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ARTÍCULO DE REVISIÓN

Una revisión del síndrome de Marfan, a partir de la genética clínica

Sonia Gomes Coelholos,∗, Ana G. AlmeidaB

losCentro Hospitalario Universitario Cova da Beira, Covilhã, Portugal

BCentro Hospitalario de Lisboa Norte, Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal

recibido el 1 de febrero de 2019; aceite a 8 de septiembre de 2019

PALAVRAS-CHAVE currículumA síndrome de Marfan é uma doença autossómica dominante do tecido conjuntivo, com uma incidencia estimada de um em

Síndrome de Marfan; 5000 indivíduos. Em el 90% de los casos resulta de mutaciones en el gen de la fibrilina-1, componente principal de las microfibrilas de la

Doença do tecido matriz extracelular. Los estudios en modelos de animales del síndrome de Marfan demostraron que, como las mutaciones de la fibrilina-1

conjuntivo; interfieren con la vía de sinalización del TGF--, también dañan la estructura del tejido conjuntivo. Como principais manifestações envolvem

Aneurisma de la aorta os sistemas cardiovascular, ocular e esquelético. El diagnóstico del síndrome de Marfan se produjo de acuerdo con una nueva revisión de
la nosología de Ghent. Um diagnóstico precoz y tratamiento adecuado são fundamentalis para os doentes com síndrome de Marfan que
estão sujeitos às complicações cardiovasculares más fatales dos aneurismas da aorta e da disseção aórtica. O tratamento padrão inclui --
bloqueantes profiláticos para disminuir una taxa de dilatação da aorta ascendente y cirurgia profilática da aorta. O sucesso do tratamento
médico e cirúrgico atual da patologia aórtica da síndrome de Marfan melhorou sustancialmente a esperança média de vida, estendendo-a
acima dos 72 anos. Esta revisión de visa proporciona una visión global de esta doença hereditaria. O sucesso do tratamento médico e
cirúrgico atual da patologia aórtica da síndrome de Marfan melhorou sustancialmente a esperança média de vida, estendendo-a acima dos
72 anos. Esta revisión de visa proporciona una visión global de esta doença hereditaria. O sucesso do tratamento médico e cirúrgico atual
da patologia aórtica da síndrome de Marfan melhorou sustancialmente a esperança média de vida, estendendo-a acima dos 72 anos. Esta
revisión de visa proporciona una visión global de esta doença hereditaria.
© 2020 Sociedade Portuguesa de Cardiología. Publicado por Elsevier España, SLU Este é um
artigo Open Access sob uma licença CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/bync-
nd/4.0/).

PALABRAS CLAVE
Una revisión del síndrome de Marfan: de la genética a la clínica
Síndrome de Marfan;
Tejido conectivo ResumenEl síndrome de Marfan es una enfermedad del tejido conectivo autosómica dominante con una incidencia
enfermedad; estimada de 1 en 5000 individuos. En el 90% de los casos está causada por mutaciones en el gen de la fibrilina-1,
Aneurisma aortico principal constituyente de las microfibrillas extracelulares. Los estudios en modelos animales del síndrome de Marfan
han revelado que las mutaciones de fibrilina-1 interfieren con la señalización local de TGF--, además de afectar la
integridad del tejido. Las características cardinales involucran los sistemas cardiovascular, ocular y esquelético. El
diagnóstico del síndrome de Marfan se realiza de acuerdo con la nosología de Gante revisada. La identificación
temprana y el manejo adecuado son fundamentales para los pacientes con

∗Autor para correspondencia.

Correio electronico:s.coelho88@gmail.com (SG Coelho).

https://doi.org/10.1016/j.repc.2019.09.008
0870-2551/© 2020 Sociedade Portuguesa de Cardiología. Publicado por Elsevier España, SLU Este é um artigo Open Access sob uma licença
CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Como citar este artículo: Coelho SG, Almeida AG. Síndrome de Marfan revisitada -- da genética en clínica. Rev Puerto Cardiol.
2020.https://doi.org/10.1016/j.repc.2019.09.008
 ARTÍCULO EN PRENSA
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REPC-1517; Nº de páginas 12

2 SG Coelho, AG Almeida

síndrome de Marfan, que son propensos a las complicaciones cardiovasculares potencialmente mortales de los
aneurismas aórticos y la disección aórtica. El tratamiento estándar incluye bloqueadores beta profilácticos para
ralentizar la dilatación de la aorta ascendente y cirugía aórtica profiláctica. El éxito del tratamiento médico y
quirúrgico actual de la enfermedad aórtica en el síndrome de Marfan ha mejorado sustancialmente la esperanza de
vida media, extendiéndola por encima de los 72 años. Esta revisión tiene como objetivo proporcionar una visión
general de este trastorno hereditario.
© 2020 Sociedade Portuguesa de Cardiología. Publicado por Elsevier España, SLU Este es un
artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/
bync-nd/4.0/).

