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CITOTÓXICOS II
ANTIMETABOLITOS
• El objetivo principal de los análogos fólicos, como el MTX, es la enzima DHFR. El folato debe reducirse
por DHFR a FH4. Además, el MTX, como los folatos celulares, se agrega a una serie de poliglutamatos
(MTX-PG) tanto en células normales como tumorales.
• Como con la mayoría de los antimetabolitos, el MTX es selectivo parcialmente para las células tumorales y
destruye las células normales que se dividen muy rápido, como las del epitelio intestinal y la médula ósea.
• Los antagonistas de folato matan las células durante la fase S del ciclo celular y son más eficaces cuando
las células proliferan con rapidez.
• Los efectos tóxicos del MTX pueden terminarse mediante la administración de leucovorina, una coenzima
de folato reducida por completo que llena el conjunto intracelular de los cofactores de FH4.
• Debido a que el ácido fólico y muchos de sus análogos son polares, cruzan mal la BHE y requieren
mecanismos de transporte específicos para ingresar a las células de los mamíferos.
• La poliglutamación explica la retención prolongada de MTX en el epitelio coriónico (donde es un potente
abortivo, epaleeEe mi ); en tumores derivados de este tejido, tales como células de coriocarcinoma, y en
tejidos normales sujetos a la toxicidad acumulativa del fármaco, como el hígado.
• Los folatos y análogos de poliglutamil tienen una afinidad sustancialmente mayor que la forma de
monoglutamato para las enzimas dependientes de folato que se requieren para la síntesis de purina y
timidilato y tienen al menos la misma afinidad por DHFR. No entendí ni mierdas :D
• El trimerexato, un análogo soluble en lípidos tiene una actividad antitumoral modesta, principalmente en
combinación con leucovorina de rescate. Sin embargo, es beneficioso en el tto de la neumonía por P.
jiroveci, para la cual la leucovorina proporciona un rescate diferencial del hospedero, pero no del parásito.
• El análogo de folato reciente más importante, MTA o pemetrexed, tiene actividad contra el cáncer de
ovario, el mesotelioma y los adenocarcinomas de pulmón.
• Al igual que el MTX, el pemetrexed inhibe la DHFR, pero como PG, inhibe aún más fuertemente el TS y el
GART. A diferencia del MTX, produce pocos cambios en el grupo de folatos reducidos. Al igual que el MTX,
induce p53 y la detención del ciclo celular, pero este efecto no depende de la inducción de p21.
• Un congénere más nuevo, el pralatrexato, se absorbe y se somete a poliglutamación con mayor eficacia
que MTX y se aprueba para el tto de TCL.
• La resistencia a MTX puede implicar alteraciones en cada paso conocido en su acción, lo que incluye:
▪ Impedido el transporte de MTX hacia las células.
▪ Generación de formas alteradas de DHFR que tienen una afinidad disminuida por el inhibidor.
▪ Mayores concentraciones de DHFR intracelular a través de la amplificación de genes o la regulación
genética alterada.
▪ Menor capacidad de sintetizar MTX-PG.
▪ Mayor expresión de un transportador de eflujo de fármaco de la clase MRP
,
• El metotrexato se absorbe fácilmente en el tracto GI a dosis inferiores; las dosis más grandes se
absorben de forma incompleta y se administran de forma rutinaria por vía EV
• Después de la administración EV , el fco desaparece del plasma de manera trifásica.
• La fase de distribución rápida es seguida por una segunda fase, que refleja la depuración renal (t1/2 de unas
2-3 h). Una tercera fase tiene una t1/2 de cerca de 8-10 h. Esta fase terminal de desaparición, si se prolonga
por IR, puede ser responsable de los principales efectos tóxicos del fco sobre la MO, el epitelio GI y la piel.
• La distribución del MTX en espacios corporales, como la cavidad pleural o peritoneal, ocurre lentamente.
• Sin embargo, si tales espacios se expanden (p. ej., por ascitis o derrame pleural), pueden actuar como un
sitio de almacenamiento y liberación lenta del fármaco, dando como resultado una elevación prolongada de
las concentraciones plasmáticas y toxicidad más grave de la médula ósea.
• UP: 50% de MTX y puede ser desplazado de la albúmina plasmática por una gran cantidad de fcos, incluidas
sulfonamidas, salicilatos, tetraciclina, cloranfenicol y fenitoína.
• Hasta el 90% de MTX se excreta sin cambios en la orina, sobre todo en las primeras 8-12 h.
