Introducción

El asma es una obstrucción difusa y reversible de las vías respiratorias inferiores

causada por inflamación y edema de las vías respiratorias, espasmo del músculo liso
bronquial y taponamiento mucoso. El efecto compuesto conduce a la obstrucción del
flujo de aire espiratorio. 1 El asma puede ser fatal y debe tratarse de inmediato. El asma
grave suele definirse como la ausencia de mejoría tras dos horas de tratamiento
convencional en el servicio de urgencias (SU) y suele presentarse con hipoxemia
moderada. La presencia de hipoxemia debe evaluarse de forma no invasiva con un
oxímetro de pulso. No son necesarios estudios de gases en sangre, serológicos o
radiológicos para definir o determinar su gravedad.
Perspectiva sobre un problema de salud
El asma es la principal causa de enfermedad crónica en los niños, entre el 19% y el 24%
de los niños en Brasil han sido diagnosticados con asma en algún momento de sus
vidas. 2 Es la tercera causa de hospitalización entre niños menores de 15 años. El asma
grave es una de las enfermedades reversibles graves más comunes que se observan en
SE. 1 , 2 Aunque la mortalidad relacionada con el asma mostró una posible mejora, 1/3
de las muertes ocurrieron antes de la atención médica. 3 El manejo en el SU para revertir
las progresiones en relación con la insuficiencia respiratoria debe ser estructurado y
agresivo, ya que la ventilación mecánica invasiva está plagada de muchas
complicaciones y una alta tasa de mortalidad. 4Debido a la gran demanda de atención
médica relacionada con el asma, todas las gestiones médicas deben ser analizadas para
determinar su rentabilidad.
fisiopatología
El asma implica una cascada inflamatoria compleja. Hay una activación de las células
epiteliales mediada por antígenos y una infiltración de las vías respiratorias por células
circulantes que liberan transmisores solubles que potencian la cascada inflamatoria. La
respuesta inmediata es el broncoespasmo (contracción del músculo liso). La liberación
continua de mediadores inflamatorios provoca edema en las vías respiratorias, daño de
la mucosa y descamación de la capa protectora del epitelio. Desnudar las vías
respiratorias reduce la producción normal de moco, expone las terminaciones nerviosas
a una estimulación colinérgica excesiva y aumenta la contracción del músculo liso. 5
La progresión de esta fisiopatología resulta en heterogeneidad pulmonar generalizada
con broncoconstricción severa. Las áreas pulmonares con taponamiento mucoso y
atelectasia cambian las áreas de hiperinflación debido al atrapamiento de aire. Los
efectos combinados de los procesos antes mencionados conducen a un desajuste de
ventilación/perfusión (desajuste V/P) con la expresión clínica de hipoxemia. El
atrapamiento de aire pone al diafragma en una posición desventajosa, pierde su área de
aposición, produce un esfuerzo ineficaz. El trabajo respiratorio aumenta dramáticamente
y se observan retracciones inspiratorias subesternales que progresan a un patrón
paradójico de respiración toracoabdominal. En casos severos, el gasto cardíaco se ve
comprometido por una combinación de deshidratación, aumento de la presión venosa
pulmonar,
presentación clínica
La mayoría de las exacerbaciones graves del asma ocurren después de la exposición a
desencadenantes alérgicos o en un entorno de infección viral del tracto respiratorio
superior. La mayoría de los niños tienen tos, sibilancias, fase espiratoria prolongada y
aumento del trabajo respiratorio en condiciones de hipoxemia leve y deshidratación. El
grado de sibilancias no está altamente correlacionado con la gravedad de la
enfermedad. Los sistemas de clasificación clínica del asma, como el puntaje de Woods,
no son granulares, pero son útiles para monitorear la evolución de cada paciente. 6 Esta
y otras puntuaciones clínicas expresan las variables categóricas (leve/moderada/grave)
como un número. 1 , 2 , 3Esta descripción facilita la tendencia de la agudeza en un solo
paciente, pero cualquier análisis estadístico de estos resultados debe hacerse como una
variable categórica. El flujo espiratorio máximo (PEF) en pacientes cooperativos
previamente entrenados proporciona una evaluación más granular. Sin embargo, es una
técnica dependiente del esfuerzo y difícil de usar en un estado de insuficiencia
respiratoria, a menos que los investigadores estén capacitados para realizar la prueba de
espirometría. 7 La presencia de pulsus paradoxus ( Pulsus paradoxus ) denota la
presencia de gravedad, pero es difícil evaluarla repetidamente en un SE abarrotado.
