie y Sterner (2011) kg/día durante 90 días, aparte de la evidencia de irritación gastrointestinal, los
combustible para aviones) efectos principales nuevamente fueron reducciones en el peso corporal de

Inhalación aguda
ÿ5280 mg/m3 (ÿ960
Toxicidad ppm) (basado en
queroseno) ÿ3420 mg/m3
(ÿ620 ppm) (basado en
combustible para aviones)
ratas macho y la inducción de nefropatía por a2u-globulina en los riñones de
API (1985)
ratas macho (Mattie et al. 1995).
La administración dérmica se utilizó en estudios de dosis repetidas de
Mattie y Sterner (2011) queroseno hidrodesulfurado (Breglia et al. 2014, Schreiner et al. 1997). Estas
pruebas tienen la ventaja de evaluar directamente la ruta más probable de
exposición humana, pero el uso de
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la administración dérmica tiene sus propias limitaciones; la cantidad de
material que se puede aplicar está limitada tanto por el área de la
superficie como por el potencial de causar irritación y/o lesiones en la
piel, y las dosis internas son difíciles de evaluar. En los estudios dérmicos
repetidos, no hubo efectos en órganos diana en ratas después de la
administración diaria de 495 mg/kg/día, una dosis elegida para evitar
una irritación dérmica excesiva.
En resumen, los efectos repetidos de la exposición a sustancias
relacionadas con disolventes de hidrocarburos alifáticos C14-C20 (2-30
% aromáticos) se estudiaron en ratas, ratones y perros utilizando
exposiciones orales, dérmicas y por inhalación, en los niveles más altos
posibles en los que estos se podrían realizar ensayos teniendo en
cuenta aspectos físicos/químicos y de bienestar animal. No hubo
evidencia de efectos relacionados con el tratamiento aparte de la
inducción de cambios renales en las ratas macho, un efecto que es
específico de la especie y no relevante para los humanos, y gastritis y
dermatitis perianal secundarias a las propiedades irritantes.
6. Toxicidad genética
Un solvente de hidrocarburo alifático C14-C10 representativo (2-30%
aromático) estuvo inactivo en una prueba de Salmonella realizada en
presencia y ausencia de activación metabólica (información no publicada).
El queroseno no es mutagénico cuando se prueba en condiciones in
personal.
para
Sólo
uso
específicamente; sin embargo, los estudios de dosis repetidas de estos
solventes y sus componentes alifáticos y aromáticos no proporcionaron
evidencia de que el sistema reproductivo fuera un objetivo para estas
sustancias. Además, no hubo efectos en los estudios de toxicidad
reproductiva del combustible para aviones administrado por vía oral
(Mattie et al. 2000) o el queroseno hidrodesulfurado administrado por
vía dérmica (Schreiner et al. 1997). Usando la misma lógica que en el
párrafo anterior, dado que los productos del petróleo correspondientes
no producen efectos reproductivos, es poco probable que los solventes
de hidrocarburos alifáticos C14-C20 (2-30% aromáticos) tengan alguna
influencia en la fertilidad.
9. Carcinogenicidad
Se ha demostrado que la aplicación dérmica repetida de queroseno de
destilación directa y combustible para aviones puede causar tumores
cutáneos en ratones (Nessel et al. 1998, 1999). Sin embargo, cuando
los materiales de prueba se aplicaron de forma que se minimice la
irritación dérmica, los animales no desarrollaron tumores. Los autores
concluyeron que estos tumores eran consecuencia de un proceso de
promoción secundario a una lesión dérmica. El hecho de que estas
sustancias no fueran carcinógenos genotóxicos fue respaldado por
evidencia que demostraba que no eran mutagénicos (Nessel et al. 1998, 1999).

vitro e in vivo (American Petro leum Institute 1984a, 1984b, Blackburn et 10. Neurotoxicidad
al. 1986, McKee et al. 1994, Vijayalaxmi et al. 2006), y de manera
No hubo cambios en las observaciones funcionales o la actividad
similar, los combustibles para aviones se informaron como inactivos.
motora ni cambios patológicos en el tejido del sistema nervioso en un
como se muestra en la información resumida publicada por Mattie y
estudio que involucró la aplicación dérmica repetida de queroseno
Sterner (2011) y McKee et al. (1994).
hidrodesulfurado a niveles de hasta 495 mg/kg/día (Breglia et al. 2014).

Apéndice C. Disolventes alifáticos volátiles

7. Toxicidad para el desarrollo
No se han realizado específicamente pruebas de toxicidad del desarrollo
de disolventes de hidrocarburos alifáticos C14-C20 (2-30 % aromáticos).
Sin embargo, como se discutió en otra parte, ni el queroseno ni el
I. Propiedades toxicológicas de los disolventes alifáticos
C5 (pentanos) (disolventes de categoría 5)
1. Introducción

combustible para aviones causaron efectos maternos o fetales en un

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el
en

Los "disolventes alifáticos C5" incluyen n-pentano, isopentano y/o

estudio en el que ratas preñadas fueron expuestas por inhalación a 100
ciclopentano en diversas combinaciones. Estas sustancias se
o 400 ppm (aproximadamente 20 u 80 ppm) de queroseno en los días 6
enumeran en el inventario de la Ley de Control de Sustancias Tóxicas
a 15 de gestación (American Petroleum Instituto 1979a, 1979b). De
(TSCA) con los números de registro CAS, en Europa con los números
manera similar, en un estudio en el que se administró combustible para
EC y, para los propósitos de REACH, se describieron bajo la convención
aviones por vía oral en dosis entre 500 y 2000 mg/kg en los días 6 a 15
de nomenclatura, como se muestra en la Tabla 2.
de gestación, no hubo evidencia de muerte fetal o malformaciones; sin
embargo, hubo retrasos en el desarrollo a niveles que también produjeron
toxicidad materna (Cooper y Mattie 1996). En un estudio de detección 2. Propiedades físicas y químicas
de toxicidad reproductiva/del desarrollo en el que se aplicó queroseno Los solventes de pentano se fabrican por destilación del petróleo crudo
por vía dérmica durante la gestación, no hubo reducción en el número seguida de hidrogenación para eliminar el azufre. Sus propiedades
de crías vivas, el peso al nacer o la supervivencia hasta la terminación físicas y químicas se enumeran en la Tabla 18.
programada (Schreiner et al. 1997). Los constituyentes alifáticos de los
solventes de hidrocarburos alifáticos C14–C20 (2–30% aromáticos) 3. Toxicocinética
tienen números de carbono similares a los de los solventes de
Debido a sus puntos de ebullición relativamente bajos, los isómeros de
hidrocarburos alifáticos C14–C20 (ÿ2% aromáticos), y los constituyentes
pentano son volátiles y se evaporan rápidamente de la piel, por lo que
aromáticos son similares a los de C10 –Disolventes aromáticos C12. Por
la inhalación es la vía de exposición más común. Sin embargo, los
analogía, como se demostró que los solventes aromáticos C10-C12 no
isómeros de pentano inhalados se absorben mal (Dahl et al. 1988) y se
eran tóxicos para el desarrollo, la posibilidad de efectos en el desarrollo
eliminan rápidamente. Filser et al. (1983) informaron una vida media de
con solventes de hidrocarburos alifáticos C14-C20 (2-30% aromáticos)
eliminación para el n-pentano de 0,13 h. Se obtuvo un valor similar en
también es poco probable.
un estudio farmacocinético no publicado del ciclopentano (resumido en
Galvin y Marashi 1998c). El análisis de tejidos indicó que el hígado, el
8. Toxicidad para la reproducción intestino delgado y los riñones eran los principales sitios de distribución
No se han realizado pruebas de toxicidad para la reproducción en del pentano (Daugherty et al.
Disolventes de hidrocarburos alifáticos C14–C20 (2–30 % aromáticos) 1988). Si se absorben los pentanos, se convierten en el
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330 RH Mckee et al. Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365

Tabla 18. Propiedades físicas y químicas de los solventes de hidrocarburos C5 y sus constituyentes.

Propiedad N-pentano isopentano ciclopentano

Peso molecular 72 72 72
Estado Físico a 20°C y Líquido Líquido Líquido
1013 hPA
Por artículo ÿÿ20°C ÿÿ20°C ÿÿ94°C
Punto de ebullición 36,1°C (ASTM D5950) 0,60– 31–45°C (ASTM D5950) 0,61– 48–50°C (ASTM D5950) 0,75
Densidad relativa 0,65 g/cm3 (ISO 12185) 45–79 kPa 0,65 g/cm3 (ISO 12185) 74–79 kPa g/cm3 (ISO 12185) 38–45 kPa
Presión de vapor a 20°C 13–17 mN/m a 25°C a 20°C 13,7–16 mN/m a 25°C a 20°C 21–22 mN/m a 25°C
Tensión superficial (metodología de placa de Wilhelmy) (metodología de placa de Wilhelmy) 48,5 (metodología de placa de Wilhelmy) 156
38,5 mg/l a 20ºC 3,45 mg/ l a 20°C 4,0 mg/l a 20 °C 3,0–3,45
Solubilidad del agua
octanol/agua
Coeficiente de partición
Punto de inflamabilidad
ÿÿ20°C (DIN 51755) 1,3– ÿÿ0°C (DIN 51755) 1,3– ÿÿ20°C (DIN 51755)
inflamabilidad 7,8% (v/v) en aire ÿ200°C 7,8% (v/v) en aire ÿ250°C 1,1-8,7% (v/v) en aire
Auto-ignición (ASTM E 659) (ASTM E 659) ÿ360°C (ASTM E 659)
La temperatura
Viscosidad 0,20–0,52 mm2/s (ASTM D7042) 6,6– 0,21–0,52 mm2/s (ASTM D7042) 6,6– 0,40–0,59 mm2/s (ASTM D7042) 6,6–
Umbral de olor 3000 mg/m3 (2,2–1017 ppm) 3000 mg/m3 (2,2–1017 ppm) 3000 mg/m3 (2,2–1017 ppm)
(Rut 1986) (Rut 1986) (Rut 1986)
Máximamente Alcanzable Aproximadamente 500.000 ppm Aproximadamente 500.000 ppm Aproximadamente 500.000 ppm
Concentración de vapor
Factor de conversión 1 ppm ÿ2,95 mg/m3 1 ppm ÿ2,95 mg/m3 1 ppm ÿ2,95 mg/m3
(ppm/mg/m3)

sobre la supervivencia o el peso corporal, sin diferencias en el peso de

personal.
para
Sólo
uso
alcoholes correspondientes y eliminados en la orina. Frommer et al.
los órganos y sin cambios patológicos. Las únicas diferencias
(1970) informaron que el 2-pentanol era el principal metabolito urinario
estadísticamente significativas fueron pequeños cambios en los niveles
del n-pentano. Los pentanos ingeridos también se absorben
de calcio y fósforo. Estas diferencias estaban dentro de los límites
razonablemente bien, pero no se espera la absorción percutánea de
fisiológicos normales y se revirtieron durante el período de recuperación.
los pentanos porque se evaporan rápidamente de la piel.
La concentración general sin efectos adversos fue de 10000 ppm
4. Toxicidad aguda (29412 mg/m3), la concentración más alta probada.
En el primero de los estudios de toxicidad por inhalación de 90 días
Al menos en parte debido a que los pentanos se absorben mal y se
(McKee et al. 1998), las ratas fueron expuestas por inhalación a niveles
eliminan rápidamente, producen efectos agudos solo en niveles
de 5000, 10000 o 20000 mg/m3 (aproximadamente 1700, 3400 o 6800
extremadamente altos. Por ejemplo, el ciclopentano se evaluó como
ppm), 6 horas/día y 5 días/semana durante 90 días. No hubo efectos
agente anestésico potencial y se determinó que, en ratones, las
significativos sobre la supervivencia o los pesos corporales; sin cambios
exposiciones a niveles de aproximadamente el 8 % inducían el sueño
en el peso de los órganos, parámetros hematológicos o valores
en la mayoría de los animales, y las exposiciones a niveles de
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químicos séricos que se consideraron relacionados con el tratamiento,

aproximadamente el 12 % provocaban un paro respiratorio y la muerte
(Virtue 1948). En investigaciones de respuesta a la dosis en ratones,
se informó que no hubo efectos agudos aparentes en animales
expuestos a 16000 ppm (aproximadamente 470000 mg/m3), sin
anestesia entre animales expuestos a 32000 ppm (aproximadamente
94000 mg/ m3) y anestesia profunda entre animales expuestos a
128000 ppm (aproximadamente 375000 mg/m3) (Swann et al. 1974).
Como se resume a continuación (Tabla 19), los isómeros de pentano
no son sumamente tóxicos en estudios orales y dérmicos realizados
de acuerdo con las pautas de prueba reglamentarias actuales; son
mínimamente irritantes para la piel y los ojos; y no producen dermatitis
alérgica de contacto (OECD 2008).
5. Toxicidad por dosis repetidas
El potencial del n-pentano para causar toxicidad por dosis repetidas
después de la exposición por inhalación se evaluó en estudios de
toxicidad de 14 días (Stadler et al. 2001) y 90 días (Kim et al. 2012,
McKee et al. 1998). En el estudio de 14 días, las ratas fueron expuestas
por inhalación 6 horas/día y 5 días/semana durante dos semanas a
niveles de 1000, 3000 o 10000 ppm (2941, 8824 o 29412 mg/ m3). La
mitad de las ratas se sacrificaron al final del período de exposición; las
ratas restantes se mantuvieron durante 14 días adicionales sin
exposición antes de la terminación. No hubo efectos
y sin hallazgos macroscópicos o microscópicos. El nivel general sin
efectos adversos fue la concentración determinada analíticamente de
20483 mg/m3 (aproximadamente 7000 ppm), la concentración más
alta probada. Estos resultados se confirmaron en un estudio posterior
(Kim et al. 2012) en el que se probaron niveles de exposición similares
y se obtuvieron resultados similares con una concentración general sin
efectos adversos de 20300 mg/m3 (aproximadamente 6900 ppm).
El potencial de efectos de dosis repetidas de ciclopentano se evaluó
en un estudio de toxicidad por inhalación de 90 días a concentraciones
objetivo de 5000, 10000 o 30000 mg/m3 (1750, 3500 o 10500 ppm).
La prueba se realizó de acuerdo con las pautas reglamentarias y fue
similar al estudio de 90 días de n-pentano descrito anteriormente. No
se informaron efectos relacionados con la sustancia; la concentración
general sin efecto adverso observado fue de 30000 mg/m3 (10500
ppm), la concentración más alta probada (informe de laboratorio no
publicado resumido en Galvin y Marashi 1999c).
Además de lo anterior, también se han realizado estudios de dosis
repetidas destinados específicamente a investigar el potencial de los
isómeros de pentano y sustancias relacionadas para causar efectos
renales en ratas macho. Halder et al. (1985) investigaron el potencial
del n-pentano y el 2-metilbutano, entre otras sustancias, para causar
efectos después de la administración oral, y
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DOI 10.3109/10408444.2015.1016216 Toxicología de disolventes de hidrocarburos 331

Tabla 19. Resultados resumidos de pruebas de toxicidad aguda y de corto plazo de cambio patológico notable fue un aumento en los efectos renales en ratas
solventes de hidrocarburos C5 y sus constituyentes. macho. Los autores consideraron que la reducción de la ganancia de peso
Sustancia punto final Valor Referencias corporal era consecuencia de la reducción de la ingesta de alimentos; sin

n-pentano oral aguda embargo, el uso de aceite de maíz como vehículo de dosificación también
ÿ2000 mg/kg McKee et al. (1998)
Toxicidad puede haber sido un factor contribuyente.
Dérmica aguda No probado
Toxicidad 6. Toxicidad genética
Toxicidad ÿ29.500 mg/ Stadler et al. (2001)
aguda por m3ÿ6106 Galvin y Marashi Las pruebas de Salmonella de n- e isopentano, utilizando un sistema de
inhalación ppm Ocular (1999a)
exposición en fase de vapor, produjeron resultados negativos (Kirwin et al.
Mínima irritación irritante
Irritación de Mc Kee et al. (1998)
la piel MínimamenteDérmica
irritante 1980). En investigaciones posteriores, McKee et al. (1998) informaron
No sensibilizante McKee et al. Mc Kee et al. (1998) resultados equívocos de un estudio de aberración cromosómica in vitro de n-
(1998) pentano y resultados negativos de una prueba de micronúcleo in vivo en
médula ósea de ratón.
Sensibilización
Galvin y Marashi (1998c) resumieron los resultados de una serie de
2-Metilbutano Agudo Oral No probado pruebas de toxicidad genética del ciclopentano que no se han publicado
Toxicidad
formalmente. El ciclopentano fue inactivo en las pruebas de Salmonella en
Dérmica aguda No probado
Toxicidad
presencia y ausencia de activación de S9; fue inactivo en un ensayo de
Agudo 434.587 ppm Datos no publicados mutación del gen de linfoma de ratón (L5178Y) en presencia y ausencia de
Inhalación (1.282.203 resumidos en
activación de S9 a concentraciones de hasta 200 mg/ml, un nivel francamente
Toxicidad mg/m3) Galvin y Marashi
tóxico; y fue inactivo en un ensayo de aberración cromosómica in vitro en
(1999b.)
Ocular No probado linfocitos humanos y en una prueba de micronúcleos in vivo en médula ósea
Irritación de ratón.
Dérmico No probadoa
Irritación
personal.
para
Sólo
uso

Dérmico No probado
Sensibilización 7. Toxicidad para el desarrollo

Ciclopentano Agudo Oral McKee et al. informaron sobre una prueba de toxicidad del desarrollo del n-
ÿ5000 mg/kg Galvin y Marashi (1999c)
Toxicidad pentano. (1998). Se administró n-pentano a ratas hembra por vía oral en los
Dérmica aguda No probado
días 6 a 15 de gestación en dosis de 100, 500 o 1000 mg/kg. Las ratas se
Toxicidad
Agudo Galvin y Marashi sacrificaron el día 21 de gestación y se examinó el contenido uterino. Los fetos
ÿ11,260 ppm
Inhalación (aproximadamente (1999c) fueron pesados, examinados externamente y luego divididos en dos grupos
Toxicidad 33,000 mg/m3) para el examen visceral y esquelético. Como no hubo efectos maternos o
Ocular Mínimamente Galvin y Marashi
fetales, el nivel general sin efectos adversos fue de 1000 mg/kg, la dosis más
Irritación Irritante (1999c)
Dérmico Galvin y Marashi alta probada.
Mínimamente
Irritación Irritante (1999c)
Dérmico No probado
También se ha informado de un estudio de desarrollo preliminar que utiliza
Sensibilización
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la inhalación como vía de exposición (Hurtt y Kennedy 1999). Las ratas

Se ha informado que el 2-metilbutano y el ciclopentano irritan la piel de los seres
humanos y provocan quemaduras y ampollas en la piel (ACGIH, citando a NIOSH,
1997). Cabe señalar que, en circunstancias normales, los isómeros de pentano se
evaporan rápidamente de la piel. Sin embargo, si se impide la evaporación, la
exposición puede provocar irritación de la piel. Así, en estudios de este tipo, siempre
es importante evaluar las condiciones de la prueba.
preñadas estuvieron expuestas a niveles de 1000, 3000 o 10000 ppm, 6 horas
al día, en los días 6 a 15 de la gestación. No hubo efectos maternos ni
diferencias estadísticamente significativas en los fetos vivos/camada o en el
peso fetal, y no hubo malformaciones externas. Como no hubo efectos
aparentes a niveles de hasta 10000 ppm (aproximadamente 29400 mg/m3),
no se realizaron estudios adicionales más completos.

Aranyi et al. (1986) probaron aproximadamente mezclas 50:50 de n-pentano:n-

butano e isopentano:iso-butano en estudios en los que las ratas fueron
expuestas por inhalación. Halder et al. (1985) informaron que el tratamiento
con hidrocarburos isoparafínicos con un número de carbonos que oscilaba
entre C6 y C9 producía efectos renales, pero que los resultados de los estudios
de los constituyentes de C5 (n-pentano, 2-metilbutano) eran similares a los
valores de control.
Aranyi et al. (1986) informaron que las exposiciones a mezclas que contenían
parafina normal e isoparafina causaron efectos transitorios, pero no hubo
diferencias aparentes en el sacrificio terminal.
En una publicación que resume los datos de un estudio de toxicidad
reproductiva de una generación, Yu et al. (2011) informaron una reducción
significativa en la ganancia de peso corporal en ratas macho pero no en
hembras. Hubo aumentos significativos en los pesos relativos del cerebro, el
hígado, los riñones y los testículos en los machos que recibieron 1000 mg/kg,
y aumentos significativos en los pesos suprarrenales absolutos y relativos en
las hembras del grupo de dosis alta. El único
8. Toxicidad para la reproducción
La información de toxicidad reproductiva relevante para los pentanos incluye
una prueba de toxicidad reproductiva de una generación de isopentano (2-
metilbutano, Yu et al. 2011) junto con información de respaldo de sustancias
complejas que contienen pentanos como constituyentes principales (Bui et al.
1998, McKee et al. . 2000).
También se han realizado estudios de dosis repetidas en los que se ha
demostrado a través de exámenes macroscópicos y patológicos que la
exposición repetida a pentanos no tiene efectos sobre los órganos reproductivos
(Galvin y Marashi 1999c, Kim et al.
2012, McKee et al. 1998, Stadler et al. 2001).
En la prueba de toxicidad reproductiva de una generación (Yu et al.
2011), ratas Sprague-Dawley recibieron isopentano por sonda oral en dosis
de 100, 300 o 1000 mg/kg/día. La dosificación de los machos se inició 10
semanas antes del apareamiento y continuó
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332 RH Mckee et al. Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365

hasta el final del período de apareamiento. La dosificación de las hembras se 11. Observaciones humanas
inició 2 semanas antes del apareamiento y continuó hasta el día 21 posnatal.
Patty y Yant (1929) informaron que el n-pentano no tuvo efectos en voluntarios
Los parámetros parentales evaluados incluyeron observaciones de ratas macho
humanos expuestos durante 10 minutos a niveles de hasta 0,5 % en el aire.
y hembra antes del apareamiento y, en particular para ratas hembra, durante
los períodos de gestación y lactancia.
Se probó el pentano normal y el isopentano para determinar el potencial de
Las observaciones de la descendencia incluyeron el número de nacidos vivos,
irritación de la piel en humanos en estudios no publicados que involucraron a
así como la supervivencia y el aumento de peso durante el período de lactancia.
30 voluntarios. Las puntuaciones generales de irritación se informaron como
No hubo diferencias en la frecuencia de apareamiento, tiempo precoital,
0,3 (de 8,0) en ambos estudios, y las sustancias se consideraron levemente
embarazos productivos o duración de la gestación; no se incrementó el número
irritantes para la piel.
de hijos nacidos muertos ni el número de hijos con anomalías externas; y no
hubo diferencias en la viabilidad de las crías para el sacrificio terminal en el día
II. Propiedades toxicológicas de los disolventes
21 posnatal. El nivel general sin efectos adversos para la toxicidad reproductiva
de hidrocarburos alifáticos C6 (hexanos)
fue de 1000 mg/kg/día, la dosis más alta probada. (disolventes de categoría 6)
1. Introducción
En estudios relacionados McKee et al. (2000) informaron sobre un estudio
de toxicidad reproductiva de dos generaciones de la gasolina de la unidad de
Los solventes alifáticos C6 son combinaciones complejas y variables de
recuperación de vapor, una sustancia compleja compuesta principalmente de
componentes alifáticos, principalmente n-hexano, isómeros de isohexano,
constituyentes alifáticos C4-C6 que incluyen un 37% de isómeros de pentano.
ciclohexano y metilciclopentano en cantidades variables y con un rango de
Las ratas fueron expuestas por inhalación a concentraciones objetivo de 5000,
ebullición de aproximadamente 55 a 85 °C. Estos solventes se fabrican a partir
10000 o 20000 mg/m3 (aproximadamente 1700, 3400 o 6800 ppm) siendo la
de petróleo crudo por destilación atmosférica, se fraccionan por destilación y se
concentración más alta aproximadamente la mitad del límite explosivo inferior.
refinan más, generalmente por hidrogenación, para reducir los niveles de
No hubo efectos en los parámetros reproductivos y no hubo cambios en el
componentes que contienen azufre y nitrógeno. Estas sustancias se enumeran
recuento de espermatozoides o el tiempo hasta el inicio de los hitos del
con números de registro CAS a efectos de TSCA en los EE. UU., con números
personal.
para
Sólo
uso
desarrollo. Los únicos efectos sistémicos fueron cambios en los riñones de
EINECS en Europa para cumplir con la Directiva de sustancias peligrosas y, a
ratas macho compatibles con los efectos mediados por la globulina a2u. La
efectos de REACH, se registraron bajo el encabezado general "Hidrocarburos,
concentración global sin efectos adversos fue de 20000 mg/m3, la concentración
C6" de acuerdo con la denominación convención introducida por la Asociación
más alta probada.
Europea de Productores de Solventes de Hidrocarburos (HSPA 2011, Tabla 2).
Una característica de estos disolventes es que pueden o no contener n-hexano
9. Carcinogenicidad
en niveles toxicológicamente relevantes.
Debido a que los solventes de pentano no son mutagénicos y no causan
toxicidad en órganos diana, no han sido sustancias prioritarias para las pruebas
de carcinogenicidad. Debido a que las propiedades toxicológicas del n-hexano difieren de las de
otros hidrocarburos alifáticos C6, las sustancias que contienen n-hexano en
10. Estudios neurológicos concentraciones inferiores al 5 % se diferencian de las que contienen 5 % de n-

hexano por la convención de nomenclatura.

