Propiedades Mecánicas de los Músculos Respiratorios

Abstracto

Los músculos respiratorios estriados son necesarios para la ventilación pulmonar y para mantener
la permeabilidad de la vía aérea superior. Las propiedades estructurales y funcionales básicas de
los músculos respiratorios son similares a las de otros músculos estriados (tanto esqueléticos
como cardíacos). El sarcómero es la unidad organizativa fundamental de los músculos estriados y
las proteínas sarcoméricas subyacen a las propiedades mecánicas pasivas y activas de las fibras
musculares. En este sentido, la categorización funcional de diferentes tipos de fibras proporciona
un marco conceptual para comprender las propiedades fisiológicas de los músculos respiratorios.
Dentro del sarcómero, la interacción entre los filamentos gruesos y finos al nivel de los puentes
transversales proporciona la unidad elemental de generación y contracción de la fuerza. La clave
para entender las diferencias funcionales únicas a través de los tipos de fibras musculares son las
diferencias en el reclutamiento cruzado y el ciclo que se relacionan con la expresión de diferentes
isoformas de la cadena pesada de miosina en el filamento grueso. Las propiedades mecánicas
activas de las fibras musculares se caracterizan por la relación entre el reclutamiento
micoplásmico de Ca2 + y el puente cruzado, la generación de fuerza y la longitud del sarcómero, la
carga externa y la velocidad de acortamiento, Puente de velocidad de ciclismo y el consumo de
ATP. Las propiedades mecánicas pasivas son también importantes elementos viscoelásticos que
reflejan dentro de los sarcómeros, así como la matriz extracelular. Las condiciones que afectan el
rendimiento de los músculos respiratorios pueden tener una serie de causas fisiopatológicas
subyacentes, pero sus manifestaciones dependerán de su impacto en estas estructuras
elementales básicas.

Esta revisión forma parte de una iniciativa de la Sociedad Americana de Fisiología que extiende el
clásico Manual de Fisiología serie. El Manual original fue creado hace casi medio siglo para
proporcionar "... una presentación crítica y completa del conocimiento y los conceptos
fisiológicos" (112). Los músculos respiratorios se mencionaron en los capítulos sobre la anatomía
del sistema respiratorio, la mecánica y la regulación neural. La información existente se limitaba
en gran medida a la estructura y función de los músculos respiratorios a nivel del cuerpo entero y
del tejido. Dos décadas más tarde, el Manual fue revisado y ampliado (253). Nuevos capítulos se
dedicaron a las propiedades mecánicas y eléctricas del músculo respiratorio, la energía muscular
respiratoria y la fatiga muscular inspiratoria. Los conceptos tradicionales de biología de células
musculares - tipo de fibra, propiedades metabólicas, excitabilidad sarcolemmal - se integraron con
datos de animales intactos y humanos para ampliar nuestra comprensión de la función muscular
respiratoria.

Más de 11.000 informes publicados en el siglo anterior a 1985. En el período subsiguiente de 24

años, entre 1986 y 2010, se han publicado más de 25.000 manuscritos sobre los músculos
respiratorios. Esto demuestra que los investigadores reconocen la importancia crítica de los
músculos respiratorios en la salud y la enfermedad. Los investigadores han aprendido que las
propiedades funcionales de los músculos respiratorios y sus límites al rendimiento pueden diferir
notablemente de los músculos de las extremidades. La fisiología celular de los músculos
respiratorios se ha convertido en un foco importante de la investigación. Las tecnologías
emergentes y las herramientas biológicas contemporáneas han permitido investigar los
mecanismos bioquímicos y moleculares que definen la mecánica de los músculos respiratorios. En
esta revisión, los descubrimientos realizados durante el último cuarto de siglo se han combinado
con conceptos de valor duradero para proporcionar una perspectiva integral sobre la mecánica de
los músculos respiratorios.

Tipos de Músculos Respiratorios

Músculos de la bomba

La respiración está mediada por la acción concertada de los músculos "de bombeo" de la pared
torácica (es decir, el tórax y el abdomen) que cambian la presión intratorácica. Los músculos de la
bomba actúan para cambiar la presión transtorácica alterando así el volumen pulmonar, haciendo
que el aire fluya dentro o fuera de los pulmones. Los músculos de la bomba son esenciales para la
respiración y son determinantes principales de la mecánica respiratoria.

Los músculos de la bomba consistentemente activos con esfuerzos inspiratorios o expiratorios se

clasifican como músculos respiratorios "primarios". Aquellos músculos reclutados sólo
ocasionalmente con un aumento de los esfuerzos inspiratorios o espiratorios se denominan
músculos respiratorios accesorios. La clasificación de los músculos respiratorios primarios y
accesorios puede variar según las especies. En los seres humanos, los músculos de la bomba
inspiratoria primaria incluyen el diafragma y los músculos intercostales paraesternales que actúan
para expandir la pared torácica. Músculos como el esternocleidomastoideo, escaleno y triangularis
sterni que también actúan sobre la pared torácica son accesorios, ya que son reclutados sólo con
un mayor esfuerzo inspiratorio. De hecho, la activación de estos músculos inspiratorios accesorios
es un signo clínico importante de la carga inspiratoria.

En los seres humanos, la espiración es típicamente pasiva que no requiere actividad muscular, sino
que es impulsada por el retroceso elástico del pulmón y la pared torácica. Durante la expiración
forzada, los músculos abdominales se activan para aumentar la presión intraabdominal (184, 254,
310). En consecuencia, los músculos abdominales se clasifican como músculos respiratorios
accesorios, y su reclutamiento también se utiliza en el entorno clínico como indicador de la carga
respiratoria.

Músculos de las vías respiratorias superiores

Los músculos dilatadores de la faringe y la laringe minimizan la resistencia de las vías respiratorias
superiores durante la inspiración, facilitando así el flujo de aire dentro y fuera de los pulmones (87,
257, 447, 448, 450). La faringe es plegable y las presiones subatmosféricas generadas en la luz de
la vía respiratoria durante la inspiración pueden provocar estrechamiento de la vía aérea y en
algunos casos oclusión (p. Ej., Apnea obstructiva del sueño) (443, 448, 472). La permeabilidad de
las vías respiratorias se mantiene durante la respiración mediante la coactivación estrechamente
coordinada de los músculos de la bomba respiratoria y los músculos de las vías respiratorias
superiores.

El principal músculo dilatador de la vía aérea de la faringe es el geniogloso. La contracción del

músculo geniogloso deprime y sobresale la lengua, con lo que se opone a la obstrucción de la
faringe posterior durante la respiración (368). Sin embargo, la contracción del geniogloso solo no
es suficiente para prevenir el estrechamiento de la vía aérea superior en los seres humanos (87,
307, 308).