• El metabolismo de MTX por lo general es mínimo. Sin embargo, después de altas dosis, los metabolitos son
con facilidad detectables; éstos incluyen 7-hidroxi-MTX, que es nefrotóxico en potencia.
• El uso simultáneo de fcos que reducen el flujo sanguíneo renal (p. ej., NSAID), que son nefrotóxicos (p. ej.,
cisplatino) o que son ácidos orgánicos débiles (p. ej., AAS) puede retrasar la excreción del fco y provocar
mielosupresión grave. En pctes con IR, la dosis debe ajustarse.
• Las concentraciones de MTX en LCR son sólo del 3% de las de la circulación sistémica en estado
estacionario; por tanto, las células neoplásicas en el SNC probablemente NO se eliminen mediante
regímenes de dosificación estándar. Cuando se administran altas dosis de MTX, las concentraciones
citotóxicas alcanzan el SNC más allá de la BHE.
• El MTX se conserva en forma de PG durante periodos prolongados (p. ej., semanas en los riñones, varios
meses en el hígado). La farmacogenética puede influir en la rpta a los antifolatos y su toxicidad.
• El metotrexato es un fco crucial en el tto del ALL infantil. La dosis alta de MTX es de gran valor en la
en el mantenimiento de las remisiones de esta enfermedad en alto grado curable.
• El resultado del tto en niños se correlaciona inversamente con la tasa de eliminación del fármaco.
• Durante la infusión de MTX, los niveles altos de estado estacionario se asocian con una tasa de recaída de
leucemia más baja.
• El MTX tiene un valor limitado en adultos con AML, excepto en el tto y la prevención de la meningitis
leucémica.
• La administración intratecal de MTX se ha empleado para el tto o la profilaxis de la leucemia o el linfoma
meníngeos y para el tto de la carcinomatosis meníngea. Esta vía de admi. logra altas concentraciones de
en el LCR y también es efectiva en pctes cuya enfermedad sistémica se ha vuelto resistente al MTX.
• La leucovorina se puede administrar para contrarrestar la toxicidad potencial del MTX que escapa a la
circulación sistémica, aunque esto por lo general no es necesario.
• Debido a que el MTX administrado en el espacio lumbar se distribuye pobremente sobre las convexidades
cerebrales, el fco puede administrarse a través de un sistema de catéter intraventricular en el tto de la
enfermedad intratecal activa.
• El MTX IM tiene un valor establecido en el coriocarcinoma y los tumores trofoblásticos relacionados de las
mujeres; se logra la curación en cerca del 75% de los casos avanzados tratados secuencialmente con MTX
y dactinomicina y en más del 90% cuando se realiza un diagnóstico temprano.
• También se observan efectos beneficiosos en la terapia combinada para linfomas de Burkitt y otros no
Hodgkin. El MTX es un componente para los CA de mama, cabeza y cuello, ovario y vejiga.
• El HDM-L (altas dosis de MTX con rescate de leucovorina) es un agente estándar para la terapia adyuvante
del osteosarcoma y produce una alta tasa de respuesta completa en los linfomas del SNC.
• La administración de HDM-L tiene el potencial de toxicidad renal, probablemente relacionada con la
precipitación del fármaco, un ácido débil, en el fluido tubular ácido. Por tanto, se requiere una hidratación
vigorosa y alcalinización del pH de la orina antes de la administración del fco.
• En pctes oligúricos, la hemodiálisis intermitente NO es efectiva para reducir los niveles de MTX.
• La hemodiálisis de flujo continuo puede eliminar el MTX en un 50% de la velocidad de eliminación en pctes
con función renal intacta.
• Alternativamente, una enzima de separación de MTX, glucarpidasa, está aprobada para el tto de la
toxicidad de MTX. Estos metabolitos son menos tóxicos y son excretados por el hígado.
• El metotrexato se usa en el tto de la psoriasis grave e incapacitante por VO o EV
• También se usa en dosis bajas para inducir la remisión en la artritis reumatoide refractaria.
• El MTX inhibe las reacciones inmunitarias mediadas por células y se emplea para suprimir la enfermedad
de injerto contra hospedero en trasplantes alogénicos de médula ósea y de órganos y para el tto de la
dermatomiositis, la granulomatosis de Wegener y la enfermedad de Crohn.
• El MTX también se usa como abortivo, generalmente en combinación con una prostaglandina.
,
• Las principales toxicidades de los antifolatos están en la médula ósea y el epitelio intestinal.
• Los pctes pueden estar en riesgo de hemorragia espontánea o infección potencialmente mortal y pueden
requerir transfusión profiláctica de plaquetas y ATB de amplio espectro si son febriles.