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Como se señaló anteriormente, los primeros estudios en ratones demostraron
que el n-pentano y el ciclopentano podían causar efectos anestésicos a niveles
2. Propiedades físicas y químicas
de exposición muy altos (Swann et al. 1974, Virtue 1948). En estudios más
recientes sobre los efectos agudos del n-pentano, los isómeros de isopentano Los disolventes alifáticos C6 son líquidos incoloros a temperatura ambiente,
y el ciclopentano en el SNC (Lammers et al. 2011, McKee et al. 2011), no hubo con olores ligeramente desagradables. Los contenidos de benceno y azufre de
efectos a niveles de hasta 20ÿ000 mg/m3 (aproximadamente 6000 ppm) , las los solventes de hidrocarburos en la categoría de hidrocarburos alifáticos C6
concentraciones más altas probadas. son bajos, con niveles de benceno típicamente de 1 ppm (Tabla 3). Las
Debido a las similitudes estructurales entre los isómeros del pentano y el n- sustancias de esta categoría tienen propiedades físicas y químicas similares,
hexano, se realizaron estudios para determinar si las moléculas alifáticas C5 como se resume en la Tabla 20.
podrían causar neuropatía periférica. Takeuchi et al. (1980) informaron que en
estudios en los que las ratas fueron expuestas a n-pentano, 12 horas/día
3. Toxicocinética
durante 16 semanas a 3000 ppm (aproximadamente 9000 mg/m3), no hubo 3.1 Hexano comercial
efectos sobre la velocidad de conducción nerviosa o la latencia distal y no hubo
efectos patológicos . Cambios en los nervios periféricos. Frontali et al. (1981) Las propiedades toxicocinéticas de los isómeros de hexano se evaluaron en un

evaluaron el potencial neurotóxico del n-pentano en un estudio en el que las estudio en ratas en el que se administró hexano comercial42 a ratas mediante

ratas estuvieron expuestas 9 horas al día, 5 días a la semana durante un inyección intravenosa, inhalación y administración dérmica (información no

máximo de 30 semanas a 3000 ppm (aproximadamente 9000 mg/m3). No hubo publicada). El hexano inhalado se absorbió bien y se distribuyó ampliamente a

cambios patológicos en el tejido del sistema nervioso. Esto contrastaba con las varios tejidos, pero sin evidencia de acumulación en ningún tejido específico.

observaciones en ratas expuestas a n-hexano, en las que se observaron los

cambios histológicos característicos asociados con la neuropatía axonal. Las
mediciones de metabolitos en orina confirmaron que el n-pentano se metaboliza
y excreta como el alcohol correspondiente y no forma el metabolito neurotóxico
42El hexano comercial es un solvente alifático C6 complejo. La muestra
2,5-hexanodiona.
específica analizada en este estudio contenía 52 % de n-hexano, 16 % de
metilciclopentano y 3 % de ciclohexano, y el material restante consistía en
isómeros de isohexano.
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DOI 10.3109/10408444.2015.1016216 Toxicología de disolventes de hidrocarburos 333

Tabla 20. Propiedades físicas y químicas de los solventes alifáticos C6.

Propiedad n-hexano isohexano ciclohexanea Metil-ciclopentano

Peso molecular 85 85 84 84
Estado Físico a 20°C y 1013 hPA Líquido, brillante y claro. Líquido, brillante y claro. Líquido, brillante Líquido, brillante y
y claro ÿÿ20°C transparente ÿÿ20°C
Por artículo ÿÿ20°C ÿÿ20°C 55– 81°C 72°C (ASTM D5950)
Punto de ebullición 69°C (ASTM D5950) 0,66 85°C (ASTM D5950) 0,65–0,70 0,75 g/cm3
Densidad relativa g/cm3 (ISO 12185) g/cm3 (ISO 12185) 19–50 kPa 0,77g/cm3
a 20°C
Presión de vapor 20kPa a 20°C 12,4 kPa a 24 °C Aproximadamente 20 kPa a
20°C 13 mN/m a 25°C
Tensión superficial 18–20 mN/m a 25 °C 18–20 mN/m a 25 °C 25 mN/m a 25°C
(Metodología de la (Metodología de la (método de placa (Metodología de la
placa de Wilhelmy) placa de Wilhelmy) de Wilhelmy) 52 placa de Wilhelmy)
mg/l a 20°C 3,4
Solubilidad del agua 9,5 mg/l a 20°C 3,6 9–14 mg/l a 20 °C 3,6– 42 mg/l a 20°C 3,4
Partición octanol/agua 4,0
Coeficiente
Punto de inflamabilidad
ÿ-20 °C (DIN 51755) 1,1– ÿÿ0°C (DIN 51755) 1,2–8,3 ÿ20°C ÿ23°C
inflamabilidad 7,5 % (v/v) en aire % (v/v) en aire 1.3–8.4% (v/v) en 1.0–8.7% (v/v) en aire
aire 260°C No
Temperatura de autoignición ÿ225 °C (ASTM E 659) 0,4– ÿ200 °C (ASTM E 659) 0,4– informado 258°C
Viscosidad 0,7 mm2/s (ASTM D7042) ÿ 0,7 mm2/s (ASTM D7042) No reportado
60 ppm (210 mg/m3)
Umbral de olor No reportado No reportado No reportado
(IPCS 1991)
Vapor máximo alcanzable Aproximadamente 100.000 ppm Aproximadamente 100.000 ppm Aproximadamente Aproximadamente
Concentración 100.000 ppm 1 100.000 ppm 1
personal.
para
Sólo
uso
Factor de conversión 1 ppm ÿ3,5 mg/m3 1 ppm ÿ3,5 mg/m3 ppmÿ3,5 mg/ m3 ppmÿ3,5 mg/m3
(ppm/mg/m3)

a Datos tomados de la Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos (1994).

Los constituyentes del hexano comercial fueron metabolizados y realizados 6, 24 y 72 h después de la administración oral indicaron que
eliminados, principalmente por exhalación y excreción urinaria. la mayor parte del material remanente en la canal estaba en el tejido
La vida media del hexano en sangre fue de aproximadamente 9 a 10 h. adiposo. Las vidas medias estimadas para las concentraciones
No hubo diferencias obvias en las propiedades toxicocinéticas del plasmáticas y tisulares fueron del orden de 10 a 15 h.
hexano comercial en estudios de exposición aguda en comparación con La absorción de ciclohexano por ratas macho F-344 después de la
estudios de exposición repetida, lo que sugiere que los componentes exposición dérmica se estimó en 35–60 % (60–100 mg/cm2/h) después
del hexano comercial no inducen su propio metabolismo. Los estudios de una dosis dérmica de 1 mg/cm2 y 4 % (0,65 mg/cm2/h) tras la
de humanos expuestos ocupacionalmente indicaron que el n-hexano se administración de 100 mg/cm2. Sin embargo, cabe señalar que los
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por
de
el
en

metaboliza a 2-hexanol y luego a hexanediona, como se muestra en la Figuramateriales

4.
Por el contrario, en ratas expuestas por inhalación, el principal metabolito
urinario es el 2-hexanol. Después del contacto dérmico, es más probable
que el hexano se evapore a que se absorba por vía percutánea. En
estudios in vitro con piel de rata, se informó que las tasas de absorción
de los constituyentes alifáticos C6-C8 eran de 1 mg/ cm2/hr (Tsuruta
1982).
3.2 ciclohexano
3.2.1 Estudios toxicocinéticos de ciclohexano en ratas macho F344
En un estudio no publicado para evaluar el destino del ciclohexano en
ratas macho F-344 después de la administración intravenosa, el 54 %
de la dosis administrada se excretó en el aliento después de 1 hora, el
80 % en 24 h y el 83 % en 72 h, con 14 % que se excreta en la orina
(resumido en la evaluación de riesgos de sustancias existentes para el
ciclohexano, European Chemicals Bureau 2004). Prácticamente todo el
ciclohexano exhalado se eliminó como compuesto original, mientras que
el material en la orina se eliminó como metabolitos polares.
En estudios orales en ratas macho F-344, se absorbió
aproximadamente el 90% del material administrado. Dependiendo de la
dosis administrada, aproximadamente el 60-80% del ciclohexano se
eliminó por exhalación y el material restante se eliminó en la orina.
Investigaciones de distribución tisular
de prueba se aplicaron bajo un parche ocluido, lo que evitó
la evaporación y la absorción percutánea exagerada.
3.2.2 Estudios toxicocinéticos del ciclohexano en humanos
Los estudios con voluntarios indicaron que el ciclohexano inhalado se
absorbe bien, se metaboliza a ciclohexanol y se excreta en la orina,
principalmente como metabolitos de glucurónido. Las vidas medias de
eliminación estimadas fueron de 14 a 18 h (Mraz et al. 1998). En un
estudio de captación pulmonar de ciclohexano, Mutti et al. (1981)
estimaron que la retención alveolar era aproximadamente el 34% de la
dosis inhalada.
4. Toxicidad aguda
Los datos indican que los solventes alifáticos C6 y sus constituyentes
no son sumamente tóxicos cuando se evalúan en pruebas siguiendo las
pautas actuales para estas propiedades (Tabla 21); sin embargo, estos
solventes pueden producir depresión aguda del SNC si se inhalan en
niveles altos y neumonitis química si se introducen en los pulmones en
estado líquido. De manera similar, los informes iniciales indicaron que
los solventes de hexano no eran irritantes oculares ni dérmicos y no
inducían dermatitis alérgica de contacto (Hine y Zuidema 1970). Sin
embargo, según las pruebas de toxicidad de irritación dérmica más
recientes (Jacobs et al. 1987), los solventes de hexano se clasifican
como irritantes dérmicos según las disposiciones de la adaptación europea de GHS.
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334 RH Mckee et al. Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365

Tabla 21. Resultados resumidos de pruebas de toxicidad aguda y de corto plazo de solventes de hidrocarburos C6 y sus constituyentes.

Sustancia punto final Valor Referencia

n-hexano Toxicidad oral aguda ÿ16750 mg/kg Hine y Zuidema (1970)

Toxicidad dérmica aguda ÿ3350 mg/kg ÿ73 Hine y Zuidema (1970)
Toxicidad aguda por inhalación 000 ppm (255 500 mg/m3) Hine y Zuidema (1970)
Irritación Ocular Prácticamente no irritante Hine y Zuidema (1970)
Irritación de la piel Irritación leve Hine y Zuidema (1970)
Sensibilización Dérmica No sensibilizante, basado en datos en animales Basketter et al. (2000), Fedorowicz et al. (2004)

ciclohexano Toxicidad oral aguda ÿ2000 mg/kg Datos no publicados

Toxicidad dérmica aguda ÿ2000 mg/kg Datos no publicados
Toxicidad aguda por inhalación ÿ32880 mg/m3 Datos no publicados
(ÿ9394 ppm)
Irritación Ocular Prácticamente no irritante Datos no publicados
Irritación dérmica Prácticamente no irritante de Jacobs et al. (1987)
Sensibilización Dérmica No sensibilizante, basado en datos en animales Datos no publicados

a Los datos de toxicidad aguda e irritación se resumen en la evaluación de riesgo de sustancias existente para el ciclohexano (European Chemicals Bureau 2004).

(Comisión Europea 2008). Los estudios para evaluar el potencial de dermatitis 4, 6 y 8 semanas de tratamiento. Hubo poca evidencia de estos efectos en ratas
alérgica de contacto utilizando el ensayo de ganglio linfático local proporcionaron tratadas con 2-metilpentano, 3-metilpentano y metilciclopentano (Ono et al. 1981)
evidencia de que los solventes de hexano no causan sensibilización de la piel o solventes isoméricos C6 libres de n-hexano complejo (Egan et al. 1980).
(Basketter et al. 2000, Fedorowicz et al. 2004).

5. Toxicidad por dosis repetidas 5.1 5.1.2 Estudios de toxicidad por inhalación repetida

Estudios de toxicidad por dosis repetidas de n-hexano En un estudio de 14 semanas, ratas macho F-344/N fueron expuestas por
personal.
para
Sólo
uso
inhalación a 0 o 2000 ppm (aproximadamente 7000 mg/m3) de n-hexano, durante
5.1.1 Estudios repetidos de toxicidad oral
14 horas al día, 7 días a la semana. No hubo signos clínicos de neuropatía o
A ratas y ratones se les administró n-hexano en dosis de 568, 1135 o 3973 mg/kg/ cambios histopatológicos en los nervios periféricos. Sin embargo, la exposición al
día, por administración oral diariamente durante 90 días. Durante el tratamiento, n-hexano resultó en reducciones estadísticamente significativas en la actividad
se examinó el peso corporal, los signos clínicos, la mortalidad y los efectos motora, la fuerza de agarre de las extremidades anteriores y posteriores y la
neurológicos de las ratas, y se sacrificaron cuando se observó que presentaban respuesta de sobresalto. Los autores notaron una mejora en las pruebas
parálisis de las extremidades traseras o en la terminación programada al final del funcionales durante un período de recuperación de 6 semanas (Pryor et al. 1983).
período de dosificación. El examen histológico del tejido del sistema nervioso
reveló que el n-hexano y sus metabolitos causaron cambios morfológicos Cavender et al. (1982, 1984) expusieron ratas a 0, 4000, 6500 o 10000 ppm
indicativos de neuropatía “axonal gigante”, que incluye inflamación axonal (14000, 23000 o 35000 mg/m3) de n-hexano por inhalación, 6 horas al día y 5
multifocal, plegamiento de mielina adaxonal y retracción de mielina paranodal. días a la semana durante 90 días. No hubo signos clínicos de cambios
Los autores también reportaron evidencia de atrofia testicular, pero una relacionados con el tratamiento y las pruebas de función neurológica fueron
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por
de
el
en

caracterización detallada de los efectos testiculares estuvo fuera del alcance del
estudio (Krasavage et al. 1980). El estudio también proporcionó evidencia de que
la neuropatía "axonal gigante" inducida por n-hexano dependía de la producción
de un metabolito de g-dicetona que es exclusivo del n-hexano. Por ejemplo, los
autores demostraron que la gravedad de la parálisis de las extremidades
posteriores en ratas expuestas a concentraciones equimolares de n-hexano y sus
metabolitos es directamente proporcional a su paso en la cadena metabólica (es
decir, en orden decreciente de potencia; 2,5- hexanodionaÿ5-hidroxi 2-hexanona
ÿ 2,5-hexanodiol ÿ 2-hexanona ÿ 2-hexanol ÿ n-hexano). Krasavage y sus colegas
también observaron que la gravedad de la parálisis de las patas traseras se
correlacionaba con las concentraciones séricas máximas de 2,5-hexanodiona
(umbral: 50 mg/ml). Solo las ratas tratadas con concentraciones de n-hexano lo
suficientemente altas como para alcanzar el nivel umbral sérico de 50 mg de 2,5-
hexanodiona mostraron signos de daño en los nervios periféricos o parálisis de
las patas traseras (Krasavage et al. 1980).
normales. Sin embargo, se observó hinchazón axonal paranodal en 1/5 y 4/5 de
ratas macho en los grupos de 6500 ppm (23000 mg/m3) y 10000 ppm (35000 mg/
m3) .
Dunnick et al. (1989) expusieron ratones B6C3F1 a n-hexano a niveles de
500, 1000, 4000 o 10000 ppm (1500, 3000, 12000 o 30000 mg/m3), 6 horas/día
y 5 días/semana durante 13 semanas, o a 1000 ppm (3000 mg/m3) 22 horas/día
y 5 días/semana durante 13 semanas. Los hallazgos histológicos incluyeron
lesiones inflamatorias, erosivas y regenerativas leves en el epitelio olfativo y
respiratorio en los grupos de exposición alta y continua. Las investigaciones
funcionales revelaron una disminución en la actividad locomotora en ratones
hembra de los grupos de exposición continua de 10000 ppm y 1000 ppm. Las
investigaciones patológicas revelaron hinchazones axonales en ratones de los
grupos de exposición continua de 10000 ppm y 1000 ppm. Los autores
consideraron que la gravedad de la lesión del nervio periférico fue leve.

5.2 Estudios de toxicidad por dosis repetidas de hexano comercial

5.2.1 Estudios de toxicidad repetida de hexano comercial por inhalación

A ratas macho (5–7/grupo) se les administró n-hexano por sonda en aceite de
oliva diariamente durante 8 semanas. Las ratas recibieron 800 mg/kg/día durante
las primeras 4 semanas, 1047 mg/kg/día durante las siguientes 2 semanas y Ratas y ratones fueron expuestos repetidamente por inhalación, 6 horas/día y 5
2022 mg/kg/día durante las últimas 2 semanas. Hubo reducciones pequeñas días/semana durante 13 semanas a concentraciones objetivo de 900, 3000 o
(5-10 %) pero estadísticamente significativas en las velocidades de conducción 9000 ppm (2700, 9000 o 27000 mg/m3) (Duffy et al. 1991) . No hubo efectos
nerviosa motora (MCV) en las ratas tratadas en comparación con los controles después relacionados
de con el tratamiento sobre la supervivencia.
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o pesos corporales terminales. El peso del hígado aumentó en ratones
y ratas macho en el grupo de alta exposición; el examen histopatológico
reveló una ligera hemorragia en el hígado de 3 ratas macho tratadas
con dosis altas, con inflamación en dos. Los autores también informaron
una mayor incidencia de efectos renales en ratas macho consistentes
con un proceso mediado por a2u-globulina. La concentración sin efecto
adverso observado fue de 3000 ppm (9000 mg/m3), según los efectos
hepáticos y renales en las ratas macho.
5.3 Estudios de toxicidad por dosis repetidas de ciclohexano
La posibilidad de que la exposición repetida al ciclohexano cause
efectos sistémicos se investigó en un estudio de toxicidad por inhalación
repetida en el que se expuso a ratas y ratones 6 horas al día y 5 días
a la semana durante 14 semanas a concentraciones objetivo de 500,
2000 o 7000 ppm. (1500, 6000 o 21000 mg/m3) (Malley et al.
2000). Un grupo de animales se expuso al nivel alto y luego se mantuvo
durante 4 semanas sin tratamiento, para evaluar la recuperación. Los
animales sobrevivieron al período de exposición sin efectos sobre los
pesos corporales terminales. En las ratas, el único efecto fue un
aumento en el peso relativo del hígado con una mayor incidencia de
hipertrofia centrolobulillar hepática al final del período de exposición.
Los cambios en el hígado se revirtieron al final del período de
recuperación. En los ratones hubo pequeños aumentos en los
parámetros hematológicos tanto en machos como en hembras del
personal.
para
Sólo
uso
grupo de alta exposición, así como un aumento en el peso del hígado.
Los pesos del hígado no fueron significativamente diferentes al final
del período de recuperación. Como los cambios en el peso del hígado
parecían ser evidencia de procesos adaptativos en lugar de adversos
y los cambios hematológicos estaban dentro del rango normal, se
consideró que la concentración sin efectos adversos para ratas y
ratones era de 7000 ppm (21000 mg/m3), la concentración más alta probada.
5.4 Estudios de toxicidad por dosis
repetidas de metilciclopentano
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de
el
en
Yang et al. (2014) informaron sobre un estudio en el que las ratas
fueron expuestas por inhalación, 6 horas al día y 5 días a la semana
durante 13 semanas, a niveles de 290, 1300 o 5870 ppm (880, 3900 o
18000 mg/ m3). Después del período de exposición, los animales
supervivientes fueron sacrificados y examinados a nivel macroscópico
y microscópico. No hubo mortalidad no programada durante el estudio.
Los pesos corporales terminales de los animales tratados no fueron
diferentes por criterios estadísticos. No hubo cambios hematológicos
estadísticamente significativos, y el único cambio significativo en los
valores de química clínica fue una disminución en los niveles de Cl; sin
embargo, las diferencias fueron pequeñas y dentro del rango fisiológico
normal. No hubo diferencias en los pesos absolutos de los órganos,
pero hubo aumentos significativos en los pesos relativos del hígado
(ambos sexos) y los riñones (solo mujeres). No había anomalías graves
ni hallazgos patológicos en ninguno de los órganos. En resumen, la
exposición repetida de ratas al metilciclopentano resultó en pequeños
aumentos en el peso del hígado y los riñones en el grupo de alta
exposición (5870 ppm, 18000 mg/m3), pero estos no se asociaron con
cambios clínicos o patológicos.
6. Toxicidad genética
6.1 Estudios de toxicidad genética del n-hexano
Se probó el potencial genotóxico del n-hexano para detectar mutaciones
(Mortelmans et al. 1986), así como daños y reparación del ADN.
Toxicología de disolventes de hidrocarburos 335
(McCarroll et al. 1981a, 1981b) utilizando ensayos bacterianos. Todas
estas pruebas produjeron resultados negativos y no se consideró que
el n-hexano tuviera potencial mutagénico.
6.2 Estudios de toxicidad genética de otros disolventes alifáticos C6
Se encontró que el hexano comercial era inactivo en pruebas in vitro
para mutación genética usando pruebas de mutagénesis de células
bacterianas (Salmonella) y de mamíferos (CHO/HGPRT) (Kirwin et al.
1991). En las pruebas de aberración cromosómica, el hexano comercial
no fue activo en condiciones in vitro en ensayos con células CHO o in
vivo en médula ósea de rata después de 5 días consecutivos de
exposición por inhalación a niveles de hasta 9000 ppm (27000 mg/m3)
(Daughtrey et al. otros 1994b).
6.3 Estudios de toxicidad genética del ciclohexano
Un resumen de la información publicada y no publicada no proporcionó
ninguna indicación de que el ciclohexano fuera mutagénico en
condiciones in vitro o in vivo (Agencia de Protección Ambiental de EE.
UU. 2003).
7. Toxicidad para el desarrollo
7.1 Estudios de toxicidad para el desarrollo del n-hexano
Varios estudios de toxicidad del desarrollo del n-hexano (Bus, et al.,
1979; Marks, 1980; Mast, 1987; Mast et al., 1988a) por vías de
administración oral y por inhalación proporcionaron resultados similares
a los de los estudios de hexano comercial ( Anexo apartado 7.2). Hubo
alguna evidencia de retrasos en el desarrollo en algunos estudios, pero
no hubo informes de muerte fetal o malformación.
7.2 Estudios de toxicidad para el desarrollo del hexano comercial
El potencial de toxicidad para el desarrollo del hexano comercial se
evaluó en ratas y ratones (Keenan et al. 1991, Daughtrey et al. 1994a).
Los animales fueron expuestos 6 horas al día a vapores de hexano
comercial en concentraciones de 900, 3000 o 9000 ppm (880, 3900 o
18000 mg/m3) en los días de gestación 6–15. Los animales fueron
examinados diariamente durante el período de gestación en busca de
signos clínicos, cambios en el peso corporal y consumo de alimentos y
agua. Los animales se sacrificaron el día 20 de gestación y se examinó
el contenido uterino. Las ratas del grupo de alta exposición exhibieron
una reducción del peso corporal y un consumo reducido de alimentos,
y tanto las ratas como los ratones del grupo de alta exposición tuvieron
decoloración en los pulmones. No hubo diferencias en los parámetros
gestacionales, incluido el número de fetos viables y no viables. No
hubo diferencias en los pesos corporales fetales ni diferencias
relacionadas con el tratamiento en las frecuencias de malformaciones
externas, viscerales o esqueléticas.
Las frecuencias de variaciones no aumentaron en las ratas en ningún
nivel de tratamiento; en los ratones hubo un aumento estadísticamente
significativo en las frecuencias de dos variaciones esqueléticas en el
grupo de 9000 ppm (27000 mg/m3) . Las conclusiones generales
fueron que no hubo efectos en el desarrollo de ratas a niveles de
exposición de hasta 9000 ppm (27000 mg/m3), y que en ratones no
hubo efectos graves en el desarrollo, pero hubo una ligera evidencia
de retrasos en el desarrollo a 9000 ppm (27000 mg/m3). mg/m3), un
nivel que también produjo una leve evidencia de efectos maternos.
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336 RH Mckee et al. Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365