Introducción cisteína, interfiriendo con una formación normal das pontes de

El síndrome de Marfan (MS) es un trastorno multisistémico
del tejido conectivo con transmisión autosómica dominante.
Tiene una incidencia de un caso por cada 5000 individuos.1.2.
Presenta penetrancia completa, expresividad intra e
interfamiliar variable, pleiotropía y no muestra predilección
por género, etnia o distribución geográfica.1.3.
Aproximadamente el 25% de los casos resultan de una
mutaciónde nuevo, con el 75% restante heredando la
condición de un pariente afectado3.4.
El diagnóstico clínico se estableció en 1986 según los
criterios de Berlín, sustituidos en 1996 por los criterios de
Gante, que en 2010 se actualizaron a la última versión.5.6.
genética
Mutaciones en el gen de la fibrilina-1 (FBN1) son responsables de
más del 90% de los casos de MetS clásico7.8. Este gen localizado
- si está en el cromosoma 15q21.1, se organiza en 65 exones y
codifica una glicoproteína, FBN1, componente principal de las
microfibrillas de la matriz extracelular9.
FBN1 está presente en la piel, los pulmones, los riñones, los
vasos sanguíneos, los cartílagos, los tendones, los músculos, la
córnea y la zónula ciliar.10. Consiste en la repetición de 47
dominios homólogos al factor de crecimiento epidérmico, 43 de
los cuales son dominios del factor de crecimiento epidérmico
unido a calcio (cbEGF).9. Cada dominio contiene seis residuos de
cisteína que forman tres enlaces sulfuro, entre C1 y C3, C2 y C4,
y C5 y C6, brindando estabilidad a su conformación tri.
- dimensional10. Los dominios cbEGF juegan un papel
importante en la protección contra la proteólisis de FBN1,
promoviendo la interacción entre los monómeros de FBN1 y
otros componentes de microfibrillas y estabilizando la
estructura de las microfibrillas.11.12. FBN1 también contiene
siete dominios homólogos a los que se encuentran en las
proteínas de unión al factor de crecimiento latente beta-1
(LTBP) y un módulo híbrido con características de los dominios
cbEGF y LTBP (Figura 1)9.11--13.
El tipo de mutación genética.FBN1más frecuente es la mutación
puntual, con el 60% de las mutacionessentido erróneoy 10%
mutacionesdisparates. la mutación sentido erróneoresultados más
comunes de la sustitución de los residuos de
sulfeto ao nível dos domínios cbEGF y LTBPs9,13.
Como mutações distribuídas ao longo do geneFBN1não
apresentam uma correlação aparente genótipo/fenótipo10,13--15.
Este alto grado de mejora intra e interfamiliar sugiere que los
factores ambientales, los factores estocásticos o la presencia de
genes modificados influyen en la expresión fenotípica de la
docencia. El nivel de expresión del alelo normal da FBN1 y la
hiperhomocisteinemia asociada al polimorfismo da C677T
metilenotetra-hidrofolato redutase têm sido propuesto como
factores modificadores da severidade do quadro clínico da SM13
.
Vários estudos têm procurado documentar correlações
genótipo-fenótipo, sendo que a mais forte estabelecida até
ao moment-se com a SM neonatal, associada a mutações
nos exões 24-32 do geneFBN1, e que surge como a forma
mais grave da doença, manifestando-se logo após o
nascimento. Estes recém-nascidos exiben características
comunes da SM como aracnodactilia e escoliose e ainda
algumas particularidades propias deste fenótipo, como
deformação das orelhas, contraturas congénitas em flexão,
enfisema pulmonar e descamação da pele. A sua sobrevida
para além dos 24 meses é muy rara, enviando una causa
principal de muerte a insuficiencia cardíaca congestiva
asociada a regurgitação mitral e tricúspide16,17.
Mutações do geneFBN1estão também descritas em
indivíduos que apresentam fenótipos clinicamente semelhantes
à SM, mas sem preencher os critérios nosológicos de Ghent,
contando-se entre essas fibrilinopatias a ectopia lentis, o
fenótipo MASS (miopia, prolapso da válvula mitral, dilatação da
raiz da aorta sem disseção e alterações cutâneas e
esqueléticas), un síndrome de craniossinostose Shprintzen-
- Goldberg, a associação familiar de aneurismas e disseções
da aorta torácica, entre otras13,16.
A heterogeneidade genética da SM foi descrita em 1994 no
decorrer do estudo de uma família com mais de 170 indivíduos,
originária do sul de França, que apresentava um fenótipo
sobreponível ao da SM clássica. Investigações excluíram
alterações nos genesFBN1e fibrilina-2 y confirmaram a
existência de um segundolugarpara un SM localizado en la
región cromosómica 3p24.2-p257,13,18. Posteriormente, en 2004,
se identificaron mutaciones en el gen del receptor beta del
factor de crecimiento transformante II en individuos con un
fenotipo superpuesto de EM (TGFˇRII), mapeado en la región
cromosómica descrita, estableciendo
- si así la heterogeneidad genética. Estas mutaciones son