La posición del hueso hioide influye fuertemente en la resistencia de las vías respiratorias
superiores. El hioides no está conectado directamente a ninguna otra estructura esquelética; Por
lo tanto, haciéndolo altamente móvil (442). Si el movimiento posterior del hioides no se opone
durante la inspiración, puede aumentar la resistencia de las vías respiratorias y limitar el flujo de
aire. Sin embargo, la contracción de algunos de los músculos extrínsecos del cuello, incluyendo el
esternotireoide, el tirohioideo, el esternohioideo y el geniohioideo, produce dilatación de las vías
aéreas superiores (447). Por ejemplo, la contracción simultánea del esternohioideo y del
geniohioideo mueve el hueso hioides en la dirección anterior, dilatando así la vía aérea superior
(306, 448, 472). El mylohioideo y el digástrico son músculos no dilatadores (306), mientras que la
contracción del músculo omohioideo es probable que restrinja la vía aérea superior a través del
desplazamiento posterior del hueso hioides.

En la laringe, el músculo cricoaritenóideo posterior abduce los cartílagos aritenoides y separa las
cuerdas vocales, aumentando así el diámetro glotal y facilitando el flujo de aire (17, 81, 201). Otros
músculos no dilatadores y constrictores juegan un papel importante en las acciones no
respiratorias de las vías respiratorias superiores, por ejemplo, la deglución y la fonación (447).

Las características mecánicas de contracción y tetánica se han determinado para los músculos
geniohioideo, esternohioideo y geniogloso (70, 449, 451-453). Otros estudios han establecido la
composición del tipo de fibra y las características metabólicas de los músculos dilatadores de las
vías respiratorias superiores en animales y seres humanos (51, 183, 247, 306, 368, 450, 454, 457,
480). En general, los músculos de las vías respiratorias superiores tienen características de
contracción más rápidas que el diafragma. Durante la respiración normal, los músculos de las vías
respiratorias superiores se contraen isométricamente (448) y mantienen la permeabilidad de las
vías respiratorias superiores con aproximadamente el mismo diámetro que en ausencia de
impulsión respiratoria. Las mediciones de la mecánica muscular total son consistentes con los
análisis histoquímicos que muestran un predominio de las fibras de tipo II en los músculos
geniogloso, geniohioideo y esternohioideo (51, 306, 451). La función de fibra única de los
músculos laríngeos no dilatadores (vocales) es consistente con la de los músculos esqueléticos en
general (81). Hasta donde sabemos, las propiedades mecánicas de los músculos de las vías
respiratorias superiores no han sido estudiadas a nivel de fibra única.
Este artículo aborda las propiedades mecánicas de los músculos de la bomba respiratoria, con un
enfoque especial en el diafragma como el principal músculo de la inspiración. Se discutirán otros
músculos respiratorios donde las diferencias entre los músculos pueden ilustrar conceptos útiles o
influir en la mecánica de la respiración.

Estructura del músculo respiratorio

Tres regiones principales del músculo diafragma son reconocidas por el origen de sus fibras
musculares. Las fibras musculares de la región esternal proceden de la unión xifosternal. Las fibras
de la región costal provienen de la caja torácica inferior. Las fibras de la región crural se originan
de las vértebras lumbares superiores. En cada una de estas regiones del músculo del diafragma, las
fibras se insertan en el tendón central. En la región esternal, la orientación de las fibras es
generalmente paralela. En la región costal, la circunferencia del margen costal es más larga que la
de la inserción del tendón central, por lo que la orientación de las fibras irradia hacia fuera del
tendón central. La orientación de las fibras en la región crural es mucho más compleja ya que
abarcan el esófago, sirviendo como un esfínter esofágico. De importancia fisiológica es el hecho de
que la aorta descendente y la vena inferior no están abarcadas por las fibras musculares del
diafragma a medida que atraviesan entre las cavidades torácica y abdominal. En animales más
pequeños como ratas y ratones, las fibras musculares del diafragma se extienden desde el origen
hasta la inserción, alcanzando longitudes superiores a 20 mm. En las especies más grandes como
los gatos, los perros y los humanos, las fibras musculares del diafragma no se extienden a lo largo
del músculo sino que tienen inserciones intramusculares tendinosas (147, 375).

Los efectos mecánicos de la activación de las fibras en diferentes regiones del músculo diafragma
dependen de los orígenes e inserciones específicas de las fibras y de las cargas variables impuestas
por el desplazamiento abdominal y la caja torácica (43, 86). Las diferencias entre los efectos
mecánicos de diferentes regiones del diafragma llevaron a la sugerencia de que las regiones
costales y crurales son músculos realmente diferentes, con diferentes orígenes embrionarios e
inervación neural (85, 86). Con respecto al origen embrionario, Greer y sus colegas informaron una
serie elegante de estudios que demuestran claramente que todas las regiones del músculo del
diafragma tienen un origen embrionario similar (4, 11, 165). Una evaluación sistemática de la
inervación del diafragma utilizando técnicas de agotamiento del glucógeno demostró claramente
un considerable solapamiento en la inervación segmental cervical de las fibras del diafragma a
través de las regiones (117, 386, 391). Por ejemplo, los axones del nervio frénico de los niveles
cervicales superiores inervan más aspectos ventrales de las regiones costales y crurales, mientras
que los axones de los niveles cervicales inferiores inervan aspectos más dorsales de ambas
regiones del diafragma (Figura 1).

Estructura sarcomérica y proteínas contráctiles

La unidad estructural básica de una fibra muscular esquelética es el sarcómero, que comprende
filamentos gruesos (miosina) y delgados (actina) alineados en una estructura cristalina
interdigitante. El sarcómero en sí está limitado en cada extremo por un disco Z denso (línea Z)
desde el cual los filamentos de actina se proyectan hacia la línea media, mientras que los
filamentos gruesos están situados en el centro del sarcómero (Figura 2). Las moléculas de miosina
de los filamentos gruesos se unen con moléculas de actina del filamento fino para formar puentes
cruzados que son las unidades esenciales de generación y contracción de la fuerza, las dos
funciones primarias de las fibras musculares. El disco Z corre perpendicular a los filamentos y
conecta los sarcómeros vecinos, creando una unidad funcional que permite la transmisión de la
fuerza lateral y longitudinal durante la contracción. La dimensión de cada sarcómero es de
aproximadamente 1 μm de diámetro y ~ 2,5 μm de longitud (línea Z a línea Z). La superposición
entre filamentos gruesos y finos determina el número de puentes cruzados que pueden formarse
durante la contracción muscular. El filamento grueso tiene una longitud relativamente fija de ~ 1,6
μm, mientras que la longitud del filamento fino oscila entre 1,0-1,3 μm y es dependiente del tipo
de especie y fibra. Durante la contracción de la fibra muscular, las longitudes intrínsecas de ambos
filamentos gruesos y finos no cambian, pero la unión de la cabeza de miosina a la actina tira de la
línea Z del sarcómero hacia la línea media aumentando así el solapamiento entre filamentos
gruesos y finos. El número de sarcómeros en serie puede variar, pero generalmente no excede de
~ 20 mm (~ 8.000 sarcómeros en serie).