7.3 Estudios de toxicidad en el desarrollo del ciclohexano reiniciado el día 4 postnatal y continuado hasta el destete (día 21 postnatal).
En ese momento, se sacrificaron los animales supervivientes de la
El potencial del ciclohexano para causar efectos en el desarrollo fue
generación parental y la descendencia F1 se expuso en un programa similar
evaluado por Kreckman et al. (2000). Se expusieron ratas y conejos al
a través de una segunda generación.
ciclohexano por inhalación a concentraciones objetivo de 500, 2000 o 7000
La descendencia F2 se examinó y sacrificó el día 28 posnatal. No hubo
ppm (1500, 6000 o 21000 mg/m3). Las ratas fueron expuestas en los días
diferencias estadísticamente significativas en ninguno de los parámetros
6 a 15 de gestación, y los conejos fueron expuestos en los días 6 a 18 de
reproductivos. Los únicos efectos relacionados con la exposición observados
gestación. Los animales se sacrificaron cerca del final de la gestación (día
fueron reducciones en la ganancia de peso corporal en crías expuestas a
de gestación 21 para ratas, día de gestación 29 para conejos) y se examinó
9000 ppm (27000 mg/m3) y evidencia de nefropatía por gotitas hialinas en
el contenido uterino.
los riñones de los machos parentales y F1 expuestos a 9000 ppm (27000
En el estudio con ratas, no hubo muertes no programadas. El aumento de
mg/m3). ). La concentración sin efecto adverso observado para efectos
peso materno se redujo significativamente en el grupo de 7000 ppm (21000
reproductivos fue de 9000 ppm (27000 mg/m3), y el nivel sin efecto
mg/m3) durante la gestación, pero no hubo diferencias en los pesos
observado para todos los efectos fue de 3000 ppm (9000 mg/m3).
corporales terminales. Hubo una disminución pequeña pero estadísticamente
significativa en el número de implantes en el grupo de 7000 ppm (21000 mg/
m3) , pero no hubo diferencias significativas en el número de fetos vivos,
8.3 Estudios de toxicidad reproductiva del ciclohexano
pesos fetales, frecuencia de malformaciones o variaciones. En el estudio
con conejos, no hubo diferencias significativas en la supervivencia o el El potencial del ciclohexano para causar efectos reproductivos fue evaluado
aumento de peso corporal. Hubo una reducción significativa en los cuerpos por Kreckmann et al. (2000) en una prueba de toxicidad reproductiva de dos
lúteos en el grupo de 7000 ppm (21000 mg/m3) , pero no hubo diferencias generaciones en ratas a niveles de exposición de 500, 2000 o 7000 ppm
en las implantaciones, fetos nacidos vivos o pesos fetales, y no aumentó el (1500, 6000 o 21000 mg/m3). Las exposiciones se iniciaron 10 semanas
número de fetos con malformaciones y/o variaciones. En consecuencia, antes del apareamiento y continuaron durante el período de apareamiento
según estudios en ratas y conejos, la concentración sin efectos adversos hasta el día 20 de gestación. La exposición de las madres se suspendió
observados para efectos en el desarrollo fue de 7000 ppm (21000 mg/m3), desde el día 20 de gestación hasta el día de lactancia 4 y luego se reinició
y continuó hasta el final de la lactancia. La exposición de las crías se inició
personal.
para
Sólo
uso

el nivel más alto probado.

después del período de lactancia y continuó durante un segundo ciclo hasta
el final del período de lactancia para las hembras F1. Las exposiciones
8. Toxicidad para la reproducción fueron de 6 horas/día, 5 días/semana durante los períodos previos al
apareamiento y diariamente durante los períodos de apareamiento, gestación
8.1 Estudios de toxicidad para la reproducción del n-hexano
y lactancia (aparte de la suspensión al final de la gestación y al inicio de la
O'Donoghue et al. (1978) informaron que la exposición de ratas a 2,5- lactancia, según corresponda). descrito arriba). Hubo pequeñas diferencias
hexanodiona resultó en atrofia testicular. Una publicación posterior del en el aumento de peso corporal en las ratas expuestas a 7000 ppm (21000
mismo grupo (Krasavage et al. 1980) confirmó que estos efectos podrían mg/m3). Sin embargo, no hubo diferencias en los índices reproductivos
ser producidos por el n-hexano y otros metabolitos del n-hexano, aunque a (índices de apareamiento, fertilidad o gestación, eficiencia de implantación
niveles de tratamiento más altos que los requeridos con la 2,5-hexanodiona. o duración de la gestación) en ninguna generación. La única diferencia
En una serie de publicaciones en las que se usó 2,5-hexanodiona como significativa fue una reducción pequeña pero estadísticamente significativa
sustancia de prueba, Boekelheide y colegas (Boekelheide et al. 1987,
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en el porcentaje de descendientes nacidos vivos en la primera generación,

Boekelheide et al. 1988, Boekelheide y Eveleth 1988) demostraron que el
proceso subyacente que conduce a la atrofia testicular Involucró la inhibición
del ensamblaje de microtúbulos que conduce a la función comprometida de
las células de Sertoli. Esta hipótesis fue apoyada por la evidencia de que la
atrofia testicular no estaba asociada con cambios en los niveles de
testosterona o gonadotropinas (Chapin et al. 1982).
Los estudios del potencial de los efectos reproductivos del n-hexano
fueron similares a los resultados de los estudios del hexano comercial.
No hubo efectos sobre la fertilidad (Marks et al. 1980, Mast et al. 1988c) o
la morfología del esperma (DeMartino et al. 1987, Linder et al. 1992, Mast
et al. 1988b).
8.2 Estudios de toxicidad reproductiva del hexano comercial
El potencial del hexano comercial para causar efectos reproductivos se
evaluó en un estudio de dos generaciones en ratas Sprague Dawley
(Daughtrey et al. 1994a). Los animales fueron expuestos durante 6 horas/
día a vapor de hexano comercial a niveles de 900, 3000 o 9000 ppm (2700,
9000 o 27000 mg/m3). Antes del apareamiento, los animales estuvieron
expuestos 6 horas/día y 5 días/semana durante 10 semanas. Durante el
apareamiento y la gestación, las ratas fueron expuestas diariamente. Las
exposiciones se suspendieron el día 20 de gestación, para permitir que las
madres dieran a luz. La exposición de las presas fue
pero esto no se consideró importante desde el punto de vista toxicológico
ya que el resultado fue superior a la media de la incidencia histórica de
descendientes nacidos vivos. en el laboratorio de pruebas, y no se
encontraron diferencias en la segunda generación. Como el aumento de
peso en la descendencia del grupo de 7000 ppm (21000 mg/m3) se redujo
en comparación con los valores de control, los autores concluyeron que la
concentración sin efecto adverso observado fue de 2000 ppm (6000 mg/m3).
9. Carcinogenicidad
Daughtrey et al. (1999) evaluaron el potencial del hexano comercial para
causar cáncer en ratas o ratones. Los animales estuvieron expuestos a
vapor de hexano, 6 horas al día y 5 días a la semana durante dos años, a
niveles de 900, 3000 o 9000 ppm (2700, 9000 o 27000 mg/m3). Al finalizar,
los animales supervivientes fueron sacrificados y examinados
macroscópicamente. Se tomaron tejidos para examen microscópico. Hubo
diferencias pequeñas pero estadísticamente significativas en los pesos
corporales terminales en las ratas del grupo de exposición media y alta y en
los ratones hembra del grupo de exposición alta. En las ratas, el único
hallazgo histológico destacable fue la hiperplasia de las células epiteliales
en los nasoturbinatos y la laringe de los animales expuestos, lo que se
considera indicativo de irritación de las vías respiratorias superiores. No
hubo evidencia de
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inducción de tumores en ratas. En los ratones, hubo una disminución
significativa en la gravedad de la hiperplasia endometrial quística.
Hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia
combinada de adenomas y carcinomas hepatocelulares en los ratones
hembra del grupo de alta exposición. También hubo un aumento en la
incidencia de feocromocitomas en los ratones hembra, pero se consideró
que esto era un efecto estadístico asociado con una incidencia
inusualmente baja en el grupo de control y no relacionado con el
tratamiento. No hubo tumores en los ratones macho. Los autores
concluyeron que la exposición crónica al vapor de hexano comercial no
era cancerígena para las ratas F-344 ni para los ratones macho B6C3F1,
pero sí producía un aumento de los tumores hepáticos en las hembras.
10. Estudios neurológicos
La preocupación principal sobre el n-hexano se relaciona con la
asociación entre la exposición repetida de humanos al n-hexano en
niveles altos y el desarrollo de neuropatía periférica. Como resumió el
IPCS (1991), los primeros informes de neuropatía periférica aparecieron
en la literatura japonesa en la década de 1960 y fueron seguidos
rápidamente por publicaciones en revistas italianas.
Los efectos neurológicos característicos se reprodujeron en ratas en
estudios de exposición por inhalación (Altenkirch et al.
personal.
para
Sólo
uso
1982, Frontali et al. 1981, Takeuchi et al. 1980) y administración oral
(Krasavage et al. 1980). Los efectos neurológicos están mediados por
la 2,5-hexanodiona, que se deriva del n-hexano pero no de otros
hidrocarburos estructuralmente similares.
Los estudios en ratas han demostrado que, aunque el n-hexano es
neurotóxico, sustancias similares como el n-pentano, los isómeros de
iso-hexano, el ciclohexano y el n-heptano no producen neuropatía
periférica (Egan et al. 1980, Frontali et al. 1981). , Ono et al.
1981, Takeuchi et al. 1980).
10.1 Estudios neurológicos agudos
10.1.1 Efectos neurológicos agudos en animales
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de
el
en
El potencial del ciclohexano para causar efectos agudos en el SNC en
animales se estudió en investigaciones separadas. En un estudio de
Christoph et al. (2000), las ratas fueron entrenadas para presionar
palancas en un programa de presentación de alimentos con relación fija
e intervalo fijo y luego se expusieron a ciclohexano a niveles de 500,
2000 o 7000 ppm (1500, 6000 o 21000 mg/m3) durante 6 h . Cuando
se probó poco después de la exposición (la sesión comenzó 30 minutos
después de la exposición), la tasa de respuesta de proporción fija
disminuyó en un 11 % en el grupo de 7000 ppm (21000 mg/m3) , pero
no hubo efectos sobre la duración de la pausa o el patrón de rendimiento.
No hubo efectos en los grupos expuestos a 500 ppm o 7000 ppm (1500
o 21000 mg/m3) inmediatamente después de la exposición, y no hubo
efectos en ratas de ninguno de los grupos de tratamiento en sesiones
realizadas 24 o más horas después de la exposición.
En un estudio informado por Lammers et al. (2009), las ratas fueron
expuestas a ciclohexano a niveles de 1400, 8000 o 28000 mg/ m3 (462,
2640 o 9240 ppm), 8 horas/día durante 3 días consecutivos, y luego se
evaluaron los efectos sobre el rendimiento mediante un examen visual.
tarea de discriminación en una batería de prueba de observación
funcional, y para los efectos sobre la actividad motora. El único efecto
significativo fue un aumento de los errores y de los tiempos de respuesta
largos (ÿ6 s). Las diferencias fueron significativamente diferentes solo
en el grupo de 28000 mg/m3 (9240 ppm) y no se observaron cuando
los animales fueron evaluados 24 h después de la exposición.
Toxicología de disolventes de hidrocarburos 337
En resumen, estos estudios demostraron que el ciclohexano puede
producir efectos sutiles en el SNC en ratas a niveles de 7000 ppm
(21000 mg/m3) , pero también confirmaron que los efectos eran agudos
y reversibles dentro de las 24 h de la exposición.
10.1.2 Efectos neurológicos agudos en humanos
El potencial del ciclohexano para causar efectos agudos en el SNC en
humanos fue investigado por Lammers et al. (2009). Los voluntarios
fueron expuestos a vapores de ciclohexano a 86 mg/m3 o 860 mg/ m3
(28 o 280 ppm) durante 4 h. Se realizaron pruebas neuroconductuales
90 min antes de la exposición, 45 min y 165 min después del inicio de
la exposición y 90 min después de la exposición, usando una batería de
pruebas neuroconductuales computarizadas. Según el autoinforme,
aumentaron algunas medidas subjetivas, como dolor de cabeza y
sequedad de garganta, pero no hubo irritación aparente de los ojos o
las vías respiratorias. Además, no hubo diferencias en ninguna de las
pruebas objetivas que se consideraron relacionadas con el tratamiento.
En resumen, las exposiciones de voluntarios durante 4 h a niveles de
ciclohexano de hasta 860 mg/m3 (280 ppm) no produjeron evidencia
objetiva de efectos agudos en el SNC.
10.2 Efectos neurológicos persistentes
10.2.1 Efectos neurológicos persistentes en animales
La exposición repetida al n-hexano puede causar efectos neurológicos
periféricos en roedores (Altenkirch et al. 1982, Frontali et al.
1981, Krasavage et al. 1980, Ono et al. 1981, Takeuchi et al.
1980). El mecanismo subyacente involucra el metabolismo del n-hexano
a 2,5-hexanodiona (Figura 4) que inhibe el ensamblaje de los
microtúbulos (Boekelheide 1987), lo que finalmente interfiere con el flujo
axoplásmico. Otros alcanos con estructuras similares, incluidos el n-
pentano, el isohexano, el ciclohexano y el n-heptano, no se metabolizan
a 2,5-hexanodiona en niveles toxicológicamente relevantes y no causan
efectos similares en el sistema nervioso periférico (Egan et al. 1980,
Frontali et al. 1980, Malley et al. 2000, Ono et al. 1981, Soiefer et al.
1991, Takeuchi et al. 1980).
10.2.1.1 Modo de acción hipotético de la neuropatía periférica inducida por
n-hexano
El modo de acción de la neurotoxicidad periférica inducida por n-
hexano ha sido ampliamente investigado en varias especies animales
(ATSDR 1999, Couri and Milks 1982, USEPA 2005) y varios pasos
requeridos y medibles (o eventos clave) que conducen al nervio
periférico Se ha descrito la respuesta al daño (Cuadro 22). El primer
paso en el modo de acción de la neurotoxicidad del n-hexano implica el
metabolismo del n-hexano a 2,5-hexanodiona, que tiene lugar
preferentemente en el hígado (Couri y Milks 1982). A esto le sigue la
formación de aductos de pirrol con los grupos épsilon-amino libres de
los residuos de lisina en las proteínas del neurofilamento, que luego se
modifican a entrecruzamientos covalentes por oxidación (Lapadula et
al. 1986, Sanz et al. 1995). Se han encontrado constantemente aductos
de pirrol en la orina de ratas expuestas a n-hexano o sus metabolitos
(Kessler et al. 1990, Mateus et al. 2002). Además, las ratas expuestas
a un análogo de 2,5-hexanodiona con mayor capacidad para la formación
de pirrol inducen formas más graves de parálisis de las patas traseras y
a tasas más rápidas (Anthony et al. 1983a, Anthony et al. 1983b,
Graham et al. 1982b). La oxidación de los aductos de pirrol conduce
entonces a la formación de enlaces cruzados covalentes. Los efectos
directos de
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338 RH Mckee et al. Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365

Tabla 22. Eventos clave hipotéticos, con evidencia en animales, para la neuropatía periférica inducida por n-hexano.

# Eventos clave Evidencia en animales Referencias clave

1 Metabolismo al reactivo 2,5- hexanodiona
SÍ. (Abou-Donia et al. 1982, Couri y Milks 1982, Krasavage
• El metabolismo del n-hexano es un requisito para los efectos et al. 1980, Schaumburg y Spencer 1978)
finales. La parálisis de las extremidades posteriores
después de la exposición oral en ratas, en orden de
gravedad creciente, se correlaciona con el paso en la
cadena metabólica (2,5-HD más potente, n-hexano menos
potente). • Gravedad de los efectos en las patas traseras

en ratas
se correlaciona con los niveles séricos máximos de
2,5-hexanodiona.

• 1-hexanol, que no se metaboliza a

2,5-hexanodiona, no causa neuropatía periférica.

• La metil-n-butilcetona, que también se

2 Formación de aductos de pirrol
metaboliza a 2,5-HD, también causa
neuropatía periférica.
• Exposición crónica (4 meses) a n-hexano
la mezcla libre de isómeros de hexano en ratas
no induce neuropatía.
SÍ (Anthony et al. 1983a, Anthony et al. 1983b,
• La 2,5-hexanodiona induce la formación de pirrol DeCaprio et al. 1988, Graham et al. 1982b,
con proteínas de neurofilamentos en la médula Lapadula et al. 1986a, Mateus et al., 2002, Sanz
espinal y los nervios periféricos tanto in vivo como et al. 1995)
in vitro.

• 3,4-dimetil-2,5-hexanodiona, un 2,5-
personal.
para
Sólo
uso

Análogo de hexanodiona con mayor capacidad para la

formación de pirrol, induce parálisis más severa de las
extremidades, a una dosis más baja y a un ritmo más rápido.
Velocidad.

• Análogos de 2,5-hexanodiona con

La capacidad de formación de pirrol y la inhibición
competitiva con la quelación de metales inducen
síntomas más leves de parálisis de las patas traseras
a dosis equivalentes.
3 Oxidación de aductos de pirrol para SÍ (Genter et al. 1988)
formar enlaces cruzados de proteínas • Las dicetonas que forman aductos de pirrol estables
que no se pueden oxidar para formar enlaces
cruzados de proteínas no inducen los signos típicos
de neuropatía periférica.
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por
de
el
en
4 Hinchazón y degeneración axonal SI (Genter et al. 1988, Politis et al. 1980,
• Hinchazón axonal, debido a la condensación Schaumburg y Spencer 1978)
de los enlaces cruzados de proteínas de
neurofilamentos y la degeneración axonal, son el
indicador histopatológico más temprano de
neuropatía periférica. • La acumulación de
neurofilamentos axonales se observa con la exposición
directa de 2,5-hexanodiona a las fibras nerviosas.

• No se observa inflamación axonal con la exposición a

5 Daño a los nervios periféricos
dicetonas que son incapaces de formar enlaces
cruzados de proteínas. Los animales en estos estudios
no muestran signos de daño en los nervios periféricos.
SÍ (Abou-Donia et al. 1982, Dunnick et al. 1989,
• Múltiples especies Krasavage et al. 1980, Schaumburg y Spencer 1978)