Cómo citar este artículo: Coelho SG, Almeida AG. Revisión del síndrome de Marfan: de la genética a la clínica. Rev Puerto Cardiol.
2020https://doi.org/10.1016/j.repc.2019.09.008
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REPC-1517; En el. de P
Síndrome de Marfa
Figura 1 Representación esquemática de la organización del gen fibrilina-1. Adaptado de ¿Qué hay de nuevo en el síndrome de Marfan?,
Nollen GJ, Mulder BJM, Int J Cardiol, 97:103-8, 2004. Dominios homólogos del factor de crecimiento epidérmico similares a EGF; Dominios similares a
TGF homólogos a los que se encuentran en las proteínas de unión al factor de crecimiento beta-1 latente.
sobre la base de la EM tipo II, caracterizada por una
afectación más agresiva del sistema cardiovascular, es decir,
disecciones aórticas a edades más jóvenes y para diámetros
aórticos más pequeños, lesiones del sistema esquelético y
afectación oftálmica rara o incluso inexistente7,8,10,19--23. En
2006, en individuos con un fenotipo coincidente con la EM,
se documentó la presencia de varias mutaciones puntuales
en el gen del receptor beta del factor de crecimiento
transformante I (TGFˇinfrarrojos), que también se asoció
con la EM tipo II7,20,22. Algunos autores han estudiado la
posibilidad de mutaciones en el gen beta del receptor del
factor de crecimiento transformante III (TGFˇRIII) también
se asocian con la EM, sin obtener hasta el momento
resultados esclarecedores7.
están registrados enBase de datos de mutaciones universales
3077 mutaciones en el genFBN1, 123 enTGFˇinfrarrojosy 203 enTGFˇ
RII24. recurriendo aBase de datos de agregación del genomaSe
describen 3905 mutaciones en el genFBN1, 607 enTGFˇinfrarrojosy
647 enTGFˇRII25.
En presencia de un adecuado diagnóstico y seguimiento,
el pronóstico de un individuo con EM es similar, ya sea que
esté relacionado con una mutación en el gen.FBN1o TGFˇRII
. Sin embargo, como las mutaciones en el genTGFˇRII
suelen asociarse a manifestaciones menos pronunciadas,
suele ocurrir que en estos casos el diagnóstico de EM se
realiza más tarde y muchas veces a raíz de una complicación
cardiovascular, con peor pronóstico para estos individuos.10.
Patogénesis
Inicialmente se pensó que el origen de la EM sería una
pérdida de la integridad del tejido conectivo secundaria a
mutaciones en el genFBN1, causando alteraciones en la
estructura y función de las microfibrillas que forman la
matriz extracelular26--28.
Las microfibrillas están involucradas en el proceso de
elastogénesis, estando dispuestas espacialmente alrededor del
núcleo central de elastina y en menor medida dentro del núcleo
amorfo, representando el componente fibrilar de las fibras elásticas.
Figura 2)10,13,29.
A nivel de la túnica media de la aorta, las microfibrillas se
asocian con la elastina formando láminas concéntricas que
separan individualmente las capas de células musculares
lisas, asegurando una estructura que otorga elasticidad
Cómo citar este artículo: Coelho SG, Almeida AG. Revisión del síndrome de Marfan: de la genética a la clínica. Rev Puerto Cardiol.
2020https://doi.org/10.1016/j.repc.2019.09.008
a la pared de la aorta. Además, las microfibrillas juegan un papel
importante en la estabilización mecánica de la aorta a través de la
interconexión de láminas elásticas con las células del músculo liso y
la membrana basal subendotelial.28.30. Las secuencias de
aminoácidos arginina-glicina-aspartato de FBN1, al interactuar con
las integrinas -v-3, aseguran la adhesión y fijación de las células del
músculo liso, permitiendo la coordinación de las fuerzas contráctiles
y elásticas31.32. Las integrinas -v-3 regulan aún más la actividad de
las células del músculo liso, incluida su migración, proliferación y
supervivencia.
Mutaciones a nivel de genesFBN1aumentar la susceptibilidad de
FBN1 a la proteólisis, lo que lleva a la fragmentación de las
microfibrillas y la consiguiente desorganización de las fibras
elásticas a nivel de la túnica media de la aorta, que es un sello
histológico de la EM, conocido como degeneración de la media3.
Este desorden y fragmentación de las fibras elásticas de la túnica
media de la aorta induce un aumento de la rigidez y una
disminución de la elasticidad/distensibilidad de la pared aórtica,
predictores de dilatación y disección aórtica.2.33. Posteriormente se
observa una calcificación difusa de la túnica media, lo que se debe a
que las fibras elásticas que carecen de la red microfibrilar son más
susceptibles al depósito de calcio. Al mismo tiempo, la interrupción
de la interacción entre FBN1 y las células del músculo liso da como
resultado la pérdida de su capacidad para secretar moléculas que
brindan protección activa contra la calcificación local, como la
osteoprotegerina y la proteína matriz GLA.31.33.
La pérdida de filamentos de FBN1 conduce, por otro
lado, a un cambio fenotípico en las células del músculo liso
que pasan de un estado contráctil quiescente a un estado
proliferativo, con un cambio en su programa morfológico y
sintético.13.30--32.34. Las células del músculo liso pierden su
función contráctil, que es importante para prevenir la
dilatación aórtica en cada ciclo cardíaco, contribuyendo así a
la dilatación aórtica progresiva.33. Las células de músculo
liso modificadas fenotípicamente inician la secreción de
múltiples componentes de la matriz extracelular (colágeno,
proteoglicanos y elastina) y también de mediadores de
elastólisis, incluidas las metaloproteinasas (MMP) -2 y -9 (
figura 3)13,30,32. Estas enzimas inducen la pérdida y
fragmentación de las fibras elásticas, provocando una
extensa remodelación vascular con destrucción progresiva
del tejido conjuntivo y desarrollo de aneurismas de la aorta
torácica y lesiones valvulares.31,33,35. Se trata de un círculo
vicioso, en el que la fragmentación de FBN1 conduce a un
aumento de las MMP, que, a su vez, poseen propiedades
+ Modelo
REPC-1517; En el. de P
Figura 2 Representación esquemática de los principales pasos que subyacen a la formación de microfibrillas y fibras elásticas, presentes,
por ejemplo,
fisiología, carnero
losEL SMC
FC
B
figura 3 (a) Mecanismo de unión de las células del músculo liso
a las láminas elásticas circundantes a través de filamentos de
conexión compuestos de fibrilina-1.(B)Modelo de elastólisis en el
síndrome de Marfan, que muestra que el déficit de filamentos de
fibrilina-1 provoca una alteración en el programa de síntesis de la
célula muscular lisa que contribuye a una elastólisis precoz, que se
asocia a una infiltración de células inflamatorias en la túnica media
de la vaso sanguíneo precipitando su colapso estructural. Adaptado
de Phenotypic Alteration of Vascular Smooth Muscle Cells Precedes
Elastolysis in a Mouse Model of Marfan Syndrome, Bunton TE, Biery
NJ, Myers L, et al., Circ Res, 88:37-43, 2001.
CF, filamento conector; EL, hoja elástica; SMC, célula muscular
lisa.
Cómo citar este artículo: Coelho SG, Almeida AG. Revisión del síndrome de Marfan: de la genética a la clínica. Rev Puerto Cardiol.
2020https://doi.org/10.1016/j.repc.2019.09.008
rofibrils: redes extracelulares multipropósito en organísmico 2):
151-4, 2004.
las células elastolíticas generan más fragmentos FBN133. El
tipo predominante de MMP parece correlacionarse con la
etapa de desarrollo del aneurisma, con MMP-2 expresada
en niveles altos en aneurismas pequeños, mientras que
MMP-9 está elevada en aneurismas más grandes o en
riesgo de ruptura.36. Varios estudios han demostrado la
existencia de un desequilibrio entre la relación MMP/
inhibidor tisular de MMP en muestras de tejido
aneurismático aórtico31,33,36. La modulación fenotípica de las
células del músculo liso produce cambios en su etapa de
diferenciación, dando lugar a su proliferación y migración a
la túnica íntima de la aorta, donde se produce un acúmulo
ectópico exuberante y desorganizado de colágeno y
elastina, cursando con engrosamiento e hiperplasia de esta
capa (formación de neoíntima), hallazgo característico de la
pared del aneurisma aórtico en pacientes con EM31,37,38.
La degradación de FBN1 y el consiguiente deterioro de la
lámina limitante elástica interna o externa de la pared
aórtica promueve la quimiotaxis de los macrófagos, con la
infiltración de células inflamatorias en la túnica media, con
aumento de la actividad local de las enzimas proteolíticas,
que intensifican la elastólisis, contribuyendo al colapso
estructural de la pared aórtica y la consiguiente formación
de aneurismas y disección aórtica13,30,31,33,39.
Investigaciones recientes en un modelo animal de SM permitieron
demostrar otras funciones fisiológicas de las microfibrillas,
 ARTÍCULO EN PRENSA
+ Modelo
REPC-1517; En el. de las páginas 12

