Clostridium Difficile in Adults - Epidemiology, Microbiology, and Pathophysiology - UpToDate

22/4/2017 Clostridium
difficile in adults: Epidemiology, microbiology, and pathophysiology UpToDate
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Clostridium difficile en adultos: epidemiología, microbiología y fisiopatología
Autor: J Thomas Lamont, MD
Editor de la Sección: Stephen B Calderwood, MD
Editor secundario: Elinor L Baron, MD, DTMH
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completado.
Revisión de la literatura corriente a través de: Mar 2017 | En este tema se actualizó por última vez: 31
de Mar, 2017.
INTRODUCCIÓN Clostridium difficile es el organismo causante de la colitis asociada a antibióticos. La
colonización del tracto intestinal se produce a través de la vía fecaloral y se ve facilitada por la interrupción de la
flora intestinal normal debido a la terapia antimicrobiana. El organismo es capaz de elaborar exotoxinas que se
unen a receptores en las células epiteliales intestinales, lo que lleva a la inflamación y diarrea ( figura 1 ). (Ver
"infección por Clostridium difficile en adultos: manifestaciones clínicas y diagnóstico" .)
Nuestra comprensión de C. difficile microbiología y epidemiología está cambiando rápidamente. Las cuestiones
relacionadas con C. difficile microbiología y epidemiología serán revisados aquí. Clinical manifestaciones,
diagnóstico, y prevención y tratamiento de C. difficile se discuten por separado. (Ver "infección Clostridium
difficile en adultos: manifestaciones clínicas y diagnóstico" y "infección Clostridium difficile: Prevención y control" y
"Clostridium difficile en adultos: Tratamiento" .)
EPIDEMIOLOGÍA
Información general la diarrea y la colitis asociada a antibióticos estaban bien establecidos pronto después
de su uso generalizado de antibióticos [ 1 ]. En 1978, C. difficile fue identificado como el patógeno causante en la
mayoría de los casos, y los primeros casos de C. difficile se atribuye en gran medida a la clindamicina [ 1,2 ]. El
uso creciente de las penicilinas y cefalosporinas posteriormente condujo a la implicación de estas clases de
antibióticos, aunque clindamicina sigue siendo un culpable importante. Entre 1989 y 1992, una cepa de C.
difficile altamente resistente a la clindamicina (la "J cepa") estaba implicado en grandes brotes de diarrea en
cuatro hospitales en los Estados Unidos [ 3 ]. El uso de clindamicina es un factor de riesgo específico para esta
cepa, y la colonización con la cepa clindamicina resistente aumenta el riesgo para el desarrollo de C. difficile
asociado diarrea (CDAD).
De 2003 a 2006, por C. difficile se observaron infecciones a ser más frecuentes, severo, refractario a la terapia
estándar, y es probable que recaída que [descrito anteriormente 1 ]. Estas observaciones han ocurrido a través
de América del Norte y Europa, y se han atribuido a una nueva cepa denominada BI, NAP1 o ribotipo 027 (estas
designaciones se basan en diferentes métodos para la caracterización de cepas y todos se refieren a la misma
cepa, conocida como cepa NAP1 / BI / 027) . Esta cepa parece ser más virulentas que otras cepas [ 4 ], que
pueden ser atribuible al aumento de la producción de toxina en comparación con cepas convencionales. El uso
de fluoroquinolonas ha fuertemente correlacionada con la aparición de esta cepa [ 5 ], y la adquisición de la
resistencia a fluoroquinolonas por cepas del brote parece haber contribuido a la creciente frecuencia de los
brotes CDAD [ 6 ]. (Ver 'cepa hypervirulent: NAP1 / BI / 027' . Abajo)
En Quebec, Canadá, un aumento en la frecuencia y severidad de CDAD se observó en la década de 2000 [ 7,8
]. Una revisión retrospectiva de 1771 casos de esta región demostró que, en 2003, la incidencia de CDAD por
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100.000 había multiplicado por cuatro desde 1991; la incidencia había aumentado 10 veces para los individuos
de más de 65 años de edad [ 8 ]. Entre los pacientes hospitalizados, la incidencia aumentó de 3 a 12 por 1000
personas (1991 a 2002) a un 25 al 43 por 1000 personas (2003 a 2004). Estos casos fueron más grave y
refractaria a la terapia, con tasas significativas de megacolon tóxico y enfermedad que requiere colectomía. El
diez por ciento de los casos se requiere la admisión a una de cuidados intensivos, y un 2,5 por ciento fue
sometido a una colectomía de emergencia; la mortalidad fue del 16 por ciento [ 9 ].
