Inmunología: Complejo Mayor de Histocompatibilidad

Patología General – Bloque I – Clase N°4

María J Lozada, Marilianna Márquez, Anabella Medina, Antonella Medina, Hillary Yépez. (2022)

COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

Habíamos dicho que había células especializadas (que pertenecían al sistema inmune innato) que tenían no
solamente la capacidad de eliminar un antígeno a través de sus funciones, por ejemplo a través de sus
granulaciones, sino que también, tienen la capacidad de transformarse en células presentadoras de antígenos.

Las células presentadoras de antígenos, son células un poco más especializadas que se encuentran en la mayoría
de las células (pero no en todas las células del organismo), por ejemplo: monocitos o macrófagos, células
dendríticas.

CARACTERÍSTICAS DE LAS CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS

 Poseen complejo mayor de histocompatibilidad, ubicados en los genes de ese tipo de células
presentadoras de antígenos.

Recordar: Células anucleadas jamás tendrán un complejo mayor de histocompatibilidad, porque no tienen
núcleo por ende no tienen genes para expresar el complejo.
 Ese complejo mayor de histocompatibilidad que tienen las células presentadoras de antígenos en su
interior también es denominado antígeno leucocitario, es decir, “es un clúster génico que está dentro
de ese pedacito del gran universo que son los genes de ese núcleo”, eso permite que se codifique o que
hayan tres tipos de genes distintos o diferentes en esa parte que codifica para el complejo mayor de
histocompatibilidad.
Entonces tenemos:
 Complejo mayor de histocompatibilidad tipo I
 Complejo mayor de histocompatibilidad tipo II
 Complejo mayor de histocompatibilidad tipo III

COMPLEJOS ENCARGADOS DE LA PRESENTACIÓN ANTIGÉNICA

 Complejo mayor de histocompatibilidad tipo I
 Complejo mayor de histocompatibilidad tipo II

Nota: Sin embargo todos ellos están contenidos dentro del mismo locus génico en el brazo corto del cromosoma
VI.

Cada uno de ellos va a tener genes que codifican específicamente todos y cada uno de ellos para las distintas
áreas o regiones de ese complejo mayor de histocompatibilidad, esto quiere decir, que si falta uno de esos genes
por una mutación, deleción o traslocación, ese Complejo Mayor de Histocompatibilidad no va a ser suficiente
para atacar el antígeno.

Ejemplo: cuándo nos gusta alguien nos colocamos todo lo que podamos para poder “atacarlo” y que se rinda a
nuestros encantos, pero si nos falta algo con lo que nos sintamos muy bien, no tendremos ganas de acercarnos.

Exactamente igual pasa con el complejo mayor de Histocompatibilidad, si falta alguno de sus componentes el
no hará su función exacta, la función que debería hacer, entonces, todos y cada uno de esos genes codifican
para ese receptor que se va a expresar en la superficie de esa membrana.
Ahora bien tenemos el complejo mayor de Histocompatibilidad tipo II, que también se caracteriza porque va a
tener genes específicos que le va a permitir que se pueda expresar en la célula un receptor integri y completo,
para que pueda ser expresado el antígeno en la superficie de esa célula, y cuando el complejo mayor de
Histocompatibilidad va a expresar el antígeno, expresa un determinante antigénico.

CARACTERÍSTICAS PROPIAS QUE TIENEN EL CMH I Y CMH II

- Poligenismo, porque hay genes que tienen la capacidad de unirse o de
rearreglarse, para poder darle frente a las millones de cantidades de
antígenos a los que estamos expuestos día a día.
- Polimorfismo, porque hay distintos alelos que se pueden unir o rearreglar
para dar origen a un determinado receptor.
- Codominancia: Como tenemos genes de papá, mamá y de todos, de los
antecesores de nosotros, y tendremos un universo mayor del que tuvieron
nuestros padres, porque es la codominancia de cada uno de ellos que nos va
a dar una expresión génica nueva.