Revisión del síndrome de Marfan -- de 5

Exceso de TGFβ Exceso de TGFβ fenotípico

activación señalización consecuencias

VUELTA

VUELTA
TGFβ
1
TGFβ
L enfisema
T complejo latente 3 Prolapso de la válvula mitral
Normal B
Aneurisma aortico
PAGS
miopatía
R-Smad ¿otros?

microfibrillas R-Smad
Smad4
citoplasma
dos
VUELTA

núcleo
VUELTA
L
marfan T
TGFβ TF
síndrome B R-Smad
PAGS
Smad4

Opinión actual en biología química

Figura 4 Diagrama ilustrativo de la regulación normal del factor de crecimiento transformante beta por las microfibrillas y de la repercusión
Cusiones asociadas con déficit de microfibrillas en pacientes con Marfan. Adaptado del síndrome de Marfan: de la patogénesis molecular al
tratamiento clínico, Ramirez F, Dietz HC, Curr Opin Genet Dev, 17(3):252-8, 2007.
LAP, péptido asociado a latencia; LTBP, proteína de unión al factor de crecimiento latente beta-1; p, fosforilación; R-Smad, receptor regulado
madres pequeñas contra la decapentapléjica; smad4,madres pequeñas contra decapentaplejia 4; TF, factores de transcripción; TGF--, factor
de crecimiento transformante beta.

además de su papel estructural, concretamente en la (ˇIG H3, endotelina-1,TIMPO1), implicado en el aumento de

modulación de la señalización por el factor de crecimiento
transformante beta (TGF--)4,10,23,28,40--42. TGF--, una citoquina
secretada por varios tipos de células de la pared vascular,
está involucrada en la regulación de la proliferación,
migración, diferenciación y supervivencia celular.8,12,42. Se
secreta como un gran complejo latente (LLC) compuesto por
TGF-, péptido asociado a la latencia (LAP) y uno de los tres
LTBP. Los métodos inmunoquímicos han demostrado que
este complejo se une a través del LTBP apropiado a sitios
específicos en la matriz extracelular, los dominios FBN1 son
homólogos a los que se encuentran en los LTBP. Esta
interacción permite estabilizar el complejo TGF latente--
suprimiendo la liberación y activación de TGF--12.43--45.
La presencia de mutaciones a nivel de genes.FBN1da como
resultado un secuestro inadecuado de CLL por la matriz
extracelular, lo que conduce a la activación de TGF--
2,4,12,23,30,41--45. Este TGF-- libre y activo interactúa con el TGF-RII
que se encuentra en la superficie celular, el cual, a través de un
proceso de transfosforilación, activa el TGF-RI. Este último, a su
vez, recluta y fosforila un receptor Smad regulado (madres
pequeñas contra la decapentapléjica), que se une a Smad4,
luego penetra en el núcleo celular, donde, combinado con
factores de transcripción, forma un complejo transcripcional
activo capaz de inducir o reprimir numerosos genes, dando
como resultado varias características de la EM, a saber, el
desarrollo de enfisema pulmonar, mixomatoso. cambios y
prolapso de la válvula mitral, formación de aneurismas aórticos
y miopatías (Figura 4)4,12,42.
Las alteraciones morfofuncionales de las válvulas
auriculoventriculares se correlacionan con un aumento de la
actividad de TGF-- y de la expresión de genes regulados por TGF--
la proliferación celular y la reducción de la apoptosis a nivel
de la valva de la válvula, contribuyendo así a los cambios
mixomatosos valvulares46.47.
Algunos estudios implican al FG-- en la degradación de la
matriz extracelular, actuando a través de la inducción de la
expresión de MMPs, cuyo papel en la progresión del aneurisma
es conocido.12. A su vez, estas MMP, especialmente en -2 y en
- 9, activar el TGF latente--, creando un círculo vicioso34. TGF
activo: también tiene un papel en la promoción de la
proliferación celular y la transdiferenciación del fenotipo de las
células del músculo liso, factores implicados en la patogénesis
de la EM.38.
Identificación de mutaciones a nivel genéticoTGFˇ
infrarrojosy TGFˇRII, relacionado con enfermedades
fenotípicamente similares a la EM, fue una prueba más de la
contribución de la activación excesiva del TGF--
en la patogenia de la EM4,7,10,12,23,28,32,41,44,48.
Manifestaciones clínicas
La EM es una enfermedad multisistémica que afecta
típicamente a los sistemas cardiovascular, esquelético y ocular,
y también puede afectar al sistema nervioso central, el sistema
respiratorio y la piel.5.6.
La principal manifestación cardiovascular de la EM es la
dilatación de la raíz aórtica y de la aorta ascendente proximal
con borramiento de la unión sinotubular, presente en el 80% de
los pacientes, y que eventualmente conduce a la disección
aórtica, principal causa de muerte prematura en estos
pacientes (Figuras 5 y 6)3,12,41,49--51. La aorta ascendente es,