Al mismo tiempo que el brote de Quebec, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC)
señaló informes de aumento de la frecuencia y severidad de C. difficile en los Estados Unidos, incluyendo ocho
brotes hospitalarios en seis estados [ 10,11 ]. Después de los informes de estos brotes emergentes en Canadá y
en los Estados Unidos, CDAD debido a la misma cepa implicada también se detectó en Europa [ 12,13 ]. Entre
1999 y 2007 en los Estados Unidos, C. difficile fue el principal contribuyente a las muertes de gastroenteritis
asociada [ 14 ].
Desde 2005, la C. difficile infección debido a ribotipo 078 ha surgido en los Países Bajos. Los pacientes con
enfermedad debido a este tipo presente con una gravedad similar como aquellos con tipo 027, aunque el tipo
078 parece afectar una población más joven, es más frecuentemente asociado comunidad, y es genéticamente
similares a los aislados porcina [ 15 ]. Entre 1366 pacientes holandeses hospitalizados entre 2006 y 2009, C.
difficile infección se asoció con un aumento de 2,5 veces en la mortalidad de 30 días (95% CI 1.4 a 4.3) [ 16 ].
Las estrategias de control dependen de una mejor comprensión de C. difficile epidemiología molecular en
centros de salud, que parece ser dinámica y diversa. En un análisis longitudinal de C. difficile cepas aisladas en
una sola institución entre 1982 y 1991, no todas las fluctuaciones epidemiológicos podrían atribuirse a la
aparición de la epidemia de la cepa BI, ya que el fracaso del tratamiento y la recaída también se asociaron con
cepas no lesionados [ 17 ] . Los predominantes de C. difficile organismos variar a lo largo del periodo de estudio,
lo que sugiere una población cambiante que fue probablemente el resultado de la introducción de nuevas cepas
de los pacientes ingresados en la institución. Posteriormente, un estudio transversal demostró que ribotipos
puede no ser un predictor significativo de CDAD grave. Entre 310 casos de DACD, 34 de los casos graves, la
asociación entre ribotypes 027 y 078 no fue significativa después del ajuste para otros covariables [ 18 ].
En 2011, se estima que 453.000 casos de C. difficile se produjeron en los Estados Unidos; 83.000 episodios
fueron las primeras recurrencias, y 29.300 pacientes murieron [ 19 ]. La incidencia fue mayor en las mujeres que
en los hombres (cociente de tasas 1,26; IC del 95 por ciento de 1.25 a 1.27), en los blancos que no blancos
(cociente de tasas 1,72; IC del 95 por ciento 1,562,00), y en individuos mayores de 65 años que en los mayores
de <65 (proporción de la tasa 8,65; IC 95 por ciento 08/16 a 09/31). Se estima que unos 159.700 casos estaban
asociados de la comunidad y 293.000 se asociaron cuidado de la salud, con 107.600 de ellas adquirida en el
hospital. La cepa NAP1 se identificó con más frecuencia en los casos asociadas a la salud que en los casos
asociadas a la comunidad (30,7 frente a 18,8 por ciento).
Transmisión Los pacientes con C. difficile carro son un depósito para la contaminación del medio ambiente
en presencia o ausencia de infección clínica. C difficile es altamente transmisible a través de la vía fecaloral por
ingestión de esporas. El organismo puede cultivarse fácilmente en el entorno hospitalario, incluyendo artículos
en habitaciones de los pacientes, así como las manos, la ropa, y los estetoscopios de trabajadores de la salud [
20,21 ]. La infección también se transmite fácilmente entre compañeros de hospital [ 22,23 ], y un estudio
retrospectivo observó la recepción de antibióticos por los ocupantes de la cama anteriores se asoció con un
mayor riesgo de C. difficile infección en pacientes posteriores [ 24 ]. Medidas para la prevención de la C. difficile
transmisión en los hospitales se tratan por separado. (Ver "infección Clostridium difficile: Prevención y control" .)
Los pacientes sintomáticos en los hospitales no parecen dar cuenta de todos los episodios de C. difficile
transmisión e infección, especialmente en ausencia de un brote [ 25,26 ]. Una revisión sistemática incluyendo
8725 pacientes observó que más de un 8 por ciento de los pacientes eran portadores de toxigénica C. difficile , y
los pacientes colonizados en ingreso en el hospital tenían un mayor riesgo de posterior C. difficile enfermedad
que los pacientes no colonizados (riesgo relativo 5,86, IC del 95% 4,21 8,16) [ 27 ].