La organización estructural del sarcómero aparece cristalina con una estequiometría fija entre el
número de filamentos gruesos y delgados. Esta estructura cristalina del sarcómero es evidente en
las imágenes microscópicas electrónicas y por difracción de rayos X. En las secciones transversales
de las fibras del músculo esquelético, cada filamento de miosina está rodeado por seis filamentos
de actina, que están rodeados además por seis filamentos de miosina. El espaciamiento entre cada
filamento de miosina y actina está relativamente fijo en una estructura de celosía. Por lo tanto,
esta disposición crea una matriz hexagonal doble que forma un enrejado de miofilamento (Figura
2). La comprensión de la separación de filamentos gruesos y delgados en este enrejado de
myofilament es clave para entender las interacciones entre filamentos gruesos y delgados durante
la generación y la contracción de la fuerza del músculo esquelético. El enrejado de filamento
proporciona estabilidad al sarcómero y equilibra las fuerzas radiales y axiales puestas sobre él.
Dado que el sarcómero está rodeado por el sarcolemma, los cambios de osmolaridad de la fibra
muscular causados por cambios en las concentraciones iónicas a través de la membrana pueden
resultar en compresión osmótica de la red y cambiar el espaciamiento entre filamentos finos y
gruesos. Bajo condiciones hipertónicas, el espaciamiento de celosía y la generación de fuerza
muscular disminuyen.

Por el contrario, bajo condiciones hipotónicas, el espaciamiento de la red aumenta y puede

conducir a una disminución de la fuerza.

Cadena pesada de miosina (MyHC) - La molécula de miosina es una proteína hexamérica con dos
cadenas pesadas y cuatro cadenas ligeras. En su extremo C, las dos cadenas pesadas dimerizan en
una cola alfa-helicoidal y en el extremo N, las cadenas pesadas se separan y forman dos cabezas
distintas que sirven tanto como dominios de unión a actina y catalíticos (79, 340). Existen varias
isoformas de MyHC, codificadas por una familia altamente conservada ubicada en el cromosoma
17 (humano) o 11 (ratón) (367). La composición isoforma de MyHC de las fibras musculares
constituye la base para la clasificación del tipo de fibra con una correlación general con la
clasificación histoquímica basada en la labilidad del pH de la adenosina trifosfatasa miofibrilar
(mATPase) (15, 148, 365, 430). Las tasas de hidrólisis de ATP varían a través de las isoformas de
MyHC, lo que contribuye a las diferencias de tipo de fibra en la cinética de ciclismo entre puentes
(393-395, 412).

Las cadenas ligeras de cadena ligera de miosina se dividen en proteínas esenciales (MyLC20) y
reguladoras (MyLC17) que proporcionan soporte estructural y modulación del rendimiento
mecánico, respectivamente (339, 349). La extensión del papel regulador de MyLC17 sigue siendo
controvertida, pero hay evidencia de que la fosforilación de MLC17 y tal vez la unión a Ca2 +
puede modular la actividad de la ATCasa de MyHC y, por lo tanto, la cinética de ciclismo de puente
cruzado y la velocidad de acortamiento (91,161,162,319,324) .

Filamento fino de proteínas-Fino filamentos adjuntar a la línea Z y servir como punto de inserción
para la contracción muscular. En las fibras musculares esqueléticas y cardíacas, la unión de Ca2 + a
la proteína reguladora troponina C (TnC) elimina el impedimento estérico que impide la unión de
la cabeza de miosina (MyHC) a la actina y, por lo tanto, la formación de puente cruzado y la
generación de fuerza. Por tanto, la unión de Ca2 + a TnC subyace al acoplamiento excitación-
contracción ya la dependencia de la fuerza sobre la concentración mioplasmática de Ca2 + [Ca2 +].
El número de sitios de unión a Ca ^ {2+} difiere entre las isoformas de TnC rápidas (sitios de unión
TnC - f - 2) y lentas (unión TnC - 1).

Por consiguiente, hay diferencias en las afinidades de unión de Ca2 + entre las isoformas de TnC
que se reflejan en las diferencias de tipo de fibra en las relaciones fuerza / [Ca ^ {2+}]. Por ejemplo,
la relación fuerza / [Ca2 +] de las fibras lentas es menos pronunciada y se desplaza a la izquierda
(mayor sensibilidad Ca2 +) cuando se compara con la de las fibras rápidas (130, 131). Se ha
demostrado que cuando el TnC-f presente en fibras rápidas (psoas de conejo) está sustituido con
la isoforma TnC-s, la relación fuerza / pCa de estas fibras se altera para reflejar la isoforma TnC-s
recién constituida (52, 296 ). Otras subunidades de troponina (TnI o TnT) también pueden
contribuir a la regulación de la contractilidad muscular, pero su papel no está claro (58, 482).
Ambas isoformas lentas y rápidas de TnI y TnT están presentes en el músculo esquelético y su
expresión se acopla a la de TnC. Por lo tanto, las fibras que expresan lenta TnI y TnT isoformas
tienen mayor Ca2 + sensibilidad que las fibras que contienen rápido TnI y TnT isoformas. Sin
embargo, no se ha elucidado si esto refleja adecuadamente las propiedades individuales de las
diferentes subunidades o los resultados de la expresión acoplada a través de las isoformas de la
subunidad de la troponina.

Clasificación de tipo de fibra

Adultos miofibrillares ATPasa-En, las fibras musculares esqueléticas se pueden clasificar utilizando
técnicas histoquímicas que se basan en el pH labilidad de la tinción de ATPasa miofibrilar. Después
de la preincubación de las secciones musculares a pH ácido vs. pH alcalino, existen diferencias en
la tinción de la ATPasa miofibrilar a través de las fibras musculares, permitiendo la clasificación
como fibras de tipo I, IIa y IIb (37, 56, 375). Como se mencionó anteriormente, se ha demostrado
que esta clasificación histoquímica se correlaciona con el contenido de isoformas de MyHC de las
fibras musculares tanto en los estudios bioquímicos inmunohistoquímicos como en los de fibra
única (358, 384, 386, 387).

Actividad metabólica - Un esquema de clasificación histoquímica anterior se basó en diferencias en

la tinción de la fibra para las enzimas metabólicas relacionadas con las capacidades oxidativas o
glicolíticas.