ESTRUCTURA

 Complejo mayor de histocompatibilidad tipo I: Se caracteriza porque en la

superficie cuando él va a presentar el antígeno debe salir tal cual en la imagen
de arriba. Este complejo consta de 3 subunidades alfa (1, 2 y 3) y tiene una
beta 2 microglobulina (β2M), además tiene unas enzimas trasmembrana.
 La fracción alfa 1 y alfa 2 son las que van a expresar el
determinante antigénico de ese antígeno que fue
procesado anteriormente en el núcleo o en el citoplasma
de esa célula.

 La beta2 microglobulina (β2M) va a mandar señales para poder reconocer ese antígeno.
 La región trasmembrana es la que va a indicar las señales adentro de esa célula para
que se haga esa cascada de fosforilaciones, y posteriormente haya una eliminación de
ese antígeno.
 Complejo mayor de histocompatibilidad tipo II: Tiene dos subunidades alfa y dos beta, y dos regiones
trasmembrana, porque trabaja con péptidos más grandes.
 Las fracciones alfa 1 y beta 1 es donde va a estar expuesto el determinante antigénico.
 La subunidad alfa 2 y beta 2 le va a dar la señalización para la unión a ese antígeno.
 La región trasmembrana va a enviar a la célula las señales enzimáticas que se necesitan para que esté se
exprese.
MHC-I

Se caracteriza porque tiene:

Dominios de unión 1 y 2: permiten unirse al antígeno que este procesado

Dominios 2M y 3: actúan como el receptor de la inmunoglobulina, muy

parecido a ese tipo de receptores, que es el que le va a dar esa capacidad para
unirse.

TIPOS DE MOLÉCULAS

 Clase I (CMH-I): presenta antígenos citoplasmáticos o endógenos (sintetizados intracelularmente, por ejemplo,
los de origen viral o tumoral y procesador por el proteosoma) a células T CD8.

 Clase II (CMH-II): el CMH-II le presenta antígenos intravesiculares o exógenos (sintetizados extracelularmente y

procesados por los lisosomas) a las células Th CD4 (cooperadoras).

Nemotecnia siempre da 8.

1. En el caso del CMH-I, este receptor se va a unir al TCR del linfocito T CD8, realiza el procesamiento de antígenos
mucho más pequeños (no quiere decir que sea más eficiente que el CMH-II) sino que son distintas las formas de
acción en el sistema inmunológico, ya que hay patógenos más pequeños y más grandes. Eso va a depender de la
diferencia entre lo que van a procesar.

2. Una vez que procesa ese péptido, lo va a expresar a través de unos “pockets” o bolsillos ubicados en la
fosforilación 2, 6 y 9, esas son sus posiciones. Permite que la fracción antigénica del
péptido intracelular al cual él fue sometido para expresarse.

Estos péptidos son muy pequeños, porque tienen de 1 a 9 aminoácidos, es decir, son
péptidos muy pequeños los que se van a expresar (no se expresa todo, solo la porción
antigénica que va a estimular el sistema inmunológico).

CMH-II

a. Se une al linfocito T CD4

b. Su bolsillo o pocket va a ser mucho más grande para poder expresar a la superficie.
c. Igualmente, a través de 1 y 1 (que tiene un receptor muy parecido al de las inmunoglobulinas y tiene su
región transmembrana, el cual tiene muchísimos más aminoácidos allí porque es un receptor más
grande y va a tener una capacidad más grande).

Por microscopia: el tipo I es más chiquito y el tipo II mucho más grande.

Como se mencionó: el CMH-I presenta antígenos endógenos y el CMH-II de tipo exógeno.

¿Cuál es la diferencia entre uno y otro a través de microscopia electrónica?

Clase I:
 Es un heterodímero
 Pesa entre 44 y 12 kDa.
 Se ubica prácticamente en todas las células, obviamente células que
tengan núcleo.
 Le presentan al Linfocito T CD8
 La cantidad de péptidos los cuales ella se une o expresa, va a tener
entre 8 a 10 residuos
Clase II:
 También, es un heterodímero.
 Pesa entre 32 y 28 kDa.
 Está presente en Linfocitos B, macrófagos, células dendríticas, células
T
 Le presenta al linfocito T CD4
 La cantidad de péptidos los cuales ella se une o expresa, va a tener entre 12 a 25 residuos

¿Cuáles son las posiciones de unión o las que permiten esas fosforilaciones internas para
que sea activo el CMH?