Gestión inicial en la SE
Se requiere manejo inicial en un SE organizado y resolutivo debido a los hechos
combinados de que el asma grave: a) es una condición con una alta incidencia, b) tiene
el potencial de reversibilidad, c) conlleva un riesgo de progresión a insuficiencia
respiratoria, y d ) el FI debe gestionar juiciosamente el ingreso hospitalario. El principal
objetivo es estabilizar a los pacientes e identificar rápidamente aquellos en los que el
proceso no es rápidamente reversible o tienen un alto riesgo de deterioro.
Los tratamientos iniciales incluyen: oxígeno, fluidos intravenosos, corticosteroides
intravenosos u orales, nebulización repetida o continua de un agonista adrenérgico
ß 2 (es decir, salbutamol), un anticolinérgico muscarínico nebulizador (es decir,
ipratropio) y MgSO 4 intravenoso diferido .
La ausencia de mejoría respecto a la pauta anterior, valorada como persistencia de la
insuficiencia respiratoria tras la exploración clínica, se define como asma grave o
“status asmaticus”.
Los agonistas beta subcutáneos o intravenosos y las metilxantinas no se usan de forma
rutinaria como terapia principal en los Estados Unidos. Sin embargo, un estudio
realizado en Porto Alegre, que evaluó los efectos del salbutamol intravenoso en el SE,
encontró una reducción en los requerimientos de nebulización de los agonistas
ß 2 adrenérgicos después de la hospitalización de los pacientes. 8 Este trabajo solo
estudió cambios en la frecuencia respiratoria y no observó cambios en otros hallazgos
clínicos. Tampoco muestra si la monitorización de los signos vitales se realizó a
ciegas. Heliox puede mejorar la administración por aerolización de los agonistas
adrenérgicos ß 2para las vías aéreas inferiores, aunque es una terapia costosa, no parece
ofrecer un beneficio consistente y significativo 9 , 10 y es necesario realizar estudios de
costo-beneficio al respecto. El soporte de presión positiva bifásica en las vías
respiratorias (BIPAP) en el EE parece estabilizar a los pacientes con estado asmático
antes del ingreso hospitalario; los datos acumulados (dos publicaciones) son raros para
recomendar esta terapia como estándar. 11 , 12
Por otro lado, el uso de MgSO 4 intravenoso ha surgido como una estrategia probada
para reducir los ingresos hospitalarios. Las diferentes pautas en la administración de
MgSO 4 y su contribución al manejo del asma grave son el objetivo principal de este
análisis.