En consecuencia, las fibras se clasificaron inicialmente como lentas (tipo S) o rápidas (tipo F)
basadas en diferencias en la tinción con ATPasa miofibrilar, con subclasificación adicional de fibras
de tipo F basadas en diferencias relativas en la tinción de enzimas oxidativas y glicolíticas (325). En
este esquema de clasificación, las fibras de tipo S muestran una tinción más intensa para las
enzimas oxidativas pero una menor intensidad de tinción para las enzimas glicolíticas; Clasificados
como fibras de oxígeno de contracción lenta (SO). Las fibras de tipo F muestran una tinción
superior para las enzimas glicolíticas pero varían en su tinción para las enzimas oxidativas. En
consecuencia, las fibras de tipo F que muestran una intensidad de tinción relativa superior para las
enzimas oxidativas se clasifican como glicolítica oxidativa de rápido movimiento (FOG), mientras
que las fibras de tipo F que muestran una tinción relativa menor para las enzimas oxidativas se
clasifican como glicolítica de rápido twitch- (325). Un problema importante con este esquema de
clasificación es la naturaleza subjetiva de evaluar la tinción relativa de las enzimas oxidativas y
glicolíticas. En este sentido, se desarrollaron métodos para cuantificar tanto las actividades de
actomiosina ATPasa como de succinato deshidrogenasa (35, 37, 275). Utilizando estas técnicas
cuantitativas, varios estudios han demostrado que las propiedades metabólicas de las fibras
musculares del diafragma son continuas y altamente plásticas bajo una variedad de condiciones
(36, 204, 237, 377, 381, 389, 390, 466).

Expresión de la isoforma de la cadena pesada de la miosina - Los esquemas de clasificación

histoquímica generalmente se correlacionan con la expresión de diferentes isoformas de MyHC en
fibras musculares tales como

Que fibras clasificadas como tipo I (o tipo S) expresan la isoforma MyHCSlow, mientras que las
fibras clasificadas como tipo IIa (tipo FOG) expresan MyHC2A, fibras clasificadas como tipo IIx (tipo
FOG o FG) expresan MyHC2x y fibras clasificadas como tipo IIb Tipo FG) expresan MyHC2B solo o
junto con MyHC2X (15, 149, 366, 367, 380, 387, 389). En particular, la clasificación de las fibras de
tipo II es desafiante con técnicas histoquímicas. Específico

Existen anticuerpos para todas las isoformas de MyHC adultas excepto para la isoforma MyHC2X
(365). La inmunoreactividad de los anticuerpos MyHC es ahora el método de elección para
clasificar los tipos de fibra, ya que es menos ambigua y se relaciona con la base molecular para las
diferencias en las propiedades mecánicas de diferentes tipos de fibras.

Usando el análisis de transferencia de Western, se ha demostrado que en condiciones normales

las fibras musculares de diafragma de rata generalmente expresan una única isoforma de MyHC,
con una excepción: la co-expresión frecuente de MyHC2X y MyHC2B (Figura 3). Sin embargo, con
el envejecimiento o bajo

Condiciones fisiopatológicas, se incrementa la incidencia de co-expresión de isoformas

La clasificación de un "tipo de fibra" único resulta más difícil (135, 151, 206, 262, 397, 455, 466,
468). Bajo estas condiciones, los análisis de fibra única generalmente han mostrado una mayor
incidencia de ciertos patrones de coexpresión de la isoforma de MyHC; Por ejemplo, MyHCSlow
junto con MyHC2A, MyHC2A junto con MyHC2X y MyHC2X junto con MyHC2B (400).

Composición de tipo fibra del músculo diafragma - En varias especies, se ha demostrado que el
músculo diafragma comprende todos los tipos de fibras, pero las proporciones relativas varían
(116, 208, 360, 380, 389). Hay relativamente pocos estudios que han examinado la distribución del
tipo de fibra en el músculo diafragma humano. Estos estudios emplearon técnicas
inmunohistoquímicas (235, 303), y sorprendentemente reportaron la expresión de isoformas
neonatales y embrionarias de MyHC en biopsias de adultos. Lamentablemente, estos estudios no
fueron sistemáticos, basándose en un muestreo limitado del material de biopsia en relativamente
pocos sujetos. La expresión de las isoformas MyHC neonatales y embrionarias en el músculo
diafragma humano adulto necesita ser explorada más a fondo ya que es inconsistente con todas
las otras especies de mamíferos que se han examinado.

Clasificación del tipo de fibra durante el desarrollo postnatal - Durante el desarrollo fetal y
postnatal temprano de los tipos de fibras musculares es más difícil. Durante este período hay
transiciones en la expresión de la isoforma de MyHC, con una alta incidencia de co-expresión de
isoformas MyHC que impide una distinción clara de tipos de fibras musculares (231, 232, 465,
468). En el músculo fetal del diafragma de ratón y rata, una isoforma embrionaria de MyHC
(MyHCEmb) se expresa abundantemente junto con las isoformas MyHCSlow y MyHC2A.

Durante el período perinatal, hay un aumento transitorio en la expresión de una isoforma

neonatal MyHC (MyHCNeo), mientras que la expresión de la MyHCEmb disminuye.
Posteriormente, la expresión de MyHCNeo desaparece gradualmente en el músculo diafragma de
ratón y rata y está totalmente ausente en el día 28 postnatal. La expresión de las isoformas de
MyHC2X y MyHC2B adultas aparece sólo en la segunda semana postnatal tanto en el músculo
diafragma de ratón como de rata La proporción de fibras que expresan estas isoformas aumenta
hasta la cuarta semana posnatal, cuando el patrón adulto de expresión de la isoforma de MyHC
está completamente establecido (136). Estas transiciones posnatales en la expresión de la
isoforma de MyHC en el músculo del diafragma de roedor están acompañadas por cambios en las
propiedades contráctiles del músculo - lo más notablemente un aumento en la fuerza máxima y la
velocidad de acortamiento (132, 151). Después del destete al día 21 posnatal, el crecimiento
relativo de las fibras que expresan MyHC2X y MyHC2B es mucho mayor que el de las fibras que
expresan las isoformas MyHCSlow y MyHC2A (206, 330). Por lo tanto, las contribuciones relativas
de estas fibras a la masa total del músculo del diafragma aumenta (132, 136). Es probable que el
patrón de inervación ejerza una influencia importante sobre la diferenciación y el crecimiento de
las fibras musculares del diafragma, ya sea directamente (por ejemplo, patrones de activación) o
indirectamente (por ejemplo, liberación de factores neurotróficos) (397). Sin embargo, los
mecanismos precisos por los cuales la historia de activación y / o los factores neurotróficos afectan
el desarrollo del músculo diafragma son poco conocidos.