La infección nosocomial aumentos espectaculares en la incidencia y la gravedad de la asistencia sanitaria
asociada a C. difficile infección se han producido desde 2000, particularmente en pacientes mayores de 65 años
[ 28 ]. A modo de ejemplo, la tasa de nosocomial por C. difficile asociado diarrea en los Estados Unidos se
duplicó de 31 por 100.000 a 61 por 100.000 entre 1996 y 2003 [ 29 ]. La tasa fue significativamente mayor en los
pacientes mayores de 65 años (228 por 100.000). En Canadá, la tasa de mortalidad atribuible de la asistencia
sanitaria asociada a C. difficile infección aumentó casi cuatro veces entre 1997 y 2005 (5,7 frente a 1,5 por
ciento) [ 30 ]. En otro estudio se observó la incidencia de C. difficile infección entre adultos hospitalizados en los
Estados Unidos casi se ha duplicado entre 2001 y 2010 [ 31 ].
C. difficile carro ocurre en el 20 a 50 por ciento de los adultos en hospitales y centros de atención a largo plazo
(la tasa de portadores entre los adultos sanos es de aproximadamente 3 por ciento) [ 22,27,32 ]. Alrededor del
20 por ciento de los pacientes con cultivos de heces de admisión negativa se infectan durante su hospitalización.
Asintomáticos de C. difficile portadores son capaces de vertimiento esporas de C. difficile y servir como depósito
para la contaminación ambiental a otros pacientes hospitalizados [ 25,33 ]. En un estudio de 259 pacientes
asintomáticos (es decir, sin diarrea) que fueron admitidos en el hospital, 204 (79 por ciento) no fueron
colonizados con C. difficile , 40 (15 por ciento) fueron colonizados con una cepa toxigénica de C. difficile , y 15 (6
por ciento) fueron colonizados con una cepa no toxigénica [ 34 ]. Sorprendentemente, no hubo diferencias entre
los pacientes colonizados con una cepa toxigénica de C. difficile y los pacientes colonizados con respecto a la
asistencia sanitaria reciente o exposiciones antimicrobianos.
Nueva exposición y la colonización por C. difficile son más propensos a conducir a CDAD, mientras que los
pacientes previamente colonizados con C. difficile son más propensos a permanecer asintomáticos durante su
hospitalización [ 35,36 ]. La magnitud de esta diferencia se ilustra en una revisión prospectiva de 810
hospitalizaciones, incluyendo 618 pacientes con nuevo C. difficile exposición y 192 pacientes con anterior C.
difficile colonización [ 36 ]. Los pacientes recién expuestos desarrollaron CDAD mucha más frecuencia que los
pacientes colonizados (4,5 versus 1,1 por ciento).
Estos fenómenos se han observado incluso cuando los portadores y los pacientes sintomáticos son colonizados
con cepas idénticas. Además, los brotes son frecuentemente causados por una sola cepa de C. difficile a pesar
de que muchas cepas bacterianas pueden existir en el ambiente hospitalario dada [ 37 ]. Como ejemplo, dos
brotes en el mismo hospital se atribuyeron a una sola cepa, aunque 31 cepas distintas fueron aisladas de 98
pacientes en la institución [ 23 ].
Algunas posibles explicaciones para estas observaciones epidemiológicas se discuten a continuación.
Adherencia cuidadosa a las políticas de control de infecciones es crítica para el control de C. difficile . (Ver
'Patofisiología' a continuación y "Prevención de infecciones: Precauciones para prevenir la transmisión de la
infección" .)
Infecciones relacionadas con la Comunidad La incidencia de la comunidad asociada a C. difficile infección
(definida como la enfermedad en pacientes no hospitalizados en el año antes del diagnóstico) también está
aumentando [ 3841 ].
En un estudio de todos los casos confirmados de CDAD en un condado de Minnesota entre 1991 y 2005, la
incidencia tanto de la infección adquirida en la comunidad y la adquirida en el hospital aumentó drásticamente
durante el período de estudio [ 40 ]. De todos los 385 casos, 41 por ciento fueron adquiridas en la comunidad.
Los pacientes con enfermedad adquirida en la comunidad eran más jóvenes (mediana 50 años de edad frente a
72), más sano, y más probabilidades de ser mujeres (76 frente a 60 por ciento). También eran menos propensos
a tener la exposición a antibióticos (78 frente a 94 por ciento), para estar en supresores del ácido (22 frente a 47
por ciento), a tener cáncer (17 frente a 32 por ciento), o tener una infección grave (20 frente a 31 por ciento).
Riesgo de recurrencia no fue diferente entre los dos grupos (28 y 30 por ciento).
Entre 984 pacientes con CDAD asociado a la comunidad en un estudio de estado múltiple, 36 por ciento no
recibir antibióticos en los 12 semanas antes del diagnóstico, el 18 por ciento tenía ninguna exposición
ambulatorios de salud, y el 40 por ciento tenía bajo nivel de exposición ambulatorio [ 41 ]. Se observó la
exposición bomba de protones en el 31 por ciento de pacientes sin exposición a antibióticos. No hubo asociación
entre el nivel de exposición de la salud, la exposición de alimentos, o la exposición animal.