Mecanismo de acción del MgSO 4 y cinética
El principal mecanismo de acción del MgSO 4 intravenoso se considera secundario a sus
propiedades espasmolíticas. El magnesio sérico (Mg) suprafisiológico no unido a la
sangre, directamente relacionado con el Mg ionizado, produce un bloqueo transitorio de
los canales de calcio con el receptor de N-metil-D-aspartato con relajación muscular
posterior. El bloqueo de la entrada de calcio (Ca) en el músculo liso de las vías
respiratorias interfiere con la contracción del músculo liso e induce la
broncodilatación. 13 , 14 , 15 Aunque otros mecanismos que modulan la reacción
inflamatoria, como la atenuación del estallido respiratorio de neutrófilos, tienen efectos
benéficos punitivos, su grado de contribución al manejo terapéutico del asma aguda es
menos claro. dieciséisEl ion Mg ++ , a través de sus efectos sobre el Ca, también inhibe la
liberación de acetilcolina de las terminales nerviosas motoras, inhibe la liberación de
histamina de los mastocitos y reduce la producción de moco en las glándulas
secretoras. 17
El MgSO 4 intravenoso tiene un inicio de acción rápido y, de manera similar, una
eliminación renal rápida. Esto presenta un cambio terapéutico y una
oportunidad. Lograr efectos espasmolíticos sostenidos es difícil ya que la reabsorción
tubular renal de Mg está en su máxima capacidad con niveles séricos normales y la
liberación renal aumenta linealmente con concentraciones más altas. 18 Por lo tanto, el
nivel sérico máximo durante la terapia depende más de la velocidad de infusión que de
la dosis total o la duración de la infusión. En niños, un estudio retrospectivo informó
que el volumen de distribución de MgSO 4 fue de 0,3 L/kg con una vida media de 2 a
2,7 horas. 19 Por lo general, la dosis de MgSO 4 en bolo intravenoso se ha limitado a
2000 mg, independientemente del tamaño y la función renal del paciente. Esta práctica
es contradictoria en términos farmacocinéticos y afecta sus propiedades
farmacodinámicas.
Experiencia de MgSO 4 intravenoso en niños con asma
El MgSO 4 es económico, tiene efectos adversos mínimos en las dosis indicadas y está
ampliamente disponible. El inicio de acción del MgSO 4 intravenoso es rápido (en
cuestión de minutos), una necesidad en los servicios de emergencia. Desde su
descripción original en 1936, no se ha establecido la dosis óptima de MgSO 4  en bolo
intravenoso, lo que ha llevado al uso de un amplio rango de dosis desde 25 a > 100
mg/kg. 18 , 19 , 20 , 21 , 22 Los estudios multicéntricos no lograron mostrar una
reducción constante de los ingresos hospitalarios o el alta temprana. 23 , 24 , 25Estos
resultados inconsistentes pueden, en parte, deberse a: a) la falta de consideración de la
farmacocinética de MgSO 4 , b) la falta de conceptualización de MgSO 4 como una
terapia sensible al tiempo, c) los desafíos inherentes de las "variables de resultado" antes
mencionadas en relación con el asma o d) poblaciones participantes con proceso
infeccioso actual en las que ya existen estímulos de broncoconstricción y daño de las
vías respiratorias.
Algunos estudios clínicos destacan la necesidad de regímenes de dosificación más
altos. 22 , 26 Ciarallo et al. informó resultados positivos en dos ensayos clínicos
separados por un período de cuatro años, en los que aumentó la dosis de 25  mg/kg a
40  mg/kg administrada en 20 minutos. 22 Un estudio farmacocinético retrospectivo que
involucró a 54 niños sugiere la necesidad de  un bolo de 50–75 mg/kg para alcanzar un
nivel de Mg cercano a 4  mg/dL (1,64 mmol/L). 19 Devi et al., en India, inscribieron a 47
niños y utilizaron 100 mg/kg durante 35 minutos, con administración concomitante de
aminofilina intravenosa. Los resultados muestran una mejora en las puntuaciones
clínicas y de PEF y la pantalla gráfica indica efectos beneficiosos al comenzar la
oxigenación en las primeras horas y continuar durante 10 a 12 horas. 27 Sin embargo, la
coadministración de aminofilina en este estudio genera dudas sobre si fue la acción
exclusiva del MgSO 4 la que condujo a este efecto.
El inicio rápido de la terapia puede correlacionarse con su eficacia. Un estudio realizado
en Argentina encontró que la administración temprana en el SE se asoció con un menor
número de pacientes que luego requirieron ventilación mecánica en una UCI
pediátrica. 25 Vale la pena señalar que los individuos del grupo de control eran más
jóvenes y es posible que se incluyeran recién nacidos con bronquiolitis. Un gran ensayo
clínico aleatorizado de 100 pacientes en la India que utilizó una puntuación clínica de la
gravedad del asma parece mostrar la superioridad de los bolos de MgSO 4 antes que las
infusiones de terbutalina o aminofilina; 20 cabe señalar que muchos de estos pacientes
eran muy jóvenes y no se identificó asma infecciosa.