1. Clase I: La posición 2 y 8 (dependiendo del patógeno puede estar el péptido 9)

a. La interacción ocurre en el retículo endoplásmico

2. Clase II: fosforilación 1,4,6,9

a. La interacción ocurre en el compartimiento endocitico

Esto es importante ya que, si hay una alteración en ese péptido, el CMH no funciona, no se ancló bien el
péptido.

CHAPERONAS
Ambas moléculas necesitan chaperonas.
 Clase 1: se llama Tapasina
 Clase 2: se llama Cadena Invariante
PROCESAMIENTO DEL CMH I
Llega el Antígeno al organismo, y este tiene que ser procesado para poder
ser presentado.

¿De qué va a depender de que se active o no el CMH o se dé la

presentación?
R: Va a depender de los Factores del Antígeno, de la cantidad de antígenos
que entren, de la Inmunogenicidad o de la actividad que tenga el antígeno
en el organismo, depende de los órganos o tejidos que estén infiriendo esa
Inmunogenicidad de ese antígeno, y también depende del huésped, es
decir, de las personas que estén desnutridas, con quemaduras, que tengan
patologías asociadas, que tomen ciertos medicamentos que puedan vulnerar al sistema inmunológico.

Ejemplo: persona que esté bien nutrida, va a la emergencia y se ponga su tapabocas, se cuida y una persona
que tenga tuberculosis, le tosa y no se contagia, en cambio, que si la persona esta delgada, no tiene una buena
nutrición, tenga 20 días sin dormir, sea hipertensa o tenga resistencia a la insulina, y este en la emergencia y el
paciente le tose, lo más seguro es que se contagie de Tuberculosis. Por lo tanto, va a depender de parte y parte.

Continuando: viene la maquinaria, se activó y el antígeno al ser demasiado, se tiene que activar la Presentación
Antigénica, entonces, las Células T CD8, dentro del núcleo ya sea de un Macrófago (o cualquier otro), van a
enviar señales para que haya una presentación hacia él, y que se encarga de enviar esas señales, son las
Citocinas.

Entonces, el agente que este ahí, que sea una célula presentadora por excelencia, como por ejemplo, un
Macrófago, se le emite las señales y al hacerlo, el deja de producir lo que él produce normalmente, y ocurre
rápido un rearreglo génico, dentro del núcleo del Macrófago.

Asimismo, cuando ocurre todo el proceso mencionado, la proteína antigenizante o el antígeno, normalmente,
entra al Citoplasma, y allí va estar todo ese cambio que necesita el Macrófago, para formar el CMH, entonces,
cuando entra el péptido antígeno, se va a procesar dentro de la célula, en el Proteasoma, y lo procesa, con la
finalidad de dejar lo mas antigenizante, para que pueda ser presentado al CMH I.

NÚCLEO: al pasar el proceso mencionado, en el núcleo de la célula se mandan señales, a través de enzimas,
mediadas por las Citocinas.

Allí en estos genes que están aquí, está el CMH I, en el brazo corto del Cromosoma
6 y comienza a rearreglarse sus genes y cuando eso ocurre, ella va a tener unas
enzimas, la Calnexina, la Tapasina, las cuales permiten el rearreglo génico del CMH
I, pero le ponen como una "tapaˮ, y eso es lo que hace la Tapasina, es decir, que no
deja que ocurra nada, entonces, continua el rearreglo génico, se van a arreglar las
cadenas alfas, las cadenas beta, y al finalizar, es decir, cuando ya está listo, él va a
pasar del Núcleo al Retículo Endoplasmático (RER), pero sigue llevando la Tapasina.