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REPC-1517; No
6 SG Coelho, AG Almeida
Figura 5 Imán
extremo del eje largo,
de la raíz aórtica
Figura 6 Imagen fija de cine por resonancia magnética
en un paciente con Marfan, revelando dilatación de la raíz aórtica
(flechas continuas), borramiento de la unión sino-tubular (estrellas) y
dilatación de la aorta ascendente proximal (flecha discontinua).
en este contexto, la porción del árbol arterial más afectada por
el desarrollo aneurismático debido a su mayor contenido de
fibras elásticas y exposición aestréshemodinámica repetitiva de
la eyección del ventrículo izquierdo2,50,52,53.
La EM está presente en el 50% de los pacientes con disección
aórtica menores de 40 años y solo en el 2% de las disecciones
que ocurren en pacientes mayores.3. La disección aórtica de
tipo A de Stanford puede progresar de manera anterógrada,
involucrando el arco aórtico y los segmentos aórticos distales, o
de manera retrógrada, involucrando la válvula aórtica, las
arterias coronarias o rompiéndose en el pericardio o la pleura.
1.41. En la EM, los factores de riesgo de disección aórtica son:
diámetro aórtico mayor de 5 cm, progresión rápida de la
dilatación aórtica (más de 0,5 cm por año), antecedentes
familiares de disección, distensibilidad aórtica reducida y
presencia de insuficiencia aórtica moderada.2,41,54--56. El
diámetro de la aorta se considera el factor predictivo de mayor
impacto.10. Se observa que la disección aórtica es
extremadamente rara en niños, independientemente de las
dimensiones del vaso.41. a pesar de la
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La aorta ascendente es la más afectada, la dilatación y disección
de la aorta distal y sus ramas (clasificación de Stanford tipo B)
representan una complicación importante de la EM3. La
disección de aorta descendente se asocia a disección de aorta
ascendente en el 43% de los casos y aparece aislada en el 20%
de los casos57. Se ha demostrado que después de la cirugía
electiva de la aorta ascendente, la aorta y el arco descendente
se convierten en las regiones susceptibles de ocurrencia de
eventos aórticos, siendo importante su vigilancia imagenológica
para prevenir la ocurrencia de disección a ese nivel.57.58. Se ha
observado disección aórtica abdominal en algunos pacientes
con EM3.
En las personas con EM, la insuficiencia de la válvula
aórtica suele ser tardía, secundaria a la dilatación de la raíz
aórtica.1.41. El riesgo de insuficiencia aórtica está relacionado
con el diámetro de la aorta, siendo raro cuando el diámetro
aórtico es menor de 40 mm y estando casi siempre presente
para diámetros mayores de 60 mm.59. También se observa
con frecuencia engrosamiento, elongación y redundancia
de las válvulas mitral y tricúspide, a menudo asociado con
prolapso valvular, siendo variable el grado de regurgitación.
12,41,47. La válvula mitral, presumiblemente debido a su
ubicación en un sistema de mayor presión, tiene mayor
tendencia al prolapso que la válvula tricúspide.59.
El diagnóstico de la EM en la infancia suele ser difícil, ya que
ciertas manifestaciones clínicas solo se hacen evidentes con la
edad. Los niños con características sospechosas de MetS deben
ser seguidos a largo plazo. La mayoría de los niños con MetS
tienen dilatación de la raíz aórtica, prolapso de la válvula mitral
o ambos antes de los 18 años.3,60,61. Los niños con un inicio
temprano y grave de MetS a menudo presentan prolapso de la
válvula mitral con regurgitación valvular, lo que provoca
dilatación y compromiso de la función ventricular izquierda e
hipertensión pulmonar. Esta insuficiencia de la válvula mitral
representa la principal causa de morbilidad y mortalidad en
estos niños, suponiendo que en este grupo de edad la
disfunción de la válvula mitral es más común que la dilatación
aórtica.12,41,60,62.
Las arritmias cardíacas son comunes en pacientes con EM y son
una causa potencial de muerte súbita entre estos pacientes.62. Se ha
descrito una mayor prevalencia de prolongación del intervalo QT en
el electrocardiograma en pacientes con
SM41.63.
La dilatación de la arteria pulmonar ocurre con
frecuencia en personas con EM, siendo más prominente a
nivel de la raíz arterial. La disección de esta arteria ocurre
muy raramente, sin embargo, puede volverse más relevante
con el aumento de la longevidad de estos pacientes.6,52,64. Se
ha descrito insuficiencia valvular pulmonar en pacientes con
EM50.
La anomalía esquelética más evidente de la EM, y que muchas
veces lleva a la sospecha diagnóstica, es el crecimiento
desproporcionado de los huesos de los miembros superiores e
inferiores, dando como resultado una estatura alta, un segmento
inferior de mayor tamaño que el superior y una envergadura de
1,05 veces mayor que la estatura. El aumento del crecimiento
longitudinal de las costillas puede producir deformidades torácicas:
tórax en embudoopectus carinatum. La aracnodactilia es una
característica subjetiva, pero se basa en los signos del examen físico
12.41. La escoliosis toracolumbar afecta aproximadamente al 60% de
los pacientessesenta y cinco. La protrusión acetabular suele ser
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Revisión del síndrome de Marfan: de la genética a la clínica
asintomático en adultos jóvenes41. Los pies planos a
menudo están presentes, mientras que algunos pacientes
tienen pie cavo. La camptodactilia se observa con
frecuencia, especialmente en niños con progresión grave y
rápida de la enfermedad. Varias características faciales
están típicamente presentes: dolicocefalia, paladar alto,
apiñamiento de dientes, retrognatia o micrognatia, pómulo
aplanado y fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo.6.41.
En cuanto a las manifestaciones oculares de la EM, la más
común es la luxación del cristalino (ectopia lentis), presente en
aproximadamente el 60% de los casos. Pueden presentarse miopía
temprana y severa, desprendimiento de retina, aparición temprana
