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Las imágenes de resonancia magnética de difusión (dMRI) estudia la difusión de partículas de agua en el tejido humano, La
dirección de la difusión está relacionada con la microestructura local del tejido y es usualmente alienada a través de las fibras
conectivas. Igualmente, este fenómeno se puede describir matemáticamente mediante tensores de orden par (2,4,6,8...). A partir
de un estudio dMRI se puede estimar un conjunto de tensores de difusión interconectados entre sí, lo cual se conoce como campo
de tensores de difusión. Como se ha mencionado antes, la resolución espacial de estos datos limita muchos procedimientos
clínicos, tales como el planeamiento quirúrgico, el diagnóstico y la reconstrucción tridimensional de fibras cerebrales, conocido
como tractografía.

Algunos trabajos recientes han propuesto métodos para interpolación tensorial para dMRI. La comunidad científica ha desarrollado
una gran variedad de enfoques matemáticos, tales como: aproximación directa [32], interpolación bi-cúbica y enfoques Euclidianos,
pero estos métodos no logran conservar las propiedades principales de los datos dMRI (i.e. tensores definidos positivos). Por esta
razón, se ha estado en una constante búsqueda de métodos alternativos para modelar campos tensoriales que cumplan la
restricción de tensores definidos positivos (SPD) dentro de la grilla. La divergencia simetrizada de Kulback-Liebler se presentó
como una métrica de distancia [44], pero no se tiene en cuenta, ni se explora la regularización de tensores SPD. También, los
autores de [34] presentaron una aproximación log-euclidiana y [45-47] desarrollaron metodologías Riemannianas logrando
avances importantes para establecer el espacio geométrico de los tensores, aunque son muy sensibles a altos niveles de ruido.
Siguiendo el enfoque Riemmaniano, en [36] se presentó un trabajo basado en Loxodromes geodésicos que pueden identificar
componentes isotrópicos y anisotrópicos del tensor e interpola cada componente separadamente. Si bien, estos métodos
preservan las propiedades principales de los datos dMRI y resuelven las limitaciones de los métodos Euclideanos, se llega a
interpretaciones rígidas que fallan en adaptar completamente la variedad de patrones de difusión en tejidos biológicos. Pero la
limitación más grande que tienen los métodos propuestos hasta hoy, es que solo permiten interpolación de tensores de segundo
orden, por lo cual no hay una generalización a tensores de orden superior (HOT). Para resolver estas limitaciones, proponemos
una metodología novedosa para el modelamiento tensorial de imágenes dMRI. En vez de metodologías geométricas, la idea es
desarrollar procesos estocásticos tensoriales que cumplan con todas las restricciones de las dMRI y también se puedan
generalizar a tensores de orden superior.

Descripción 6 de 16
OBJETIVO GENERAL

Desarrollar una plataforma de soporte clínico basada en el procesamiento estocástico para mejorar la resolución espacial de
resonancia magnética estructural y de difusión con aplicación al procedimiento de ablación de tumores.

Descripción 7 de 16
OBJETIVOS ESPECÍFICOS

' Desarrollar un módulo de pre-procesamiento de imágenes médicas empleando métodos adaptativos de filtrado y suavizado.
' Desarrollar un módulo para el modelamiento de imágenes estructurales (MRI) con procesos estocásticos e imágenes de difusión
(dMRI) a partir de procesos tensoriales.
' Optimizar los parámetros relevantes de cada modelo usando técnicas de aprendizaje supervisado que permitan el mejoramiento
de la resolución espacial de las imágenes médicas.
' Diseñar e implementar una plataforma de visualización como interfaz de soporte clínico en procedimientos de ablación de
tumores a partir de los módulos previamente desarrollados.
' Desarrollar un protocolo de validación experimental con el fin de evidenciar la sensibilidad y especificidad del sistema desarrollado
para el soporte clínico en procedimientos de ablación de tumores en el Instituto de Epilepsia y Parkinson del eje Cafetero-
Neurocentro.