los neurofilamentos unidos covalentemente incluyen agregación de
neurofilamentos, hinchazón axonal y degeneración, todo lo cual finalmente
conduce a la interrupción del flujo axoplásmico e incluso a la muerte
neuronal (Politis et al. 1980).
El estudio de Krasavage et al. (1980) mostró que la producción del
metabolito g-dicetona es un requisito para los cambios histopatológicos en
los nervios proximales y distales que son el sello distintivo de la neuropatía
mediada por n-hexano. Esto también se ve reforzado por la evidencia que
muestra que la estimulación del hígado CYP2E1 (la enzima hepática
responsable del metabolismo del n-hexano) por
la metiletilcetona (que por sí misma no produce efectos neurológicos)
potencia la respuesta neuropática con la exposición al n-hexano (Altenkirch
et al. 1978). Además, el n-heptano, que también se metaboliza a una g-
dicetona (2,5-heptanodiona) pero de manera mucho menos eficiente que
el n-hexano, no causa neuropatía periférica (Bahima et al. 1984, Takeuchi
et al. 1980) .
Cuando se bloquea la capacidad de formación de pirrol, ya sea por
quelación de metales o con análogos de 2,5-hexanodiona con capacidad
de formación de roles de pir reducida, se pueden prevenir los efectos sobre
la neurotoxicidad del sistema nervioso periférico (DeCaprio et al. 1988, Mateus
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DOI 10.3109/10408444.2015.1016216
et al. 2002). Para demostrar el requisito esencial para la formación del papel
pir (obsérvese que la formación del pirrol es un paso necesario, pero no es
suficiente en sí mismo sin el entrecruzamiento de proteínas) en el modo de
acción de la neuropatía inducida por n-hexano, las ratas se trataron con
equimolar concentraciones de 2,5-hexanodiona y 3,4-dimetil-2,5-hexanodiona
cada 8 h (Graham et al. 1982a). Las ratas tratadas con 3,4-dimetil-2,5-
hexanodiona, pero no con 2,5-hexanodiona, desarrollaron una parálisis grave
de las patas traseras en 3 días. En todos los casos, la parálisis de las
extremidades traseras fue precedida consistentemente por agregación de
neurofilamentos e inflamación axonal paranodal. Para demostrar que la
oxidación del pirrol era un paso crítico en la formación de enlaces cruzados
covalentes, se trataron ratas con concentraciones similares de 2,5-
hexanodiona y 3-acetil-2,5-hexanodiona, una sustancia con derivados del
pirrol que no se puede oxidar para formar entrecruzamientos covalentes
(Genter et al. 1988).
Las ratas tratadas con 3-acetil-2,5-hexanodiona no mostraron signos de
agregación de neurofilamentos, inflamación axonal o parálisis de las
extremidades posteriores en comparación con las ratas tratadas con 2,5-
hexanodiona, aunque se formaron cantidades similares de aductos de pirrol
estables. Estos datos identifican el entrecruzamiento de los neurofilamentos
como un evento clave en el modo de acción propuesto.
En general, existe una fuerte evidencia de que la capacidad del n-hexano
para inducir neuropatía periférica depende completamente de la generación
personal.
para
Sólo
uso de 2,5-hexanodiona a niveles por encima de los umbrales séricos críticos
para el efecto. Otros isómeros C6 no se metabolizan a 2,5-hexanodiona y no
causan neuropatía periférica. Por ejemplo, se realizó un estudio comparativo
de los efectos neurotóxicos de los isómeros C643 y el n-hexano en ratas
macho expuestas por inhalación a 0, 125 ppm de (378 mg/m3) n-hexano, 125
ppm de n-hexano más 125 ppm de (378 mg/m3) isómeros C6, 125 ppm de n-
hexano más 375 ppm de (1136 mg/m3) isómeros C6 , 125 ppm de n-hexano
más 1375 ppm de (4166 mg/m3)
isómeros C6, o 500 (1500 mg/m3) ppm de n-hexano, 22 horas/día y 7 días/
semana durante 6 meses. Las ratas del grupo de 500 ppm (1500 mg/m3) de
n-hexano desarrollaron atrofia de los nervios ciático y tibial anterior, atrofia
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el
en
del músculo esquelético y marcha anormal, que aumentó en gravedad con la
exposición prolongada.
No se observaron efectos similares en ningún otro grupo de tratamiento
(American Petroleum Institute 1983a, b).
11. Observaciones humanas
La neurotoxicidad del n-hexano se observó por primera vez en las industrias
del calzado de Japón e Italia en la década de 1960 y principios de la de 1970.
Entre los primeros informes se encuentran Buiatti et al. (1978), Herskowitz
et al. (1971), Inoue et al. (1970), Paulson y Waylonis (1976) y Yamada (1964,
1967). Se puede encontrar información resumida en los informes de la
Agencia para Sustancias Tóxicas y Registro de Enfermedades (ATSDR
1999), la Agencia de Protección Ambiental de EE. UU. (EPA 2005) e IPCS
(1991). Una vez que se reconocieron los peligros de la exposición al n-
hexano, en los Estados Unidos y Europa se instituyeron medidas de gestión
de riesgos, incluidas reducciones en los límites de exposición ocupacional y
la introducción de la clasificación de sustancias.
El modo de acción hipotético de la neuropatía periférica inducida por n-
hexano en roedores, como se describió anteriormente (10.2.1.1), parece
relevante para los humanos (Tabla 23). por ejemplo, el
Los isómeros 43C6 eran una mezcla de hexano isomérico que no contenía
n-hexano. Los componentes principales fueron metilciclopentano, 3-
metilpentano y 2-metilpentano.
Toxicología de disolventes de hidrocarburos 339
El metabolismo del n-hexano es cualitativamente similar en varias especies
animales y humanos. Se ha detectado 2,5-hexanodiona, el metabolito clave
que impulsa la neuropatía axonal, en la orina humana.
Mutti et al. (1984) evaluaron muestras de orina de trabajadores de fábricas
de calzado y demostraron que la 2,5-hexanodiona urinaria era el mejor
biomarcador para la exposición ocupacional al n-hexano. Aunque otros
elementos del modo de acción de la axonopatía distal inducida por n-hexano
(ver 10.2.1.1), no han sido evaluados en humanos en gran detalle en
comparación con roedores; Se han encontrado derivados similares al pirrol
en la orina de voluntarios humanos expuestos a 146 ppm (442 mg/m3) de n-
hexano durante 3 h (Kessler et al. 1990).
Además, existe abundante evidencia de inflamación axonal, interrupción del
transporte axonal y axonopatía distal en humanos ocupacionalmente
expuestos a altos niveles de n-hexano y/o metil n-butilcetona (ATSDR 1999).
Además, se ha publicado una cantidad considerable de datos que comparan
la evidencia de neuropatía distal luego de la exposición a varios hexacarbonos
en humanos (ATSDR 1999, Agencia de Protección Ambiental de EE. UU.
2005). Estos datos proporcionan evidencia de que la exposición al n-hexano
afecta el sistema nervioso periférico humano de una manera consistente con
la observada en roedores, aves y otras especies de mamíferos. Más
importante aún, hay evidencia que muestra que mientras que el 2-hexanol es
el principal metabolito del n-hexano en ratas, la 2,5-hexanodiona es el
principal metabolito en humanos, lo que sugiere que los humanos pueden
ser más susceptibles que las ratas a los efectos adversos del n-hexano.
exposición al hexano (ATSDR 1999).
Existen datos limitados para la evaluación de diferencias cuantitativas en
el modo de acción hipotético en humanos y roedores. Mortensen y Nilsen
(1998) compararon la capacidad metabólica de n-hexano de fracciones S9 de
hígado humano con ratones, ratas y cobayos. Los valores de Vmax, Km y
aclaramiento intrínseco fueron similares en todas las especies, lo que sugiere
que lo más probable es que los humanos produzcan metabolitos de n-hexano
a un ritmo similar al observado en roedores y otras especies.
tercero Propiedades toxicológicas de disolventes de
hidrocarburos alifáticos C7-C9 (disolventes de categoría 7)
1. Introducción
La categoría de "disolventes alifáticos C7-C9" incluye disolventes de
hidrocarburos complejos y monoconstituyentes (n-heptano, n-octano, n-
nonano) con componentes alifáticos predominantemente en el rango C7-C9.
2. Propiedades físicas y químicas Los disolventes
alifáticos C7-C9 son líquidos incoloros a temperatura ambiente. Las
propiedades físicas y químicas se resumen en la Tabla 24.
3. Toxicocinética
3.1 Absorción de hidrocarburos alifáticos C7-C9
Dahl et al. (1988) informaron que los hidrocarburos alifáticos C7-C9 inhalados
se absorbían relativamente bien. La eficacia de la absorción aumentó con el
aumento del peso molecular y las parafinas normales se absorbieron mejor
que las ramificadas.
En una comparación de las propiedades del n-octano con el isooctano (2,2,4-
trimetilpentano), las tasas de consumo de octano se informaron como 6,1 y
3,4 nmol/kg/min/ppm para niveles “bajos” y “altos”. concentraciones de
exposición, mientras que las tasas correspondientes para
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340 RH Mckee et al. Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365

Tabla 23. Concordancia entre especies de eventos clave hipotéticos para la neuropatía periférica inducida por n-hexano. #
Eventos clave Rata Ratones Humano Otro

1 Metabolismo al reactivo 2,5- Sí, datos in vivo con Sí. Vía similar Sí. Vía similar en 2,5-hexanodiona encontrada en
hexanodiona Metabolismo del 2-hexanol en ratones humanos. Se han la orina de monos, conejos,
y, en última instancia, encontrado metabolitos gatos y pollos.
axonopatía distal potenciada urinarios.
por inductores de enzimas
hepáticas Sí, in vivo e in
2 Formación de aductos de pirrol vitro. ¿Sin datos? Evidencia de sustancias Sin datos
similares al pirrol en la orina.
3 Oxidación de aductos de pirrol para Sí, según datos Sí, según datos Sí, según datos Sí, según datos
formar enlaces cruzados de proteínas histopatológicos histopatológicos histopatológicos histopatológicos

4 Inflamación y degeneración Sí Sí Sí Sí, gatos, pollos.

axonal
5 Daño a nervio periférico/ Sí Sí Sí Sí
axonopatía

El isooctano "bajo" y "alto" fue de 3,4 y 2,2 nmol/kg/min/ppm (Dahl 1989).
Estos disolventes se absorben razonablemente bien tras la
administración oral. Se estima que la fracción absorbida está en el rango
de 80% a 90%, según la relación empírica definida por Albro y Fishbein
(1970). Sin embargo, no se anticipa que la absorción percutánea haga una
gran contribución a la dosis sistémica a menos que se inhiba la evaporación.
Tsuruta (1982) informó que la tasa de absorción percutánea de heptano
personal.
para
Sólo
uso
metabolizado a los correspondientes alcoholes y ácidos carboxílicos.
Olson et al. (1986) informaron que los principales metabolitos urinarios del
octano eran 2-octanol, 3-octanol, ácido 5-oxohexanoico y ácido 6-
oxohexanoico. Charbonneau et al. (1987) informaron que el 30 % del
trimetilpentano ingerido se puede recuperar como material exhalado dentro
de las primeras 8 h de la dosificación.
La mayor parte del material restante se elimina en la orina dentro de las
24 horas posteriores a la administración. Dahl (1989) informó que la mitad

fue de 0,1 ug/cm2/hr y la de octano fue de 0,0005 mg/cm2/hr. del octano retenido después de la exposición por inhalación se eliminó de
5 a 10 h después de la exposición, y prácticamente todo el material
McDougal et al. (2000) informaron que la tasa de absorción percutánea absorbido se eliminó dentro de las 70 h.
de nonano fue de 0,38 mg/cm2/hr, pero el valor informado por Muhammad
et al. (2005), 0,03 mg/cm2/h, fue un orden de magnitud inferior. Singh et 3.4 Modelado farmacocinético
al. (2002) estimaron que el 0,14% de una dosis dérmica de heptano se
Robinson (2000) desarrolló un modelo farmacocinético de base fisiológica
absorbería sistémicamente. En resumen, es más probable que estos
para el nonano que luego se validó con los datos de concentración en
disolventes se evaporen en lugar de ser absorbidos después del contacto
sangre desarrollados en su propio laboratorio.
dérmico.
Los datos se ajustan al modelo razonablemente bien, a niveles de
3.2 Distribución de hidrocarburos alifáticos C7-C9 exposición de 100 a 500 ppm (526 a 2632 mg/m3) de n-nonano, pero no
proporcionaron un buen ajuste para los puntos de tiempo posteriores a la
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de
el
en
Charbonneau et al. (1987) informaron que 24 h después de la administración
exposición a 1000 ppm (5263 mg /m3). m3). La simulación predijo que,
oral de 2,2,4-trimetilpentano, el material que quedaba en el cuerpo estaba
después de la exposición por inhalación, las concentraciones en sangre
principalmente en el hígado y los riñones, con cantidades más pequeñas
alcanzarían rápidamente un estado estable y que las concentraciones
en el plasma y cantidades aún más pequeñas en la grasa.
disminuirían rápidamente una vez que terminaran las exposiciones.
3.3 Metabolismo y eliminación de hidrocarburos alifáticos
C7-C9 El octano inhalado se metaboliza principalmente a CO2 y 4. Efectos toxicológicos agudos
se elimina por exhalación (Dahl 1989). El octanaje ingerido es Los datos de toxicidad aguda indicaron que los solventes de hidrocarburos
principalmente alifáticos C7-C9 y sus constituyentes tienen un orden bajo

Tabla 24. Propiedades físicas y químicas de solventes alifáticos C7-C9.

Propiedad n-octano n-heptano n-nonano Disolvente complejo C7–C9

Peso Molecular 100 114 128 100–128

Estado Físico a 20°C y 1013 hPA Líquido incoloro con ligero olor Líquido incoloro con Líquido incoloro con Líquido incoloro con ligero olor.
ÿÿ20°C 99°C 0,68 g/ ligero olor ÿÿ20°C ligero olor ÿÿ20°C
Por artículo cm3 5,3 kPa a 20°C 125°C 0,70 g/cm3 1,5 151°C 0,72 g/cm3 1,3 ÿÿ20°C 90–
Punto de ebullición kPa a 20°C 21 mN/m a kPa a 20°C 165°C 0,71
Densidad relativa 25°C 0,66 mg/l 5,2 No a 0,78 g/cm3 2 kPa
Presión de vapor informado No informado a 20°C 20 a 24 mN/
Tensión superficial No informado No m a 25°C.
Solubilidad del agua 3,4 mg/l informado 1 ppmÿ4,7 0,22 mg/l Insoluble en agua
Coeficiente de partición octanol/agua 4,7 No mg /m3 5,3 No No reportado ÿ10°C
Punto de inflamabilidad informado No informado No a 1 atm. 0,9–6,7 %
inflamabilidad informado No informado No 200 °C 0,5–1,5 mm2/
Temperatura de autoignición informado No informado No s a 20 °C. 1 ppmÿÿ
Viscosidad informado 1 informado 1 5,0 mg/m3
Factor de conversión (ppm/mg/m3) ppmÿ4,2 mg/m3 ppmÿ5,2 mg/m3
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DOI 10.3109/10408444.2015.1016216 Toxicología de disolventes de hidrocarburos 341

de toxicidad oral, dérmica y por inhalación aguda cuando se prueba de de repetidos estudios de inhalación, el primero de los cuales fue una
acuerdo con las pautas actuales para esos efectos. Estos solventes evaluación de la “nafta de los fabricantes de barnices y pintores”
pueden causar efectos agudos en el SNC si se inhalan en altas (nafta VM&P) 45 (Carpenter et al. 1975b-d). En este estudio, ratas

concentraciones de vapor (Lammers et al. 2011, McKee et al. 2011) y y perros estuvieron expuestos 6 horas al día y 5 días a la semana durante
pueden causar neumonitis química si ingresan a los pulmones en estado 13 semanas a vapores en concentraciones de 1300, 2800 o 5800 mg/m3
líquido. (280, 600 o 1200 ppm). A la terminación programada, los animales fueron
sacrificados y examinados. Dos ratas murieron de abscesos pulmonares y
4.1 Estudios de toxicidad aguda por inhalación neumonía antes de la terminación programada, pero como estaban en el
grupo de exposición más bajo, no se consideró que estuvieran relacionadas
Carpintero et al. (1975d) informó que el valor de LC50 de 4 horas en ratas
con el tratamiento. No hubo diferencias significativas en los pesos
para el solvente de caucho44 fue de 61000 mg/m3 (15000 ppm).
corporales terminales o los valores de química clínica. Los autores
No hubo efectos evidentes en ratas expuestas durante 4 h a 11000 mg/m3
comentaron que el recuento de eritrocitos se redujo en el grupo de alta
(2000 ppm), pero a niveles intermedios (21000 mg/m3, 39000 mg/m3),
exposición, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa. No
hubo observaciones de irritación ocular y pérdida de coordinación, aunque
hubo diferencias significativas en el peso de los órganos. El patólogo
todos los animales sobrevivieron hasta la terminación programada, 14 días
informó regeneración tubular, pero no consideró que estos cambios
después de la exposición. El valor de LC50 de 4 horas para n-nonano en
estuvieran relacionados con el tratamiento. Entre los perros, los autores
ratas fue informado como 17000 mg/m3 (o 3200 ppm) por el mismo grupo
informaron algunos hallazgos estadísticamente significativos, pero el único
(Carpenter et al. 1978), pero en un estudio posterior (Nilsen et al. 1988), el
efecto que se consideró relacionado con el tratamiento fue un aumento en
El valor de LC50 de 8 horas en ratas se informó como 4467 ppm (23500
los niveles de fosfatasa alcalina. La conclusión general fue que puede
mg/m3).
haber habido efectos leves al nivel de 5800 mg/m3 .
Kinkead et al. (1985) resumieron estudios más antiguos (Fuehner 1921,
Lazarew 1929, Lehman y Flury 1943, Treon et al. 1943) en los que se
informó que en estudios de inhalación aguda de varias especies, las
Carpintero et al. (1975d) también investigó los efectos potenciales del
exposiciones a heptano y/o metil ciclohexano a niveles superiores a a por
“solvente de caucho”, un solvente de hidrocarburo comercial compuesto
lo menos 10 000 ppm (41 000 mg/ m3) producía narcosis pero no era letal.
personal.
para
Sólo
uso

principalmente de componentes C6 y C7.46 Se expusieron ratas y perros

La aparente disminución de los valores de CL50 con el aumento del
6 horas al día, 5 días a la semana durante 13 semanas a niveles de
número de carbonos parece coherente con la evidencia de una tendencia
exposición de 1900 , 3700 o 7900 mg/m3 (480, 930 o 2000 ppm). No hubo
creciente de los constituyentes alifáticos a distribuirse en el SNC a lo largo
mortalidad previa a la terminación que se considerara relacionada con el
del rango del número de carbonos C6-C10 (Zahlsen et al. 1992, 1993).
tratamiento y no hubo diferencias significativas en los pesos corporales o
en los parámetros hematológicos en el sacrificio terminal. Hubo elevaciones
Sin embargo, los hidrocarburos alifáticos con números de carbono ÿ C10
estadísticamente significativas en los niveles de fosfatasa alcalina, pero
no se reparten tan fácilmente en el SNC como los constituyentes de
como las diferencias eran pequeñas y estaban dentro de los límites
hidrocarburos alifáticos C6-C10, y los alcanos con números de carbono ÿ
fisiológicos normales y no respondían a la dosis, no se consideró que
C10 no producen efectos agudos en el SNC (Nilsen et al. 1988).
estuvieran relacionadas con el tratamiento. En particular, los niveles de
AST y ALT (identificados en el documento como SGOT y SGPT) no
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estaban elevados. No hubo hallazgos patológicos en las ratas. Hubo una

4.2 Toxicidad oral y dérmica aguda
Según los resultados de los estudios resumidos en el expediente del VPH
(OCDE 2010), los valores de LD50 por vía oral fueron superiores a los
niveles más altos probados (5000–15000 mg/kg), los valores de LD50 por
vía dérmica fueron de 3000 mg/kg y Los valores de CL50 por inhalación
fueron de 23 000 mg/m3 (aproximadamente 4600 ppm).
4.3 Efectos irritantes dérmicos y oculares
Según la información resumida (Johnson et al. 2012, OECD 2010), los
solventes de hidrocarburos alifáticos C7-C9 son irritantes dérmicos leves a
moderados, pero no son irritantes oculares y no causan dermatitis alérgica
de contacto.
mayor incidencia de nódulos de granulación de cuerpo extraño en los
pulmones de los perros, pero se consideró que este hallazgo era más
probablemente la consecuencia de un procedimiento quirúrgico que se
había realizado en los perros que una consecuencia del tratamiento. Una
conclusión general fue que el nivel de exposición más alto probado (7900
mg/m3 o 2000 ppm) no tuvo efectos en las ratas y muy probablemente no
tuvo efectos en los perros.
Más recientemente, Schreiner et al. (1998) evaluaron el potencial de
efectos luego de la exposición repetida de ratas a vapores de destilado de
nafta alquilato ligero . . los

5. Estudios de dosis repetidas

5.1 Estudios de inhalación repetida de disolventes de
hidrocarburos alifáticos C7-C9
El potencial de exposición a disolventes de hidrocarburos alifáticos C7-C9
y sus componentes se ha evaluado en varios
44El “solvente de caucho” probado en este estudio fue un producto comercial
suministrado aproximadamente en 1966. Como lo describen Carpenter et al. (1975d),
este material estaba compuesto principalmente de constituyentes alifáticos C6-C7.
45La muestra de nafta VM&P fue descrita por Carpenter et al. (1975b) que contiene 90%
de constituyentes alifáticos; 13% heptanos, 41% octanos, 29% nonanos y 13%
constituyentes alifáticos de mayor peso molecular.
46El “disolvente de caucho” contenía 41 % de hexanos y 54 % de heptanos. El material
restante era principalmente tolueno (Carpenter et al. 1975d).
47El “destilado de alquilato ligero” es una corriente de mezcla de gasolina fabricada
mediante la reacción de olefinas, lo que da como resultado corrientes de proceso de
parafinas ramificadas casi puras (ÿ99%). La muestra de prueba contenía principalmente
componentes isoparafínicos C5-C8, que cubrían esencialmente los constituyentes
alifáticos de los solventes de hidrocarburos de las categorías 5, 6 y 7.
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342 RH Mckee et al. Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365

los niveles de exposición fueron 2400, 8100 o 24300 mg/m3 (668, 2200 o en estos estudios se observaron reducciones en la ganancia de peso
6646 ppm). Algunos de los animales del grupo de mayor exposición se corporal en ratas macho y hámsters macho. Hubo algunos pequeños
mantuvieron durante 28 días adicionales para evaluar la recuperación. cambios hematológicos y/o clínicos, pero los resultados estuvieron dentro
La concentración más alta probada fue del 75% del límite de exposición de los límites biológicos normales y no se consideraron toxicológicamente importantes.
inferior. Todos los animales sobrevivieron al período de tratamiento con El único cambio patológico notable fue un aumento en la dilatación tubular
poca evidencia de efectos relacionados con el tratamiento. Hubo pequeñas renal al final de la exposición y la progresión de la patología renal a
reducciones (ÿ 5%) en algunos parámetros hematológicos en las ratas hiperplasia papilar y mineralización medular en los riñones de ratas del
macho del grupo de alta exposición, pero estas diferencias no se grupo de 4000 ppm (16393 mg/m3) . Los autores se refirieron a este cambio
consideraron importantes desde el punto de vista toxicológico ya que se como “nefropatía por hidrocarburos ligeros”, pero ahora se entiende que es
encontraban dentro de los rangos fisiológicos normales. Los niveles de ALT evidencia de un efecto mediado por a2u-globulina. Los autores también
y AST se redujeron significativamente en las ratas hembra del grupo de informaron que no había evidencia de una respuesta cancerígena. Los
alta exposición; Se considera que los niveles elevados de estos marcadores autores consideraron que sus datos respaldaban el TLV® de 400 ppm
enzimáticos son indicativos del potencial de efectos hepáticos, pero se (1639 mg/m3).
desconoce el significado biológico de las reducciones en los niveles de
estas enzimas. Hubo evidencia de aumento del peso de los riñones en Sung et al. (2010) resumieron los resultados de un estudio de inhalación
ratas macho y elevaciones en los niveles de gotitas hialinas en los túbulos repetida de n-octano. Las ratas se expusieron a concentraciones objetivo
contorneados proximales. Estos cambios se consideraron consecuencia de de 930, 2620 o 7480 mg/m3 (195, 550 o 1571 ppm), 6 horas al día y 5 días
un proceso mediado por a-2u-globulina (identificado por los autores como a la semana durante 13 semanas. Al final del período de exposición, los
“nefropatía por hidrocarburos ligeros”). También hubo aumentos en el peso animales fueron sacrificados y examinados en cuanto a efectos
del hígado en ratas macho y hembra del grupo de alta exposición, pero hematológicos, clínicos y/o patológicos. No hubo diferencias significativas
como no hubo cambios patológicos y los marcadores de enzimas hepáticas en los pesos corporales terminales ni en los parámetros hematológicos o
no estaban elevados, se consideró que los cambios en el peso del hígado de química clínica, y no hubo hallazgos patológicos. El nivel sin efecto
eran evidencia de una respuesta adaptativa y no toxicológicamente adverso observado fue de 7480 mg/m3 (1571 ppm), la concentración más
personal.
para
Sólo
uso
importante. La concentración general sin efectos adversos en este estudio alta probada.
fue de 24 300 mg/m3 (6646 ppm), la concentración más alta probada.
Carrillo et al. (2013) resumieron los resultados de un estudio de
inhalación repetida de un solvente isoparafínico C8. Las ratas fueron
expuestas 6 horas/día y 5 días/semana a vapores en concentraciones de
5.2 Estudios de dosis repetidas de constituyentes de 400 o 1200 ppm (aproximadamente 1800 o 5500 mg/ m3). Al terminar, los
disolventes de hidrocarburos alifáticos C7-C9 animales fueron sacrificados y examinados; sin embargo, dado que este
estudio se había realizado principalmente para evaluar los efectos
En un estudio de dosis repetidas de n-heptano, las ratas fueron expuestas
potenciales sobre los riñones, el examen clínico se limitó a los parámetros
por inhalación 6 horas/día y 5 días/semana durante 26 semanas a niveles
urinarios y la evaluación patológica incluyó solo los órganos principales.
de exposición de 398 o 2970 ppm (1631 o 12172 mg/m3) (American
Los únicos hallazgos informados fueron aumento del peso de los riñones y
Petroleum Institute 1980b). No hubo mortalidad relacionada con el
cambios histológicos en los riñones de ratas macho expuestas a altas
tratamiento ni diferencias en los pesos corporales terminales. No hubo
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por
de
el
en

dosis. Dejando a un lado los cambios renales, la concentración global sin

diferencias en los parámetros hematológicos y el único hallazgo clínico fue
efecto fue de 5500 mg/m3 (1200 ppm).
una elevación pequeña pero estadísticamente significativa de la fosfatasa
alcalina. No hubo hallazgos macroscópicos en la necropsia. No hubo
Carpintero et al. (1978) informaron de un estudio de toxicidad por
efectos toxicológicamente importantes aparentes en el nivel de exposición
inhalación repetida de n-nonano utilizando un protocolo similar al estudio
más alto (aproximadamente 2790 ppm o 12171 mg/m3). En este sentido,
del disolvente de caucho resumido anteriormente. Las ratas y los perros
este estudio es similar a los de Takeuchi et al. (1980) y Frontali et al. (1981),
estuvieron expuestos a niveles de 1900, 3100 o 8400 mg/m3 (360, 590 o
en el que no se observaron efectos aparentes tras la exposición repetida a
1600 ppm). Dos ratas del grupo de mayor exposición murieron el primer
niveles de 1500 o 3000 ppm (6148 o 12295 mg/m3).
día de exposición; se consideró que otras muertes de animales no
programadas no estaban relacionadas con el tratamiento. Los pesos
Sin embargo, dado que el objetivo experimental de los estudios de Takeuchi
corporales de las ratas en el grupo de alta exposición estaban
y Frontali era evaluar el potencial de los efectos neurológicos, la
significativamente por debajo de los valores de control, pero no hubo
investigación de otros efectos sistémicos fue limitada.
hallazgos hematológicos, clínicos o patológicos que se consideraran
El estudio API confirmó que no hubo efectos sistémicos a niveles de
relacionados con el tratamiento. Los autores consideraron que la
exposición de hasta aproximadamente 3000 ppm (12295 mg/ m3).
concentración sin efecto fue de 3100 mg/m3 (590 ppm).