de cataratas o glaucoma, aplanamiento de la córnea, hipoplasia del
iris, entre otros.12.41.
Entre otros cambios sistémicos, la ectasia dural
- la materia ocurre en 60% a 90% de los pacientes, con
agrandamiento del canal espinal al nivel de la región
lumbosacra12. La afectación pulmonar en la EM puede
deberse a una deformación grave del esternón o la columna
vertebral, lo que lleva a un patrón ventilatorio restrictivo.
Las estrías cutáneas y las hernias inguinales son frecuentes,
tanto en el nacimiento como en la adolescencia, con un alto
riesgo de recurrencia tras la cirugía.41.
Diagnóstico
La naturaleza progresiva y potencialmente fatal de las
manifestaciones clínicas de la EM justifica la importancia de
un diagnóstico precoz.66.
El diagnóstico es a menudo difícil debido a: amplia
variabilidad fenotípica inter e intrafamiliar; el hecho de que
ciertas manifestaciones clínicas sean dependientes de la
edad; el alto grado de mutaciones espontáneas; a la
superposición clínica con varias otras enfermedades del
tejido conectivo4.65--68. Los criterios de Gante de 1996
comprendían un conjunto de manifestacionesimportantey
menor involucrando los diversos sistemas y la historia
familiar/genética. Sin embargo, estos criterios tenían
algunas limitaciones, por lo que en 2010 se propuso una
nueva revisión de la nosología de Gante, dando como
resultado nuevos criterios diagnósticos para la EM, creados
con el fin de asegurar un diagnóstico precoz de la
enfermedad, evitar diagnósticos ambiguos y facilitar el
seguimiento. / seguimiento de pacientes (Tablas 1 y 2)5.6.
La nueva nosología atribuye mayor peso al aneurisma de
raíz aórtica/disección aórtica y ectopia lentis, contribuyendo
las restantes manifestaciones clínicas características a una
puntajesistémico6.69.
La evaluación inicial de un paciente con MetS debe incluir
antecedentes personales y familiares, un examen físico
completo y una serie de pruebas necesarias para verificar la
presencia de criterios diagnósticos.
El estudio cardiovascular se suele realizar mediante un
ecocardiograma transtorácico, validando
- el mayor valor del diámetro de la raíz aórtica registrado a
nivel del seno de Valsalva, entre al menos tres imágenes
transtorácicas. El valor medido de la raíz aórtica debe
corregirse por edad y área de superficie corporal e
interpretarse de acuerdo con la puntuación Z. romano et al.
creó un nomograma para definir el diámetro de la raíz
aórtica en relación con el área de superficie
Cómo citar este artículo: Coelho SG, Almeida AG. Revisión del síndrome de Marfan: de la genética a la clínica. Rev Puerto Cardiol.
2020https://doi.org/10.1016/j.repc.2019.09.008
7
cuerpo y edad6,70,71. Si el ecocardiograma transtorácico no
permite una visualización precisa de la aorta proximal, se debe
realizar una ecocardiografía transesofágica, una tomografía
computarizada o una resonancia magnética, que también están
indicadas para el estudio de la aorta distal. Se indica el uso del
mismo nomograma para determinar el valor correcto del
diámetro de la raíz aórtica6. La ecocardiografía también es
importante para la evaluación de cambios morfológicos y
funcionales en las válvulas mitral y tricúspide.
La evaluación oftalmológica, esquelética y de otros
sistemas utiliza los métodos apropiados.
El diagnóstico diferencial de la EM incluye varias enfermedades
que se presentan con aneurismas aórticos (síndrome de Loeys-
Dietz, válvula aórtica bicúspide, aneurisma aórtico torácico familiar,
síndrome de Ehlers-Danlos, síndrome de tortuosidad arterial),
ectopia lentis (síndrome de ectopia lentis, síndrome de Weil-
Marchesani, homocisteinuria, síndrome de Stickler) o
manifestaciones sistémicas de la EM (Shprintzen-
- Goldberg, aracnodactilia contractural congénita, síndrome de
Loeys-Dietz, fenotipo MASS y síndrome de prolapso de la
válvula mitral)6.
Los familiares de primer grado de pacientes con EM deben
someterse a un examen físico cuidadoso, una evaluación
oftalmológica y una evaluación ecocardiográfica de la raíz
aórtica y la válvula mitral. Si uno o más de estos tienen
dilatación aórtica torácica o aneurisma o disección aórtica, se
debe considerar la evaluación por imágenes de la aorta en
familiares de segundo grado. Si el estudio genético permite
identificar el gen mutante (FBN1,TGFˇinfrarrojos,TGFˇRII) en un
individuo con EM, los familiares de primer grado deben
someterse a asesoramiento y pruebas genéticas, y solo
aquellos con la mutación del gen deben someterse a estudios
por imágenes de la aorta.3,62,72.
Tratamiento
Médico
El tratamiento estándar para la prevención de las
complicaciones aórticas de la EM consiste en betabloqueantes
6.72. Su papel beneficioso se atribuye a la disminución de la
frecuencia cardíaca y de la fracción de eyección del ventrículo
izquierdo, lo que se traduce en una menorestrésefecto sobre la
pared aórtica, reduciendo la rigidez aórtica, con menor tasa de
dilatación de la raíz aórtica, riesgo de disección y otras
complicaciones cardiovasculares (insuficiencia aórtica,
necesidad de cirugía) y culminando en un aumento de la
supervivencia.3,40,61,65,73--76. Estos fármacos deben ser titulados
de forma que en mayores de cinco años se obtengan valores de
frecuencia cardiaca < 100 lpm tras ejercicio físico submáximo.6.
Los bloqueadores beta deben prescribirse a todos los pacientes
con EM, incluidos aquellos con diámetros de la raíz aórtica < 4
cm y niños.6.72.
Los experimentos en modelos de ratón con EM revelaron
que la administración de losartán, un antagonista del receptor
de angiotensina II tipo I, previene la progresión de la dilatación
de la pared aórtica.6.77. El mismo resultado prometedor se logró
en un experimento piloto con niños con EM grave6.78. Su efecto
beneficioso parece deberse a su acción antihipertensiva y a su
capacidad para inducir una disminución de los niveles
plasmáticos de TGF--, en la transcripción de genes que
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8 SG Coelho, AG Almeida