RER: posteriormente, luego de que ocurre ese proceso en el RER, de allí los péptidos
antigénicos se dirigen hacia la superficie o hacia el Lumen del RER, y de allí es donde
sale la Calreticulina, la cual le quita la "tapaˮ, es decir, la Tapasina, y lo deja libre para
que los péptidos antigénicos se unan a la Tapasina o a la superficie del CMH I, y viaje hacia el núcleo y lo exprese.

Pregunta de un estudiante: ¿si por alguna razón existiera alguna mutación que modifica a la Calreticulina y ella
no permite que se la eliminación de la Tapasina y que no se de todo el proceso?

Respuesta de la Dra: Si por alguna razón el paciente fue expuesto por ejemplo, a una radiación, y ocurre un
daño en esas células, no va a poder ocurrir el proceso, pero como el sistema inmunológico es tan perfecto, y si
al macrófago o a esas células le hace falta algo dentro de él (que no esté completo), se elimina la célula, es decir,
aquí nació y aquí murió.

Asimismo, puede haber factores externos del organismo, que pueden producir una alteración en un momento
determinado, como por ejemplo, paciente que recibió una radiación, y ocurre una translocación del CMH y el
paciente puede presentar alguna patología.
 Continuando: Una vez ocurre el proceso mencionado, y se da la expresión en la
superficie de la célula, y se lo va a expresar al Linfocito T CD8.

Explicando la imagen→ Se observa la transducción o las señales que van a

permitir que se rearreglen los genes, y una vez que se rearreglan, por otro lado
está entrando el gen, donde el Proteasoma lo va a degradar, para dejar
solamente lo que se necesita en el organismo. Una vez dada esa señal, se va al
RER, y allí ocurren las series de cambios ya mencionados, lo da la Calreticulina, la
Tapasina, le ponen la "tapaˮ encima, lo de la beta 2 microglobulina (β2M), y una
vez que ya está todo maduro, se va a unir al Péptido Antigénico y sale expresado
a la superficie para que sea reconocido por el Linfocito T CD8.

CMI II
A diferencia de lo mencionado anteriormente, respecto a la chaperona ya es distinto, puesto que acá el péptido
entra e ingresa en una vesícula. El proteasoma lo procesa
igualmente pero entra en una vesícula al interior de la
célula. Dentro del núcleo ocurre un rearreglo génico que
genera: α1, α2, β1, β2, puesto que es tipo II. Además, a
través de los factores enzimáticos agregados, se tendrá la
cadena invariante correspondiente a la chaperona en el
caso de este CMH II.

Entonces, una vez todo lo mencionado ocurre en el núcleo,

se pasa al retículo endoplasmático a la molécula del CMH II
junto a su chaperona (señala el ‘’palito negro de la imagen),
viajando en forma de vesícula.

Posteriormente, al llegar ambos se van a unir o fusionar en una sola vesícula tanto el CMH II dentro del
citoplasma de la célula presentadora, con los clivajes que tiene el péptido antigénico. Subsiguientemente, este
péptido se ‘’posa’’ y libera la cadena invariante, posándose dentro del CMH II (todavía en el lumen) y sale hacia
la superficie expresándose con su péptido antigénico en su interior.

¿Por qué viaja en forma de vesícula?

Particularmente en este complejo II, existen muchos antígenos que podrían estar presentes así sea en mínimas
cantidades dentro de esa célula, por lo que este corre el riesgo de que si se encuentra con un antígeno, este se
una a él.
Nota: en conclusión, se transporta en vesículas para proteger al complejo de que se una con otras moléculas
durante su trayecto al RE.
Acotación: Superantígeno → Es aquel que tiene la capacidad de estimular ‘’esto’’ por otra vía.
‘’Se verá en 9no semestre’’

Preguntan: ¿La tapasina y la cadena invariante cumplen la misma función?

 Respuesta: Cada una cumple la misma función pero en distintas situaciones.
Preguntan: ¿En el CMH I, tiene que estar la calreticulina para tapasina sea liberada?
Nota: La profe responde pero no se logra entender bien, sin embargo, se logra dilucidar que habla sobre la
calreticulina.