Descripción 8 de 16
METODOLOGÍA

El desarrollo del proyecto incorporará al grupo de investigación en Automática con categoría A1 de la Universidad Tecnológica de
Pereira, el grupo GIDET con categoría B de la Universidad del Quindío y el grupo de Applied Neuroscience con categoría C del
Instituto de Epilepsia y Parkinson del Eje Cafetero S.A (Neurocentro). Además se tendrá la asesoría internacional del laboratorio
de imagen médica de la Universidad Rey Juan Carlos de Madrid, España. El proyecto incluirá tesis de grado tanto de estudiantes
del programa de Maestría en Ingeniería Eléctrica como del programa de Doctorado en Ingeniería pertenecientes a la Universidad
Tecnológica de Pereira.

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Es importante y pertinente aclarar, que la incidencia de este proyecto no pone en peligro a los pacientes, ya que la investigación se
basa en el procesamiento de imágenes de resonancia magnética (MRI) que se adquieren en la planeación previa y posteriormente
a la intervención quirúrgica. La adquisición es realizada por un conjunto de especialistas médicos conformado por neurólogos,
neurofisiólogos, neuroanestesiólogos y neurocirujano funcional pertenecientes al Instituto de Epilepsia y Parkinson del Eje Cafetero
S.A Neurocentro; estos validarán sí se cumple con las normas de seguridad, eficiencia, efectividad y protección o limpieza de la
información utilizada por los ingenieros en el estudio y del procedimiento metodológico riguroso. Además se evitará que las
imágenes médicas no sean alteradas por condiciones externas. En ningún momento, y en ningún caso, el desarrollo de este
proyecto afectará el protocolo clínico estandarizado. Igualmente se aclara que la valicación clínica del sistema se hará de manera
retrospectiva con datos adquiridos antes y despúes del procedimiento quirúrgico y no durante la cirugía. También se aclara que los
pacientes serán intervenidos únicamente por el equipo médico de la clínica Neurocentro, encabezado por el neurocirujano Dr.
Hans Carmona. El proyecto es sometido a evaluación por parte del comité de bioética de la Universidad Tecnológica de Pereira y
cumple con la resolución 8430 de 1993 garantizando el cumplimiento de los principios bioéticos de confidencialidad, beneficencia y
no maleficencia (ver anexo Aval_bioetica_UTP.pdf).

A los pacientes que de forma directa o indirecta se vinculen con esta investigación en el aporte de las muestras y señales, se les
presentará un documento de consentimiento informado, en el cual se les explica los alcances de esta investigación y su
participación en ésta, así como la utilización de estos datos con fines académicos durante la ejecución del proyecto, de modo que
se garantice absoluta confidencialidad de la información recopilada. El consentimiento propio del procedimiento seguirá las
directrices del Instituto de Epilepsia y Parkinson del Eje Cafetero S.A (Ver anexo Consentimiento_informado.pdf).

De acuerdo al objetivo general y a los objetivos específicos de la propuesta, esta propuesta se cumplirá exitosamente cumpliendo
a cabalidad los siguientes pasos metodológicos:

Fase Preliminar: Revisión bibliográfica, análisis y comparación de los modelos existentes necesarios para la realización de la
propuesta acorde al estado del arte.

Fase 1: Se construirá una base de datos conformada por imágenes de resonancia magnética estructural (MRI-T1 y MRI-T2) y de
difusión (dMRI) obtenidas en el planeamiento quirúrgico de pacientes con tumores cerebrales. La adquisición seguirá los
protocolos diseñados por el Instituto de Epilepsia y Parkinson del Eje Cafetero S.A Neurocentro. Los sujetos de prueba serán
informados del propósito de la investigación y decidirán si autorizan o no, bajo un consentimiento informado. Toda la información
suministrada será protegida y quedará en el anonimato para cumplir requerimientos éticos.