Kinkead et al. (1985) evaluaron el potencial del metilciclohexano para

causar efectos sistémicos en estudios de dosis repetidas.
Se expusieron ratones, ratas, perros y hámsteres a vapores, 6 horas al día
y 5 días a la semana durante 12 meses, a concentraciones de 400 o 4000
ppm (1639 o 16393 mg/m3). Al final del período de exposición, algunos de
los animales fueron sacrificados para evaluación hematológica, clínica y
patológica, mientras que otros se mantuvieron durante uno (roedores) o 5
(perros) años para observaciones posteriores a la exposición. Los
principales hallazgos
6. Toxicidad genética
Una evaluación completa in vitro del potencial mutagénico del n-heptano
fue publicada por Brooks et al. (1988). Más específicamente, se analizó el
n-heptano para mutación en Salmonella y E. coli, conversión de genes en
Saccharomyces cerevisiae y aberraciones cromosómicas en células de
hígado de rata (RL4) en cultivo. El n-heptano no mostró ninguna evidencia
de potencial genotóxico en ninguno de estos ensayos.
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DOI 10.3109/10408444.2015.1016216
Richardson et al. (1986) investigaron el potencial genotóxico del 2,2,4-
trimetilpentano (TMP, isooctano) como parte de una investigación más
amplia sobre los mecanismos subyacentes de los tumores renales en ratas
macho en estudios crónicos con gasolina. TMP no aumentó la frecuencia
de mutación o intercambio de cromátidas hermanas en células TK6
(derivadas de una línea celular linfoblastoide humana). Del mismo modo,
Loury et al. (1986) informaron que TMP no indujo la síntesis de ADN no
programada en hepatocitos humanos o de roedores en estudios que
involucraron la administración de material de prueba tanto in vivo (roedores)
como in vitro (cultivos primarios de células hepáticas humanas y de roedores).
Los autores no encontraron evidencia de que TMP fuera genotóxico.
Se puede encontrar evidencia de apoyo adicional de que los solventes
de hidrocarburos alifáticos C7-C9 no son genotóxicos en John son et al.
(2012) y en la documentación de HPV para esta categoría de solventes
(OCDE 2010).
7. Toxicidad para el desarrollo
En un estudio de toxicidad del desarrollo no publicado (resumido en Johnson
et al. 2012), se probó un solvente isoparafínico C8 a niveles de 400 o 1200
ppm (1900 o 5700 mg/m3). Las ratas hembra apareadas fueron expuestas
6 horas al día en los días 6 a 15 de la gestación y luego fueron sacrificadas
el día 21 de la gestación para exámenes uterinos y fetales. No hubo efectos
relacionados con el tratamiento sobre las implantaciones uterinas, el tamaño
personal.
para
Sólo
uso
fetal o la distribución sexual, o en la frecuencia de malformaciones. Hubo
un aumento en las variaciones esqueléticas en el grupo de alta exposición,
pero los tipos y frecuencias de las variaciones fueron similares a los del
grupo de control no expuesto y, por lo tanto, lo más probable es que fueran
evidencia de retrasos en el desarrollo. Un grupo de control positivo (ácido
acetilsalicílico) causó efectos en el desarrollo en este estudio, como se
esperaba.
Un segundo estudio (resumido en Mullin et al. 1990) investigó el
potencial de un solvente isoparafínico C9-C11 para causar efectos en el
desarrollo usando un diseño de estudio similar al del solvente isoparafínico
C8 discutido en el párrafo anterior pero a niveles de exposición de 300 o
900 ppm (1429 o 4286 mg/ m3). No hubo efectos en el desarrollo bajo las
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el
en
condiciones de este estudio.
8. Toxicidad para la reproducción
Bui et al. (1998) evaluaron el potencial de una sustancia de hidrocarburo
isoparafínico complejo C5-C8 para afectar la fertilidad y el desarrollo en
ratas, en un estudio siguiendo las pautas de OECD 422 en el que se
expusieron ratas macho y hembra comenzando 2 semanas antes del
apareamiento y continuando durante el período de apareamiento. La
exposición de las hembras apareadas continuó luego hasta el día 19 de
gestación. Se permitió que las madres dieran a luz y luego se mantuvieron
con sus camadas hasta el día 4 postnatal, momento en el que se sacrificaron
todas las madres sobrevivientes y sus crías. Los animales estuvieron
expuestos 6 horas al día a niveles de 5000, 12500 o 25000 mg/m3 (1650,
4040 o 8000 ppm). Todos los animales parentales sobrevivieron hasta la
terminación programada sin evidencia de hallazgos clínicos y sin diferencias
en los pesos corporales. No hubo diferencias en el índice de fertilidad, el
número de sitios de implantación, el número promedio de crías/camada, la
fracción de crías nacidas vivas o la fracción de crías que sobrevivieron hasta
el día 4 posnatal, y no hubo diferencias en el peso corporal promedio de las
crías en los días 1 o 4 Los autores concluyeron que el nivel sin efectos
adversos observados para efectos reproductivos fue de 24 700 mg/m3
(8000 ppm), la concentración determinada analíticamente para el grupo más
expuesto.
Toxicología de disolventes de hidrocarburos 343
También se debe tener en cuenta que no hubo cambios patológicos en
los órganos reproductivos en ninguno de los estudios de toxicidad de dosis
repetidas en los que se examinaron.
9. Carcinogenicidad
Dado que los disolventes de hidrocarburos alifáticos C7-C9 no son
genotóxicos y no causan toxicidad acumulativa en estudios de dosis
repetidas, es poco probable que estas sustancias sean cancerígenas.
10. Neurotoxicidad
10.1 Estudios de efectos neurológicos agudos
Los efectos agudos sobre el SNC de los disolventes de hidrocarburos
alifáticos C7-C9 y sus constituyentes han sido objeto de numerosas
investigaciones. Patty y Yant (1929) y más tarde Carpenter et al. (1975d)
informaron observar un comportamiento que sugería efectos agudos en el
SNC en voluntarios expuestos a niveles de ÿ 1000 ppm. Bowen y Balster
(1998) informaron que la exposición a solventes isoparafínicos complejos
resultó en reducciones estadísticamente significativas en la actividad motora
en ratones a niveles de exposición ÿ 4000 ppm. Lammers et al. (2011)
informaron que la exposición a n-octano a niveles de hasta 14 000 mg/m3
(2940 ppm) no produjo efectos agudos en el SNC en ratones, pero Sung et
al. (2010) informaron efectos agudos en el SNC en ratas expuestas durante
4 h a n-octano a 23360 mg/m3 (4900 ppm). Mc Kee et al. (2011) no
observaron efectos en el SNC en ratas expuestas a niveles de isooctano ÿ
14000 mg/m3 (2940 ppm). Hubo algunos efectos pequeños pero
estadísticamente significativos en el SNC a 14000 mg/m3 (2940 ppm) en un
estudio de un solvente cicloparafínico C6/C7; el nivel sin efecto fue de 4200
mg/m3 (882 ppm) (McKee et al. 2011). Estos datos de observación son
consistentes con los informes de Zahlsen et al. (1992, 1993) que los niveles
de hidrocarburos normales e isoparafínicos en el SNC aumentan con el
número creciente en el rango de C6-C10.
Los niveles de cicloparafinas son más altos que los de los alcanos
correspondientes y son más altos en números de carbono que van desde
C6 a C10, pero más bajos en C10.
10.2 Estudios de efectos neurológicos persistentes
El potencial del n-heptano para causar efectos neurológicos periféricos se
evaluó mediante estudios experimentales en ratas (Frontali et al. 1981,
Takeuchi et al. 1980). En el estudio de Frontali, las ratas fueron expuestas
a 1500 ppm de heptano (aproximadamente 6000 mg/m3), 9 horas al día y 5
días a la semana durante un máximo de 30 semanas. No hubo diferencias
en los pesos corporales terminales ni signos aparentes de deterioro
neurológico. De manera similar, no hubo hallazgos patológicos en ratas
sacrificadas después de 7, 14 o 30 semanas de exposición.
Los autores concluyeron que la exposición al n-heptano no provocó
alteraciones en el sistema nervioso periférico, aunque se demostró que
tales efectos son consecuencia de la exposición al n-hexano en el mismo
conjunto de estudios. En estudios similares, Takeuchi et al. (1980) expuso
ratas a n-heptano, 12 horas al día durante 16 semanas a niveles de 3000
ppm (12295 mg/m3). Los autores informaron que la exposición al n-heptano
no tuvo efectos sobre la velocidad de conducción nerviosa y no produjo
ningún cambio patológico en el sistema nervioso periférico, aunque dichos
cambios fueron causados por la exposición al n-hexano en las mismas
circunstancias.
Schreiner et al. (1998) evaluaron el potencial del destilado de nafta
tardía alquílica ligera, que contiene principalmente afines isopar C5-C8,
para producir cambios neurológicos en ratas expuestas a
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344 RH Mckee et al. Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365

inhalación durante 13 semanas a niveles de hasta 6646 ppm (24300 mg/
m3). No hubo diferencias en las observaciones funcionales o la actividad
motora en las ratas analizadas después de 5, 9 o 14 semanas de exposición.
Además, no hubo cambios patológicos en el tejido del sistema nervioso.
Los autores consideraron que el nivel más alto probado (6646 ppm o
24300 mg/m3) era una concentración sin efecto para los efectos
neurológicos.
11. Exposiciones ocupacionales y límites de exposición
ocupacional recomendados Carpenter et al. (1975b, 1975d)
y ebullición en el rango de aproximadamente 110–280°C. Los disolventes
de esta categoría pueden ser monoconstituyentes (principalmente
parafinas normales) o sustancias complejas. Hay varios procesos de
fabricación que se pueden utilizar para fabricar disolventes de este tipo,
incluida la hidrogenación de disolventes alifáticos C9-C14, 2-25% de
compuestos aromáticos, para reducir los contenidos aromáticos, lo que da
como resultado disolventes alifáticos complejos. Sin embargo, los solventes
en esta categoría pueden fabricarse mediante otros procesos, incluido un
proceso de alquilación en el que las olefinas reaccionan para formar
corrientes complejas ricas en isoparafina que pueden separarse por

evaluaron los efectos de la exposición a solventes de hule y nafta VM&P destilación para producir solventes con los rangos de destilación deseados.
Los solventes de hidrocarburo de Categoría 8 están incluidos en el registro
en humanos. Los voluntarios fueron expuestos a estos solventes en
períodos de 15 minutos. En el estudio de nafta VM&P, las concentraciones de la Ley de Control de Sustancias Tóxicas (TSCA) de la EPA de los EE.

de prueba fueron 660, 1400, 2100 o 4100 mg/m3 (140, 300, 450 o 880 UU. con varios números de registro CAS, incluidos 64742-47-8 y

ppm). Los autores informaron irritación ocular y de las vías respiratorias 64742-48-9, que son los números de registro CAS más utilizados para los

superiores en voluntarios expuestos a 4100 mg/m3 (880 ppm) y concluyeron solventes complejos, así como números CAS separados para los solventes

que aproximadamente 2000 mg/m3 (430 ppm) era apropiado como nivel mono-constituyentes. Los números de registro CAS y números EINECS

de exposición ocupacional. En el estudio del solvente de caucho, los para los solventes en esta categoría se muestran en la Tabla 2. Para fines

voluntarios estuvieron expuestos a niveles de 1700, 3100, 6700 y 8100 de registro REACH, estos solventes se agruparon en la Categoría 8 con el

mg/m3 (430, 780, 1700 y 2000 ppm). Hubo alguna evidencia de efectos descriptor genérico "Hydrocarbons, C9-C14, ÿ2% aromatics" y las diversas

reversibles en el SNC en un sujeto expuesto a 8100 mg/m3 (2000 ppm), y sustancias se registraron de acuerdo con la convención de nomenclatura

alguna evidencia de irritación ocular y/o respiratoria en voluntarios introducida por la Asociación de Productores de Solventes de Hidrocarburos
(HSPA 2011). Los nombres de los disolventes individuales se enumeran
expuestos a 3100 o 6700 mg/m3 (780 o 1700 ppm) . No hubo efectos
en la Tabla 2.
personal.
para
Sólo
uso

entre las personas expuestas a 1700 mg/m3 (430 ppm). Estas

observaciones son consistentes con las reportadas previamente por Patty
2. Propiedades físicas y químicas
y Yant (1929) quienes habían observado evidencia de efectos agudos en
el SNC en humanos expuestos a heptano a niveles de 1000 ppm (4100 Los solventes alifáticos C9-C14 son líquidos incoloros y esencialmente
mg/m3). inodoros a temperatura ambiente. Las propiedades físicas y químicas de
varios ejemplos de disolventes de hidrocarburos alifáticos C9-C14 (ÿ2%
Las recomendaciones actuales de exposición ocupacional para estas aromáticos) que cubren el rango de números de carbono en la categoría
sustancias en los Estados Unidos se resumen en la Tabla 6. se resumen en la Tabla 25.
Según Caldwell et al. (2000), las exposiciones promedio ponderadas para
3. Toxicocinética
los constituyentes de solventes de hidrocarburos alifáticos C5-C9, entre
1961 y 1998 fueron: pentano (9,5 mg/m3); n-hexano (93 mg/m3); otros 3.1 Absorción
hexanos (0,7 mg/m3); ciclohexano (160 mg/ m3); heptano (37 mg/m3);
Los disolventes de hidrocarburos alifáticos C9-C14 (ÿ2% aromáticos)
octano (0,02 mg/m3); y nonano (467 mg/m3); sin embargo, algunos de
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en

inhalados se absorben sistémicamente, se distribuyen a varios tejidos, se

estos valores se basaron en un número muy pequeño de muestras.
También informaron valores de exposición a solventes de caucho (263 mg/
m3) y nafta VM&P (48 mg/m3). El valor de hidrocarburos volátiles totales
fue de 67 mg/m3. Con respecto al solvente de caucho y la nafta VM&P,
cabe señalar que no está claro cómo se relacionan estas formulaciones
históricas con los productos actualmente en el mercado. En particular,
Carpenter et al. (1975d) informaron que el solvente de caucho (que se
obtuvo como solvente comercial en la década de 1960) contenía 1,5% de
benceno. Como se señaló en la discusión sobre el benceno, a fines de la
década de 1970 se tomaron medidas para reducir los niveles de benceno.
Por lo tanto, la información histórica sobre la exposición a productos
formulados puede no reflejar el uso actual.
Apéndice D. Disolventes de hidrocarburos
alifáticos no volátiles I. Propiedades
toxicológicas de disolventes de hidrocarburos
alifáticos C9-C14 (<2 % de compuestos aromáticos)
(disolventes de categoría 8)
1. Introducción
Los "disolventes alifáticos C9-C14" son disolventes de hidrocarburos
alifáticos con números de carbono predominantemente en el rango de C9-C14 undecano y dodecano.
metabolizan y eliminan. Para los hidrocarburos alifáticos en general, el
potencial de distribución al SNC es de particular interés. Como demostraron
Zahlsen y asociados (Nilsen et al. 1988, Zahlsen et al. 1992, 1993), la
partición de hidrocarburos alifáticos en el SNC aumenta con el aumento
del número de carbonos (y el aumento de los coeficientes de partición
octanol/agua) en el rango de aproximadamente C6–C10 . Sin embargo, se
encuentran niveles más bajos en estudios de hidrocarburos alifáticos con
número de carbonos ÿ C10 y cicloparafinas con número de carbonos ÿ
C9 (Zahlsen et al. 1992, 1993). En parte, esto está relacionado con las
concentraciones de vapor más limitadas que se pueden lograr con estos
constituyentes debido a sus presiones de vapor relativamente bajas, pero
también puede haber efectos en la sangre/cerebro que inhiban la absorción
en el SNC (Nilsen et al. 1988). ). Los hidrocarburos alifáticos ingeridos
también se absorben bien. Con base en la relación empírica de Albro y
Fishbein (1970), se esperaría una absorción sistémica del 60 al 80% de
los constituyentes de estos solventes. Sin embargo, la absorción
percutánea de estos solventes y sus constituyentes es mucho más limitada
(Baynes et al.
2000, Kim et al. 2006, Mohamed et al. 2005, Singh y Singh 2003). Basado
en un estudio in vitro con piel humana, Kim et al. (2006) informaron valores
de absorción percutánea en el rango de 1 a 2 mg/kg/día para decano,
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DOI 10.3109/10408444.2015.1016216 Toxicología de disolventes de hidrocarburos 345

Tabla 25. Propiedades físicas y químicas de algunos solventes alifáticos C9-C14 representativos, ÿ2% aromáticos.
Complex C9–C10 Complex C11–C14 n-Decano
Disolvente(C10
alifático
Disolvente alifático Disolvente alifático Sustancia alifática)
Propiedad complejo C10–C13

Peso molecular Aproximadamente 135 Aproximadamente 163 Aproximadamente 177 142.28

Estado Físico a 20°C y Líquido incoloro con ligero olor. Líquido incoloro con ligero Líquido incoloro con ligero olor Líquido
1013 hPA olor ÿÿ20°C ÿÿ0°C
Por artículo ÿÿ20°C ÿÿ20°C 160–245°C 210–280°C 160–190°C 0,75–0,85 g/cm3 0,79 –0,85 g/cm3
Punto de ebullición 110–190°C 0,733–0,738 g/cm3 0,05 kPa a 20°C
mN/m
0,003
a 25°C
kPa a25–29
20°C mN/m
0,135 kPa
a 25°C
a 20°C
ÿ 2323–28
mN/m
25°C a
0,001–
Densidad relativa 0,73–0,80 g/cm3 0,08 mg/l a 25°C 0,0003–0,02 mg/l7,0%
a 25°C
v/v 0,0826
0,6–7,0mg/l
% v/v
a 25°C
ÿ200 ÿ61°C
°C 20657,4°C
°C 0,6–
Presión de vapor 0,5 kPa a 20°C 22–
Tensión superficial 26 mN/m a 25°C 0,08–0,3
Solubilidad del agua mg/l a 25°C ÿ23°C 0,6–
Punto de inflamabilidad 7,0% v/v ÿ200°C ÿ90°C
inflamabilidad 0,6–7,0% v/v
Auto-ignición ÿ200°C
La temperatura
Viscosidad 0,8–1,8 mm2/seg a 20°C 1,3–2,5 mm2/seg a 20°C 2,2–5,0 mm2/seg a 20°C Prácticamente inodoro 1,10–1,20 mm2/s a 20°C
Umbral de olor Prácticamente inodoro ÿ31ÿ103 mg/m3 (ÿ5300 ppm) ÿ10ÿ103 mg/m3 (ÿ1800 ppm)
Prácticamente inodoro Prácticamente inodoro 10ÿ103
al máximo ÿ3.5ÿ103 mg/m3 (ÿ636 mg/m3 (1800 ppm)
Vapor alcanzable ppm)
Concentración
Factor de conversión 1 ppmÿ5,2ÿ5,8 mg/m3 1 ppmÿ5,8ÿ7,5 mg/m3 1 ppmÿ6,3ÿ8,1 mg/m3 1 ppmÿ5,832 mg/m3
(ppm/mg/m3)

3.2 Distribución materiales para el modelado farmacocinético. En su modelado inicial que se

centró principalmente en el compartimento de grasa, Pedersen et al. (1984)
Zahlsen et al. informaron sobre una investigación de la distribución sistémica
personal.
para
Sólo
uso demostraron que con exposiciones repetidas, los niveles de aguarrás
de hidrocarburos normales, isoparafínicos y nafténicos representativos en
aumentaban en la grasa y luego disminuían lentamente al cesar la exposición.
ratas después de la exposición por inhalación.
Los autores también resumieron los resultados de los estudios en ratas (datos
(1992, 1993). En tejidos tomados de animales sacrificados al final del período
proporcionados por Edelfors y Ravn-Jonsen). Los datos de las ratas indicaron
de exposición, los niveles más altos de constituyentes de hidrocarburos se
que las concentraciones de aguarrás en la sangre y el cerebro disminuyeron
encontraron en la grasa, con cantidades menores en el cerebro, el hígado, los
rápidamente al terminar la exposición, pero que las concentraciones en la
riñones y la sangre. Cuando las ratas se mantuvieron sin tratamiento durante
grasa perirrenal disminuyeron más lentamente; en este sentido, los datos
12 h, los niveles de hidrocarburos en la grasa permanecieron relativamente altos.
fueron similares a los informados posteriormente por Zahlsen et al.
Por el contrario, los niveles eran bajos en otros tejidos y, en algunos casos,
(1992, 1993). Con base en los datos de ratas, se construyó un modelo
por debajo de los niveles de detección.
farmacocinético, con el cual se demostró que las concentraciones en sangre

3.3 Metabolismo y cerebro disminuyeron muy rápidamente después de terminar la exposición

(ver Figura 6 en Pedersen et al. 1987), pero que las concentraciones en grasa
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Como se analiza en Metabolismo y excreción de constituyentes de solventes aumentaron gradualmente con la exposición repetida. exposiciones (Figura 5
de hidrocarburos alifáticos y se muestra en la Figura 1, los alcanos se en Pedersen et al. 1987).
metabolizan por oxidación w y se excretan o se reincorporan a otras Hissink et al. (2007) informaron de un estudio similar al de Edelfors y Ravn-
macromoléculas, según la longitud de la cadena de carbono. Jonsen, en el que las ratas se expusieron a aguarrás durante períodos de
hasta 8 h a niveles que oscilaban entre 600 y 4800 mg/m3 (aproximadamente
109 y 873 ppm), y se recogieron muestras para su uso en el desarrollo de un
3.4 Excreción
modelo farmacocinético de base fisiológica en el que se seleccionó 1,2,4-

La cinética de los solventes alifáticos C9-C1248 se investigó en voluntarios trimetilbenceno para representar los constituyentes aromáticos y se seleccionó

(Pedersen y Cohr 1984a, Pedersen et al. 1984b). En el primer estudio n-decano para representar los constituyentes alifáticos. Luego, las predicciones

(Pedersen y Cohr 1984a), los participantes fueron expuestos al solvente por del modelo se compararon con muestras de sangre y aire de voluntarios

inhalación durante 6 h a niveles de 304 mg/ m3 (51 ppm), 611 mg/m3 (102 expuestos durante 4 horas a 570 mg/m3 (104 ppm). Los datos y los resultados

ppm) o 1228 mg/m3 ( 200 ppm). del modelo fueron similares a los informados anteriormente y, de particular

Se recogieron muestras de orina 1 hora antes de la exposición y 3 y 6 h relevancia para este informe, confirmaron que los niveles de n-decano

después del inicio de la exposición. Se recogieron muestras de sangre disminuyeron rápidamente en la sangre y el cerebro al finalizar la exposición.

después de 6 h de exposición. En el segundo estudio (Pedersen y Cohr Según la inspección de las figuras (Figuras 2 y 3 en Hissink et al. 2007), la