La calreticulina es una proteína multifuncional de retículo endoplásmico altamente conservada, e involucrada en el

control de calidad de las proteínas del retículo endoplásmico; las funciones de actividad como chaperona, la homeostasis
del calcio y la apoptosis y muerte celular inmunogénica. ------Texto obtenido de un artículo en internet.

Explicando la imagen: Entonces, acá se observa el esquema del CMH II. Se tienen las catepsinas que dan la
cadena invariante, luego llega el CLIP (péptido de la cadena invariante) el cual quita ‘’esto’’ y se le adiciona el
péptido antigénico, y se hace la presentación para el Linfocito T CD4.

¿Cuál es la gran función del CMH?

-Capacidad de asociar esos péptidos y de ser presentado ante la célula T CD4
o T CD8.

No solamente la célula que reconoce al antígeno necesita del CMH, sino que
además necesita de otros correceptores que ayuden al reconocimiento de
esa célula. Es decir, es ‘’la ley del todo o nada’’.

Luego se explicará como todos los

correceptores deben estar alineados unos con
los otros, puesto que no servirá si se tiene solo
al CMH con TCR. Por lo tanto, se necesitan de
los demás porque todos y cada uno de cumplen
una función importante para que pueda desencadenarse la activación de esa célula
y la eliminación posterior.

Entonces, para que todo lo que se ha comentado

en las clases funcione, hay una condición sine qua
non y corresponde a la presencia de las citoquinas, puesto que sin ellas no se
produce nada.

CITOQUINAS
Son proteínas o glicoproteínas secretadas por células de la inmunidad innata
o adquirida, de bajo peso molecular, que a través de su interacción con
receptores, regulan el desarrollo de las funciones de otras células.

Nota: Recordar que funcionan única y exclusivamente ante la presencia

de los receptores. Si no hay receptores ‘’no hay nada’’.

Funciones de las Citoquinas

 Pleiotroía: múltiples efectos al actuar sobre diferentes células.
 Redundancia: varias citoquinas que ejercen el mismo efecto.
 Sinergismo: dos o más citoquinas que producen un efecto que se
potencia mutuamente.
 Antagonismo: Inhibición o bloqueo mutuo de sus efectos.
Nota: Recuerden el ejemplo de las mujeres al poder ‘’modo
citoquinas’’ que mandan y extienden el mensaje de que un hombre
quiera a alguien.

Cuando las citoquinas se producen en alguna parte del organismo,

y por ejemplo hay un daño en el hígado, la IL-1 tiene la capacidad de actuar en hígado, pero también tiene la
capacidad de actuar a nivel cerebral y dar fiebre. Las citoquinas también pueden actuar en el musculo liso y
empieza a dolerle los músculos al paciente y no se puede parar, actúan también en el estómago y al paciente le
da inapetencia.

Tienen distintas funciones, dependiendo del patógeno pueden potenciar o no las respuestas que dan. Puede
que sea transitoria por un virus (1 o 2 días), pero hay personas que pasa 15 días, 1 mes y todavía se sienten mal.

Se tienen que aprender las funciones de cada una de ellas.

Ellas pertenecen a un grupo de familia que son los receptores de

membrana, que son muy parecidos a los receptores de las citoquinas.
Algunos pertenecen a:
- Las familias de las inmunoglobulinas
- otros a las familias del TNF
- y otros a los receptores de las citoquinas.

Ellos son muy variables y pueden tener diferentes formas de receptores en

la superficie celular. (No es que es un solo receptor, Por eso ellas hacen lo que les da
la gana) porque tienen la característica de tener distintos receptores afines para ellas poder interactuar.

¿Cómo se van a estimular?

Cuando hay un antígeno o un agente externo, se van a emitir señales de
activación como todo en el organismo; entonces en esas células se van
activar las Tirosinas Kinasas que son a través de vías JACK STAT para que
exista una codificación génica, y en esa codificación génica a través de esas
vías enzimáticas (que debemos saberlas) se estimulen y se haga rápidamente la
producción de esas citoquinas. Entonces cuando ocurre eso a través de
cascadas de fosforilación (ATPasa, ect.) ellas salen a la superficie como un
receptor para poder llevar acabo las funciones que ellas necesitan.