• Los efectos 2rios por lo general se revierten por completo en 2 semanas, pero la mielosupresión prolongada
puede ocurrir en pctes con función renal comprometida que han retrasado la excreción del fco.
• La dosis de MTX (y probablemente de pemetrexed) debe reducirse en proporción a cualquier reducción en
la eliminación de creatinina.
• Las toxicidades adicionales de MTX incluyen alopecia, dermatitis, una neumonitis intersticial alérgica,
nefrotoxicidad (terapia de dosis alta), oogénesis o espermatogénesis defectuosa, aborto y teratogénesis.
• Las dosis bajas de MTX pueden conducir a cirrosis después de un tto a largo plazo, como en los pctes con
psoriasis.
• La administración intratecal de MTX a menudo causa meningismo y una rpta inflamatoria en el LCR.
• Las convulsiones, el coma y la muerte ocurren raramente. La leucovorina NO revierte la neurotoxicidad.
• La toxicidad del pemetrexed es similar a la del MTX, con la característica adicional de una erupción
eritematosa y pruriginosa prominente. La dexametasona disminuye de manera significativa esta toxicidad.
• La mielosupresión, impredeciblemente grave con pemetrexed, es observada en lo esencial en pctes con
homocistinemia preexistente, se elimina mediante la administración simultánea de dosis bajas de ácido
fólico, comenzando antes de pemetrexed y continuando mientras se administra el fco.
• Los pctes deben recibir vitamina B12 IM con la 1ra dosis de pemetrexed para corregir la posible
deficiencia de B12. Estas pequeñas dosis de folato y B12 NO comprometen el efecto terapéutico.
Análogos de pirimidina
• Inhiben la función de RNA y DNA. Las fluoropirimidinas y ciertos análogos de la purina (6MP y 6TG)
inhiben la síntesis de precursores esenciales del DNA.
• Otros, como los análogos de nucleósidos de citidina y adenosina, se incorporan al DNA y bloquean su
posterior elongación y función. Otros efectos inhibidores de estos análogos pueden contribuir a su
citotoxicidad y a su capacidad para inducir la diferenciación.
• Cuatro bases forman el DNA: dos pirimidinas (timina y citosina) y dos purinas (guanina y adenina). El RNA
difiere en que incorpora uracilo en lugar de timina como una de sus bases. Las estrategias para inhibir la
síntesis de DNA se basan en la capacidad de crear análogos de estos precursores que entran muy fácil en
las células tumorales y se activan intracelularmente. Como ejemplo, el análogo de pirimidina 5FU se
convierte en un FdUMP, que a su vez bloquea el TS, una enzima requerida para la conversión fisiológica de
dUMP a dTMP, un componente del DNA. Facilito
• Otros análogos se incorporan en el DNA mismo y bloquean su función.
• Los análogos antitumorales de estas bases (5FU, 6TG) se pueden formular como bases sustituidas simples.
• La citarabina (citosina arabinósido; Ara-C), gemcitabina, 5-azacitidina y análogos de adenosina
(cladribina) son nucleósidos que las células absorben muy bien, se convierten en nucleótidos y se
incorporan en el DNA.
• El fosfato de fludarabina, un nucleótido, se desfosforila rápidamente en el plasma, liberando el nucleósido
que las células absorben con facilidad.
• El fluorouracilo está disponible como 5FU, como la FUdR derivada (no muy utilizada en la práctica clínica)
y como un profármaco, la capecitabina, que finalmente se convierte en 5FU.
• La adición de folato exógeno en forma de leucovorina AUMENTA la formación del complejo y mejora las
respuestas a 5FU. La combinación de cisplatino y 5FU ha producido rptas impresionantes en tumores del
tracto aerodigestivo superior, pero la base molecular de su interacción no está clara.
• Una combinación con oxaliplatino, se usa de modo común con 5FU y leucovorina para tratar pctes con
cáncer colorrectal metastásico; la combinación se abrevia como FOLFOX.
• La adición de irinotecán se abrevia como FOLFIRINOX y se usa en el tto de pctes con cáncer colorrectal
o pancreático. El 5FU con irradiación simultánea cura a pctes con cáncer anal y mejora el control tumoral
local en pctes con cáncer de cabeza, cuello, cuello uterino, rectal, gastroesofágico y pancreático.
• El 5-fluorouracilo se administra por vía parenteral porque la absorción después de la ingestión oral es
impredecible e incompleta. 5FU se inactiva en una reacción llevada a cabo por DPD, que se encuentra en
el hígado, la mucosa intestinal, las células tumorales y otros tejidos.