Inusualmente severa CDAD se ha reportado en poblaciones que anteriormente se consideraban de bajo riesgo,
incluidas las mujeres alrededor del parto y en personas sanas que viven en la comunidad sin un historial de uso
de antibióticos, hospitalización reciente, o de otros factores de riesgo para C. difficile enfermedad asociado [ 39,
42,43 ]. Como resultado de ello, la consideración de C. difficile infección asociado está garantizado incluso en
ausencia de la exposición a antibióticos u hospitalización reciente. Productos alimenticios al por menor y los
animales domésticos se han postulado como fuentes emergentes de C. difficile infección [ 44,45 ].
FACTORES DE RIESGO El uso de antibióticos es el factor de riesgo más ampliamente reconocida y
modificable para CDAD [ 4648 ]. Otros factores de riesgo establecidos incluyen la hospitalización, la edad
avanzada y enfermedad grave [ 48 ]. Otros factores de riesgo incluyen la supresión de ácido gástrico [ 48 ], la
alimentación enteral, la cirugía gastrointestinal, obesidad, la quimioterapia del cáncer, y hematopoyéticas
trasplante de células madre [ 1,4952 ]. La asociación entre la quimioterapia del cáncer y C. difficile infección
puede estar relacionado con el efecto antimicrobiano de los agentes quimioterapéuticos y / o sus efectos
inmunosupresores [ 53 ].
Los factores de riesgo para recurrente C. difficile infección incluyen la edad ≥ 75 años, ≥10 heces no formadas
por período de 24 horas, y la creatinina sérica ≥1.2 mg / dl [ 54 ].
Factores de riesgo de complicaciones asociadas con C. difficile (perforación, megacolon tóxico, colectomía, la
admisión a la unidad de cuidados intensivos, muerte) incluyen edad avanzada (mayores de 80 años), los análisis
de sangre anormales (recuento de glóbulos blancos <4 x 10 9 / L o ≥20 x 10 9 / L, albúmina <25 g / L, nitrógeno
ureico en sangre> 7 mmol / L, y la proteína C reactiva ≥150 mg / L) y los signos vitales anormales (frecuencia
cardiaca > 90 / minuto, la frecuencia respiratoria > 20 / minuto) [ 55 ].
CDAD también puede ocurrir en ausencia de cualquier factor de riesgo [ 56,57 ].
El uso de antibióticos dos funciones principales para los antibióticos en la patogénesis de C. difficile se han
descrito. Primero, los antibióticos interrumpen la función de barrera de la flora colónica normal, proporcionando
un nicho para C. difficile para multiplicar y toxinas elaborados [ 58 ]. En una pequeña serie de pacientes con
CDAD, por ejemplo, ausencia de Bacteroides se observó especies (una especie predominante en la flora normal
del colon) durante CDAD pero volvió tras la resolución de los síntomas [ 59 ]. En segundo lugar, el desarrollo de
C. difficile resistencia a los antibióticos a la clindamicina o fluoroquinolonas parece desempeñar un papel
importante en la enfermedad debido a cepas con mayor virulencia [ 3,5 ].
Los antibióticos más frecuentemente implicados en la predisposición a CDAD incluyen fluoroquinolonas,
clindamicina , y penicilinas de amplio espectro y cefalosporinas ( tabla 1 ) [ 3,5,6063 ]. Sin embargo, cualquier
antibiótico puede predisponer a la colonización por C. difficile , incluyendo metronidazol y vancomicina , que son
los principales antibióticos utilizados para tratar C. difficile infección [ 64 ]. El uso de antimicrobianos de amplio
espectro, el uso de múltiples agentes antibióticos, y aumento de la duración de la terapia antibiótica todos
contribuir a la incidencia de CDAD [ 65,66 ].
Los primeros casos de C. difficile se atribuyeron a la clindamicina , y sigue siendo un culpable importante [ 1,67 ].
Como se señaló anteriormente, una cepa de C. difficile altamente resistente a la clindamicina (la "J cepa") estaba
implicado en grandes brotes a principios de 1990 [ 3 ]. El uso de clindamicina es un factor de riesgo específico
para esta cepa, y la colonización con la clindamicina resistente riesgo de deformación aumenta de desarrollar
CDAD.
Cada vez más el uso generalizado de las fluoroquinolonas se ha correlacionado con C. difficile diarrea asociado.