Tipos de citoquinas
 Interferones: Pueden ser Alfa, Beta o Gamma, dependen del tipo de
células en el que se encuentren.
Alfa (IFNa / αIFN) →Se encuentra en los leucocitos
Beta (IFNb / βIFN) → En los fibroblastos
Gamma (IFNg / γIFN) → En linfocitos T activados.
 Cada citoquina tiene una
Funciones principales de los interferones:
función principal, sin
embargo, cada una de
-Aumenta la actividad microbicida del macrófago, es decir eliminar cualquier agente ellas también puede hacer
que este allí. lo que quiere, en un
-Induce la diferenciación de células T vírgenes a células T CD4 momento determinado
Nota: La diapositiva dice Induce la diferenciación de T CD4 virgenes a ThI
-Favorece la producción de inmunoglobulinas
-Activa neutrófilos y células NK
Factor estimulante de colonias:
Va a favorecer la producción de distintos agentes colonizantes de esa
célula.
El factor transformante de colonias G-CSF→ Es para producir
granulocitos
Hay para producir macrófagos, citoquinas o células hematopoyéticas,
dependiendo de lo que necesite el
organismo.

El factor transformador β1 (TGF- β1) no

solamente ayuda a la transformación
celular sino que regula cuando un
epitelio se daña o hay una alteración en un órgano o tejido
¿Dónde están o quien los contiene? Todas estas células que tenemos aquí

El TNF: Es uno de los más aclamados, es un factor antitumoral por

excelencia. Él es el único vigilante que todas las células cuando hubo una
mitosis o una meiosis no se forme una célula anormal, porque si es anormal
se produce un tumor, por eso es un factor antitumoral. Hace necrosis a
tumores a través de una enzima que se llama Caquectina y está relacionada
con los factores transformantes de los linfocitos, el regula cuando nosotros
pedimos un PCR es porque cuando el paciente tiene un nivel de inflamación
muy severa, hay una activación muy severa mediada por los TNF.

La interleuquina 1 es una de las más buscadas, tiene varias subunidades (IL-

1 alfa, beta) tienen receptores para estas interleuquinas y ayudan o actúan
directamente con los factores de TNF y la interleuquina 6. Es un pirógeno
endógeno por excelencia, y está en todas y cada una de estas células,
produciendo casi siempre aumento de permeabilidad vascular y eso hace que
haya inapetencia, dolor, fiebre, malestar.
CITOQUINAS Y SU FUNCIÓN PRINCIPAL (APRENDERLO)

Por ejemplo, la interleuquina 1, 3 y 6 (se parecen mucho) tienen muchas funciones, La número 1 es la diferenciación
y proliferación de células en el momento en que ellas lo necesiten en un foco infeccioso, y suprime cuando
no necesita más el funcionamiento de células eritrocitarias, es decir, tiene la función de redundancia o de
antagonismo (la produce y la para cuando ya no necesita)

Nota: Leer en libros de texto las funciones de las citoquinas.

Ejemplo: La interleuquina 16 presente en los linfocitos

TCD4 como los TCD8, y tiene quimiotaxis, es decir, un
arrastre de células T CD4, eosinófilos y de monocitos.

¿De qué va a depender que se libere una o que se libere

la otra? (Tienen que saberse las funciones, para saber en
qué acción va a tener el sistema inmunológico), pero a
groso modo depende de lo que necesite el organismo en
ese momento.

- Si el organismo necesita una proliferación de un tipo

celular, por ejemplo, un linfocito T virgen, pero el
necesita dar origen a la diferenciación de ese linfocito
¿Qué va a producir? Interleuquina 2.
- Si ese linfocito T que se diferenció necesita ser un TCD4, va a producir interleuquinas 4, pero si ese linfocito
necesita ser Th1 entonces que se va producir la interleuquina 1 o el TNF.
- Si yo necesito mastocitos, basófilos, eosinófilos que vengan al sitio de acción se produce la interleuquina 5.

Nota: Eso es lo que ustedes tienen que saber, la principal función de cada una de las citoquinas para el examen.