Entre los muchos factores que pueden influir en la diferenciación de los tipos de fibras musculares,
se ha sugerido que las histona-desacetilasas de clase II (HDAC) pueden contribuir al inhibir la
familia de factores de transcripción del factor 2 de estimulador de miocitos (MEF2) (283). La
transcripción de genes mediados por MEF2 está regulada por la señalización de p38 MAP quinasa,
pero el papel de MEF2 en la determinación del desarrollo de tipo de fibra muscular es todavía
desconocido. Recientemente, se encontró que los cambios posnatales en la transcripción de
ARNm de la isoforma de MyHC estaban regulados por un transcrito antisentido natural (NAT bII)
de tal manera que la expresión de MyHCNeo se correlaciona positivamente con la expresión de
NAT bII mientras que la expresión de MyHC2B está correlacionada negativamente. Así, postnatally
expresión de bII NAT puede desempeñar un papel crítico en la coordinación de la transición de
MyHCNeo a adultos MyHC2B (y posiblemente MyHC2X) isoformas (315). Recientemente, se
demostró que los cambios posnatales en la expresión de ARNm de la isoforma de MyHC en el
músculo diafragma de rata no coinciden con los cambios en la expresión de la proteína MyHC,
sugiriendo que los cambios en la expresión de la isoforma de MyHC en el músculo diafragma de
rata en desarrollo no son impulsados únicamente por cambios en la expresión de mRNA (136).
Además, el tamaño del dominio myonuclear (que refleja el volumen de mioplasma bajo control
transcripcional por un único mionucleo) aumentó postnatalmente a medida que aumentó el área
transversal de la fibra, lo que indica que los cambios en la actividad transcripcional (aunque
presentes) no determinan exclusivamente el crecimiento postnatal de las fibras musculares del
diafragma (136, 262).

Clasificación del tipo de fibra y organización de la unidad motora: en adultos, los tipos de fibras
musculares están funcionalmente organizados por su inervación motora en diferentes unidades
motrices, definidas como un motoneurón único y el grupo de fibras musculares que inerva (92,
245). Normalmente, las fibras musculares dentro de una unidad motora son de un solo tipo,
compartiendo una composición de la proteína contráctil similar y actividades enzimáticas
metabólicas que influyen en las propiedades contráctiles y de fatiga de las unidades motoras
(Figura 4) (63, 380, 390). Unidades de motor de diafragma que comprenden fibras de tipo I

(Que expresa MyHCSlow con alta actividad enzimática oxidativa) muestran propiedades
contráctiles más lentas y son más resistentes a la fatiga. Las unidades motrices que comprenden
fibras de tipo IIa (que expresan MyHC2A con actividades de enzimas oxidativas y glicolíticas
superiores) muestran propiedades contráctiles más rápidas y también son más resistentes a la
fatiga. Las unidades motrices que comprenden fibras de tipo IIx (que expresan MyHC2X con mayor
actividad enzimática glicolítica pero con menor actividad enzimática oxidativa) muestran
propiedades contráctiles más rápidas pero son más susceptibles a la fatiga. Finalmente, las
unidades motrices que comprenden fibras de tipo IIb (que expresan MyHC2B usualmente en
combinación con MyHC2X con mayor capacidad glicolítica pero la actividad enzimática oxidativa
más baja) muestran propiedades contráctiles más rápidas pero son las más susceptibles a la fatiga
(389). Los estudios que examinaron las propiedades mecánicas de las fibras de un solo diafragma
de membrana permeabilizada han demostrado claramente una asociación entre la composición de
la isoforma de MyHC, la fuerza específica y la velocidad de acortamiento (130, 131, 394).

Proteínas Estructurales

Proteínas de la línea Z El elemento más obvio de la estructura estriada del músculo esquelético y
cardíaco es las líneas Z como el componente sarcomérico más denso. Toma su nombre para el
alemán "Zwischenscheibe", significando el espaciador en el caso de fibras del músculo entre los
elementos contráctiles sarcomeric. La línea Z divide la banda I (isotrópica) que está hecha de
filamentos finos, en contraposición a la línea M que une los filamentos gruesos juntos en la banda
A (anisotrópica).

Las proteínas principales de la línea Z incluyen la α-actinina que se une a la actina, la proteína
capsuladora de la actina CapZ, así como la proteína Z-nin, Z, zeugmatina y miozenina (417, 425).
Otras proteínas de filamento, incluyendo la titina, que se extiende desde la línea M hasta la línea
Z, y la nebulina, que forma filamentos inextensibles asociados con filamentos finos, también se
insertan en la línea Z. La titina y la nebulina pueden contribuir a las propiedades pasivas del
músculo estriado proporcionando moldes tanto elásticos como inextensibles para filamentos
gruesos y finos, respectivamente. La titina interactúa con muchas proteínas sarcoméricas
incluyendo teletonina y α-actinina en la línea Z, calpaína y obscurina en la región de la banda I y
proteína C de unión a la miosina, calmodulina 1, CAPN3 y MURF1 dentro de la banda A y en la
región M (14). Dentro de la banda I, la titina contiene regiones de IgG y prolina-glutamato-valina-
lisina (PEVK) que confieren extensibilidad. Basándose en su inserción y propiedades elásticas
elásticas, la titina ayuda a estabilizar los filamentos de miosina en una posición central con
respecto a los filamentos finos durante la contracción (125). Los cambios en la expresión de la
titina o la rigidez pueden contribuir a las adaptaciones de desarrollo en las propiedades mecánicas
(314) y la función del músculo diafragma perjudicado en pacientes adultos con EPOC (312).

Formación de puente cruzado y propiedades mecánicas de la fibra muscular

Teoría del filamento deslizante

La teoría del filamento deslizante resultó de observaciones seminales independientes en los

laboratorios de A.F Huxley y H.E. Huxley en 1954, en la que utilizaron microscopía óptica de
interferencia para observar una disminución de la longitud del sarcómero y, sobre todo, en la
longitud de la banda I durante la contracción muscular (191, 195). Posteriormente, se propuso el
modelo de puente cruzado para la contracción muscular (192, 194) en el cual los puentes cruzados
alternan entre dos estados funcionales: 1) Un estado generador de fuerza en el que las cabezas de
miosina (puentes cruzados de MyHC) están fuertemente unidas a actina y Mediante una carrera
de potencia generan fuerza; Y 2) Un estado no generador de fuerza o separado en el que la cabeza
de miosina se separa de la actina. Por lo tanto, un puente cruzado es el elemento esencial de la
generación de fuerza y el movimiento. La relajación resulta de puentes cruzados que se separan de
la actina y por lo tanto la transición a un estado no generador de fuerza. Este es un modelo muy
simplificado, pero es útil para evaluar la generación de fuerza y la contracción de las fibras
musculares.
Marco conceptual para la generación de fuerza - Las transiciones entre estados de puentes
cruzados funcionales pueden ser descritas simplemente por dos constantes de velocidad
aparentes (Figura 5): una para el puente cruzado (fapp) y otra para el desprendimiento cruzado
(gapp). Con un aumento de [Ca2 +] mioplasmático, el sitio de unión para MyHC sobre el filamento
de actina se expone mediante la eliminación del impedimento estérico que conduce a la unión de
puentes cruzados y la generación de fuerza (descrita por fapp). Con la eliminación de
mieloplasmática [Ca2 +] y la hidrólisis de ATP (actomiosina ATPasa), transición de puentes
cruzados a un estado no generador de fuerza (descrito por gapp).