Además, la resistencia a fluoroquinolonas de la cepa hipervirulenta NAP1 / BI / 027 puede ser un factor
importante en su mayor virulencia [ 5,7 ]. (Ver 'cepa hypervirulent: NAP1 / BI / 027' . Abajo)
El grado y la duración de riesgo CDAD después del cese del tratamiento con antibióticos no son bien entendidos.
Un estudio de casos y de control que incluye 337 pacientes con C. difficile sugirió que el riesgo se incrementó
durante la terapia con antibióticos y en el período de tres meses después del cese de la terapia; el riesgo era
más alto durante y en el primer mes después del uso de antibióticos [ 68 ].
Profilaxis antibiótica perioperatoria también confiere riesgo de C. difficile , especialmente si un hospital está
experimentando epidemia de C. difficile infecciones. Cuando la única finalidad de la profilaxis perioperatoria es
prevenir infecciones poco frecuentes y relativamente benignos, los riesgos pueden ser mayores que los
beneficios en algunos pacientes adultos jóvenes [ 69 ].
Se ha sugerido que la doxiciclina puede estar asociado con un riesgo disminuido de C. difficile infección en el
marco de la coadministración con ceftriaxona para el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad [ 70
]; se necesitan más estudios.
Un "efecto manada" del uso de antibióticos ha postulado (por ejemplo, que los pacientes no en los antibióticos en
las regiones donde el uso de antibióticos es alta están en mayor riesgo de C. difficile infección que los pacientes
no en antibióticos en regiones en las que el uso de antibióticos es baja) [ 71 ].
La edad avanzada Edad parece promover la frecuencia y severidad de CDAD. En el brote de Quebec 2002,
la frecuencia de CDAD entre las personas de 65 años fue 10 veces superior a la observada en adultos más
jóvenes [ 9 ]. Esta asociación también se observó tan pronto como la década de 1980, antes de la aparición
epidémica de hypervirulent C. difficile [ 72,73 ].
Las razones de esta asociación son inciertos y pueden ser multifactorial. Factores, tales como la respuesta
inmunitaria disminuida a Host C. difficile infección, puede jugar un papel. Alternativamente, los individuos de
mayor edad pueden tener otras comorbilidades que los colocan en un aumento del riesgo acumulativo para C.
difficile , tales como una mayor probabilidad para requerir hospitalización o antibióticos.
Supresión de ácido gástrico supresión de ácido gástrico (con inhibidores de la bomba de protones [IBP] o
histamina 2 antagonistas del receptor) se ha asociado con un mayor riesgo de CDAD [ 38,39,7479 ]. La
Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos emitió una comunicación de seguridad de
medicamentos en 2012 tras una revisión de la literatura publicada [ 80 ]. La mayoría de los estudios revisados
encontraron que el riesgo de C. difficile infección o enfermedad, incluyendo CDAD, varió de 1,4 a 2,75 veces
mayor entre los pacientes con exposición PPI en comparación con aquellos sin exposición PPI. La relación entre
el riesgo de C. difficile infección o CDAD y la dosis de PPI y duración de uso es incierto [ 81,82 ].
MICROBIOLOGÍA Clostridium difficile es un anaerobio grampositiva, formadora de esporas, que produce la
toxina de Bacillus descrita por primera vez en 1935 ( cuadro 1 ) [ 83 ]. Fue nombrado "clostridium difícil" debido a
la dificultad relacionada con su aislamiento y crecimiento en medios convencionales. C. difficile puede existir en
las esporas y las formas vegetativas. Fuera del colon, que sobrevive en forma de esporas; esporas son
resistentes al calor, ácido, y antibióticos. Una vez que las esporas se encuentran en el colon, que convierten a
sus vegetativo completamente funcional, formas productoras de toxinas y se vuelven susceptibles a la
destrucción por agentes antimicrobianos.
C. difficile se observó inicialmente como un componente de la flora intestinal en los recién nacidos sanos [ 83 ].
El papel patógeno de C. difficile fue apreciado por primera vez en la década de 1970 cuando C. difficile se
observó la toxina en las heces de pacientes con asociada a antibióticos pseudomembranosa colitis [ 2,84 ]. Este
organismo es ahora reconocido como la causa de la colitis pseudomembranosa y otras formas variantes de la
diarrea y la colitis en pacientes expuestos a los antibióticos. (Ver "infección por Clostridium difficile en adultos:
manifestaciones clínicas y diagnóstico" .)
Toxinas C. difficile libera dos exotoxinas potentes que median la colitis y diarrea: toxina A ( "enterotoxina") y la
toxina B ( "citotoxina"). El organismo no es invasiva, y las cepas no toxigénicas no causan enfermedad. C.
difficile toxinas contienen una serie de unidades repetidas contiguos en el extremo carboxilo. Para la toxina A,
esta región es importante para la toxina A de unión al receptor de hidratos de carbono para facilitar el transporte
intracelular, así como para la unión en la enzima ensayo inmunoabsorbente ligado a [anticuerpo 85 ]. Aún no se
ha identificado el receptor (s) B de la toxina.