• La eliminación plasmática es rápida (t1/2 de alrededor de 10-20 min). Sólo del 5-10% de una dosis única
EV de 5FU se excreta intacto en la orina.
• La dosis NO tiene que modificarse en pctes con disfunción hepática, presumiblemente debido a la
degradación suficiente del fármaco en sitios extrahepáticos. El 5FU ingresa al LCR en cantidades mínimas.
• Produce rptas parciales en 10-20% de los pctes con carcinomas de colon metastásicos, carcinomas del
tracto GI superior y carcinomas de mama, pero rara vez se utiliza como agente único.
• El 5FU en combinación con leucovorina y oxaliplatino o irinotecán (FOLFOX o FOLFIRINOX) en terapia
adyuvante se asocia con una ventaja de supervivencia para pctes con cánceres colorrectales.
• Cuando se usa con leucovorina, se deben reducir las dosis de 5 UD diarias durante 5 días debido a la
mucositis y la diarrea. El 5FU se usa cada vez más como una infusión bisemanal, un programa que tiene
menos toxicidad gral, así como tasas de rptas superiores y supervivencia libre de progresión para pctes con
CA de colon metastásico.
• Un profármaco administrado por VO de 5FU, está aprobado para el tto de pctes con 1) cáncer de mama
metastásico que no han respondido a un régimen de paclitaxel y una antraciclina; 2) cáncer de mama
metastásico cuando se usa en combinación con docetaxel en pctes que han tenido un régimen anterior que
contiene antraciclina, y 3) cáncer colorrectal metastásico.
• La capecitabina se absorbe bien por VO . Se desesterifica rápidamente y se desamina, produciendo
altas concentraciones plasmáticas de un profármaco inactivo 5’-dFdU, que desaparece con una t1/2 de
aprox 1 h. La conversión se produce en tejidos de hígado, tejidos periféricos y tumores.
• La disfunción hepática RETRASA la conversión del compuesto original a 5’-dFdU y 5FU, pero NO hay un
efecto consistente sobre la toxicidad.
• Tasas de rpta mayores cuando se usa 5FU o capecitabina en combinación con otros agentes (p. ej., con
cisplatino en cáncer de cabeza y cuello, con oxaliplatino o irinotecán en el cáncer de colon).
• La combinación de 5FU y oxaliplatino o irinotecán se ha convertido en el tto estándar de primera línea
para pctes con cáncer colorrectal metastásico (FOLFOX y FOLFIRINOX).
• El uso de 5FU en regímenes combinados ha prolongado la supervivencia en el tto adyuvante del cáncer de
mama y, con oxaliplatino y leucovorina, del cáncer colorrectal.
• El 5FU también es un potente sensibilizador de la radiación. Se han notificado efectos beneficiosos cuando
se combinan con irradiación como tto primario de pctes con cánceres localmente avanzados de esófago,
estómago, páncreas, cuello uterino, ano y cabeza y cuello.
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• El 5FU es eficaz en el tto tópico de las queratosis premalignas de la piel y los carcinomas basocelulares
superficiales múltiples.
• Las manifestaciones clínicas de toxicidad causadas por 5FU y floxuridina son similares.
• Los primeros síntomas adversos durante el curso de la terapia son anorexia y náuseas, seguidos de
estomatitis y diarrea, signos de advertencia confiables de que se ha administrado una dosis suficiente.
• Las ulceraciones de la mucosa ocurren en todo el tracto GI y pueden provocar diarrea fulminante, choque y
muerte, especialmente en pctes con deficiencia de DPD.
• Los principales efectos tóxicos de los regímenes de dosis en bolo son el resultado de la acción
mielosupresora de 5FU. La cifra más baja leucopenia por lo general ocurre de 9-14 días después de la
primera inyección del fco. También pueden aparecer trombocitopenia y anemia, así como la pérdida de
pelo (en ocasiones progresando a la alopecia total), cambios en las uñas, dermatitis y aumento de la
pigmentación y atrofia de la piel.
• El síndrome mano-pie, un efecto adverso especialmente importante de la capecitabina, consiste en eritema,
descamación, dolor y sensibilidad al tacto de las palmas y las plantas.
• El dolor torácico agudo con evidencia de isquemia en el electrocardiograma puede ser consecuencia de
vasoespasmos de la arteria coronaria durante o poco después de la infusión de 5FU.
• En general, la mielosupresión, la mucositis y la diarrea ocurren con menos frecuencia con infusiones que
con los regímenes en bolo, mientras que el síndrome mano-pie ocurre más a menudo con infusiones que
con regímenes en bolo.