1984b), los voluntarios fueron expuestos a un solvente isoparafínico, 6 horas vida media inicial del n-decano en el SNC fue del orden de 2 h. Los niveles de

al día durante 5 días a 616 mg/m3 (103 ppm). En este estudio, se tomaron
muestras de sangre, aire alveolar y grasa para obtener resultados biológicos.
48La muestra de prueba utilizada en el estudio de exposición única de Pedersen y Cohr
(1984a) contenía principalmente componentes parafínicos (52%) y cicloparafínicos (48%)
con números de carbono que oscilaban entre C8 y C12. La muestra de prueba utilizada
en el estudio de exposición repetida (Pedersen y Cohr 1984b) contenía principalmente
(99 %) isoparafinas con números de carbono que oscilaban entre C10 y C12.
decano estaban por debajo de los niveles de detección en la sangre dentro de
las 4 horas posteriores al cese de la exposición y estaban por debajo de los
límites de detección en el aire espirado dentro de las 8 horas posteriores al
cese de la exposición. Estos datos confirmaron que los constituyentes alifáticos
C9-C14 se eliminaron rápidamente de los compartimentos fisiológicos distintos
de la grasa de depósito una vez finalizada la exposición. Los modelos PBPK
para decano han sido publicados por Hissink et al. (2007) y Perleberg et al.
(2004).
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346 RH Mckee et al.
4. Efectos agudos
4.1 Toxicidad aguda
Gran parte de la información sobre toxicidad aguda de los disolventes
alifáticos C9-C14 no está publicada. Sin embargo, con base en resúmenes
de la información disponible (Amoruso et al. 2008, Johnson et al.
2012, OECD 2012d), estas sustancias no son agudamente tóxicas
cuando se prueban en dosis límite por vía oral y dérmica. En un estudio
publicado, Johannsen y Levinskas (1987) informaron que la LD50 oral
aguda de una mezcla de tetrametilciclohexanos (cicloparafinas C10) fue
superior a 15800 mg/kg, la dosis más alta administrada a las ratas. Los
valores de toxicidad dérmica aguda fueron superiores a 2000 mg/kg, las
dosis límite para pruebas de este tipo (OCDE 2012d). Según lo informado
por Nilsen et al. (1988), la CL50 de inhalación aguda (8 h) para n-nonano
fue de 4467 ppm (23500 mg/m3), valor similar al informado por Carpenter
et al. (1978) de 14000–21000 mg/m3 (aproximadamente 2700–4000
ppm). Sin embargo, no se informaron muertes ni efectos conductuales
adversos en estudios de ratas expuestas durante 8 h a nC10–nC13 a las
concentraciones de vapor máximas alcanzables (1369, 442, 142 y 41
ppm; 8000, 2700, 1000 y 315 mg/ m3 respectivamente) (Nilsen et al.
1988).
En resumen, los solventes de hidrocarburos alifáticos C9–C14 (ÿ2%
personal.
para
Sólo
uso aromáticos) y sus componentes no producen efectos tóxicos agudos
excepto en niveles muy altos y/o bajo circunstancias inusuales. Los datos
de toxicidad oral aguda indican que en estudios de dosis única, estos
solventes no producen letalidad incluso cuando se prueban a niveles de
5000–15000 mg/kg. No se observó letalidad en estudios dérmicos agudos
realizados a dosis límite de 2000 mg/kg. En estudios de toxicidad por
inhalación aguda, se informaron valores de CL50 ÿ 2700 ppm (ÿ 14 000
mg/m3) para el n-nonano, pero no fue posible producir mortalidad o
efectos agudos en el SNC a las concentraciones de vapor máximas
alcanzables de constituyentes de hidrocarburos alifáticos nC10–nC14.
Sin embargo, se debe tener en cuenta que estos solventes pueden causar
neumonitis química si se aspiran a los pulmones en forma líquida.
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4.2 Irritación ocular y dérmica, sensibilización
Los datos resumidos en las evaluaciones de HPV de la OCDE sobre
solventes de hidrocarburos (OCDE 2014d) indicaron que estos solventes
no producen irritación ocular o dérmica en niveles clasificables cuando
se prueban en animales, ni producen dermatitis alérgica de contacto.
Kristiansen y Nielsen (1988) evaluaron el potencial de los n-alcanos C7-
C11 para producir irritación sensorial en ratones utilizando el método
descrito originalmente por Alarie (1966).
No pudieron lograr reducciones del 50 % en la frecuencia respiratoria
(RD50) para alcanos con números de carbono ÿ C7 y, en consecuencia,
no pudieron calcular los valores de RD50 .
Los estudios con voluntarios humanos indicaron que estos solventes
no eran irritantes dérmicos primarios y que no producían dermatitis
alérgica de contacto (Amoruso et al. 2008, Johnson et al. 2012, OECD
2014d).
5. Estudios de dosis repetidas
5.1 Estudios de toxicidad por inhalación repetida
Debido a las presiones de vapor relativamente bajas de estos solventes,
los niveles de exposición al vapor que pueden evaluarse en las pruebas
de toxicidad por inhalación son limitados y los estudios de inhalación que
Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365
se han realizado se han centrado en el más volátil de los disolventes de
la categoría. Nau et al. (1966) informó un estudio en el que las ratas
fueron expuestas a 540 ppm (3200 mg/m3) de n-decano, 18 horas/día y
7 días/semana durante 90 días.49 Al finalizar, las ratas expuestas tenían
pesos corporales que eran mayores que las de los animales de control
correspondientes. La única otra observación fue que después de 57 días
de exposición, los animales tratados tenían un número reducido de
glóbulos blancos en comparación con los valores de control. Sin embargo,
en el sacrificio terminal, los recuentos de glóbulos blancos en las ratas
tratadas estaban por encima de los valores de control.
Carpintero et al. (1978) expuso ratas a n-nonano por inhalación a
niveles de 360, 590 o 1600 ppm (1900, 3100 o 8400 mg/m3), 6 horas/día
y 5 días/semana durante 13 semanas. Dos de las ratas del grupo de alta
exposición murieron el primer día de exposición.
Los autores también informaron que en los primeros 4 días de exposición,
las ratas del grupo de 1600 ppm (8400 mg/m3) exhibieron salivación,
leve pérdida de coordinación y temblores leves (presuntamente evidencia
de irritación de las vías respiratorias superiores y efectos en el SNC). En
los días de exposición subsiguientes, se siguió observando salivación y
lagrimeo, pero no pareció haber ninguna evidencia de efectos en el SNC.
Los pesos corporales terminales de las ratas en el grupo de alta
exposición fueron inferiores (pero aparentemente no estadísticamente
diferentes) a los de los animales de control.
No hubo diferencias estadísticamente significativas en los hallazgos
clínicos o hematológicos al finalizar, y no hubo observaciones patológicas
notables. Los autores consideraron que la concentración sin efecto fue
de 590 ppm (3100 mg/m3).
Se llevaron a cabo estudios de solventes de hidrocarburos
isoparafínicos C9-C11 y C10-C12 para investigar más a fondo las
consecuencias toxicológicas de los hallazgos renales en ratas macho
que se habían informado en algunos de los estudios de Carpenter. En
estos estudios, las ratas fueron expuestas a los solventes por inhalación
en concentraciones objetivo de 300 o 900 ppm (aproximadamente 1800
o 5300 mg/m3) (Phillips y Egan 1984a, 1984b, Phillips y Cockerell 1984).
Las exposiciones fueron de 6 horas/día y 5 días/semana durante 8 a 12
semanas. En uno de los estudios, los animales fueron expuestos durante
12 semanas con sacrificios intermedios después de 4 u 8 semanas de
exposición. En el segundo estudio, las ratas fueron expuestas durante 8
semanas y un grupo de ratas que habían estado expuestas a la
concentración más alta se mantuvo durante 4 semanas adicionales para
evaluar la recuperación. Debido a que estas investigaciones se centraron
en el potencial de estos disolventes para producir efectos renales, la
evaluación de parámetros sistémicos más generales fue más limitada.
Sin embargo, los únicos efectos notables de las exposiciones repetidas a
hidrocarburos isoparafínicos fueron cambios en los riñones de ratas
macho, consistentes con procesos mediados por a2u-globulina (los
resúmenes de estos datos se pueden encontrar en Amoruso et al. 2008,
Carrillo et al. 2013, Johnson et al. al., 2012, OCDE 2012d).
Más recientemente, Carrillo et al. (2013) informó un estudio de un
solvente isoparafínico C10-C1250 en el que las ratas fueron expuestas
por inhalación al material de prueba a niveles de 2600 mg/m3, 5200 mg/
m3 o 10400 mg/m3 (416, 832 o 1664 ppm) . Exposiciones
49En la información tabulada (Cuadro 2 de Nau et al. 1966), el número máximo
de días de exposición es de 90; sin embargo, en el texto hay una discusión de
las observaciones después de 123 días de exposición. Con base en la
información de la Tabla 3 (Nau et al. 1966), lo más probable es que la exposición
haya terminado después de 90 días.
50El solvente contenía 99 % de isoparafinas C9–C12 y 1 % de cicloparafinas
C10.
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DOI 10.3109/10408444.2015.1016216 Toxicología de disolventes de hidrocarburos 347

fueron de 6 horas/día y 5 días/semana durante 13 semanas. Todas las
ratas sobrevivieron al período de tratamiento y no hubo diferencias
significativas en los pesos corporales terminales. Hubo diferencias
pequeñas pero estadísticamente significativas en algunos de los valores
clínicos y hematológicos al finalizar el estudio, pero todos se
encontraban dentro de los límites fisiológicos normales y no se
consideraban importantes desde el punto de vista toxicológico. Los
pesos del hígado y los riñones aumentaron significativamente, pero los
únicos hallazgos patológicos fueron cambios en los riñones de ratas
macho, consistentes con la inducción de un proceso mediado por a2u-
globulina que no se consideró relevante para los humanos. Como los
aumentos de peso del hígado no se asociaron con cambios patológicos
y los marcadores de enzimas hepáticas no estaban elevados, se
consideró que el aumento de peso del hígado era un efecto adaptativo
y no adverso. La concentración general sin efecto fue el nivel más alto
probado en el estudio, aproximadamente 10400 mg/m3 (1664 ppm).
Ha habido al menos otros 3 estudios de dosis repetidas no
publicados en los que las ratas fueron expuestas por inhalación durante
períodos de aproximadamente 90 días a vapores de hidrocarburos
isoparafínicos a niveles de hasta 1800 ppm (12 540 mg/m3). Los
resultados de estos estudios son similares a los anteriores y los
hallazgos principales son los efectos renales de ratas macho
consistentes con procesos mediados por a2u-globulina (resumidos en
OCDE 2012d). Además, existe otro estudio no publicado en el que los
personal.
para
Sólo
uso
estudios repetidos de toxicidad oral. Cabe señalar que el uso de la
administración oral tiene algunas complicaciones. En particular, se
debe tener cuidado para evitar la introducción de material de prueba en
los pulmones durante la dosificación, y se debe tener en cuenta que la
administración repetida de bolos puede causar irritación gastrointestinal,
lo que puede complicar el análisis de datos. Además, la administración
oral no es una ruta común de exposición humana, por lo que los datos
de los estudios de administración por sonda pueden tener un uso
limitado para la evaluación de riesgos. A pesar de esos problemas, se
han realizado estudios orales repetidos de los 4 tipos de solventes en
esta categoría; parafinas normales, isoparafinas, cicloparafinas y
disolventes de hidrocarburos alifáticos complejos. A continuación se
resumen los resultados de estudios representativos de solventes de
hidrocarburos alifáticos C9–C14 (ÿ2% aromáticos) y sus constituyentes.
5.2.1 Resultados de estudios de administración oral repetida de parafinas
normales
Se han realizado dos estudios repetidos de toxicidad oral de parafinas
normales, específicamente nC10 y nC11. Estos estudios, que en
realidad eran evaluaciones tanto de la toxicidad de dosis repetidas
como de la toxicidad para la reproducción/el desarrollo, se realizaron
de acuerdo con las directrices 422 de la OCDE. En el estudio de n-
decano, se administraron dosis de 25, 150 ó 1000 mg/kg/día a ratas

Sprague-Dawley machos y hembras por sonda oral en volúmenes

monos Rhesus fueron expuestos a un solvente de hidrocarburo
constantes de 10 ml/kg. La dosificación de machos y hembras se inició
complejo C10-C13, durante 6 horas/día y 3 días/semana durante 4
14 días antes del apareamiento y continuó durante un período de
semanas a 4200 mg/m3 (615 ppm). No hubo hallazgos toxicológicamente
apareamiento de 14 días cuando se sacrificaron los machos. Las
importantes, y el nivel sin efecto adverso observado fue la concentración
hembras continuaron siendo tratadas durante todo el período de
más alta probada, 4200 mg/m3 (615 ppm) (resultados resumidos en
gestación hasta el día 4 posnatal, cuando se sacrificaron todos los
OCDE 2012d).
animales parentales supervivientes y las crías. No hubo hallazgos
El Programa Nacional de Toxicología de EE. UU. (NTP 2005) evaluó
clínicos, hematológicos ni patológicos. El nivel general sin efectos
el potencial de la decalina para causar efectos sistémicos luego de una
adversos fue de 1000 mg/kg/día (estudio no publicado resumido en
exposición repetida por inhalación. Se expusieron ratas F-344 macho y
OCDE 2012d).
hembra y ratones B6C3F1 durante 6 horas al día y 5 días a la semana
El estudio de undecano siguió un protocolo similar con dosis de 100,
durante 3 meses a vapores de decalina a niveles que oscilaban entre
300 o 1000 mg/kg/día. Al igual que en el estudio de n-decano, no hubo
25 y 400 ppm (139 y 2200 mg/m3). En las ratas, los únicos efectos
evidencia de efectos de dosis repetidas, y el nivel general sin efectos
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informados fueron aumentos en el peso absoluto y/o relativo del hígado

y los riñones en las ratas macho. También hubo evidencia de cambios
histológicos en los riñones de las ratas macho compatibles con un
proceso mediado por a2u-globulina. En los ratones, se observó un
aumento del peso del hígado en el grupo de 400 ppm (2200 mg/m3)
junto con evidencia de citomegalia centrolobulillar.
Carpintero et al. (1977b) evaluaron los efectos de un “solvente
nafténico alto”51 en un estudio de toxicidad por inhalación repetida en
ratas macho a niveles de exposición de 610, 2100 y 5500 mg/ m3 (110,
380 o 1000 ppm). El efecto principal fue una ligera regeneración tubular
en los riñones de los animales del grupo de alta exposición. Suponiendo
que los efectos renales se debieron a un proceso mediado por a2u-
globulina y no son relevantes para los humanos, la NOAEC general fue
de 5500 mg/m3 (1000 ppm), la concentración más alta probada.
5.2 Estudios repetidos de toxicidad oral
Con el fin de maximizar el potencial de la dosis sistémica, algunos de
los disolventes alifáticos de mayor peso molecular se probaron en
adversos fue de 1000 mg/kg/día (Ministry of Health and Welfare 1996).
5.2.2 Resultados de estudios repetidos de toxicidad oral de hidrocarburos
isoparafínicos
En un estudio de toxicidad oral no publicado previamente de un
solvente isoparafínico C11- C15,53 ratas Sprague-Dawley recibieron
material de prueba en niveles de 100, 500 o 1000 mg/kg/día. El material
de prueba se administró diariamente, por sonda, en dosis constantes
de 2 ml/kg. A los animales de control se les proporcionó vehículo (aceite
de maíz) únicamente. La mayoría de los animales fueron tratados
diariamente (7 días/semana) durante 13 semanas y luego sacrificados
para observaciones clínicas y sistémicas. Hubo un grupo adicional que
fue tratado con la dosis alta y luego se mantuvo durante 4 semanas sin
tratamiento para evaluar la recuperación. Todos los animales
sobrevivieron hasta la terminación programada y no hubo diferencias
en los pesos corporales. Hubo algunos cambios clínicos y hematológicos
estadísticamente significativos, pero estos fueron pequeños y dentro de lo normal.

51 El “disolvente con alto contenido de nafténicos” tenía un rango de destilación 52 Para estudios de este tipo, 1000 mg/kg/día es la dosis “límite”.
de 157 a 183 °C y contenía aproximadamente un 69 % de naftenos (25 % de 53Este solvente contenía hidrocarburos alifáticos con números de carbono que
ciclopentanos, 26 % de ciclohexanos y 19 % de diciclonaftenos). Los constituyentes oscilaban entre C12 y C15. Aproximadamente 2/3 de los constituyentes eran
restantes eran principalmente parafinas normales (19%) e iso (10%). isoparafinas y el resto cicloparafinas.
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348 RH Mckee et al.
límites fisiológicos. Hubo un aumento significativo en el peso del hígado
en los grupos de dosis de 500 y 1000 mg/kg pc/día, pero no hubo
cambios patológicos y los marcadores de enzimas hepáticas no estaban
elevados. Los únicos hallazgos patológicos fueron cambios renales
compatibles con un proceso mediado por a2u-globulina.
Aparte de los efectos renales, todos estos cambios se revirtieron en el
estudio de recuperación. Teniendo en cuenta que los aumentos de peso
del hígado han sido adaptativos en lugar de efectos adversos, el nivel
general sin efectos adversos fue de 1000 mg/kg/día, la dosis más alta
probada (datos resumidos en Amoruso et al. 2008, Carrillo et al.
2013, Johnson et al. 2012, OCDE 2014d).
5.2.3 Resultados de estudios de dosis repetidas de hidrocarburos
cicloparafínicos
Johannsen y Levinskas (1987) informaron de un estudio en el que se
alimentaron ratas Sprague-Dawley machos y hembras con dietas que
contenían trimetilciclohexano (una cicloparafina C10) a niveles de 3000,
10000 o 30000 ppm (correspondientes a niveles dietéticos de
aproximadamente 300, 1000, o 3000 mg/kg/día) durante 90 días. No
hubo efectos sobre la supervivencia, ni diferencias en los pesos
corporales terminales, ni cambios significativos en los parámetros clínicos
o hematológicos. Los únicos efectos relacionados con el tratamiento
fueron un aumento del peso de los riñones en ratas macho, junto con
cambios patológicos compatibles con un proceso mediado por a2u-
personal.
para
Sólo
uso
globulina. El nivel general sin efectos adversos fue de 3000 mg/kg.
Como parte del mismo estudio, los perros beagle también fueron
expuestos a tetrametilciclohexano por administración dietética a niveles
equivalentes a aproximadamente 2,5, 7,5 o 25 mg/kg/día durante 90
días. Todos los animales sobrevivieron hasta la terminación programada
y no hubo efectos notables relacionados con el tratamiento, pero los
niveles de tratamiento probados fueron muy bajos en comparación con
los estudios con ratas.
5.2.4 Resultados de estudios de dosis repetidas de disolventes de
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hidrocarburos alifáticos complejos C9-C14 (ÿ2% aromáticos)
Se han realizado dos estudios repetidos de toxicidad oral de disolventes
de hidrocarburos alifáticos complejos C9-C14 (ÿ2% aromáticos)
representativos. En un estudio, se administró un solvente alifático
complejo C10-C13 por sonda a ratas en dosis diarias de 500, 2500 o
5000 mg/kg pc/día durante 90 días. Los hallazgos principales en estos
estudios fueron agrandamiento del hígado con hipertrofia centrolobulillar
y lesiones renales en ratas macho, consistentes con una respuesta
mediada por a2u-globulina (Adenuga et al. 2014b).
La investigación química clínica reveló niveles elevados de alanina
aminotransferasa (2500 y 5000 mg/kg/día solo en ratas macho), gamma
glutamil transferasa y bilirrubina total, que estaban elevados solo en los
machos de 5000 mg/kg/día. En las hembras se observó una tendencia
dosis-respuesta similar en ALT, GGT y bilirrubina, pero estas diferencias
no fueron estadísticamente significativas en comparación con las ratas
de control. Un análisis de la dosis de referencia, basado en el aumento
de los niveles de ALT en ratas macho, proporcionó un punto de partida
estimado (expresado como el límite inferior de confianza del 95 % de la
dosis de referencia) de 1857 mg/kg/día.
Este resultado fue consistente con los datos de un estudio de toxicidad
oral repetido de un solvente de hidrocarburo alifático complejo C11-C14
(resumido en Adenuga et al. 2014b) en el que no hubo hallazgos
toxicológicamente importantes en ratas que recibieron dosis diarias que
oscilaron entre 100 y 1000 mg. /kg/día durante 13 semanas.
Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365
5.3 Estudios repetidos de toxicidad dérmica
Hay un estudio no publicado (resumido en OCDE 2012d) en el que se
administró un solvente parafínico normal C12-C14 a conejos en
aplicaciones dérmicas diarias equivalentes a 100, 500 o 2000 mg/kg.
Las dosis se aplicaron bajo parches oclusivos, para evitar la evaporación
del material de prueba. Bajo estas condiciones de prueba, el solvente
era tan irritante para la piel que todos los conejos en el grupo de 2000
mg/kg/día murieron o fueron sacrificados antes de la terminación
programada. Los conejos del grupo de 500 mg/kg/día sobrevivieron
hasta la terminación programada y no hubo diferencias significativas en
los pesos corporales terminales. Hubo evidencia de irritación severa de
la piel en el grupo de 500 mg/kg/día pero no hubo diferencias significativas
en los parámetros hematológicos o clínicos. No hubo diferencias
significativas en el peso de los órganos y los únicos cambios patológicos
notables se asociaron con irritación dérmica en los sitios de aplicación
del material de prueba. En resumen, dejando de lado los efectos en el
sitio de administración, el nivel sin efectos adversos para los efectos
sistémicos luego de la administración dérmica repetida fue de 500 mg/kg/
día.
6. Toxicidad genética
Se han realizado varias pruebas de toxicidad genética, incluidas pruebas
de mutagénesis bacteriana en Salmonella, pruebas de mutagénesis en
células de mamíferos in vitro (células V79), ensayos de intercambio de
cromátidas hermanas in vitro, así como pruebas letales dominantes y
pruebas de micronúcleos en condiciones in vivo . La mayoría de estos
estudios son inéditos pero están resumidos en Amo ruso et al. (2008),
Johnson et al. (2012) y OCDE (2012d).
Además, también se informó que un solvente alifático complejo C9-C14
fue inactivo en Salmonella y en una prueba de micronúcleo en ratones
(NTP 2004). Se informó que Decalin no es mutagénico en Salmonella
(NTP 2005). En pruebas de micronúcleos en ratones, se informó que la
exposición a la decalina resultó en un aumento pequeño pero
estadísticamente significativo en la frecuencia de micronúcleos en
ratones machos, pero no en hembras (NTP 2005).
7. Toxicidad para el desarrollo y la reproducción
Se han realizado dos estudios de toxicidad en el desarrollo prenatal
sobre sustancias de esta categoría, junto con dos pruebas de detección
de toxicidad reproductiva/de dosis repetidas/para el desarrollo. Como se
discutió anteriormente, los datos sobre los solventes de hidrocarburos
alifáticos C9–C14 (2–25 % aromáticos) y materiales relacionados son
relevantes sobre la base del “peor de los casos” y se resumirán
brevemente en esta sección, pero no se analizarán en detalle.
Se expuso a ratas Sprague-Dawley hembra preñadas por inhalación
a vapores de un solvente de hidrocarburo alifático complejo C9-C11
(ÿ2% aromático) o un solvente de hidrocarburo isoparafínico C10-C12
(ÿ2% aromático) en concentraciones objetivo de 300 o 900 ppm (1800 o
5220 mg/m3). Las exposiciones fueron durante 6 horas/día en los días 6
a 15 de la gestación. Todas las hembras supervivientes se sacrificaron
el día 21 de gestación y se examinó el contenido uterino. Se observó
que las ratas en los grupos de alta exposición de ambos estudios
exhibieron ligeros aumentos en el lagrimeo, pero no hubo otros efectos
obvios relacionados con el tratamiento durante el período de exposición.
Tampoco hubo efectos sobre el aumento de peso corporal ni cambios
post mortem notables.
Todos los datos sobre supervivencia fetal, tamaño y sexo obtenidos de
los grupos tratados fueron comparables a los controles negativos.
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DOI 10.3109/10408444.2015.1016216 Toxicología de disolventes de hidrocarburos 349