Una vez intracelular, las toxinas A y B inactivan las vías de regulación mediadas por proteínas de la familia Rho
que están involucrados en la estructura del citoesqueleto y la transducción de señal a través de trifosfato de
guanosina. Esta interrupción conduce a la retracción celular y la apoptosis (groseramente visible como redondeo
celular en ensayos de cultivo de tejidos y ulceración como poco profunda en la superficie de la mucosa del
intestino) [ 86,87 ]. Ambas toxinas también interrumpen las uniones estrechas intercelulares [ 88,89 ].
In vivo, los niveles de toxina de heces se correlacionan con la gravedad de la enfermedad [ 90 ]. La toxina A
provoca la inflamación conduce a la secreción de fluido intestinal, lesión de la mucosa, y la inflamación [ 91,92 ].
Los mediadores en estas vías incluyen los metabolitos del ácido araquidónico, sustancia P, factor de necrosis
tumoral, y la interleucina (IL) 8, IL6 y IL1 [ 9396 ]. La toxina A activa directamente los neutrófilos, y tanto la
toxina A y B puede promover la quimiotaxis de neutrófilos a localizarse en seudomembranas y la capa de la
mucosa intestinal subyacente [ 97,98 ].
Toxina B es esencial para la virulencia de C. difficile y es aproximadamente 10 veces más potente que la toxina
A en una base molar para mediar daño de la mucosa colónica [ 87,99,100 ]. Por lo tanto, las cepas que carecen
de la toxina A puede ser tan virulenta como cepas con ambas toxinas [ 98,99,101103 ].
Una minoría de C. difficile cepas (de 10 a 30 por ciento) son no toxigénica [ 67104 ] y no producen toxinas in vivo
o in vitro; estas cepas pueden colonizar el tracto gastrointestinal y crecen normalmente en medios de cultivo,
pero no son patógenos [ 105 ].
Cepa hipervirulenta: NAP1 / BI / 027 Una cepa hipervirulenta, NAP1 / BI / 027, se ha implicado como el
agente patógeno responsable en seleccionados de C. difficile brotes desde la década de 2000. El nombre de
esta cepa refleja sus características demostradas por diferentes métodos para la tipificación de cepas:
Electroforesis en gel de campo pulsado (NAP1), análisis de endonucleasa de restricción (BI), y reacción en
cadena de la polimerasa (027). Todas estas denominaciones se refieren a la misma cepa, conocido como cepa
NAP1 / BI / 027 . Curiosamente, NAP1 no puede ser hypervirulent en un entorno no epidémico [ 106 ].
Cinco características de esta cepa contribuyen a las observaciones clínicas y epidemiológicas (ver
'Epidemiología' más arriba):
● La cepa epidémica produce toxina binaria, una toxina adicional que no está presente en otros C. difficile
cepas [ 67,107,108 ]. Toxina binaria está relacionado con el iotatoxina que se encuentra en Clostridium
perfringens ; su papel en la C. difficile patogénesis no se entiende completamente [ 109110 ].
● La cepa epidémica produce sustancialmente mayores cantidades de toxinas A y B in vitro que otros C.
difficile cepas [ 111 ].
● La cepa epidémica es toxinotipo III; la mayoría de los otros C. difficile cepas son toxinotipo 0 [ 10111 ].
Toxinotyping se basa en el análisis del locus de patogenicidad (Palóc) de la C. difficile genoma; esta es la
región que incluye los genes de la toxina A ( tcdA ), la toxina B ( tcdB ), y genes reguladores vecinos.
● La cepa epidémica tiene una deleción parcial de tcdC , un gen en el locus patogenicidad que es responsable
de la regulación por disminución de la producción de toxinas [ 10112 ]. Esto puede contribuir a la capacidad
mejorada para la producción de toxinas A y B.
● La cepa epidémica es resistente a las fluoroquinolonas in vitro; esto era una observación poco frecuente en
C. difficile cepas antes de 2001 [ 5,7,9,10 ].
Tasas de curación clínica más bajos y mayores tasas de recurrencia se han observado en los pacientes
infectados con la cepa epidémica de BI en comparación con los pacientes infectados con cepas no lesionados [
113115 ]. Esta cepa también se ha asociado con la enfermedad severa, resultado grave (ingreso a la unidad de
cuidados intensivos, colectomía, o la muerte dentro de los 30 días), y la muerte dentro de los 14 días [ 116,117 ].
