15/9/2019 Prevención y progresión de la nefropatía diabética II: tratamiento - Medwave

Presentación
En la investigación y tratamiento del paciente con microalbuminuria, se deben tomar las
medidas siguientes:

1. evaluar la función renal (creatinina sérica)

2. evaluar la presencia y grado de retinopatía
3. descartar otras causas de patología renal
4. efectuar screening para enfermedad coronaria y enfermedad vascular periférica
5. buscar y tratar en forma agresiva la hipertensión arterial (UKPDS, micro-HOPE)
6. evaluar el perfil lipídico
7. mantener un control glicémico estricto (DCCT, UKPD, estudio Kumamoto)
8. lograr que deje de fumar

Microalbuminuria: ¿cuál es su verdadero significado?

La microalbuminuria es un marcador de daño renal y un testigo de nefropatía diabética
precoz; se debe considerar como un mensaje del endotelio, en el sentido de que hay una
disfunción generalizada que va progresando. Se sabe que la presencia de proteinuria es
mala en toda nefropatía, como lo ilustra el gráfico de la Figura 1, en el que se muestra la
sobrevida renal en los pacientes que presentan proteinuria menor de 1 gramo en 24 horas;
entre 1 y 3 gramos en 24 horas; y más de 3 gramos en 24 horas; queda muy claro que,
independiente de la etiología de la nefropatía, la presencia de proteinuria es un factor de
mal pronóstico. Por eso, su detección es un pilar importante en las estrategias dirigidas a
prevenir la progresión de la enfermedad.

Figura 1. Sobrevida renal según nivel de proteinuria.

Cuando un paciente diabético tipo 1 tiene microalbuminuria, el riesgo de nefropatía es

muy alto, sobre 80% (Fig. 2). En pacientes diabéticos tipo 2, el valor predictivo de la
microalbuminuria es menor y fluctúa entre 20% y 45%, según la serie, lo que
probablemente se deba a que estos enfermos fallecen antes, por causa cardiovascular; en
otras palabras, si se eliminara la mortalidad por causa cardiovascular en los pacientes
diabéticos tipo 2, probablemente aumentaría la oferta a diálisis, pero no seríamos capaces
de absorberla.

Figura 2. Riesgo de progresión de nefropatía diabética tipo 1. Prevención de la

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15/9/2019 diabética: pilaresPrevención
de la terapia
y progresión de la nefropatía diabética II: tratamiento - Medwave

Los pilares de la terapia son el control glicémico (DCCT, UKPDS, Kumamoto Study); el
control estrecho de la presión arterial (UKPDS, micro-HOPE, etc.); y la inhibición del sistema
renina-angiotensina-aldosterona (Captopril Study, IRMA2, IDNT, RENAAL).

La estrategia dirigida a prevenir la progresión de la enfermedad comprende: diagnóstico e

institución precoz del manejo; control de la presión arterial y de la proteinuria (que implica
el uso de inhibidores de la ECA, boqueadores del receptor AT1, bloqueo dual con ECA y
AT1), bloqueadores del calcio no dihidropiridínicos y, eventualmente, antagonistas de la
aldosterona); restricción de la ingesta proteica; control del tabaquismo; tratamiento de la
dislipidemia; control de la glicemia y de la obesidad; manejo de la hiperfosfemia y
corrección de la acidosis; y también se plantea la necesidad de corregir precozmente la
anemia y favorecer la quelación del plomo.

En la prevención primaria se debe efectuar el control metabólico estricto, pesquisa y

manejo precoz de la HTA y abandono del tabaquismo.
En la nefropatía incipiente (etapa 3) tienen un papel importante los inhibidores de la
ECA o los bloqueadores AT1.
En la nefropatía clínica (etapa 4) se utilizan inhibidores de la ECA o bloqueadores AT1,
y se hace manejo de la HTA y restricción proteica.

La utilidad del control metabólico estricto se ha establecido claramente en la prevención

primaria y secundaria, en diabéticos tipo 1; en diabéticos tipo 2 también sería útil, según los
resultados del estudio UKPDS y de un estudio japonés de menor cuantía. El objetivo es
obtener cifras de hemoglobina glicosilada (HbA1c) menores de 7% (UKPDS). El control
intensivo de la glicemia previene el desarrollo de nefropatía, como se demostró en un
estudio realizado en diabéticos tipo 1, publicado en 2003 en The New England
Journal of Medicine, en el que se observó que los pacientes que presentaban
hemoglobina glicosilada de 6,9% o menos tenían menos incidencia acumulada de
microalbuminuria, en comparación con los pacientes que recibieron terapia regular con
insulina y con mal control metabólico (Fig. 3).