• La capecitabina causa un espectro similar de toxicidades como el 5FU (diarrea, mielosupresión), pero el
síndrome mano-pie aparece con mayor frecuencia y puede requerir una reducción de la dosis o el cese de
la terapia.
• La trifluridina es un análogo trifluoro nucleósido de la FUdR. Se usa en gotas oculares para el tto del
HSV y en una combinación fija con tipiracil, un inhibidor de la timidina fosforilasa, para el tto de pctes
con cánceres colorrectales metastásicos que han recibido previamente otros ttos combinados estándar que
incluían FOLFIRINOX.
• Trifluridina y tipiracil se formulan juntas en una sola tableta con tipiracil añadido para evitar la
descomposición rápida de trifluridina. El mecanismo de acción de trifluridina imita el de 5FU.
Análogos de la citidina
• La inhibición continua de la síntesis de DNA para una duración equivalente al menos a un ciclo celular o 24
horas es necesaria para exponer la mayoría de las células tumorales durante la fase S del ciclo celular.
• En general, los niños toleran dosis más altas que los adultos. La admi. Intratecal de citarabina
liposomal parece tan efectiva como el régimen con el medicamento estándar.
• Ara-C está indicado para la inducción y el mantenimiento de la remisión en la AML y es útil en el tto de pctes
con otras leucemias, como ALL, CML en la fase de explosión, APL y linfomas de alto grado.
• La inyección de la formulación liposómica está indicada p/ el tto intratecal de la meningitis linfomatosa.
• La citarabina es mielosupresora y puede producir leucopenia aguda, grave, trombocitopenia y anemia con
cambios megaloblásticos llamativos. Otros efectos 2rios incluyen alteraciones GI, estomatitis, conjuntivitis,
elevaciones reversibles de las enzimas hepáticas, edema pulmonar no cardiogénico y dermatitis.
• La aparición de disnea, fiebre e infiltrados pulmonares en las TAC de tórax puede aparecer una a dos
semanas después de una dosis alta de Ara-C y puede ser mortal en un 10-20% de los pctes, sobre todo
en pctes tratados por leucemia recidivante. Se debe interrumpir de Ara-C.
• El Ara-C intratecal, ya sea el fco libre o la preparación liposomal, puede causar aracnoiditis, convulsiones,
delirio, mielopatía o coma, en especial si se administra concomitantemente con dosis altas sistémicas de
MTX o de Ara-C sistémico.
• La toxicidad cerebelar, que se manifiesta como ataxia y dificultad para hablar, y la toxicidad cerebral
(convulsiones, demencia y coma) pueden seguir a la admi. Intratecal o a dosis altas de la admi.
sistémica , fundamentalmente en pctes mayores de 40 años o pctes con función renal deficiente.
• Los nucleósidos aza penetran en las células por ENT1 (SLC29A1). Los fcos se incorporan en el DNA,
donde quedan unidos por enlace covalente a la metiltransferasa de DNA, agotando la enzima intracelular y
llevando a la desmetilación global del DNA que da como resultado la diferenciación y la apoptosis de las
células tumorales. La decitabina también induce roturas de DNA de doble cadena, tal vez como
consecuencia del esfuerzo para reparar el aducto de proteína-DNA.
• Después de la admi. SC , la 5-azacitidina sufre una desaminación rápida por la citidina desaminasa
(t1/2 en plasma ~20-40 min). Debido a la formación de nucleótidos intracelulares que terminan por
incorporarse al DNA, los efectos de los aza-nucleósidos persisten durante muchas horas.
• Régimen de tto habitual de la 5-azacitidina en pctes con MDS, la decitabina se administra por vía EV
• Las mejores rptas pueden hacerse evidentes sólo después de dos a cinco cursos de tto.
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• Un análogo difluorado de la desoxicitidina (dFdC), se usa para pctes con cánceres pancreáticos
metastásicos; en los cánceres de pulmón de células no pequeñas, no escamosos; ovarios, y en los de vejiga.
• Ingresa a las células a través de 3 transportadores de nucleósidos distintos: ENT1 (SLC29A1, la ruta
principal); CNT1 (SLC28A1), y un transportador de nucleobase encontrado en las células malignas del
mesotelioma.
• A diferencia de la citarabina, la citotoxicidad de la gemcitabina no se limita a la fase S del ciclo celular.
• La actividad citotóxica puede reflejar varias acciones en la síntesis de DNA.
• La capacidad de las células para incorporar el dFdCTP en el DNA es crítica para la apoptosis inducida por
gemcitabina. La gemcitabina es inactivada por la citidina desaminasa, que se encuentra tanto en las
células tumorales como en todo el cuerpo.