Tampoco hubo evidencia de mayores frecuencias de malformaciones o 8. Estudios de carcinogenicidad

variaciones y no hubo evidencia de retrasos en el desarrollo. Una sustancia
El NTP (2004) realizó un estudio de carcinogenicidad del solvente Stoddard
de control positivo (ácido acetilsalicílico) produjo efectos en el desarrollo
IIC (número de registro CAS 64742-88-7), correspondiente a un solvente
como se esperaba. Los niveles generales sin efectos adversos fueron las
de hidrocarburo alifático complejo C9-C14 (ÿ2% aromático). Se expusieron
concentraciones más altas probadas en los dos estudios, es decir, 900
ratas F-344 macho y hembra y ratones B6C3F1 por inhalación, 6 horas/día
ppm o aproximadamente 5220 mg/ m3 (datos no publicados resumidos en
y 5 días/semana durante 105 semanas. Las ratas fueron expuestas a
Amoruso et al. 2008, Johnson et al. 2012, OECD 2012d).
concentraciones de 138 (solo machos), 550, 1100 y 2200 (solo hembras)
mg/m3.
También se han realizado pruebas de detección de dosis repetidas/
54 ratones fueron expuestos a 550, 1100 o 2200 mg/m3. Al
toxicidad para la reproducción de n-decano y n-undecano. En estos
finalizar, los supervivientes fueron sacrificados y evaluados en cuanto a la
estudios, que siguieron las directrices de la OCDE 422, se administró
presencia de lesiones macroscópicas y patológicas.
material de prueba a ratas Sprague-Dawley en dosis orales diarias. En el
En las ratas macho hubo un aumento de tumores benignos y malignos
estudio de n-de cane (no publicado, resumido en Amoruso et al. 2008,
de las glándulas suprarrenales (feocromocitomas), siendo significativamente
Johnson et al. 2012, OECD 2012d), se administró material de prueba a
elevadas las frecuencias tumorales en los grupos de 550 y 1100 mg/m3
ratas en dosis diarias de 25, 150 o 1000 mg/kg bw/día . La dosificación de
(100 y 200 ppm) con respecto a los valores control. También hubo una
los machos se inició 14 días antes del apareamiento y continuó hasta el
incidencia ligeramente mayor de adenoma del túbulo renal en las ratas
final del período de apareamiento. La dosificación de las hembras se inició
macho. No hubo tumores significativamente elevados en las ratas hembra.
14 días antes del apareamiento y continuó hasta el día 4 posnatal, momento
Como los estudios a corto plazo habían proporcionado evidencia de los
en el cual se examinaron todas las hembras supervivientes y sus crías y
luego se sacrificaron. No hubo efectos relacionados con el tratamiento en efectos renales en ratas macho, se realizaron estudios adicionales para
proporcionar información mecánica relativa a los cambios renales. Entre
ningún parámetro; las ratas sobrevivieron, crecieron y se aparearon
otras cosas, se demostró que el número medio de células marcadas y los
normalmente. No hubo diferencias en la duración de la gestación, el
índices de marcado (evidencia de una mayor replicación celular)
tamaño de la camada o el número de crías sobrevivientes, y no hubo
aumentaron en los riñones de ratas macho expuestas a grupos de 550 y
personal.
para
Sólo
uso
diferencias en la supervivencia de las crías o el peso corporal hasta el día
1100 mg/m3 (100 y 200 ppm). Hubo evidencia de que los niveles de a2u-
4 de lactancia. Finalmente, no hubo evidencia de malformaciones externas.
globulina aumentaron en riñones de ratas macho, junto con hallazgos
El nivel sin efecto adverso observado fue de 1000 mg/kg bw/día.
histológicos que incluyeron evidencia de cilindros granulares y degeneración
El estudio de n-undecano fue similar pero con un rango de dosis algo
y regeneración de túbulos corticales, y severidad de gotitas hialinas.
diferente (100, 300 o 1000 mg/kg/día). Sin embargo, al igual que en el
Ninguno de estos cambios se observó en los riñones de ratas hembra. Los
estudio de n-decano, no hubo diferencias en ninguno de los parámetros
tumores renales en ratas macho que están asociados con la inducción de
evaluados, y el nivel sin efecto adverso observado fue de 1000 mg/kg bw/
a2u-globulina no se consideran relevantes para los humanos (US EPA
día (Ministry of Health and Welfare 1996).
1991, Swenberg y Lehman-McKeeman 1998). La importancia toxicológica
del aumento de la incidencia de tumores de las glándulas suprarrenales en
Los tejidos reproductivos de ratas y ratones machos y hembras
ratones machos es cuestionable. Como señalaron Nyska et al. (1999) y
expuestos a decalina (0, 25, 50, 100, 200 o 400 ppm) 6 horas/día y 5 días/
posteriormente por Greim et al. (2009), se ha observado comúnmente que
semana durante 14 semanas también se examinaron para detectar posibles
la hiperplasia y la neoplasia en la glándula suprarrenal de la rata ocurren
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críticas
por
de
el
en

efectos en los órganos reproductivos (NTP 2005 ). Se recolectaron

tanto espontáneamente como en asociación con algunos productos
muestras para la evaluación del conteo de espermatozoides, la motilidad y
químicos. En un momento, la incidencia espontánea en ratas macho F-344
las evaluaciones de citología vaginal en ratas y ratones expuestos a 0, 100,
fue de casi el 40 %, pero ha estado en el rango del 12 % al 16 % desde un
200 o 400 ppm. Los parámetros evaluados incluyeron recuentos tid de
cambio en la dieta en 2000. Por el contrario, los feocromocitomas son muy
espermatozoides por testículo, por gramo de testículo, por cauda y por
raros en los seres humanos y ocurren en una frecuencia de 1/100.000
gramo de cauda, y la motilidad de los espermatozoides del epidídimo.
(Greim et al.
También se pesaron la cauda izquierda, el epidídimo izquierdo y el testículo
izquierdo. No hubo efectos sobre la motilidad de los espermatozoides, el
2009). También se ha observado que los tumores de glándulas
recuento de espermatozoides o la citología vaginal, incluido el tiempo
suprarrenales en ratas se asocian con cambios renales de cierto tipo, lo
transcurrido en varias etapas del ciclo estral y la duración del ciclo estral,
que lleva a Greim et al. incluir el solvente IIC de Stoddard entre aquellas
en ratas o ratones. El único hallazgo estadísticamente significativo en
sustancias para las cuales los feocromocitomas pueden haber sido
ratones fue una disminución en el recuento de espermátidas por testículo
secundarios a efectos nefrotóxicos.
(107) en el grupo de dosis de 400 ppm (2200 mg/m3) . Este hallazgo no
No hubo evidencia de actividad carcinogénica de Stod dard solvent IIC
pareció tener relevancia toxicológica ya que no hubo cambios en los
en ratones macho. En ratones hembra, hubo un aumento en el carcinoma
recuentos de espermátidas por gramo de testículo, por gramo de cauda
hepatocelular que se asoció con un aumento del peso corporal. Según el
epidídimo o por gramo de cauda epidídimo en comparación con los
informe, el NTP había desarrollado un modelo estadístico (Haseman et al.
controles de cámara. En conclusión, los autores consideraron que la falta
1997) que estimaba la aparición de tumores hepáticos en función del peso
de evidencia consistente por otras mediciones de espermátidas y
corporal a las 52 semanas y la edad al morir. Según este modelo, el ligero
espermatozoides indicaba una falta de importancia biológica para los recuentos de cabezas de espermátidas (NTP 2005).
aumento de la incidencia de neoplasias hepáticas en ratones hembra se
Además, como se discutió anteriormente, no hubo efectos en el
debió principalmente al aumento de la incidencia del peso corporal.
desarrollo en 3 estudios de solventes de hidrocarburos alifáticos C9–C14
(2–25 % aromáticos) (OCDE 2012c), en un estudio de toxicidad en el
desarrollo del combustible para aviones (Cooper y Mattie 1996) , o en una
prueba de dosis repetidas/toxicidad para la reproducción de queroseno 54Estas concentraciones son equivalentes a aproximadamente 28 (solo
hidrodesulfurado (Schreiner et al. 1997). hombres), 100, 200 y 400 (solo mujeres) ppm.
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350 RH Mckee et al.
En resumen, el NTP analizó las propiedades cancerígenas de un
solvente de hidrocarburo alifático C9–C14 (ÿ2% aromático). Hubo evidencia
de una mayor frecuencia de tumores renales en ratas macho (probablemente
como consecuencia de un proceso mediado por la globulina a2u), tumores
de las glándulas suprarrenales en ratas macho (posiblemente una
consecuencia secundaria de los efectos renales) y tumores hepáticos en
ratones hembra ( probablemente secundario al aumento de peso corporal
en estos animales).
En la literatura más antigua, hay informes de que los hidrocarburos
alifáticos con números de carbono que oscilan entre aproximadamente C10
y C16 podrían promover tumores de piel (Horton et al. 1957, Sice 1966). Se
observó que el pico en el potencial de promoción se aproximó al pico en la
irritación en un estudio que examinó hidrocarburos con números de carbono
que oscilaban entre C6 y C24 (Brown y Box 1970). Nessel et al. (1999)
evaluaron hasta qué punto la irritación dérmica repetida podría explicar los
efectos promotores de estos constituyentes de hidrocarburos usando un
solvente parafínico normal C10-C14. El solvente se diluyó en un aceite
mineral no irritante y luego se ensayaron las propiedades promocionales en
condiciones en las que el solvente se aplicó en volúmenes semanales
constantes pero con diferentes frecuencias, para controlar el nivel de
irritación de la piel. Los resultados de este estudio indicaron que la promoción
de tumores solo podía observarse cuando también había evidencia de
irritación de la piel, proporcionando evidencia de que los efectos de
personal.
para
Sólo
uso
promoción eran una consecuencia secundaria de la irritación repetida de la
piel y no una propiedad intrínseca de los hidrocarburos mismos.
9. Estudios de neurotoxicidad
Se han realizado varios estudios en los que se ha investigado en animales
el potencial de los disolventes de hidrocarburos alifáticos C9-C14 (ÿ2%
aromáticos) para producir efectos agudos en el SNC.
Carpintero et al. (1977) y posteriormente Nilsen et al. (1988) reportaron
evidencia de efectos agudos en el SNC en estudios en los que ratas fueron
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de
el
en
expuestas por inhalación a vapores de n-nonano. Sin embargo, Nilsen et al.
(1988) informaron que no había evidencia de efectos agudos en el SNC en
estudios de inhalación de hidrocarburos alifáticos con 10 o más carbonos.
Bowen y Balster (1998) informaron que no era posible lograr concentraciones
de vapor estables de hidrocarburos isoparafínicos C10-C12 que fueran lo
suficientemente altas como para producir efectos agudos en el SNC en
ratones. Lammers et al. (2011) y McKee et al. (2011) informaron efectos
sutiles en el SNC en ratas expuestas a 5000 mg/m3 (850 ppm) de n-decano
y a solventes isoparafínicos y cicloparafínicos C9-C11. Las concentraciones
más bajas no tuvieron efecto y no hubo evidencia de efectos agudos en el
SNC en ratas analizadas 24 h después del último período de exposición.
No hay estudios informados en los que se hayan evaluado los efectos
neurológicos de exposiciones repetidas a solventes alifáticos C9-C14 en
animales de laboratorio. Sin embargo, la exposición repetida a un solvente
alifático C9-C14 con aproximadamente un 20% de compuestos aromáticos
no causó ningún efecto persistente en el SNC (Kulig 1990), y no se
informaron efectos en un estudio de neurotoxicidad de dosis repetidas de
queroseno hidrodesulfurado en el que el material de prueba se administró
por aplicación dérmica en ratas a dosis de hasta 495 mg/kg/día (Breglia et
al. 2014).
Richie et al. (2001) investigaron los efectos del combustible para aviones
JP-8 inhalado. Las ratas fueron expuestas 6 horas/día y 5 días/semana
durante 6 semanas a vapores de combustible para aviones a niveles de 500
o 1000 mg/m3. Algunas ratas fueron probadas inmediatamente para neu agudo
Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365
Los efectos de comportamiento y otros se mantuvieron durante 65 días y
luego se evaluaron los efectos persistentes. Los estudios agudos
proporcionaron poca evidencia de los efectos. En los estudios a más largo
plazo, los autores informaron que la exposición repetida a 1000 mg/m3
indujo déficits significativos en la adquisición o ejecución de tareas
moderadamente difíciles o difíciles, pero no en tareas de aprendizaje simples
en comparación con los animales expuestos a 500 mg/ m3. La relevancia
toxicológica de estos datos no está clara ya que los animales en el grupo de
exposición intermedia (500 mg/m3) se desempeñaron mejor que los animales
de control expuestos al aire, pero no fueron significativamente diferentes de
ellos, y el desempeño de los animales en el grupo de exposición alta no fue
significativamente diferente de la de los animales de control expuestos al
aire, sino más bien fue diferente de la de los animales en el grupo de
exposición intermedia.
10. Observaciones en humanos
10.1 Estudios de efectos agudos en el sistema nervioso central e
irritación de las vías respiratorias superiores
Los primeros informes de los efectos en humanos con exposición a solventes
alifáticos C9-C14 con bajo contenido aromático fueron de Pedersen y Cohr
(1984a, 1984b). En el primero de estos informes, los voluntarios fueron
expuestos durante 6 horas a solventes alifáticos desaromatizados a niveles
de 304 mg/m3 (51 ppm), 611 mg/m3 (102 ppm) o 1228 mg/m3 (205 ppm).
Los participantes fueron evaluados en un programa de detección toxicológica
que incluía bioquímica de sangre y orina, función pulmonar, umbral de olor,
prueba de Romberg, nistagmo, ECG, presión arterial, pulso, examen ocular
y función mucociliar. Los voluntarios también recibieron cuestionarios sobre
síntomas subjetivos y pruebas de estrés. Los autores informaron que los
sujetos no experimentaron sequedad de las membranas mucosas, pérdida
de apetito, náuseas, vómitos, diarrea o fatiga. Los patrones de sueño no
fueron alterados. No hubo informes de efectos sugestivos de efectos agudos
en el SNC; en concreto, dolor de cabeza, mareos, sensación de embriaguez,
alteraciones visuales, temblor, sensación de debilidad muscular, alteración
de la coordinación o parestesia de la piel. Los resultados de la evaluación
clínica revelaron reducciones pequeñas pero estadísticamente significativas
en los niveles séricos de alfa amilasa y urato. Estas diferencias fueron
estadísticamente significativas 48 h después de la exposición y solo en el
grupo expuesto a 205 ppm.
En un segundo estudio, Pedersen y Cohr (1984b) expusieron a
voluntarios a un solvente isoparafínico C10-C11, 6 horas al día durante 5
días consecutivos a una concentración de 600 mg/m3 (100 ppm).
No hubo cambios en los niveles de IgG, IgA, IgM o mucoide oroso, lo que
proporciona evidencia de que la exposición a este nivel no causa irritación
del tracto respiratorio superior ni respuestas inflamatorias.55
55La investigación también incluyó una evaluación de los cambios químicos en el
suero. Estos se proporcionan para completar, pero no se discuten en el texto, ya
que no están relacionados con los efectos del SNC o la irritación del tracto
respiratorio superior. Los principales cambios en la química sérica fueron un
aumento en los niveles séricos de creatinina quinasa y una reducción del 11 % en
los niveles de la hormona estimulante del folículo. El aumento en los niveles de
creatinina quinasa se asoció plausiblemente con niveles más altos de actividad
física en los sujetos expuestos en comparación con los controles. Se desconocen
las razones de las diferencias en los niveles de FSH.
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DOI 10.3109/10408444.2015.1016216 Toxicología de disolventes de hidrocarburos 351

Ernstgard et al. (2009a, 2009b) expusieron a voluntarios a niveles plausiblemente asociado con niveles más altos de actividad física en los
variables de dos solventes, aguarrás blanca “regular”56 y “aguarrás blanca sujetos expuestos en comparación con los controles. Se desconocen los
desaromatizada”57, para comparar el potencial de estas dos sustancias para motivos de las diferencias en los niveles de FSH.
causar irritación ocular y/o respiratoria y depresión aguda del sistema nervioso
central. . En estudios iniciales, Ernstgard et al. realizó pruebas a niveles de 10.3 Exposiciones ocupacionales y límites de exposición
hasta aproximadamente 600 mg/m3 (109 ppm); hubo poca evidencia de que ocupacional recomendados
la irritación o los efectos en el sistema nervioso central estuvieran asociados
El límite de exposición ocupacional recomendado para el nonano en los
con la exposición al aguarrás desaromatizado (un solvente de hidrocarburo
Estados Unidos es de 200 ppm (aproximadamente 1050 mg/m3).
alifático C9-C14 (ÿ2% aromático)) (Ernstgard et al. 2009a). En comparación,
No existen recomendaciones específicas para componentes de solventes de
los niveles más altos de irritación respiratoria se asociaron con la exposición
hidrocarburo de mayor peso molecular y menor volatilidad; sin embargo, se
al aguarrás regular, pero las diferencias solo fueron estadísticamente
recomienda un valor guía de 1200 mg/m3 para hidrocarburos alifáticos C9-
significativas a niveles de 500 a 600 mg/m3 (91 a 109 ppm). En estudios más
C15 para calcular los límites de exposición ocupacional para solventes de
detallados en los que los voluntarios estuvieron expuestos a estos solventes
hidrocarburos complejos (ACGIH 2009, Apéndice H). Como se indica en la
a niveles de 100 o 300 mg/m3 (18–55 ppm) durante 4 h, la única diferencia
sección Límites de exposición ocupacional, también se recomienda que las
estadísticamente significativa fue un aumento en la irritación ocular en sujetos
exposiciones a aerosoles de estas sustancias se limiten a 5 mg/m3.
expuestos a solventes blancos regulares. alcohol a 300 mg/m3 (55 ppm). No
se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las medidas de
Caldwell et al. (2000) informaron que entre 1961 y 1998, la exposición
irritación en sujetos expuestos al aguarrás desaromatizado. Además de la
promedio ponderada a los hidrocarburos C10-C12 fue de 1,8 mg/m3 (n = 96).
evaluación de la irritación, que fue principalmente subjetiva, los autores
informaron que no hubo cambios significativos en indicadores más objetivos
de las pruebas de irritación de las vías respiratorias superiores, como la
función pulmonar, la inflamación nasal, la resistencia de las vías respiratorias
II. Propiedades toxicológicas de disolventes de
nasales, la frecuencia de respiración, la frecuencia de parpadeo y el plasma.
hidrocarburos alifáticos C14-C20 (ÿ2% aromáticos)
personal.
para
Sólo
uso
marcadores inflamatorios (proteína C reactiva, interleucina-6). Ernstgard et (disolventes de categoría 9)
al. no encontró ninguna evidencia consistente de que la exposición a
1. Introducción
cualquiera de los solventes en cualquiera de los niveles de exposición
resultara en un deterioro neurológico (Ernstgard et al. 2009a, 2009b). Los solventes de categoría 9 son solventes de hidrocarburo compuestos por
constituyentes de solventes de hidrocarburo alifático (ÿ2% de compuestos
Kjaergaard et al. (1989) investigaron el potencial del n-decano para causar aromáticos) con números de carbono en el rango de C14–C20 y con un punto
irritación ocular y/o respiratoria en un estudio en el que 63 voluntarios fueron de ebullición de aproximadamente 200–350°C. Hay tres tipos generales de
expuestos durante 6 h a niveles de decano dados como “0, 10, 35 o 100 ml/l solventes en esta categoría, a saber, solventes alifáticos complejos
de n puro”. -decano (1 ml/L o aproximadamente 5,82 mg/m3)”, lo que hace compuestos de parafinas normales, iso y cicloparafinas en cantidades
que los niveles de exposición sean 58, 204 y 582 mg/m3. variables, solventes isoparafínicos/cicloparafínicos complejos y solventes
Los principales indicadores del efecto en este estudio, el umbral de irritación monoconstituyentes, principalmente parafinas normales. A efectos de REACH,
de la membrana mucosa y la irritación de la piel, pueden haber estado estos disolventes se registraron genéricamente como "Hydrocarbons, C14-
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en

asociados con el aumento de la exposición, pero los autores no pudieron
estar seguros de que los efectos se debieron a la exposición y no a una
consecuencia del sesgo, ya que el olor habría proporcionó alguna indicación
de los niveles a los que los sujetos estaban expuestos. En resumen, es
posible que los sujetos hayan experimentado cierta irritación, pero esto
parecía haber sido principalmente una molestia y difícil de diferenciar de una
simple reacción al olor del solvente.
10.2 Investigaciones que involucran otros parámetros fisiológicos y/
o clínicos
Pedersen y Cohr (1984b) expusieron a voluntarios a un solvente isoparafínico
C10-C11, 6 horas/día durante 5 días consecutivos a una concentración de
600 mg/m3 (100 ppm). La investigación química clínica reveló un aumento
en los niveles séricos de creatinina quinasa y una reducción del 11 % en los
niveles de la hormona estimulante del folículo (FSH). El aumento en los
niveles de creatinina quinasa fue
56La muestra de prueba era un solvente comercial con un rango de ebullición
de 142–200 °C, que contenía 80 % de componentes alifáticos (principalmente
C10–C12, de los cuales 23 % eran parafinas normales, 28 % isoparafinas y
29 % naftenos), y 20 % de constituyentes aromáticos, principalmente
alquilbencenos C9-C11.
57La muestra de prueba era un solvente comercial con un rango de ebullición
de 145 a 200 °C, que contenía 99 % de componentes alifáticos, principalmente
C9–12, de los cuales 22 % eran parafinas normales, 23 % isoparafinas y 55
% naftenos.
C20 alifatics, ÿ2% aromatics" de acuerdo con la convención de nomenclatura
introducida por la Asociación Europea de Productores de Solventes de
Hidrocarburos (HSPA 2011, Tabla 2).
Se han realizado pocos estudios de exposición repetida con solventes de
hidrocarburos alifáticos C14–C20 (ÿ2% aromáticos) específicamente, en
parte por razones técnicas discutidas en secciones anteriores, pero se ha
demostrado el potencial de efectos toxicológicos de sustancias de
hidrocarburos con propiedades físicas y químicas similares. abordarse en
estudios de sustancias de petróleo con sustancias de petróleo de peso
molecular más bajo (p. ej., estudios de queroseno y combustible para aviones)
o más alto (aceites minerales). Como se discutió con más detalle en las
secciones anteriores, “queroseno” es una descripción genérica utilizada en la
industria del petróleo para combustibles de hidrocarburos complejos con
rangos de ebullición de aproximadamente 150–290°C y números de carbono
en el rango de C9–C16, y que contiene aproximadamente 80 % constituyentes
alifáticos y 20% aromáticos (American Petroleum Institute 2010). El material
del rango de queroseno que se deriva del petróleo crudo por destilación se
conoce comúnmente como "destilación directa". Este material se puede
refinar mediante tratamiento con hidrógeno para eliminar los compuestos que
contienen azufre y nitrógeno. La mayor parte de este material se utiliza para
combustibles de aviación (jet fuels) aunque existen otros usos. El queroseno
de primera destilación también se puede utilizar como materia prima para la
producción de disolventes de hidrocarburos. Debido a que el queroseno de
primera destilación y los combustibles para aviones contienen
aproximadamente un 20 % de compuestos aromáticos, se alinean más estrechamente con lo
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352 RH Mckee et al. Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365

aromáticos) y solventes de hidrocarburos alifáticos C14–C20 (2–30%
aromáticos), pero también pueden considerarse como “peor caso” en comparación
con la categoría de solventes alifáticos C9–C14 (ÿ2% aromáticos) y solventes
C14– Disolventes de hidrocarburos alifáticos C20 (ÿ2% aromáticos) debido a sus
niveles más altos de constituyentes aromáticos.
Para los propósitos de esta revisión, los datos de los estudios de queroseno y
combustible para aviones se utilizan para caracterizar los peligros de los solventes
de mayor peso molecular en este grupo.
Los aceites minerales son sustancias complejas del petróleo con números de
carbono en el rango de C16– ÿ C35. Por lo general, se fabrican a partir del
seguro que normalmente no resultaría en una absorción sistémica sustancial.
Las bajas presiones de vapor de los constituyentes de estos disolventes limitan
el potencial de exposición por inhalación en circunstancias normales. Por
ejemplo, la concentración de vapor saturado de n-tetradecano a 25 °C es de 202
mg/m3 y la de iso-octadecano es de 11 mg/m3 (ECETOC 1997). Sin embargo,
si existe la posibilidad de que se formen aerosoles, sería razonable considerarlos
como neblinas de aceite mineral a efectos de las medidas de control ocupacional.
3.1 Absorción

residuo de la destilación atmosférica de petróleo crudo y se separan al vacío en El potencial de absorción percutánea de los componentes del combustible para
corrientes de viscosidad variable para su uso en la fabricación de aceites aviones se midió utilizando colgajos de piel porcina perfundidos (Riviere et al.
lubricantes. 1999); la fracción absorbida se informó como 0,18%. En estudios con piel
Los petróleos crudos a menudo contienen hidrocarburos aromáticos policíclicos humana, la tasa de absorción percutánea de hexadecano fue de 7ÿ10ÿ3 nmol/
que se segregan predominantemente a los residuos atmosféricos debido a sus cm2/hr (aproximadamente 0,0002 mgm/cm2/hr) (Singh et al. 2002). En resumen,
puntos de ebullición. Los hidrocarburos aromáticos policíclicos se eliminan de las los componentes de estos disolventes no se absorben bien por vía dérmica; más
materias primas del aceite lubricante durante el proceso de refinación, más bien, la ruta de exposición que probablemente resulte en dosis sistémicas es la
comúnmente mediante un proceso llamado extracción con solventes que elimina administración oral. Con base en la relación empírica de Albro y Fishbein (1970),
selectivamente los compuestos aromáticos con 2 o más anillos. Los productos la eficiencia de absorción cae de aproximadamente 60% a 30% en el rango del
de la destilación al vacío, comúnmente denominados aceites base, son número de carbonos C14-C20.
principalmente moléculas alifáticas de cadena larga. En algunos casos, estos
aceites se refinan aún más mediante una hidrogenación más extensa o extracción
ácida para reducir los componentes aromáticos a niveles muy bajos, para cumplir 3.2 Metabolismo, distribución y excreción
personal.
para
Sólo
uso con los requisitos reglamentarios para aplicaciones en contacto con alimentos y
Le Bon et al. (1988), estudiaron el destino metabólico del pristano (2,6,10,14-
otros usos finales sensibles.
tetrametilpentadecano) en ratas. El material de prueba radiomarcado se
Estos aceites base más altamente refinados se conocen comúnmente como
administró como una dosis única por sonda. La mayor parte del material
"aceites minerales". Para los fines de este informe, los aceites minerales, que
administrado (66 %) se excretó en las heces, principalmente como material no
son sustancias hidrocarbonadas alifáticas complejas con bajo contenido
metabolizado. La radioactividad restante se excretó en la orina, como metabolitos
aromático, son similares a los solventes de hidrocarburos alifáticos C14-C20
de pristano y agua tritiada, o permaneció en la canal, principalmente en el hígado
(ÿ2% aromático). En particular, los datos obtenidos con un aceite mineral de baja
o tejido adiposo, como metabolitos de pristano y agua tritiada. Los principales
viscosidad con un número de carbono promedio de C20 son directamente
metabolitos identificados fueron pristan-1-ol, pristan-2-ol, ácido pristánico y ácidos
relevantes para el rango superior de los solventes de hidrocarburos alifáticos
4,8,12-trimetildecanoico. El patrón metabólico indica que el pristano se metaboliza
C14-C20 (ÿ2% aromático).
por hidroxilación subterminal u oxidación terminal seguida del proceso clásico de
ß-oxidación. Como se describió anteriormente, esto es típico para los
2. Propiedades físicas y químicas
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constituyentes de solventes de hidrocarburos alifáticos, particularmente aquellos
Los solventes de hidrocarburos alifáticos C14–C20 (ÿ2% aromáticos) son líquidos con cadenas de carbono más largas.
incoloros e inodoros con presiones de vapor bajas. Las propiedades físicas y
químicas se resumen en la Tabla 26.