Otro ensayo aleatorizado en un SE brasileño demostró la superioridad del
MgSO 4 intravenoso sobre el placebo con efectos casi idénticos en comparación con el
salbutamol intravenoso, utilizando variables de eficacia sustitutas en pacientes
sometidos a hospitalización posterior. 8 Un metanálisis anterior realizado por Cheuk et
al. El cual examinó cinco ensayos que compararon MgSO 4 con placebo parece
demostrar su eficacia para prevenir la hospitalización. 28Un metanálisis más reciente y
más riguroso que involucró tres ensayos (115 niños) concluyó que la reducción real
estimada en la admisión es entre 86 % y 26 % debido a su amplio intervalo de confianza
(odds ratio 0,32, IC 95 %, 0,14–0,74) . Sin embargo, un número necesario para el
tratamiento (NNT) de cinco se puede atribuir al uso de MgSO 4 intravenoso en el SE
para evitar el ingreso hospitalario. 29 La necesidad posterior de regresar a la sala de
emergencias después del alta no ha sido bien documentada.
Un estudio con 47 niños reporta una reducción en la estadía de 5.3 horas en pacientes
hospitalizados. 28 Esta es una variable indescriptible, ya que, una vez hospitalizado el
paciente, el alta puede no depender exclusivamente de la enfermedad del paciente, sino
de la disponibilidad de personal médico, la hora del día y el hecho de que sean fines
médicos de la semana.
Infusión continua con altas dosis de MgSO 4 (HDMI)
La mayor parte del Mg en el suero se une a la albúmina, mientras que el Mg ionizado
(IoMg), la forma libre, es la forma farmacológicamente activa en el asma. IoMg
constituye el 55% del Mg extracelular; sin embargo, la relación Mg/IoMg se altera
negativamente en el asma y en pacientes en estado crítico. 24 , 25 , 27 Los estudios en
animales indican que las concentraciones de IoMg ≥ 1 mmol/L deberían producir
relajación del músculo liso. 15
Estos y otros factores nos llevan a estudiar la infusión continua de altas dosis de
MgSO 4 (HDMI) en niños con asma grave y estado asmático. HDMI se ha utilizado en
pacientes con hipertensión pulmonar, lesión cerebral, hemorragia subaracnoidea y
ampliamente en la preeclampsia. 30 , 31 , 32 , 33 En estos escenarios, la estrategia es
mantener un nivel terapéutico compatible para compensar la rápida eliminación de
MgSO 4 . Este enfoque rara vez se utilizó en el asma. 28 , 34 La literatura de obstetricia
y ginecología utiliza la infusión de MgSO 4en la prevención y el tratamiento de las
convulsiones en la eclampsia, la intoxicación se puede identificar fácilmente a través de
la evaluación clínica, la diuresis materna y los reflejos rotulianos. Esto típicamente
representa Mg sérico de 4.8–8.4  mg/dL con IoMg de 0.9–1.6 mmol/L). 15 , 35 , 36 Un
estudio retrospectivo de Glover et al. del uso continuo de MgSO 4 IV en niños intentó
evaluar la seguridad pero tenía muchas variables de confusión. Describieron un grupo
heterogéneo con una amplia variación en la dosis y duración del régimen, 35,3 ±
12,7  mg/kg en bolo, infusión de 21,6 ± 6  mg/kg/hora durante 93,8  h ± 89,2  h sin
efectos secundarios significativos. 26
Revisamos retrospectivamente nuestra propia práctica con HDMI en el entorno del
estado asmático dentro de los límites de la unidad de cuidados intensivos pediátricos
(UCIP). 37 Los regímenes de HDMI consistieron en un bolo inicial basado en el peso:
50  mg/kg (> 30  kg) o 75  mg/kg (≤ 30  kg) durante 30 a 45 minutos, seguido de una
infusión continua de 50  mg/kg/hora durante cuatro horas. Los niveles de magnesio