Para la conformación del grupo de sujeto de estudio se determinan los siguientes criterios de inclusión, teniendo en cuenta las
recomendaciones de la Resolución 8430 para la investigación en seres vivos:

- Paciente del Instituto de Epilepsia y Parkinson del Eje Cafetero que haya sido diagnosticado con tumor cerebral que requiere
intervención quirúrgica; que dentro de los registros del Instituto se encuentre la historia clínica desde la primera consulta con los
especialistas del Instituto hasta la información a la fecha y que en esta se compruebe que con la cirugía se puede lograr la
eliminación del tumor, y que se puede remover la totalidad del tejido anormal; también es necesario contar con los estudios MRI
(T1 y T2) y dMRI previos y posteriores a la cirugía y en otro tipo de secuencia de adquisición en caso de que se cuente con estos y
el consentimiento informado firmado por el paciente en el que el Instituto le pide autorización para el uso de la información
mencionada con fines de investigación.

- Sujetos sanos, sin neuropatologías ni anomalías cerebrales confirmadas, con estudios de MRI y dMRI provenientes de bases de
datos anonimizadas revisados y aprobados por el personal médico, con información de las características basales.
La muestra se determinará de acuerdo a la disponibilidad de pacientes del Instituto, pero de cualquier forma se espera que sea
superior a 8 pacientes diagnosticados y 8 sujetos sanos para que tenga una significancia estadística en comparación con las
técnicas descritas en el estado del arte.

Todos los estudios relacionados a pacientes del Instituto serán anonimizados e identificados con un código con el fin de proteger la
dignidad y la autonomía del paciente según los principios básicos de la bioética.

Fase 2: Se desarrollará un módulo de pre-procesamiento y corrección de artefactos en imágenes de resonancia magnética

empleando métodos adaptativos. Por ejemplo: filtros de medias no locales, filtrado adaptativo, PCA local, suavizado o realce de
bordes, algoritmos de corrección de corrientes de Eddy. Este modulo será desarrollado por uno de los estudiantes de maestría con
apoyo de uno de los coinvestigadores.

Fase 3: Se desarrollará un módulo para el modelamiento de imágenes de resonancia magnética, dependiendo si es estructural
(MRI-T1 y MRI-T2) o de difusión (dMRI). La imagen estructural se modelará con procesos estocásticos escalares, por ejemplo
procesos Gaussianos. Las dMRI se modelarán con procesos estocásticos tensoriales, por ejemplo, procesos generalizados de
Wishart para tensores de orden 2 y procesos de orden superior para tensores de orden alto. Este modulo hará será resultado de la
tesis doctoral del estudiante Hernán Darío Vargas Cardona.

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Fase 4.1: Se optimizarán los modelos propuestos usando la teoría del aprendizaje de máquina supervisado. Para los procesos
escalares, tales como los procesos Gaussianos se optimizarán los modelos con técnicas analíticas: Maximización de la
verosimilitud y aproximación de Laplace. Para los procesos más complejos, por ejemplo procesos de Wishart o procesos de orden
superior, se empleará inferencia aproximada: Métodos de Monte-Carlo y Elliptical Slice Sampling.

Fase 4.2: Luego con las distribuciones probabilísticas predictivas se aumentará la resolución de la resonancia magnética tanto
estructural (T1 y T2) y dMRI de segundo orden (Diffusion tensor imaging) y de orden superior (Higher Order Tensor-HOT).
Finalmente, se evaluarán los métodos propuestos con métricas establecidas en el estado del arte para super-resolución de imagen
médica. También se evaluarán procedimientos útiles en el campo clínico como la tractografía a partir de DTI y HOT, el registro de
imágenes y la segmentación automática de tumores a partir de MRI.