tabla 1 Revisión de los criterios de Gante para el diagnóstico del síndrome de Marfan y afecciones relacionadas

En ausencia de antecedentes
familiares: Ao (Z≥2) y EL = SM*
En (Z≥2) y mutación genéticaFBN1=SM Ao (Z
≥2) y Sistema (≥7 puntos) = SM*
EL y mutación génicaFBN1identificado en un individuo con aneurisma aórtico = SM

EL con o sin Sys y con mutación génicaFBN1previamente no asociado con aneurisma/disección de la raíz aórtica o sin
mutación genéticaFBN1=ELS
Ao (Z <2) y Sistema (≥5 con al menos una característica del sistema esquelético) sin EL = MASS
MVP y Ao (Z < 2) y Sist (< 5) sin EL = MVPS

En presencia de antecedentes familiares:

EL y antecedentes familiares de SM (como se define anteriormente) = SM
sistema (≥7 puntos) y antecedentes familiares de SM (como se define arriba) = SM*
En (Z≥2 mayores de 20 años,≥3 menores de 20 años) y antecedentes familiares de EM (como se define anteriormente) = EM*

*Advertencia: No hay características discriminatorias del síndrome de Shprintzen-Goldberg, el síndrome de Loeys-Dietz o el síndrome de
Ehlers-Danlos de tipo vascular y después de que se hayan realizado las pruebas genéticas adecuadas (TGFˇinfrarrojos/II, bioquímica del
colágeno,COL3A1). Otras condiciones/genes surgirán con el tiempo.

Ao, diámetro de la aorta en los senos de Valsalva por encima del Z-score indicado o disección de la raíz aórtica;COL3A1genCOL3A1; EL, ectopia del
cristalino; ELS, síndrome de ectopia lentis;FBN1, gen de la fibrilina-1; MASS, miopía, prolapso de la válvula mitral, dilatación límite de la raíz aórtica
(Z < 2), estrías, hallazgos esqueléticos; MVP, prolapso de válvula mitral; MVPS, síndrome de prolapso de la válvula mitral; sistemapuntaje sistémico;
EM, síndrome de Marfan;TGF'RI/II, gen del receptor beta del factor de crecimiento transformante I/II; Z, puntuación Z. Adaptado con permiso de
BMJ Publishing Group Limited. [La nosología de Ghent revisada para el síndrome de Marfan, Loeys BL, Dietz HC, Braverman AC, et al., J Med Genet,
47:476-85, 2010]

Tabla 2 puntajede características sistémicas

- Signo de puño y pulgar -- 3 (signo de puño o pulgar -- 1)

- pectus carinatum--dos (tórax en embudoo asimetría torácica -- 1)
- Desviación del retropié en valgo -- 2 (pies planos -1)
- Neumotórax -- 2
- Ectasia dural -- 2
- Protrusión acetabular -- 2
- Disminución de la relación segmento superior/segmento inferior y aumento de la altura/longitud del brazo y escoliosis no grave -1
- Escoliosis toracolumbar o cifosis -- 1
- Reducción en la extensión del codo -- 1
- Rasgos faciales (3/5) -- 1 (dolicocefalia, enoftalmos, fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo, hipoplasia malar,
retrognatia)
- Estrías en la piel -- 1
- Miopía > 3 dioptrías -- 1
- Prolapso de la válvula mitral (todos los tipos) -- 1

Total máximo: 20 puntos. puntaje≥7 indica compromiso sistémico

Adaptado con permiso de BMJ Publishing Group Limited. [La nosología de Ghent revisada para el síndrome de Marfan, Loeys BL, Dietz HC,
Braverman AC, et al., J Med Genet, 47:476-85, 2010].

responden a TGF-- ya mediadores intracelulares de la cascada de
señalización de TGF-- (Smad2). Además, losartán no interfiere con el
receptor de angiotensina II de tipo II, que, a diferencia del receptor
de tipo I, produce efectos antiinflamatorios y antiproliferativos que
son beneficiosos para la homeostasis de la pared aórtica.77--79. Un
metaanálisis reciente concluyó que no existen diferencias entre
losartán y atenolol en cuanto a su efecto sobre la tasa de dilatación
de la raíz aórtica y de la aorta ascendente y las complicaciones
aórticas, considerando que no existe una superioridad relativa.80.
Una
Un estudio en una población pediátrica con EM demostró que el
tratamiento simultáneo con betabloqueantes y losartán fue
seguro y más efectivo para reducir o incluso revertir la
dilatación de la raíz aórtica en comparación con el tratamiento
con betabloqueantes solos. Sin embargo, este efecto
beneficioso aditivo carece de mayor evidencia.81.82.
Para estabilizar la enfermedad aneurismática, se han
investigado sustancias con actividad inhibitoria sobre las
MMP. La doxiciclina, a través de mecanismos distintos a los
que le confieren actividad antibiótica, es un inhibidor