Figura 3. El control intensivo de la glicemia reduce el desarrollo de microalbuminuria.

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En pacientes diabéticos tipo 2 no había una prueba tan clara hasta que se publicó el
estudio UKPDS, realizado en Inglaterra en varios miles de pacientes diabéticos tipo 2 a
quienes se siguió durante varios años. El estudio demostró que la hemoglobina glicosilada
menor de 7% prevenía o reducía en 20% a 25% el desarrollo de todas las complicaciones
microvasculares, una de las cuales es la nefropatía.

Importancia del control de la presión arterial

En el estudio UKPDS se estudió el efecto del control de la presión arterial en los pacientes
diabéticos y se demostró claramente que el manejo adecuado con beta-bloqueadores o
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina mejoraba significativamente los
parámetros microvasculares, comparado con el control habitual. Los inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina (IECA) o los bloqueadores de los receptores de
angiotensina (AT1) retardan la progresión de la microalbuminuria y de la nefropatía clínica,
por lo que son la primera elección farmacológica en caso de hipertensión arterial en estos
pacientes. En teoría, están indicados en todo paciente con microalbuminuria positiva,
aunque sea normotenso; es una recomendación tanto europea como estadounidense; en
general, son bien tolerados. Después de iniciar la terapia conviene controlar el nivel de
creatinina y potasio en forma precoz, a las dos semanas de tratamiento, ya que 10% a 15%
de los pacientes diabéticos pueden presentar hiperaldosteronismo hipo-reninémico, a lo
que se suma el hipoaldosterismo farmacológico causado por la inhibición del eje renina-
angiotensina. Se debe advertir a los pacientes diabéticos e hipertensos que no consuman
sales dietéticas si utilizan IECA, porque estas sales son ricas en potasio.

En 1992 se publicó la primera evidencia de la utilidad de los IECA, los que redujeron
categóricamente la proporción de diabéticos tipo 1 que duplicaron sus niveles de
creatinina o que necesitaron diálisis, al tercer o cuarto año de tratamiento. A partir de este
resultado surgió una serie de trabajos sobre los IECA en pacientes diabéticos tipo 1 y tipo 2,
con dosis y tiempos variables, con miras a determinar si este tratamiento podía controlar el
desarrollo de nefropatía, o al menos retrasarlo, porque en esa época ya se vislumbraba el
explosivo crecimiento de la nefropatía diabética como oferta de pacientes a diálisis (Fig. 4).

Figura 4. IECA en diabetes mellitus tipo 1.

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Cuando se pusieron en boga los IECA, los interesados olvidaron que en la década de 1970
se había demostrado que el control de la presión arterial con tiazidas y beta-bloqueadores
tipo Propanolol o Metildopa detenía en forma notoria la pendiente de caída de la velocidad
de filtración glomerular, la que, con niveles de presión arterial próximos a 140/90 mmHg,
era cercana a 1 ml/min/mes, mientras con estos fármacos se reducía a 0,29 y hasta 0,1
ml/min, lo que permitía retardar considerablemente la progresión de la nefropatía.

Un hecho llamativo es que los pacientes diabéticos tendrían una especial sensibilidad,
desde el punto de vista de control de la presión y progresión, comparados con pacientes
no diabéticos; sin embargo, este hallazgo inesperado no lo es tanto si se revisa el
Informe de Hipertensión, estudio realizado hace mucho tiempo, que demostró el efecto
beneficioso del control de la presión con felodipino, sobre la tasa de episodios
cardiovasculares. En ese estudio, los pacientes diabéticos obtuvieron un beneficio mucho
mayor que la población de pacientes no diabéticos, es decir que el control de la presión
arterial ejercería efectos favorables, tanto en lo cardiovascular como en lo renal, y este
efecto sería más notorio que en la población no diabética.