Sin embargo, el maquillaje genómico de la cepa hipervirulenta y las capacidades productoras de toxinas
alteradas no explican completamente la frecuencia y la gravedad de la enfermedad cada vez mayor, ya que los
aislados históricos de NAP1 / BI / 027 que posee genes de toxinas binarias y tcdC deleciones también se han
descrito [ 10 ]. Sin embargo, una nueva observación es el aumento de la resistencia a las fluoroquinolonas;
aislamientos históricos de NAP1 / BI / 027 no eran tan resistentes a las fluoroquinolonas como los
contemporáneos. Una ventaja selectiva proporcionada por el aumento de la resistencia a un antimicrobiano
particular, también se ha observado previamente; la altamente clindamicina resistente a "J cepa" se asoció con
epidemias en la década de 1980 y principios de 1990 [ 3 ].
FISIOPATOLOGÍA
Información general patógeno y los factores del huésped, probablemente juegan un papel importante en la
epidemiología cambiante de C. difficile . C. difficile diarrea está mediada por los genes de la toxina A ( tcdA ) y la
toxina B ( tcdB ), que inactivan miembros de la familia Rho de trifosfatasas guanosina (Rho GTPasas), que
conduce a colonocito muerte, la pérdida de la función de barrera intestinal y colitis neutrofílica [ 118 ]. La
producción de toxinas y otros factores microbiológicos se describen en detalle anteriormente (ver 'Microbiología'
más arriba). Los factores del huésped incluyen la toxina A la producción de anticuerpos, la interleucina (IL) 8
niveles, y receptores de toxinas intestinales [ 119123 ].
Anticuerpos de suero antitoxina son el factor anfitrión describe mejor protección contra C. difficile patogénesis.
Los portadores asintomáticos demuestran altos niveles de suero de inmunoglobulina de anticuerpo G contra la
toxina A que los pacientes que desarrollan clínico C. difficile infección [ 119122 ]. En un estudio prospectivo de
271 pacientes hospitalizados, aquellos con niveles bajos o indetectables de anticuerpos contra C. difficile toxina
A fueron significativamente más probabilidades de desarrollar diarrea que aquellos con anticuerpos detectables
contra la toxina A (odds ratio 48; CI 3,4678 95%) [ 21119 ]. Es importante señalar que estas observaciones
fueron hechas sobre la base de mediciones de la respuesta serológica a la infección en ausencia de los niveles
de anticuerpos de línea de base antes de la infección. Montaje de un respuesta de anticuerpos séricos a la
toxina A durante un episodio inicial de C. difficile asociado diarrea (CDAD) se asoció con la protección relativa
contra CDAD recurrente [ 120124 ].
La colonización con cepas no toxigénicas también proporciona protección. Esta observación sugiere que la cepa
inicial colonizadora puede ocupar un nicho microbiana en el intestino grueso que es protectora contra la
superinfección con un nuevo C. difficile cepa [ 35125 ].
Séricos elevados de IL8 niveles parecen correlacionarse con un deterioro de la respuesta inmune humoral a C.
difficile toxina A y mayor susceptibilidad a CDAD [ 123,126,127 ]. Esto fue sugerido en un informe de 125
pacientes hospitalizados (42 con C. difficile enfermedad, 42 con C. difficile diarrea negativo, y 41 sin diarrea) [
123 ]. La frecuencia de un alelo IL8 con un polimorfismo de nucleótido único (genotipo AA, responsable del
aumento de la producción de IL8) se asoció significativamente con el desarrollo de C. difficile diarrea en
comparación con los dos grupos de control (39 frente a 16 y 17 por ciento, respectivamente). Pacientes CDAD
también tuvieron mayor mediana fecales de IL8 niveles en comparación con los pacientes de control.
Recurrente enfermedad El mecanismo de CDI recurrencia después de la infección inicial no se entiende
completamente. Puede ser debido a las esporas persistentes de la infección inicial. C. difficile esporas en los
divertículos del colon, por ejemplo, pueden escapar juego mecánico por peristalsis [ 128 ].
Deterioro de la respuesta inmune del huésped a C. difficile toxinas también puede ser un mecanismo importante
para la recurrencia. Portadores asintomáticos de C. difficile tienden a tener niveles de anticuerpos séricos
elevados contra C. difficile toxinas [ 119 ], mientras que los pacientes con CDI recurrente tienden a tener niveles
de anticuerpos antitoxina más bajos que los pacientes con una sola breve episodio de diarrea [ 120121124129 ].