• La gemcitabina se administra como una infusión EV . La farmacocinética del compuesto original está
determinada en gran medida por la desaminación en el hígado, plasma y otros órganos, y el producto de
eliminación urinaria predominante es el dFdU. En pctes con disfunción renal significativa, el dFdU y su
trifosfato se acumulan a niveles altos y potencialmente tóxicos.
• La gemcitabina tiene una t1/2 en plasma corta (~15 min); las mujeres y los pctes de edad avanzada
eliminan el fco con más lentitud.
• La inhibición de la reparación del DNA por gemcitabina puede aumentar la citotoxicidad de otros agentes,
en lo particular en los compuestos de platino, y con radioterapia.
• La principal toxicidad es la mielosupresión. Las infusiones de mayor duración provocan una mayor
mielosupresión y toxicidad hepática.
• Las toxicidades no hematológicas incluyen un síndrome similar a la gripe, astenia y, rara vez, un síndrome
de leucoencefalopatía posterior.
• La elevación leve y reversible en las transaminasas hepáticas puede ocurrir en el 40% o más de los pctes.
• La neumonitis intersticial, que a veces progresa a SDRA, puede ocurrir dentro de los primeros dos ciclos de
tto y por lo general responde a los corticosteroides.
• En raras ocasiones, los pctes tratados durante muchos meses pueden desarrollar un síndrome urémico
hemolítico lentamente progresivo, que requiere la interrupción del fco.
• La gemcitabina es un radiosensibilizador muy potente y no debe usarse con radioterapia.
Análogos de la purina
• Tienen papeles valiosos en leucemia y tumores malignos linfoides incluyen la cladribina (terapia estándar
de leucemia de células pilosas), fosfato de fludarabina (tto estándar de CLL), nelarabina (ALL
pediátrica) y clofarabina (leucemia/linfoma de células T).
• La aparente selectividad de estos agentes puede estar relacionada con su absorción efectiva, activación y
efectos apoptóticos en el tejido linfoide.
• La 6-mercaptopurina y la 6TG son agentes aprobados para las leucemias humanas y funcionan como
análogos de las purinas naturales hipoxantina y guanina.
• Los nucleótidos formados a partir de 6MP y 6TG inhiben la síntesis de novo de purina y también se
incorporan a los ácidos nucleicos.
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Ahí c ven dijo el ciego, ni un resumir esta poronga
• La hipoxantina guanina fosforribosil transferasa convierte 6TG y 6MP en los ribonucleótidos 6-tioGMP y 6-
tioIMP (T-IMP), respectivamente. Debido a que T-IMP es un sustrato deficiente para la guanililcinasa (la
enzima que convierte GMP en GDP), T-IMP se acumula intracelularmente.
• El T-IMP inhibe la nueva formación de ribosil-5-fosfato, así como la conversión de IMP a nucleótidos de
adenina y guanina. El punto de ataque más importante parece ser la reacción de glutamina y PRPP para
formar ribosil-5-fosfato, el primer paso comprometido en la vía de novo.
• El nucleótido 6TG se incorpora al DNA, donde induce roturas de cadena y mal emparejamiento de la base.
Ahí c ven dijo el ciego, ni un leer esta poronga x2
• Es la deficiencia o la falta completa de la enzima activante HGPRT o el aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina.
Otros mecanismos para la resistencia incluyen:
▪ Menor captación del fármaco o un aumento del eflujo debido a los transportadores activos.
▪ Alteración en la inhibición alostérica de la sintasa de 5-fosfato ribosilamina; y el reconocimiento deteriorado de las
roturas.
▪ Trastornos en la identificación de las roturas del DNA y discordancias causadas por la pérdida del componente
(MSH6) del sistema de MMR.
• En la terapia de mantenimiento de la ALL, se ajusta una dosis oral diaria inicial de 6MP de acuerdo con
los recuentos de glóbulos blancos y plaquetas.
• La combinación de MTX y 6MP parece ser sinérgica.
• Es un análogo fluorurado, resistente a la desaminación y fosforilado del agente antiviral vidarabina (9-β-d-
arabinofuranosil-adenina).
• Es activo en CLL y linfomas de bajo grado y también es eficaz como un potente inmunosupresor.
,
• Inhibe la DNA polimerasa, DNA primasa, DNA ligasa y RNR y se termina incorporada al DNA y al RNA. El
nucleótido es un terminador de cadena eficaz cuando se incorpora en el DNA. La incorporación de
fludarabina en RNA inhibe la función del RNA, el procesamiento del RNA y la traducción en mRNA.