sérico fueron 4,4 ± 0,8  mg/dl y 0,95 ± 0,2 mmol/l de IoMg al final de la infusión. Esto
está dentro de nuestro rango objetivo. En 12 pacientes obtuvimos niveles de troponina y
electrocardiogramas y ambos fueron normales. 37
En un estudio prospectivo adicional, determinamos la farmacocinética, el volumen de
distribución (VD) de HDMI de 0,4 ± 0,13 l/kg, la liberación de 1,58 ± 0,24  ml/kg/min y
la seguridad, los niveles documentados de IoMg asociados con el músculo liso
relajación y la ausencia de efectos secundarios significativos. 38 Sin embargo, este
régimen era farmacológicamente preciso pero complejo y condujo a errores en el
manejo. Después de probar varios regímenes, elegimos un régimen simplificado de
50  mg/kg/hora durante cuatro horas. En un estudio posterior, comparamos el régimen
inicial y simplificado, que demostró niveles séricos similares. 39
HDMI de MgSO 4 comparado con bolo de MgSO 4
En un estudio prospectivo aleatorizado de asma grave en un SU, con pacientes sin
comorbilidad subyacente ni etiología infecciosa, determinamos que HDMI fue superior
al bolo de MgSO 4 ( Figura 1 ) en la reducción de la estancia en el SU, mientras que al
mismo tiempo el tiempo redujo el costo. 40

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Figura 1 . Porcentaje de pacientes dados de alta del SE por grupo; Bolo de
50  mg/kg/1 hora, 200  mg/kg/durante cuatro horas de HDMI. Las columnas
representan pacientes dados de alta por infusión de magnesio en dosis alta
grupal.
Los pacientes fueron aleatorizados para recibir 50  mg/kg de MgSO 4 por vía
intravenosa en bolo (durante una hora) o el grupo HDMI (50 mg/kg/hora durante cuatro
horas) diluido en solución salina al 0,9 % a una concentración de 10  mg/ml. El grupo
HDMI tuvo una estancia más corta (HDMI 34 ± 19  h, bolo 48 ± 19  h, p = 0,031; IC
95% 1,3-26,5). Además, a las 24 horas, 9/19 (47 %) de los pacientes del grupo HDMI
recibieron el alta hospitalaria en comparación con 2/21 (10 %) del grupo bolo (p =
0,012) con reducción absoluta del riesgo (RRA). del 37% (IC 95% 11-63). El HDMI fue
superior al bolo como tratamiento complementario temprano, con un NNT de 3 (IC del
95 %: 1,6 a 9,5) para facilitar el alta dentro de las 24 horas posteriores a la EE. 39El
análisis intermedio a las 12 y 36 horas mostró las mismas tendencias, a favor del grupo
HDMI, y 2/3 de los pacientes fueron dados de alta a las 36 horas, p = 0,009 (RRA 42%,
IC 95% 14-70%; NNT de 3, 95 % IC 1,4-7,3). La incorporación de HDMI en el manejo
del asma en los SE de esta institución fue costo-efectiva. 39
Efectos secundarios y posibles desafíos
El debilitamiento muscular inducido por MgSO 4 , con el consiguiente riesgo de
insuficiencia respiratoria, y la posible vasodilatación, con hipotensión posterior, son
motivo de preocupación en el contexto del asma. 41 , 42 Aunque muchos estudios
previos han mostrado efectos adversos mínimos o no han mostrado efectos adversos, el
temor a estos efectos secundarios está muy extendido. Se describieron efectos
secundarios insignificantes en el 16 % de los pacientes: calor epigástrico, hormigueo,
entumecimiento y dolor en el lugar de la infusión; todos aparecieron a los cinco minutos
de comenzar y desaparecieron poco después. 27 Cabe señalar que este estudio parece
haber utilizado un  bolo de 100 mg/kg durante 35 minutos. 27Schuh et al. encontró un
comportamiento contradictorio en una encuesta en línea de médicos en SE. Aunque más
del 80% de los encuestados estuvo de acuerdo en que había datos para respaldar el uso