Aunque la transducción de la energía química a la mecánica durante el ciclo de puente cruzado es

probable que implique múltiples pasos, Brenner propuso un marco analítico más simple que se
basa en el modelo de dos estados de Huxley (53-55). En este marco analítico, la fracción en estado
estacionario de puentes cruzados fuertemente unidos en el estado generador de fuerza (αfs) viene
dada por:

Geiger et al (131) estimaron αfs durante la máxima activación de Ca2 + en fibras permeabilizadas
únicas en el músculo diafragma de rata imponiendo pequeñas perturbaciones de longitud
sinusoidal de amplitud (0,2% de la longitud óptima a 2 kHz) y midiendo la fuerza de retroceso. En
ausencia de ATP (condición de rigor), se asumió que se unirían todos los puentes cruzados
disponibles y que se conseguiría la máxima rigidez. Al normalizar a esta rigidez máxima, se observó
que αfs durante la máxima activación de Ca2 + fue de aproximadamente 75-80% sin diferencia
entre los tipos de fibra.

Teniendo en cuenta el número de cabezas de miosina en paralelo por medio de sarcómero o el

contenido de MiHC por medio de sarcómero (n), y la fuerza media por puente cruzado (F), la
fuerza generada por una fibra muscular puede describirse por:

Con un aumento en el área de la sección transversal de la fibra, el contenido de MiHC por medio
sarcómero (n) aumenta y, por lo tanto, aumenta el número de puentes cruzados potenciales por
medio sarcómero. Para explicar esta relación, es una práctica común normalizar la fuerza
generada por una fibra muscular por el área transversal del músculo (fuerza específica). Sin
embargo, esto supone que el contenido de MyHC por medio sarcómero es directamente
proporcional al área transversal de la fibra. Esta hipótesis fue cuestionada por mediciones directas
de contenido de MyHC por medio sarcómero en el músculo diafragma de la rata (131). En este
estudio, se demostró que las fibras de tipo I y IIa tenían contenidos de MiHC similares por medio
sarcámero y que éstos eran inferiores a los de las fibras de tipo IIx y IIb. Cuando la fuerza máxima
se normalizó para el contenido de MyHC por medio sarcómero, la fuerza de las fibras de tipo I fue
menor que la de todas las fibras de tipo II y no hubo diferencias en la fuerza normalizada a través
de las fibras de tipo II. La fuerza normalizada para el contenido de MyHC por medio sarcómero
refleja así la fuerza media por puente cruzado (F).

En las fibras musculares individuales, el número de cabezas de miosina por medio sarcómero (n)
se puede estimar basándose en la separación electroforética de MyHC de un volumen conocido de
fibra muscular para determinar la concentración de MiHC. Si se mide la longitud y el área de
sección transversal del segmento de fibra individual (para determinar el volumen de fibra) y se
cuenta el número de sarcómeros en serie, se puede deducir el contenido de MyHC por medio
sarcómero (131). Esta medida relativamente simple puede extrapolarse adicionalmente
asumiendo parámetros para la longitud del filamento grueso y la distancia entre las cabezas de
miosina, que produce aproximadamente 300 cabezas de miosina por filamento de miosina. Con
una separación entre celdas gruesas y finas relativamente fija en las fibras musculares, se puede
calcular el número de cabezas de miosina. Por ejemplo, en una fibra muscular con un área de
sección transversal de 1.500 μm2, hay aproximadamente 1 millón de filamentos de miosina y 300
millones de cabezas de miosina. Por lo tanto, se estimó que el contenido de MyHC (número de
cabezas de miosina) por medio volumen de sarcomero (n) era de ~ 400 cabezas de miosina por
μm3 de medio sarcómero.

La fuerza específica de las fibras de un solo diafragma permeabilizado durante la activación

máxima de Ca2 + a 37 ° C es ~ 30 Ncm-2. Sobre la base del número estimado de cabezas de
miosina por medio de sarcómero (n), y un αfs del 80%, la fuerza por cabeza de miosina o puente
cruzado (F) es ~ 0,5 pN. Sin embargo, la fuerza estimada por puente cruzado es ~ 45% menor en
fibras de tipo I en comparación con todos los tipos de fibras rápidas (131). La base molecular para
esta diferencia de tipo de fibra en fuerza por puente cruzado no está clara.

La fuerza generada por una fibra muscular se regula principalmente afectando a la fracción de
puentes cruzados reclutados (cambiando αfs) o bien cambiando la longitud de la fibra muscular o
la concentración intracelular de Ca2 + ([Ca2 +] i). La fracción de puentes cruzados en un estado
fuertemente unido (αfs) puede estimarse midiendo la rigidez de la fibra muscular (131-134, 174).
A medida que aumenta el número de puentes cruzados, la rigidez longitudinal de la fibra muscular
también aumenta. La rigidez se determina estirando las fibras de un solo músculo usando
oscilaciones de alta frecuencia (2 kHz), de pequeña amplitud (0,01% de Lo) y luego midiendo la
fuerza de retroceso (Figura 6). Tales pequeñas perturbaciones de longitud de amplitud no
interrumpen la unión de puente cruzado y las oscilaciones de alta frecuencia exceden la velocidad
de ciclo de puente cruzado, minimizando de este modo la histéresis. En estas condiciones, la
rigidez de la fibra muscular refleja el número de puentes cruzados fuertemente unidos, a
diferentes longitudes de fibras musculares y / o condiciones de activación de Ca2 + que afectan el
reclutamiento entre puentes y αfs. Para inducir un reclutamiento máximo de puentes cruzados
fuertemente unidos, las fibras musculares permeabilizadas se exponen a una solución de "rigor"
que contiene una concentración de Ca ^ {2+} mayor (por ejemplo, pCa de> 4,0) pero no contiene
ATP. La rigidez de la fibra muscular se normaliza entonces a la condición de rigor máximo. Usando
este enfoque, ~ 75-80% de los puentes cruzados se reclutan durante las condiciones óptimas de Lo
y la activación máxima de Ca2 +. La rigidez de la fibra muscular también se puede medir en
condiciones submáximas de longitud de fibra o activación de Ca2 +, y generalmente mediciones de
la rigidez de la fibra son medidas paralelas de la generación de fuerza muscular. No hay diferencias
aparentes en αfs a través de los tipos de fibra durante el máximo o submaximal Ca2 + activación.