• En tumores experimentales, la resistencia a fludarabina se asocia con una actividad disminuida de dCK
(la enzima que fosforila el fármaco), un aumento de la salida del fco y una mayor actividad de RNR.
• Su mecanismo de inmunosupresión y la estimulación paradójica de la autoinmunidad proviene de la
susceptibilidad particular de las células linfoides a los análogos de la purina y los efectos específicos sobre
el subconjunto de células T CD4+, así como su inhibición de las rptas de las células T reguladoras.
• El fosfato de fludarabina se administra tanto por vía EV como por VO y se convierte rápidamente
en fludarabina en el plasma. La biodisponibilidad oral promedia 55-60%. T1/2 aprox. 10 h.
• El compuesto se elimina principalmente por excreción renal.
• El fosfato de fludarabina está aprobado para uso EV o VO , y es igualmente activo en ambas vías.
• La dosis debe reducirse en pacientes con IR en proporción a la reducción del CLCr.
• El fosfato de fludarabina es altamente activo solo o con rituximab y ciclofosfamida para el tto de pctes
con CLL. La sinergia de fludarabina con los alquilantes puede deberse a que bloquea la reparación de
roturas de DNA de doble cadena y enlaces cruzados intercatenarios inducidos por agentes alquilantes.
• También es efectivo en linfomas foliculares de células B refractarios a la terapia estándar.
• Se utiliza cada vez más como un en potente agente inmunosupresor el trasplante de médula ósea
alogénico no mieloablativo.
• La terapia oral e EV causa mielosupresión en cerca del 50% de los pctes, náuseas y vómitos en una
fracción menor y, excepcionalmente, escalofríos y fiebre, malestar general, anorexia, neuropatía periférica
y debilidad. Se esperan linfopenia y trombocitopenia y efectos secundarios acumulativos.
• La depleción de células T CD4+ con terapia predispone a infecciones oportunistas.
• El síndrome de lisis tumoral, una complicación rara, se produce en lo fundamental en pctes con CLL que no
recibieron tto previo. Se han observado alteraciones del estado mental, convulsiones, neuritis óptica y coma
a dosis más altas y en pctes mayores.
• Los eventos autoinmunes pueden ocurrir después del tto con fludarabina.
• Los pctes con CLL pueden desarrollar una anemia hemolítica aguda o aplasia pura de glóbulos rojos durante
o después del tto con fludarabina.
• Las citopenias prolongadas, probablemente mediadas por la autoinmunidad, también complican el tto.
• La mielodisplasia y las leucemias agudas pueden surgir como complicaciones tardías.
• La neumonitis es un efecto 2rio ocasional y responde a los corticosteroides. En pctes con función renal
comprometida, las dosis iniciales deben reducirse en proporción a la reducción en el CLCr.
• Es un análogo de la purina resistente a la ADA que tiene una actividad potente y curativa en la leucemia de
células pilosas, la CLL y los linfomas de bajo grado.
• La cladribina ingresa a las células a través del transporte activo de nucleósidos. Produce roturas de la
cadena del DNA y agotamiento de NAD y ATP, lo que conduce a la apoptosis.
• Es un inhibidor potente de RNR. NO requiere que la división celular sea citotóxica.
• La resistencia se asocia con la pérdida de la enzima activante dCK; expresión aumentada de RNR, o
aumento del flujo de salida activo por ABCG2 u otros miembros de la familia de transportadores ABC.
• La cladribina se absorbe por VO (55%) pero se administra de forma rutinaria por vía EV . Es excretada
por los riñones, con una t1/2 terminal en el plasma de 6.7 h.
• La cladribina atraviesa la BHE y alcanza concentraciones en el LCR de aproximadamente el 25% de las
observadas en el plasma.
• Las dosis deben ajustarse para la disfunción renal.
,
• Está aprobado para el tto de la LLA pediátrica después del fracaso de dos terapias anteriores. La
clofarabina produce remisiones completas del 20-30% de estos pctes.
• Tiene actividad en AML pediátrica y adulta y en la mielodisplasia. La captación y la activación metabólica de
clofarabina en células tumorales siguen el mismo camino que la cladribina y los otros nucleósidos de
purina, aunque la clofarabina se fosforila más fácilmente mediante dCK.
• El trifosfato de clofarabina tiene una t1/2 intracelular larga (24 h). Se incorpora al DNA, donde termina la
síntesis de DNA y conduce a la apoptosis; clofarabina también inhibe el RNR.
• En niños, la clofarabina se administra como una infusión. La t1/2 de eliminación 1ria en plasma es 6.5 h.