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Revisión del síndrome de Marfan: de la genética a la clínica
inespecífica para las MMP, con máxima actividad inhibitoria
sobre las MMP -2 y -9. En un estudio en modelos animales con
EM, se demostró que la doxiciclina es más eficaz que el atenolol
para prevenir la formación de aneurismas, preservar la
integridad de las fibras elásticas, normalizar la función
vasomotora y suprimir la activación del TGF.83.
Se aconseja a estos pacientes que eviten el consumo de
tabaco y controlen la presión arterial, que debe mantenerse por
debajo de 120/80 mmHg.3. Los atletas con EM no deben
participar en deportes que impliquen ejercicio físico intenso o
potencial de contacto físico. Sin embargo, es razonable que
estos pacientes realicen deportes competitivos de baja
intensidad dinámica y baja/moderada intensidad estática en
ausencia de uno o más de los siguientes: dilatación de la raíz
aórtica (puntuación Z > 2, o diámetro aórtico > 40 mm, o > 2
desviaciones estándar de la media relativa al área de superficie
corporal en niños o adolescentes < 15 años), insuficiencia mitral
de moderada a grave, disfunción sistólica del ventrículo
izquierdo (fracción de eyección < 40%) y antecedentes
familiares de disección aórtica con diámetro aórtico < 50mm84.
Quirúrgico
La aparición de disección aórtica tipo A en la EM conduce a una
indicación de cirugía aórtica de emergencia, que se asocia con una
mortalidad operatoria del 20 % y una tasa de supervivencia a 10
años de aproximadamente 50 a 70 %. Por otra parte, el riesgo de
muerte asociado a la cirugía aórtica profiláctica es del 1-2% y la
supervivencia de los pacientes sometidos a procedimientos
electivos es superior a la de los pacientes tratados mediante cirugía
de urgencia, acercándose a la población general. Estos datos
enfatizan la importancia de realizar cirugía aórtica profiláctica en
presencia de dilatación radicular.
de la aorta6,68,85--88.
La cirugía profiláctica de la aorta en individuos con EM fue
introducida en 1968 por Bentall y Bono y consiste en sustituir la
raíz aórtica, la válvula aórtica y la aorta ascendente por una
prótesis combinada de válvula vascular y mecánica,
procediendo al reimplante de las arterias coronarias en el vaso
prótesis. La seguridad, la reproducibilidad y la durabilidad a
largo plazo de este procedimiento quirúrgico están bien
documentadas.61,89,90. Posteriormente, en 1979 aparece el
procedimiento de remodelación de Yacoub y en 1988 el
procedimiento de reimplante de David, estrategia quirúrgica
conservadora consistente en el reemplazo de la raíz aórtica con
preservación de la válvula aórtica nativa. Estudios recientes
indican que este procedimiento quirúrgico se asocia con un
riesgo quirúrgico reducido y un reemplazo tardío de la válvula
aórtica y una excelente supervivencia tardía cuando se realiza
en válvulas aórticas estructuralmente normales.90--94. De
acuerdo con las recomendaciones más recientes, los pacientes
con EM que tienen un aneurisma de la raíz aórtica con un
diámetro aórtico máximo≥5 cm, debe ser sometido a cirugía
profiláctica de reimplante de David o alternativamente al
procedimiento de Yacoub y si no son técnicamente factibles, a
la cirugía de Bentall. También se debe considerar la cirugía en
pacientes con un diámetro máximo de la aorta ascendente≥4,5
cm y con alguno de los siguientes factores de riesgo:
antecedentes familiares de disección aórtica, aumento de la
dimensión aórtica > 3 mm/año (en mediciones repetidas con la
misma técnica de imagen,
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9
al mismo nivel que la aorta y confirmado por otra técnica),
insuficiencia aórtica o mitral grave, o planificación del
embarazo95.
La cirugía convencional sigue siendo el tratamiento de
elección en pacientes con EM y patología de la aorta torácica,
sin embargo, el desarrollo de técnicas de reparación
endovascular de la aorta torácica (TEVAR) ha permitido un
abordaje menos invasivo. Según un consenso europeo, TEVAR
no se recomienda como abordaje de primera línea en pacientes
con enfermedades del tejido conjuntivo, y solo debe usarse
como procedimiento de respaldo o puente a la cirugía definitiva
o después de una reparación quirúrgica aórtica previa, con
implantación de la endoprótesis bajo el injerto protésico
previamente colocado96. El últimopautasLas guías europeas
para el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades de la
aorta abogan por que, en pacientes con EM, se prefiera la
cirugía al TEVAR, a excepción de las situaciones de urgencia con
el objetivo de la estabilización inicial, como puente al
tratamiento quirúrgico posterior.95.
hacer un seguimiento
A los seis meses del diagnóstico de EM, se recomienda un
ecocardiograma para evaluar la tasa de dilatación aórtica.
En presencia de un valor estable del diámetro aórtico, se
recomienda un seguimiento ecocardiográfico anual. Se
debe considerar un número más frecuente de exámenes si
el diámetro aórtico en adultos es ≥4,5 cm (menos definido
en los niños), el diámetro de la aorta aumenta rápidamente
(≥0,5 cm por año) o para una mejor comprensión de la
función cardíaca o valvular. Los menores de 20 años y con
hallazgos sistémicos sugestivos de EM, pero sin
compromiso cardiovascular, deben realizarse un
ecocardiograma anualmente, dada la rápida evolución del
fenotipo. Los adultos con mediciones repetidas de la raíz
aórtica normal pueden ser seguidos ecocardiográficamente
a intervalos de dos a tres años.6.72.
Los pacientes con Marfan pueden desarrollar dilatación o
disección aórtica en segmentos distantes de la raíz aórtica. La
frecuencia de estas complicaciones, particularmente a nivel de
la descendente proximal y abdominal, parece ir en aumento, en
relación con el aumento de la supervivencia verificado por el
manejo eficaz de la enfermedad de la raíz aórtica. Aunque no
forma parte de las recomendaciones, puede ser una opción
realizar estudios de imagen intermitentes para detectar
oportunamente patología de la aorta distal.6. Se recomiendan
imágenes periódicas de toda la aorta en casos de dilatación o
disección de la aorta distal y anualmente después de la cirugía
de reparación de la raíz aórtica, particularmente si la dilatación
es rápidamente progresiva y/o la aorta tiene un tamaño > 4 cm.
72.
Pronóstico
Las complicaciones cardíacas de la EM, en particular la
dilatación aórtica, la disección y la afectación patológica de
las válvulas aórtica y mitral, conducen a una reducción
significativa de la esperanza de vida. Este pronóstico
comprometido se confirmó en un estudio con 257 pacientes
con EM, realizado antes de 1972, en el que la edad media de
muerte de los 72 fallecidos fue
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10
32 años. Entre las 56 muertes de causa conocida, 52 de ellas se
debieron a problemas cardiovasculares, representando la
dilatación aórtica y sus complicaciones (disección aórtica e
insuficiencia aórtica) el 80% de las causas de muerte.
Insuficiencia cardíaca congestiva, infarto agudo de miocardio
la miocardiopatía y la endocarditis infecciosa fueron otras causas de
muerte cardiaca56,88,97.
La expectativa de vida promedio de los pacientes con EM ha
aumentado significativamente con la introducción de la terapia
médica de bloqueo beta y la reparación aórtica quirúrgica
electiva, llegando a más de 72 años, según la serie.
reciente3,61,72,98,99.
Conclusión
La EM es una enfermedad genética rara, pero con alta
morbilidad. Los recursos diagnósticos y terapéuticos actuales
no sólo han permitido un mejor conocimiento de la
patogénesis, sino sobre todo, han beneficiado notablemente su
pronóstico.
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