de MgSO4, se usó menos del 20% del tiempo; El 24 % de los médicos encuestados
recordó haber observado al menos un episodio de hipotensión que requirió intervención,
y el 23 % de los médicos tenía preocupaciones sobre sus efectos secundarios. Una
encuesta en línea, una metodología que sufre de sesgo de autoselección y sesgo de
memoria subjetiva, destacó la predisposición general de los médicos a desarrollar
opiniones cuando faltan datos. 34
En cuatro estudios de HDMI, no se observaron efectos secundarios significativos,
excepto por un paciente que informó náuseas, dos pacientes informaron dolor en el
lugar de la inyección y dos informaron enrojecimiento generalizado. Ninguno de ellos
mostró debilidad muscular significativa o necesidad de soporte respiratorio. Se debe
esperar una presión arterial diastólica baja durante HDMI si se mide con un
esfigmomanómetro automático. Documentamos niveles normales de troponina de 0,05
± 0,01 ng/mL y sin cambios en el ECG durante HDMI. 38 Cabe señalar, en un método no
invasivo, que los cambios en los sonidos de Korotkoff entre 4 y 5 determinan la presión
arterial diastólica. 43El esfigmomanómetro automatizado dificulta dilucidar este cambio
cuando los pacientes reciben dosis altas de un agonista adrenérgico ß 2 o HDMI. Un
estudio con un catéter intraarterial invasivo puede afinar este punto.
Un problema contemporáneo es que una proporción cada vez mayor de pacientes con
asma son obesos 44 , 45 y esto obliga a ajustar la dosis intravenosa. En nuestro estudio,
ajustamos para el peso corporal ideal cuando el IMC es ≥ 25. También se necesitan
estudios adicionales en esta área.
MgSO 4 inhalado en casos de asma
La gran eficacia de los beta-agonistas nebulizados en el tratamiento del asma hace
innegable su papel. Sin embargo, es difícil que los medicamentos inhalados lleguen a
los bronquios afectados, incluso en condiciones ideales. Los estudios han demostrado
que solo alrededor del 10 % de los broncodilatadores llegan al pulmón y se ven
afectados en gran medida por la frecuencia respiratoria, los volúmenes corrientes, la
ventilación del espacio muerto (Vd/Vt), la broncoconstricción, el método de
administración, la "respiración bucal" y el tamaño y la deposición de las partículas. .
El uso de sulfato de magnesio inhalado mostró resultados inconsistentes. Una revisión
sistemática ha demostrado que los ensayos clínicos que estudian el uso de
MgSO 4 inhalado no encuentran un efecto beneficioso y no se recomienda ampliamente
su uso. 46
conclusiones
Las mejoras en el manejo del asma grave en el SE y un correcto diagnóstico para los
ingresos hospitalarios pueden tener un impacto económico importante, especialmente en
zonas con pocos recursos. Un manejo inicial en los SE planificados, organizados y
resolutivos es fundamental para revertir una enfermedad que puede progresar a
insuficiencia respiratoria. Hacemos hincapié en el papel del MgSO 4 como tratamiento
adyuvante en el tratamiento inicial del asma, mientras que los agonistas adrenérgicos
ß 2 y los corticoides siguen siendo el tratamiento principal. Existe la posibilidad de que
los resultados inconsistentes de estudios previos con MgSO 4 provinieran de la falla en lograr los efectos
espasmolíticos del magnesio y la sangre para los agonistas ß 2 adrenérgicos.llegar al sitio de acción. La incorporación
de HDMI a 50  mg/kg/hora durante cinco horas en SE facilita el alta precoz, reduce las
tasas de hospitalización y es rentable.
Conflictos de interés
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.