Una manera de objetivar el efecto del tratamiento es ver lo que pasa con la excreción de
proteínas con la terapia. Si se compara los resultados de distintos fármacos sobre este
parámetro (Fig. 5) se puede ver que el Lisinopril y el Verapamilo reducen en forma
considerable la excreción proteica. Se ha planteado que el Verapamilo podría tener algún
efecto independiente del control de la presión arterial, concretamente una acción
estabilizante de la membrana basal glomerular; si esto se confirma con nuevos estudios,
este fármaco se podría considerar como una alternativa cuando, por alguna razón, no se
pueda efectuar bloqueo del eje renina-angiotensina.

Figura 5. Fármacos antihipertensivos y excreción proteica urinaria en nefropatía

diabética.

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En un estudio mucho más reciente, el IDNT (Irbesartan in Diabetic Nephropathy
Trial), se comparó el efecto del IECA Irbesartán, Amlodipino y placebo en 1700 pacientes
diabéticos tipo 2 y se demostró que el irbesartán reducía la progresión hacia insuficiencia
renal y muerte en cerca de 20%. En cuanto a la duplicación de los niveles de creatinina, el
irbesartán presentó un beneficio de alrededor de 25% en comparación con Amlodipino o
placebo. En este estudio, el placebo y Amlodipino tuvieron los mismos resultados (Parving
HH et al. N Engl J Med 2001; 345:870-878).

En forma casi simultánea apareció el estudio RENAAL (Reduction of Endpoints in

NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan), en el que se evaluó, con
una metodología similar, el efecto de Losartán en 1300 pacientes diabéticos tipo 2 a
quienes se siguió durante 48 meses. El fármaco redujo la incidencia de nefropatía terminal
en 28% y la combinación de nefropatía o muerte en 20%, en comparación con placebo
(Brenner BM et al. N Engl J Med 2001;345(12):861-869). Por otra parte, en el estudio en
colaboración de Lewis, con Captopril, y en los estudios REIN, con Ramipril, todos ellos
controlados con placebo y efectuados con valores similares de presión arterial, también se
comprobó una reducción significativa del riesgo de progresión a nefropatía terminal.

Con respecto a las ventajas del doble bloqueo de los receptores de angiotensina, en un
estudio publicado en Kidney International, en el que se evaluó la excreción de
proteínas en orina de 24 horas, en pacientes tratados con Valsartán o Benazepril, se observó
una reducción similar en ambos grupos; pero al combinar ambos fármacos se obtuvo una
reducción bastante mayor de la excreción de proteínas y una discreta reducción, no
significativa, de la presión arterial, sin cambios importantes en la filtración glomerular, lo
que significa que éste puede ser un camino interesante que seguir (Fig. 6).

Figura 6. Bloqueo dual en nefropatías proteinúricas (Campbell et al. Kidney Int

2003).

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Los mecanismos que pueden explicar el efecto renoprotector de los IECA son la reducción
de la presión arterial sistémica; reducción de la presión intraglomerular; aumento del flujo
sanguíneo renal como reacción a la isquemia secundaria a la vasoconstricción renal;
reducción de la proteinuria (en 45% en promedio); un efecto natriurético secundario a la
inhibición del transporte de solutos inducido por AT-2 por el túbulo proximal; e inhibición
de los efectos no hemodinámicos de la AT-2 sobre varios tipos de células, lo que reduce la
proliferación, hipertrofia, expansión mesangial y síntesis de citoquinas y factores de
crecimiento. Por esto, la AT-2 ya no se considera como un simple factor hemodinámico sino
más bien como una citoquina proinflamatoria.

Control de la hipertensión arterial

El control de la hipertensión arterial es un pilar importante en la estrategia del control de la
progresión de la nefropatía diabética, lo que no significa que sea fácil; habitualmente se
necesitan tres fármacos para lograr el objetivo de obtener una presión arterial de 125/75
mmHg (mínimo 130/80). Los fármacos que se recomiendan para lograr este objetivo son
los bloqueadores de la ECA o de la AT-1, bloqueadores de canales de calcio no
dihidropiridínicos, vasodilatadores y diuréticos (no monoterapia). En otras palabras, todo
recurso vale. ¿Cuáles son mejores? ¿Los IECA o los bloqueadores del receptor de AT-2?
Numerosos trabajos, grandes y medianos, han demostrado que ambos tipos de fármacos
tienen efectos equivalentes en el control de la hipertensión arterial y de la proteinuria en
pacientes diabéticos tipo 2. Hasta el momento no ha aparecido un trabajo de seguimiento
prolongado de un número grande de enfermos, en que se comparen ambos grupos.