La debilidad muscular en una variedad de condiciones, se refleja en una disminución de la fuerza

específica. Por ejemplo, el músculo diafragma es generalmente más débil (reducción de la fuerza
específica) durante el desarrollo postnatal temprano (132, 206, 385, 392, 464, 468, 485) y durante
la vejez (99, 151) en comparación con los adultos. Del mismo modo, la fuerza específica del
músculo diafragma se reduce después de la denervación muscular (133, 240, 386, 397, 484) y en
condiciones de sepsis (39, 83, 473), hipotiroidismo (134, 154, 263) y corticosteroides (237, 241 ,
445). En estas condiciones, el modelo simplificado de dos estados de generación de fuerza
proporciona un marco conceptual para evaluar posibles mecanismos subyacentes para la debilidad
muscular. Por ejemplo, la debilidad de las fibras musculares del diafragma inducida por la
desnervación se asocia con un contenido de MiHC reducido por medio sarcómero (n) y una
disminución en la fuerza media por puente cruzado (F) (133). Sin embargo, αfs no se ve afectada
por la denervación. Del mismo modo, hipotiroidismo resultados en la reducción de contenido de
MiHC por medio sarcómero, pero no hay cambio en la fuerza media por puente cruzado o αfs
(134). Obviamente, el equilibrio entre la síntesis de proteínas de MyHC y la degradación es
extremadamente importante en los músculos respiratorios y subyace a los cambios funcionales
que conducen a debilidad muscular en una variedad de condiciones.

Diferencias del tipo de fibra en la atrofia y debilidad muscular - Es bien sabido que bajo una
variedad de condiciones, el área de la sección transversal de la fibra muscular del diafragma puede
cambiar (hipertrofia o atrofia); Sin embargo, el cambio en el contenido de MyHC por medio
sarcómero ha recibido poca atención. Los cambios desproporcionados en el contenido de MyHC
por medio sarcómero pueden subyacer cambios en la fuerza específica que a menudo se notan.
Por ejemplo, durante el desarrollo postnatal hay un aumento en la fuerza específica del músculo
diafragma concurrente con un crecimiento sustancial en las fibras musculares del diafragma. El
aumento del área de la sección transversal en el músculo diafragma de rata en desarrollo es
desproporcionado entre los tipos de fibra, con un aumento mayor para las fibras de tipo IIx y IIb en
comparación con las fibras de tipo I o IIa (132). De mayor importancia, durante el crecimiento
postnatal del músculo diafragma de rata, hay un aumento desproporcionado en el contenido de
MyHC por medio sarcómero en fibras de tipo IIx y IIb en comparación con fibras de tipo I o IIa que
conduce a un mayor aumento de la fuerza normalizada (por contenido de MyHC Por medio
sarcómero) en estas fibras. Del mismo modo en el músculo diafragma adulto, la denervación del
nervio frénico conduce a una atrofia selectiva de las fibras de tipo IIx y IIb y una disminución
desproporcionada en el contenido de MiHC por medio sarcómero (133). La fuerza específica
(normalizada por sección transversal) no refleja la reducción del contenido de proteína contráctil,
pero la fuerza normalizada por contenido de MiHC por medio sarcómero revela un efecto
fundamental sobre la fuerza por puente cruzado. Un cambio en el contenido de MyHC por medio
sarcómero en las fibras musculares del diafragma puede estar por debajo de las reducciones en la
generación de fuerza en otras condiciones fisiopatológicas, por ejemplo, el hipotiroidismo (134).
Diferencias de tipo de fibra en la sensibilidad Ca2 + de la generación de fuerza

Como se mencionó anteriormente, la generación de fuerza depende de la concentración

mioplasmática de Ca2 +, y esta dependencia es evidente en las fibras musculares permeabilizadas
por la relación fuerza / pCa (-log [Ca2 +]) (Figura 7). Un desplazamiento hacia la izquierda en esta
relación fuerza / pCa como es evidente en las fibras musculares del diafragma que expresan
MyHCSlow indica una mayor sensibilidad Ca2 + (130). Debe observarse que todas las fibras
musculares del diafragma que expresan isoformas rápidas de MyHC tienen relaciones fuerza / pCa
similares. El pCa en el que se genera el 50% de la fuerza máxima (PCa50) se utiliza comúnmente
como un índice de la sensibilidad Ca2 + de la generación de la fuerza de la fibra muscular. En el
músculo del diafragma, las fibras que expresan MyHCSlow son más sensibles a Ca2 + (pCa50
inferior) en comparación con las fibras que expresan isoformas rápidas de MyHC (130). Una vez
más, el modelo de dos estados simplificado de generación de fuerza proporciona un valioso marco
conceptual para interpretar las diferencias en la sensibilidad de Ca2 + a través de los tipos de fibra.
En este modelo, la fracción de puentes cruzados en un estado fuertemente ligado (αfs) depende
de la concentración mioplasmática de Ca2 + y esto puede ser observado por cambios en la rigidez
de la fibra muscular.

En el músculo esquelético, el Ca2 + mioplasmático se une a la troponina C (TnC), que es parte del
proceso de regulación de la proteína troponina en el filamento fino que expone el sitio de unión
de actina a la cabeza de miosina. Por tanto, la unión de Ca2 + a TnC simplemente actúa para
aumentar la probabilidad de formación de puente cruzado desenmascarando sitios de unión a
miosina sobre actina. Existen diferentes isoformas de TnC en las fibras musculares que expresan
MyHC rápido (TnC-f) frente a MyHC (TnC-s). La isoforma TnC-f tiene dos sitios de unión
reguladores para Ca2 + en comparación con un sitio de unión para TnC-s. Las diferencias de tipo de
fibra también existen en las afinidades de unión de TnC para Ca ^ {2+}. Estas diferencias esenciales
en isoformas TnC subyacen diferencias de tipo de fibra en Ca2 + sensibilidad. Por ejemplo, cuando
TnC-f normalmente expresado en fibras musculares de psoas de conejo es sustituido por TnC-s, la
relación fuerza / pCa se desplaza hacia la izquierda indicando una mayor sensibilidad Ca2 + (52,
296).

Además de TnC, el complejo de troponina también comprende subunidades TnI o TnT. La unión de
Ca2 + a TnC induce cambios de conformación tanto en TnI como en TnT, los cuales son necesarios
para eliminar el impedimento estérico que la tropomiosina presenta para el sitio de unión a
miosina en actina. Existen isoformas lentas y rápidas de TnI y TnT, generalmente conformes con la
expresión de TnC-s y TnC-f, y se ha informado que las fibras musculares que comprenden TnI lenta
y TnT tienen mayor sensibilidad Ca2 + que las fibras que expresan isoformas rápidas de TnI y TnT
(58 ).