Fase 5: Se articularán los módulos desarrollados en un software con interfaz gráfica para el usuario clínico. Para esto se diseñará
un sistema que le permita al especialista identificar, visualizar y manipular de manera interactiva las imágenes de resonancia
magnética (estructural y de difusión), y también realizar segmentación automática de tumores y reconstrucción tractográfica de
fibras de tejido cerebral.

Fase 6: Para la validación experimental del sistema se proponen dos metodologías independientes que entregan respectivamente
un resultado cuantitativo y un resultado cualitativo:

Método cuantitativo: Basado en referencias anatómicas

Sobre dos estudios diferentes de resonancia magnética del mismo paciente el especialista clínico marca un conjunto de puntos
craneométricos. Estos puntos son estructuras anatómicas fácilmente identificables sobre una resonancia magnética sin importar el
tipo de secuencia que se utilice. Entre estos puntos craneométricos se mencionan la vena basilar, la vena cerebromedial, los
ventrículos laterales, los vasos sanguíneos intracraneales, las cuencas oculares, entre otras estructuras óseas. Posteriormente se
aplica el algoritmo de super-resolución a ambos estudios imagenológicos y se realiza un proceso de registro espacial entre ambos
estudios. El mismo proceso de registro debe ser realizado entre las imágenes originales con el fin de establecer una línea base.
Finalmente se determinará el impacto del algoritmo de super-resolución al cuantificar la distancia entre los correspondientes
puntos craneométricos de ambos estudios de resonancia magnética.

Método cualitativo: Basado en determinación del compromiso de conexiones neuronales.

Para este caso se requiere un estudio de resonancia magnética T1 y un estudio de tensores de difusión prequirúrgicos de un
paciente que ya haya sido operado. Se aplica el algoritmo de super-resolución a ambos estudios. A partir de las imágenes dMRI
procesadas se genera un modelo tractográfico para el paciente. Dicho modelo se registra espacialmente con las imágenes de T1.
Se le muestra el resultado a un especialista clínico para que determine el tipo de compromiso del tumor con los tractos cerebrales,
en donde el tumor puede contener en su interior gran cantidad de tractos o, por lo contrario, los tractos están rodeando el tumor y
se presenta una compresión de estos. El especialista debe determinar las consecuencias de remover el tumor y el tipo de traumas
funcionales que puede generar una cirugía sobre el paciente. Con una metodología doble ciego, se evalúa la historia clínica del
paciente, con el fin de determinar si el tumor fue removido y si esto produjo algún tipo de trauma funcional sobre el paciente.
Finalmente, los conceptos del especialista serán confrontados con los hechos revelados por la historia clínica del paciente para dar
a conocer si con el sistema propuesto se pudo haber evitado traumas sobre el paciente que lo incapaciten funcionalmente.

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RESULTADOS ESPERADOS DE LA INVESTIGACIÓN

Como resultado tangible se espera contar con un sistema de software que pueda ser usado en el momento del diagnóstico y de la
planeación quirúrgica de pacientes con tumores benignos y malignos, asistiendo al especialista como soporte de consulta. Todo a
partir del mejoramiento de la resolución espacial de estudios de Resonancia Nuclear Magnética anatómica y de difusión. Una vez
la herramienta haya sidoprobada con una muestra estadística significativa, se someterá ante el INVIMA y las respectivas entidades
de control para la obtención de permisos y licencias que permitan la distribución de la tecnología como un producto biomédico. Al
finalizar el proyecto se contará con la radicación ante la Dirección Nacional de Derechos de Autor para obtener un Registro de
Soporte Lógico como protección a la propiedad intelectual.

I. Resultados y productos esperados que se relacionan con la generación de nuevos conocimientos y de actividades de
investigación,
desarrollo tecnológico e innovación
1. Un sistema de de soporte clínico basado en el procesamiento estocástico para mejorar la resolución espacial de resonancia
magnética estructural y de difusión con aplicación al procedimiento de ablación de tumores.
2. Una producción de Software.
3. 3 Artículos en revistas indexadas.

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