En cuanto a si, para prevenir la progresión de la nefropatía diabética, es más eficaz el

control de la presión arterial o el control de la glicemia, esta pregunta todavía no tiene una
respuesta clara, pero hay argumentos en favor del control de la presión. Primero, los
resultados del estudio UKPDS plantearían que el control de la presión arterial tiene más
ventajas, en la prevención del desarrollo de complicaciones renales, que el control de la
glicemia. Segundo, el control de la presión arterial retardaría la progresión del deterioro de
la función renal a lo largo de toda la evolución de la nefropatía. Si se hace un intento de
normalizar la glicemia cuando la función renal está en 25 a 28 ml/min, no se lograría nada,
aparte de una eventual hipoglicemia; en cambio, el control de la presión arterial sería
beneficioso durante todo el período de disfunción renal. En tercer lugar, es más fácil, en la
práctica, lograr el control de la presión arterial que el de la glicemia.

Es probable que no importe tanto el fármaco como el valor de la presión arterial que se
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mida En diabéticos tipo 1 parece claro que los IECA son más útiles que otros fármacos;
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mida. En diabéticos tipo Prevención
1, parece claro que los IECA son más útiles que otros fármacos;
y progresión de la nefropatía diabética II: tratamiento - Medwave
pero en diabéticos tipo 2 los resultados son más discutibles y no está claro que los IECA
sean superiores a otras terapias, excepto en los dos trabajos mencionados, los que no se
refieren a IECA sino a bloqueadores del receptor de angiotensina. El valor práctico es que si
la estrategia preventiva de progresión se basa en un IECA o en un inhibidor de receptor de
angiotensina, va a llegar un momento en que se deberá suspender su uso, alrededor de 25
a 30 ml/min, cuando comience a aparecer hiperkalemia. Si entonces se piensa que no hay
nada más que hacer, no se hará un esfuerzo por utilizar otras herramientas para controlar la
presión arterial. Lo más importante es no renunciar al control de la presión por este motivo,
sino recurrir a cualquier otra estrategia, por ejemplo, utilizar bloqueadores beta como
Carvedilol o bloqueadores de los canales de calcio.

En un estudio reciente, también con bloqueo del eje renina-angiotensina, se investigó la

utilidad de Eplerenona, bloqueador del receptor de aldosterona, y se observó que reducía
de modo importante la excreción de proteínas, incluso más que Enalapril y sólo superada
por la combinación de Eplerenona con Enalapril. En dicho estudio se observó mayor
incidencia de hiperkalemia, como era previsible, pero se demostró que el bloqueo del
receptor de aldosterona puede ser una herramienta adicional para continuar en la lucha
por prevenir la progresión de la enfermedad (Fig. 7).

Figura 7. Bloqueo de aldosterona: evidencia en humanos. Otras medidas

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La utilidad de la restricción proteica se ha demostrado claramente, en trabajos realizados
en pacientes diabéticos tipo 1 y tipo 2. Esta medida está indicada en nefropatía clínica y
consiste en administrar entre 0,6 y 0,8 g/kg/día, vigilando una eventual desnutrición. En la
práctica, este aspecto es difícil, porque el paciente ya tiene restringidos los hidratos de
carbono, por la diabetes, y la sal, por la hipertensión.

El abandono del tabaquismo es importante. Se ha demostrado que los pacientes

diabéticos fumadores presentan mayor deterioro de la función renal que los diabéticos no
fumadores. En un estudio publicado por Chuahirun se observa que los pacientes
fumadores que iniciaron el estudio con un clearance de 102 ml/min, al término del
estudio tenían 74 ml/min, es decir, habían perdido alrededor de 20 a 28 ml/min; en cambio,
los no fumadores sólo habían perdido alrededor de 13 ml/min. Por lo tanto, desaconsejar el
hábito de fumar es importante como parte de la estrategia para evitar la progresión, no
sólo en nefropatía diabética (Chuahirun et al. Am J Kidney Dis, 2003).