Resistencia a los antibióticos no parece ser un factor en la recurrencia. Sin embargo, el tratamiento con
metronidazol o vancomicina para un episodio inicial de CDI puede alterar el microambiente del colon (con
respecto a la flora o otros factores), aumentando potencialmente la susceptibilidad a la reinfección y la
recurrencia. (Ver "Clostridium difficile en adultos: Tratamiento", en la sección 'La terapia con antibióticos' ).
C. difficile en recién nacidos La ausencia de los receptores intestinales para C. difficile toxinas puede ser
protectora contra C. difficile infección. Aunque esta observación se ha hecho en un modelo neonato animal, sino
que también puede desempeñar un papel en la patogénesis de C. difficile en los recién nacidos humanos [ 130 ].
Estas personas tienen un relativamente alto asintomática C. difficile frecuencia de portadores (hasta 50 por
ciento) en el contexto de elevadas C. difficile toxina títulos de heces [ 130132 ]. Los niveles séricos de
inmunoglobulinas y heces posteriormente desarrollan por dos años de edad en un 60 por ciento de los niños
sanos, y anticuerpos protectores se conserva hasta la edad adulta [ 133,134 ].
INFORMACIÓN PARA PACIENTES Dia ofrece dos tipos de materiales educativos para el paciente, “Lo
Básico” y “Más allá de lo básico” Las piezas educación del paciente Basics están escritos en un lenguaje sencillo,
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son más largos, más sofisticado y más detallada. Estos artículos están escritos en el 10 º a 12 º grado de lectura
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Estos son los artículos de educación del paciente que son relevantes para este tema. Le animamos a imprimir o
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sobre una variedad de temas mediante la búsqueda en “información del paciente” y la palabra clave (s) de
interés.)
● Más allá de los temas Conceptos básicos (véase "La educación del paciente: asociada a antibióticos la
diarrea causada por Clostridium difficile (aparte de las básicas)" )
RESUMEN
● La colonización de Clostridium difficile se produce a través de la vía fecaloral y algunas veces, pero no
siempre, requiere la interrupción de la flora intestinal normal por terapia antimicrobiana. Los antibióticos más
frecuentemente implicados en la predisposición a C. difficile diarrea asociado (CDAD) incluyen
fluoroquinolonas, clindamicina , penicilinas y las cefalosporinas. (Ver 'El uso de antibióticos' más arriba).
● aumentos dramáticos en la frecuencia, la gravedad y la refractariedad de C. difficile en múltiples brotes en
todo el mundo se han atribuido a la cepa hipervirulenta NAP1 / BI / 027 . (Ver 'cepa hipervirulenta: NAP1 /
BI / 027' . Arriba)
● C. difficile produce dos toxinas que se unen a receptores en las células epiteliales intestinales, lo que lleva a
la inflamación y diarrea. Los individuos con niveles bajos o indetectables de anticuerpos contra C. difficile
toxina A son más propensos a desarrollar diarrea que aquellos con anticuerpos detectables contra la toxina
A. (Ver 'Microbiología' arriba y 'Fisiopatología' anteriormente).
● adherencia cuidadosa a las políticas de control de infecciones es crítica para el control de C. difficile . (Ver
"La prevención de infecciones: Precauciones para prevenir la transmisión de la infección" .)
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1992; 102: 35.
Tema 2696 Versión 54.0
GRÁFICOS
Patogénesis de Clostridium difficile la diarrea
Gráfico 51819 Versión 3.0
Los agentes antimicrobianos que pueden inducir Clostridium difficile diarrea y
colitis
asociado con frecuencia asociado ocasionalmente rara vez se asocia

Las fluoroquinolonas macrólidos Los aminoglucósidos
clindamicina Trimetoprimsulfametoxazol tetraciclinas
Las cefalosporinas (amplio espectro) metronidazol
penicilinas vancomicina
Clostridium difficile
Bacilos grampositivos característicos de Clostridium difficile .
Cortesía de J Thomas LaMont, MD.
Revelaciones del contribuyente
J Thomas Lamont, MD nada que revelar Stephen B Calderwood, MD titular de la patente: Vacuna
Technologies Inc [(vacunas cólera) Vacunas]. Equidad Propiedad / Opciones de acciones: Pulmatrix
[enfermedades infecciosas (antimicrobianos inhalados)]; PharmAthene [Ántrax (terapias de anticuerpos)].
Elinor L Baron, MD, DTMH nada que revelar
revelaciones del contribuyente se revisan para detectar conflictos de intereses por parte del grupo editorial.
Cuando se encuentran, estos son abordados por vetar a través de un proceso de revisión de varios niveles, y
por medio de requisitos de las referencias que se deben proporcionar para apoyar el contenido. Apropiadamente
se requiere contenido referenciado de todos los autores y debe ajustarse a las normas Dia de pruebas.
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