• La mayor parte d se excreta sin cambios en la orina.
• Las dosis deben ajustarse de acuerdo con las reducciones en CLCr.
• Las principales toxicidades son mielosupresión, síndrome clínico de hipotensión, taquifemia, edema
pulmonar, disfunción de órganos y fiebre; todo lo cual sugiere síndrome de fuga capilar y liberación de
citocina que requieren la interrupción inmediata del fco, enzimas hepáticas elevadas y bilirrubina aumentada,
náuseas, vómitos y diarrea, e hipopotasemia e hipofosfatemia.
• Después de la infusión, el compuesto metoxi original se activa rápidamente en la sangre y los tejidos
mediante la escisión mediada por ADA del grupo metilo, produciendo el Ara-G resistente a la fosforilasa,
que tiene una t1/2 en el plasma de 3 h.
• El fco y su metabolito Ara-G se eliminan principalmente por metabolismo a guanina, y una fracción más
pequeña se elimina por excreción renal de Ara-G. El fco se debe utilizar con una estrecha monitorización
clínica en pctes con insuficiencia renal grave (CLCr <50 mg/ml).
• Incluyen mielosupresión y anomalías en la prueba de función hepática, así como secuelas neurológicas
graves poco frecuentes, como convulsiones, delirio, somnolencia, neuropatía periférica o Guillain-Barré.
• Los efectos adversos neurológicos pueden no ser reversibles.
• La pentostatina es efectiva para producir remisiones completas (58%) y respuestas parciales (28%) en
pacientes con tricoleucemia. En gran parte ha sido reemplazada por cladribina.
• Las manifestaciones tóxicas incluyen mielosupresión, síntomas GI, erupciones cutáneas y estudios
anormales de la función hepática.
• Se produce una disminución del número de linfocitos T normales y pueden aparecer fiebre neutropénica e
infecciones oportunistas. La inmunosupresión puede persistir durante varios años después de interrupir la
administración de pentostatina.
• En dosis altas, surgen complicaciones renales y neurológicas importantes.
• La pentostatina en combinación con fosfato de fludarabina puede provocar toxicidad pulmonar grave o
incluso mortal.
,
FÁRMACOS USO TERAPÉUTICO FCO. CLÍNICA Y CONSEJOS
ANÁLOGOS DE ÁCIDO FÓLICO: INHIBE DIHIDROFOLATO REDUCTASA
• Leucemia linfocítica aguda; coriocarcinoma; cáncer de • Efectos adversos: mielosupresión, toxicidad gastrointestinal
Metotrexato (VO, IM, mama, cabeza y cuello, ovario, vejiga y pulmón; • Leucovorina puede revertir los efectos tóxicos; utilizado como “rescate” en
IV) (ametopterina) sarcoma osteogénico terapia de dosis alta
• Uso no oncológico: psoriasis, artritis reumatoide • La glucarpidasa, una enzima de escisión de metotrexato, está aprobada para
tratar la toxicidad
• ↓ Dosis en insuficiencia renal
ANÁLOGOS DE PIRIMIDINA
• CA de mama, colon, esófago, estómago y anal • Náuseas, mucositis, diarrea, mielosupresión, síndrome mano-pie
5-Fluorouracilo (5FU) • En combinación FOLFOX o FOLFIRINOX para tratar • Combinado con leucovorina para mejorar la eficacia
el cáncer de páncreas o colorrectal • Mayor toxicidad con deficiencia de DPD; puede rescatar con uridina
• Combinado con cisplatino en CA de cabeza y cuello
• Lesión cutánea premaligna (tópica)
• Profármaco de 5FU administrado por vía oral
Capecitabina (VO) • Cáncer de mama metastásico, colorrectal • Efectos adversos similares a 5FU; síndrome de mano-pie más frecuente que
con 5FU
• Leucemia linfocítica aguda mielógena y aguda; linfoma • Mielodepresivo; leucopenia aguda, severa, trombocitopenia, anemia
Citarabina (IV) no Hodgkin • Alteraciones GI. Edema pulmonar no cardiogénico. Dermatitis
Nelarabina (IV) • Leucemia de células T, linfoma • Mielosupresión; anormalidades de la función hepática; secuelas neurológicas
infrecuentes
• Leucemia de células pilosas; leucemia linfocítica • Ajuste la dosis para la disfunción renal
Pentostatina (IV) crónica; linfoma no Hodgkin de células pequeñas • Mielosupresión, síntomas gastrointestinales, erupciones cutáneas,
infecciones oportunistas
• Toxicidad pulmonar, neurológica y renal