El tratamiento hipolipemiante ha demostrado su utilidad en las nefropatías proteinúricas,

una de las cuales es la nefropatía diabética, en términos de reducción de la caída de la
velocidad de filtración glomerular. También se asocia a mayor reducción de la proteinuria,
en nefropatía diabética y no diabética, como lo demuestra un metaanálisis de estudios en
que se utilizaron estatinas, especialmente la atorvastatina (Fried et al. Kidney Int 2001).

Principios de la multiintervención para prevenir la nefropatía diabética

normotensión a como dé lugar; de preferencia utilizar IECA o ARA-2;
restricción de sal (menos de 6 g/día);
recomendar una ingesta proteica diaria de 0,8 a 1 g/kg de peso.
control glicémico (HbA1c menor de 7); cesación del tabaquismo;
probable administración de estatinas;
bajar de peso mediante ejercicio aeróbico liviano, pero regular;
no usar analgésicos menores;
evitar todo tipo de fármacos nefrotóxicos como Diclofenaco, que es el
más vendido en Chile, Ibuprofeno y Famotidina, que se receta para la
gastritis que causan los fármacos anteriores.

En un estudio realizado en Suecia por Gaede, para evaluar la multi intervención en diabetes
tipo 2, se demostró que el tratamiento intensificado, que incluía todos los aspectos
descritos más arriba, redujo la incidencia de enfermedad cardiovascular en 53%; la
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nefropatía casi en 60%; la retinopatía en un porcentaje similar; y la polineuropatía
autonómica en 63%. Estos resultados son muy buenos, pero se debe tomar en cuenta que
son enfermos de estudio, es decir, tratados en forma precoz, en fases iniciales,
probablemente pesquisados por la presencia de microalbuminuria positiva (Gaede P.
NEJM, 2003, 348(5):383-393).

En un estudio realizado en Alemania se comprobó que los pacientes eran derivados al

nefrólogo con nivel de creatinina de 29 ml/min, presión sistólica de 170 ml/min,
hemoglobina glicosilada de 7,9 y colesterol LDL de 176 mg/dl, es decir, en condiciones
desastrosas (Keller C. Deutsch Med Wochensch, 2000; 125 (9) :240-244).

El ideal es que los pacientes se deriven cuando tengan microalbuminuria persistente, con
nivel de creatinina normal. Se debe recordar que el paciente diabético puede tener una
creatinina de 1,1 o 1,2, en especial si es mujer, porque la nefropatía diabética pasa por un
estado previo de hiperfiltración, de modo que con estos niveles se debe estudiar al
paciente. También se debe derivar a los pacientes diabético hipertenso, a quienes tengan
antecedentes familiares de nefropatía diabética o historia de episodios coronarios.

La triste realidad es que los pacientes llegan en estado de nefropatía diabética preterminal.
En estos pacientes, el manejo parte por efectuar un doppler arterial de extremidades
superiores e inferiores, para elegir el brazo que tenga la mejor arteria para la fístula, en caso
de que necesite hemodiálisis; en ellos se debe efectuar el acceso vascular en forma precoz,
con clearance de creatinina entre 20 y 25 ml/min, ya que en estos pacientes el desarrollo
será lento y con un eventual fracaso del acceso vascular; se les debe derivar al oftalmólogo
para fotocoagulación de los vasos de neoformación, que pueden sangrar cuando el
paciente inicie hemodiálisis y se heparinice, y puede incluso quedar ciego; se debe realizar
ecocardiograma 2 D, para investigar la posibilidad de cardiopatía isquémica; se debe iniciar
en forma más precoz la hemodiálisis o peritoneodiálisis y convendría mantener el bloqueo
del eje renina-angiotensina después del inicio de diálisis, aunque en la actualidad dicha
medida está en investigación.

¿Se puede prevenir la nefropatía diabética? Esta pregunta se está haciendo en todo el
mundo. Para prevenir este problema se debe reconocer que existe y el éxito dependerá de
la derivación precoz y de la suma de varios pequeños éxitos, en cuanto al control de la
presión y de la glicemia, en el marco de una política que apoye esta vital tarea. En este
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15/9/2019 contexto, se debe saber Prevención
que en Chile, la nefropatía
y progresión de la nefropatía diabética no se -ha
diabética II: tratamiento incorporado dentro
Medwave

del plan AUGE.

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