En resumen, los componentes de los disolventes de hidrocarburos alifáticos

3. Propiedades toxicocinéticas de solventes de
hidrocarburos alifáticos C14-C20 (ÿ2% aromáticos)
Debido a las propiedades físicas y químicas de los disolventes de hidrocarburos
alifáticos C14-C20 (ÿ2% aromáticos), la exposición externa
C14-C20 (ÿ 2% aromáticos) se absorben hasta cierto punto si se ingieren, pero
la absorción percutánea es limitada y la exposición por inhalación es poco
probable, excepto en condiciones de formación de aerosoles. Una vez absorbidos,
estos constituyentes son

Tabla 26. Propiedades físicas y químicas de los solventes alifáticos de Categoría 9.

Propiedad Disolventes alifáticos complejos (C14–C20) Disolventes isoparafínicos/cicloparafínicos complejos (C14–C19)

Rango de peso molecular 198–282 198–282

Estado Físico a 20°C y 1013 hPA Líquido transparente e Líquido transparente e
Por artículo incoloro ÿ0°C 230–370°C incoloro ÿ0°C 229–355°C
Punto de ebullición
Densidad relativa 0,79–0,95 g/cm3 0,75–0,90 g/cm3
Presión de vapor ÿ0,001 kPa 25–30 ÿ0,001 kPa 25–30
Tensión superficial mN/m usando (método de placa de Wilhelmy) mN/m (método de la placa de Wilhelmy)
Solubilidad del agua Esencialmente insoluble Esencialmente insoluble
Punto de inflamabilidad ÿ97°C 0,5–7,0% (v/v) ÿ93°C 0,6–7,0% (v/v)
inflamabilidad ÿ200°C 3,3–20 mm2/ ÿ200°C 5,0–25 mm2/
Temperatura de autoignición segundo a 20°C Inodoro segundo a 20°C Inodoro
Viscosidad
Umbral de olor
Vapor máximo alcanzable ÿ200 mg/m3 (ÿ25 ppm) ÿ200 mg/m3 (ÿ25 ppm)
Concentración
Factor de conversión (ppm/mg/m3) 1 ppmÿÿ8 mg/m3 1 ppmÿÿ8 mg/m3
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DOI 10.3109/10408444.2015.1016216 Toxicología de disolventes de hidrocarburos 353

se metaboliza por ß-oxidación y se excreta en la orina, principalmente en niveles de hasta 1000 mg/m3, hubo poca evidencia de toxicidad en ratas
las primeras 24 h, o se reincorpora a otras macromoléculas. o ratones. Los efectos principales fueron la disminución del peso corporal
en ratas macho junto con evidencia de nefropatía por a2u-globulina, un
efecto característico en los riñones de rata macho que no se considera
4. Toxicidad aguda relevante para los humanos. En estudios orales, se administró combustible
para aviones a ratas por sonda en dosis diarias de 750, 1500 o 3000 mg/
Los constituyentes de los solventes de hidrocarburos alifáticos C14-C20
kg/día durante 90 días. Al igual que en los estudios de inhalación, hubo
(ÿ2% aromáticos) tienen un potencial limitado para producir toxicidad
una reducción en los pesos corporales terminales y evidencia de inducción
aguda. Los datos no publicados de las pruebas de toxicidad oral y dérmica
de a2u-globulina en ratas macho. También hubo evidencia de gastritis y
aguda indican que los valores de LD50 son mayores que los niveles más
dermatitis perianal que probablemente estaban relacionadas con la irritación
altos probados. No hubo evidencia de toxicidad aguda por inhalación, pero
repetida del tracto gastrointestinal, secundaria a la administración repetida
la capacidad de prueba estuvo limitada por las bajas presiones de vapor
de grandes dosis en bolo de hidrocarburos líquidos. Los autores también
de los componentes del solvente. No se pueden lograr concentraciones de
informaron niveles elevados de los marcadores de enzimas hepáticas ALT
vapor lo suficientemente altas como para producir efectos agudos en el
y AST, pero no hubo cambios patológicos en los propios hígados. En
SNC en condiciones experimentales para hidrocarburos alifáticos con
estudios repetidos de toxicidad dérmica, no hubo efectos a niveles de
números de carbono superiores a aproximadamente C10 (Bowen y Balster
tratamiento de hasta 495 mg/kg/día, considerado el nivel más alto que se
1998, Nilsen et al. 1988). Los datos de toxicidad aguda se resumen en la
puede aplicar sin causar una irritación dérmica excesiva.
Tabla 27. Estos disolventes produjeron irritación leve de la piel cuando se
probaron en conejos y en voluntarios, prácticamente ninguna irritación
ocular cuando se probaron en conejos, y no están clasificados por sus En un estudio de componentes alifáticos de mayor peso molecular, se
alimentaron ratas hembra F-344 con dietas que contenían 0,02 %, 0,2 % o
propiedades irritantes oculares o dérmicas. Estos solventes no produjeron
2 % de un aceite mineral blanco (equivalente a aproximadamente 20, 200
dermatitis alérgica de contacto cuando se probaron en conejillos de indias o en voluntarios.
o 2000 mg/kg/día) con un número medio de carbono de C20, diariamente
5. Estudios de dosis repetidas durante 90 días (McKee et al. 2012). Al final del período de tratamiento
personal.
para
Sólo
uso
programado, las ratas se sacrificaron y se examinaron en busca de
Skyberg et al. (1990) informaron sobre un estudio de inhalación en el que
evidencia de hallazgos toxicológicamente relevantes. Todas las ratas
se expuso a ratas 7 horas al día y 5 días a la semana durante 2 semanas
sobrevivieron al período de tratamiento sin evidencia de signos clínicos o
a niveles de 70 o 700 mg/m3 a aceites minerales derivados del petróleo o
diferencias en los pesos corporales terminales. Hubo algunas diferencias
lubricantes sintéticos producidos a partir de alquilbencenos o polibuteno.
en los valores de química clínica, pero como las diferencias eran pequeñas
Las sustancias de mayor relevancia directa para este informe fueron dos y estaban dentro de los rangos fisiológicos normales, se consideraron sin
aceites sintéticos, el aceite A, que estaba compuesto por alquilbencenos
importancia. La única diferencia estadísticamente significativa en la
C14-C18, y el aceite C, que estaba compuesto por alquilbencenos C15-
investigación hematológica fue un aumento de neutrófilos en el grupo de
C19. Como indicaron los autores, las exposiciones fueron principalmente a
dosis alta. Los pesos de los riñones y el hígado aumentaron significativamente
aerosoles. La ganancia de peso corporal se redujo significativamente en
en el grupo de dosis alta. Los hallazgos histológicos se limitaron a la
los animales expuestos al aceite A y al bajo nivel de aceite C, pero las
evidencia de formación de microgranulomas en el hígado y los ganglios
ratas expuestas al alto nivel de aceite C perdieron peso. Los efectos
linfáticos mesentéricos en los animales del grupo de dosis alta. El objetivo
principales fueron el aumento del peso de los pulmones, muy probablemente
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principal de este estudio fue examinar el potencial de los aceites minerales

asociado con la deposición de aceite, pero no hubo cambios patológicos ni
para acumularse en el hígado y los ganglios linfáticos mesentéricos, un
efectos sistémicos. Los autores no consideraron que estos aceites
efecto previamente informado en ratas F-344 pero no en ratas de otras
produjeran efectos tóxicos en el pulmón.
cepas o animales de otras especies (Baldwin et al. 1992, Bird et al. 1990,
Como se señaló anteriormente, ha habido pocos estudios de dosis Firriolo et al. 1995, Smith et al. 1995, 1996, Scotter et al. 2003). Un hallazgo
repetidas sobre los solventes de hidrocarburos alifáticos C14-C20
principal fue que los hidrocarburos que se acumulaban preferentemente en
específicamente, pero el potencial de los efectos se ha abordado a través el hígado, dando lugar a la formación de granulomas, tenían un número de
de estudios de sustancias del petróleo con niveles más bajos (por ejemplo,
carbonos ÿ C20. Por el contrario, los constituyentes del aceite mineral con
estudios de queroseno y combustible para aviones) o más altos. (aceites
números de carbono en el rango de C15-C20, es decir, correspondientes
minerales) sustancias del petróleo de peso molecular. Como se analiza con aproximadamente a los solventes de hidrocarburos alifáticos C14-C20 (ÿ2%
más detalle en los resúmenes de estudios de otros solventes, Carpenter et
aromáticos), fueron metabolizados y excretados. Basado en una
al. (1976c) informaron efectos mínimos en ratas y perros beagle expuestos
investigación patológica del hígado humano, Barp et al. (2014) confirmaron
durante 90 días a vapores de queroseno desodorizado. La concentración
que los hidrocarburos alifáticos con número de carbonos ÿ C20 no se
más alta probada fue de 400 mg/m3, indicada por los autores como la
acumularon en hígado, bazo, pulmón, corazón o riñón. Además, Barp et al.
concentración de vapor máxima alcanzable.
(2014) no encontraron evidencia de que los hidrocarburos aromáticos se
Mattie et al. (1991) informó que incluso en condiciones de exposición
acumulen en estos tejidos. En resumen, estos estudios proporcionaron
continua (es decir, aproximadamente 24 horas/día) a
evidencia de que el único cambio sistémico en ratas que podría estar
asociado con la ingestión de aceites minerales fue el desarrollo de
Tabla 27. Resultados resumidos de estudios de toxicidad aguda de solventes de granulomas en el hígado y los ganglios linfáticos mesentéricos; que este
Categoría 9.
cambio no estuvo asociado con hidrocarburos alifáticos con número de
punto final Disolventes alifáticos complejos (C14–C20) carbonos inferior a C20; y que los hidrocarburos alifáticos con un número
Toxicidad oral aguda ÿ5000 mg/kg de carbonos inferior a C20 no se acumularon en el hígado humano.
Toxicidad dérmica aguda ÿ2000 mg/kg
Toxicidad aguda por inhalación ÿ5800 mg/m3 (nominal) (ÿ725
ppm)
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354 RH Mckee et al. Crit Rev Toxicol, 2015; 45(4): 273–365

6. Toxicidad genética sección, no son toxinas del desarrollo. En consecuencia, se anticipa que
estas sustancias no causarían toxicidad para la reproducción. Esa hipótesis
Los resultados de pruebas in vitro no publicadas para mutaciones genéticas
está respaldada por la evidencia de que el combustible para aviones no
y aberraciones cromosómicas indican que los disolventes de hidrocarburos
afectó los procesos reproductivos, en un estudio oral en dosis de ÿ 1500 mg/
alifáticos C14-C20 (ÿ2% aromáticos) no son genotóxicos en condiciones in
kg/día (Mattie et al. 2000). De manera similar, el queroseno hidrodesulfurado
vitro . Estos estudios están respaldados por datos de estudios de queroseno
administrado por vía dérmica no provocó efectos reproductivos o de
(American Petroleum Institute 1984a, 1987, Black burn et al. 1987),
desarrollo en un estudio que incluyó la administración dérmica en niveles de
combustible para aviones (Mattie y Sterner 2011, McKee et al. 1994) y
hasta 495 mg/kg/día, las dosis más altas aplicadas (Schreiner 1997). Se
combustible diésel (McKee et al. 1994). ). No se identificaron estudios in vivo
realizó un estudio inédito de toxicidad reproductiva de una generación de un
del potencial genotóxico de los disolventes de hidrocarburos alifáticos C14-
aceite mineral C16–C30 (resumido en Dalbey et al. 2014) para evaluar el
C20 (ÿ2% aromáticos), pero se han realizado estudios de aberraciones
desempeño reproductivo (función gonadal, las 4 etapas del ciclo estral,
cromosómicas y pruebas de micronúcleos de queroseno (American Petroleum
fertilización, implantación, longitud de gestación y parto) en ratas Sprague-
Institute 1984b), combustible para aviones (American Petroleum Institute
Dawley. Los animales fueron expuestos al material de prueba por
1980a, Mattie y Sterner 2011) y combustible diesel (McKee et al. 1994).
administración dérmica a niveles de 125, 500 o 2000 mg/kg bw/día. El
Como todas estas pruebas arrojaron resultados negativos, los solventes de
tratamiento comenzó 10 semanas antes del apareamiento y continuó durante
hidrocarburos alifáticos C14–C20 (ÿ2% aromáticos) se consideran no
un período de apareamiento de 3 semanas y continuó hasta el día 20 de
genotóxicos.
gestación, momento en el cual se suspendió la dosificación y los animales
se mantuvieron sin tratamiento adicional hasta el día 21 posnatal, cuando
7. Toxicidad para el desarrollo todas las madres y crías sobrevivientes fueron sacrificados. No hubo signos
En un estudio de toxicidad para el desarrollo resumido en el expediente de clínicos de toxicidad sistémica ni efectos sobre el peso corporal materno o
registro REACH (ECHA 2010b), se administró por sonda un disolvente de el consumo de alimentos. Como se describió en la sección anterior, no hubo
hidrocarburo alifático complejo C16-C20 a ratas Sprague Dawley en dosis efectos sobre la supervivencia o el desarrollo de la descendencia, no hubo
de 400, 800 o 1000 mg/kg/día los días 6 –15 de gestación. En el examen evidencia de malformación y no hubo hallazgos patológicos. El nivel general
personal.
para
Sólo
uso

macroscópico, no hubo signos de toxicidad materna. En el examen uterino sin efecto en este estudio fue de ÿ 2000 mg/kg bw/día, la dosis más alta
no hubo diferencias en la supervivencia fetal ni en el peso. De manera probada.
similar, los exámenes fetales externo, visceral y esquelético no proporcionaron
evidencia de malformación o retrasos en el desarrollo. En consecuencia, la
concentración sin efecto adverso observado fue de 1000 mg/kg/día, la dosis 9. Carcinogenicidad
más alta ensayada.
Dado que los disolventes de hidrocarburos alifáticos C14-C20 (ÿ2%
aromáticos) no son genotóxicos y no producen evidencia de toxicidad
Hay un estudio de toxicidad del desarrollo no publicado que evaluó los
acumulativa en estudios de dosis repetidas, se considera que lo más
efectos potenciales de un aceite mineral C16-C30 (60 % parafinas, 40 %
probable es que no sean cancerígenos.
cicloparafinas) en ratas Sprague-Dawley (resumido en Dalbey et al. 2014).
El estudio comparó los efectos después de la exposición en los días 6 a 19
10. Neurotoxicidad
de la gestación por vía oral (5000 mg/kg/día), dérmica (2000 mg/kg/día) o
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inhalación (1000 mg/m3 como aerosol, 6 horas/día). Las madres se
sacrificaron el día 20 de gestación y se examinó el contenido uterino.
No hubo evidencia de toxicidad materna o efectos fetales.
En consecuencia, los niveles/concentraciones sin efecto fueron las dosis/
concentraciones más altas utilizadas en este estudio. En estudios separados
(también resumidos en Dalbey et al. 2014), se evaluó la toxicidad para el
desarrollo de un aceite mineral C16-C30 (60 % parafinas, 40 % cicloparafinas)
en un estudio de toxicidad reproductiva/para el desarrollo de una generación
en el que se expuso a ratas a material de prueba por administración dérmica
en dosis diarias de 125, 500 o 2000 mg/kg pc. No hubo diferencias en el
número medio de sitios de implantación, crías vivas/camada, índices de
nacidos vivos (número total de crías nacidas) y supervivencia de las crías
en los días 4 y 21 postnatales. No hubo diferencias en los pesos corporales
de las crías, y no hubo diferencias patológicas en los órganos de las crías
evaluadas el día 21 postnatal. El NOAEL para el aceite mineral fue de ÿ
2000 mg/kg bw/día para los efectos prenatales.
No se han identificado estudios específicos de neurotoxicidad de disolventes
de hidrocarburos alifáticos C14-C20 (ÿ2% aromáticos). Basado en datos de
Nilsen et al. (1988), los efectos agudos en el SNC son poco probables para
los hidrocarburos alifáticos con un número de carbonos ÿ C10, en parte
debido a las dificultades para mantener concentraciones de vapor estables
a niveles suficientemente altos. Las proporciones sangre/aire y cerebro/aire
en el mismo artículo sugieren que además de los bajos niveles de vapor,
existen factores adicionales que limitan las concentraciones de hidrocarburos
que se pueden lograr en el SNC. Hau et al. (2001) sugirieron que la absorción
de hidrocarburos con números de carbono ÿ C10 podría verse obstaculizada
por los efectos de la barrera hematoencefálica. Por lo tanto, la asociación de
exposición a hidrocarburos alifáticos de alto peso molecular y efectos
crónicos en el SNC parece poco probable debido a las propiedades físico-
químicas de estas moléculas, y esto está respaldado por evidencia empírica.
11. Observaciones en humanos

El potencial de irritación dérmica se evaluó mediante un panel de voluntarios

humanos. Como se describe en el informe del estudio, se diluyó un solvente
8. Toxicidad para la reproducción
de hidrocarburo alifático C14-C19 en aceite mineral administrado a 30
No se han realizado pruebas formales de toxicidad para la reproducción de voluntarios a una concentración del 50 % bajo un parche semioclusivo en un
disolventes de hidrocarburos alifáticos C14-C20 (ÿ2% aromáticos). Sin volumen de 0,3 gramos. Ninguno de los sujetos desarrolló respuestas
embargo, existe evidencia de estudios de dosis repetidas de que estas irritantes y se consideró que la sustancia no irritaba la piel humana.
sustancias no afectan los órganos reproductivos y, como se indicó en el párrafo anterior
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Expresiones de gratitud
Los autores desean agradecer a la Asociación de Productores de
Solventes de Hidrocarburos (HSPA) y al Panel de Solventes de
Hidrocarburos (HSP) y a sus empresas miembros que
contribuyeron con estudios de toxicología inéditos sobre solventes
de hidrocarburos para su uso en compilaciones de datos para la
regulación REACH y el HPV voluntario. iniciativa y han permitido
gentilmente que esa información sea incluida en este volumen.
Los autores agradecen el aliento brindado por HSPA y HSP para
escribir este documento y a los diversos representantes de la
Alden C, Kanerva R, Ridder G, Stone L. (1984). La patogenia de la nefrotoxicidad de los
hidrocarburos volátiles en la rata macho. En: Mehlman, M (ed.). Efectos renales de
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Amacher D, Schomaker S, Burkhard J. (1998). La relación entre la inducción de enzimas
microsomales, el peso del hígado y el cambio histológico en estudios de toxicología

compañía que revisaron el manuscrito para verificar su precisión técnica. en ratas. Food Chem Toxicol, 36, 831–839.
Los autores desean agradecer específicamente a Pierre Yves
Guyomar y Niels Vaeck por su ayuda con la información analítica
y la revisión de este documento antes de enviarlo para su
publicación, a Andrea Holliday por realizar la búsqueda bibliográfica
y a Lynn Bennett por su asistencia administrativa en la preparación
del manuscrito. La financiación para la preparación del manuscrito
Instituto Americano del Petróleo (1977). Estudio de teratología en ratas. Disolvente
Stoddard. Publicación de investigación médica API 26–60026. API, Washington, DC.
Instituto Americano del Petróleo (1979a). Estudio de teratología en ratas: Queroseno.
Publicación de investigación médica API 27–32175. Instituto Americano del Petróleo,
Washington, DC
Instituto Americano del Petróleo (1979b). Estudio de inhalación/teratología en ratas: Jet
Fuel A. API Medical Research Publication 27-32173.

fue proporcionada a RHM y MDA por el Panel de Disolventes de Instituto Americano del Petróleo, Washington, DC.
Instituto Americano del Petróleo (1980a). Evaluación de mutagenicidad de Jet Fuel A en
Hidrocarburos del Consejo Americano de Química.
el ensayo letal dominante en ratón. Publicación de investigación médica API
Los miembros corporativos del Panel de Solventes de 28-31345. Instituto Americano del Petróleo Washington, DC
Hidrocarburos son Chevron Phillips Chemical Company, CITGO Instituto Americano del Petróleo (1980b). Proyecto No. 78-7233. Un estudio de toxicidad
Petroleum Corporation, ExxonMobil Chemical Company y Sasol por inhalación de 26 semanas de heptano en la rata. Publicación de investigación
médica API 28-31209. Instituto Americano del Petróleo, Washington, DC
North America, Inc.
personal.
para
Sólo
uso
Declaración de interés
Los autores son empleados de empresas que fabrican disolventes
de hidrocarburos. Las afiliaciones empresariales de los autores
se indican en la portada. Los autores fueron los únicos
responsables de la redacción y el contenido del documento,
aunque el Panel de Disolventes de Hidrocarburos proporcionó
cierto apoyo financiero. Uno de los autores (RHM) ha sido testigo
experto en casos relacionados con la composición y/o toxicidad
de disolventes de hidrocarburos, pero no en los últimos 5 años.
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06/05/15
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