El acoplamiento excitación-contracción en los músculos esqueléticos, incluyendo el diafragma y

otros músculos respiratorios, comienza con la transmisión neuromuscular, en la que el potencial
de acción de la neurona motora se transmite a la fibra muscular para inducir un aumento
transitorio en el músculo [ Ca ^ {2+}]. La liberación inducida por la despolarización de ACh desde el
terminal nervioso presináptico provoca despolarización de la placa final motora postsináptica a
través de la unión de ACh a receptores colinérgicos. La morfología de los elementos pre y
postsinápticos de la unión neuromuscular difiere entre los tipos de fibra en el músculo diafragma.
Se ha demostrado claramente que el músculo diafragma es susceptible a fallo de la transmisión
neuromuscular con estimulación nerviosa repetitiva (2, 101, 205, 225, 258, 259, 264, 268, 332,
374, 396, 475) y que esta susceptibilidad aumenta Con la tasa de estimulación nerviosa. Además,
el diafragma es más susceptible al fallo de la transmisión neuromuscular en la vejez (226, 267, 331,
401), y en diferentes condiciones fisiopatológicas. A nivel de fibra única, se ha demostrado que la
liberación cuántica de ACh varía entre los tipos de fibra, siendo el contenido cuántico más alto en
las fibras de diafragma tipo IIx y / o IIb (100, 258, 359). La liberación cuántica de ACh disminuye
rápidamente con la estimulación repetitiva, y esto puede al menos parcialmente subyacer las
diferencias de tipo de fibra en la susceptibilidad a la transmisión neuromuscular. Las fibras de tipo
IIx y / o IIb son músculos más susceptibles a la falla de la transmisión neuromuscular en
comparación con las fibras de tipo I o IIa (205, 359).

Con la transmisión neuromuscular exitosa, la despolarización en la placa final genera potenciales

de acción de la fibra muscular propagadora que se transmiten pasivamente a través de los túbulos
transversales (túbulos T), dando como resultado la activación de canales ca2 + (dihidropiridina
receptor - DHPR) 119, 193). Los canales de DHPR están asociados con los canales del receptor de
ryanodina (RyR1) del retículo sarcoplásmico (SR) y la activación inducida por la despolarización de
los canales de DHPR activa allostéricamente la apertura del canal RyR1 y la liberación de SR Ca2 + y
un aumento transitorio en el CaO2. La disminución subsiguiente del CaO2 + mioplasmático está
mediada por un retículo sarcoplásmico / retículo endoplasmático Ca2 + ATPasa (SERCA) que
bombea activamente el Ca2 + de nuevo al SR. En el músculo esquelético, la proteína fosfolamban
se asocia con SERCA y sirve para regular la tasa de recaptación de Ca2 + en la SR a través de la
fosforilación (323). Cuando phospholamban no está fosforilado, está más estrechamente asociado
con SERCA y se reduce la tasa de recaptación de SR Ca2 +.

La fosforilación de phospholamban conduce a su disociación de SERCA, haciendo que la tasa de

recaptación de SR Ca2 + aumente. Por lo tanto, la duración del transitorio micoplasmático de Ca2
+ puede ser modulada por el estado de fosforilación fosfolambano, y el efecto sobre la relajación
de la fuerza afectará la respuesta fuerza-frecuencia de la fibra muscular. Otra proteína SR, la
calsequestrina, se une al Ca2 + y por lo tanto reduce la concentración de Ca2 + libre dentro del SR
(120). La concentración de Ca2 + en la SR es normalmente mucho mayor que la concentración
mioplasmática de Ca2 + (10.000 veces). Por lo tanto, la bomba SERCA debe actuar contra este gran
gradiente de concentración, y la calsequestrina facilita la actividad de SERCA.

Obviamente existen diferencias de tipo de fibra en el acoplamiento E-C, como lo demuestran las
diferencias en las propiedades contráctiles (145). La expresión variable de las isoformas de DHPR y
RyR y calsequestrina se informan a través de los músculos de diferente composición de tipo de
fibra, a lo largo de la vida útil y en respuesta al uso alterado (82, 122, 322). La mayoría de estos
estudios, sin embargo, han realizado análisis en todo el músculo y, por tanto, si estas diferencias
reflejan cuestiones específicamente relacionadas con el tipo de fibra no está claro.
Velocidad de acortamiento de la fibra muscular

Además de la generación de fuerza, la contracción o acortamiento es también un resultado

fundamental de la activación de la fibra muscular. A medida que la carga externa sobre un
músculo aumenta, la velocidad de acortamiento disminuye. Cuando la fuerza generada por un
músculo es igual a la carga externa, no se produce acortamiento, pero se genera la fuerza máxima
(Fmax o Po) suponiendo una longitud óptima del sarcómero.

Marco conceptual basado en la termodinámica-En su obra clásica A.V. Hill describió la relación
hiperbólica entre la fuerza generada por el músculo y la velocidad de acortamiento (181). El
enfoque inicial de su estudio fue entender la relación entre el calor producido por el músculo
durante el acortamiento en condiciones de carga constante.

Experimentalmente, Hill midió sistemáticamente la velocidad de acortamiento del músculo bajo

diferentes condiciones de carga constante (isotónicas). La generación máxima de la fuerza
muscular ocurre durante condiciones isométricas (sin acortamiento) a la longitud óptima de la
fibra, mientras que la velocidad máxima (Vmax) ocurre bajo condiciones descargadas (sin
generación de fuerza). Dado que es difícil conseguir condiciones verdaderamente descargadas, la
curva fuerza-velocidad se extrae típicamente a carga cero utilizando el modelo de Hill para la
contracción muscular, que se basa en una descripción matemática para una hipérbola rectangular:

Donde v es la velocidad del acortamiento muscular, F es la fuerza generada por un músculo (o la

carga que se opone al acortamiento muscular) y Fmax es la fuerza isométrica máxima. En la
ecuación hay dos constantes, a denominadas coeficiente de acortamiento del calor y b igual a a
Vmax / Fmax. Resolver la ecuación da unidades de disipación de energía, reflejando su derivación
basada en principios termodinámicos. Puesto que la curva es hiperbólica, con cargas más altas que
se oponen al acortamiento del músculo, la velocidad de acortamiento se hace más lenta. De forma
similar, velocidades de acortamiento más rápidas se logran solamente con cargas menores y
menos generación de fuerza por el músculo.

Relación fuerza-velocidad-Como en los estudios de Hill, la velocidad máxima de acortamiento

puede calcularse a partir de la relación fuerza-velocidad, donde las cargas isotónicas son
sistemáticamente variadas. Desafortunadamente, utilizando esta técnica no es posible conseguir
condiciones de carga cero experimentalmente; Por lo tanto, es necesario extrapolar la curva para
obtener una estimación de Vmax. Alternativamente, se desarrolló otro método en el que, durante
la activación máxima, la longitud de la fibra muscular se acorta rápidamente a fracciones variables
de longitud óptima, liberando así la carga externa mientras que la fibra muscular se acorta frente a
la carga externa cero (prueba de holgura) (6, 73, 94). , 290). El tiempo requerido antes de la
reconstrucción de la fuerza depende del grado de holgura (% Lo) y de la velocidad máxima de
acortamiento (Vo) de la fibra. En fibras musculares individuales, Vmax y Vo deben coincidir,
aunque algunas diferencias pueden estar asociadas con errores introducidos por extrapolación en
la medición de Vmax. Por esta razón, la mayoría de los estudios de fibra única emplean la prueba
de "holgura". Sin embargo, puede haber preocupación con respecto a la posibilidad de acortar la
inactivación como resultado de la holgura rápidamente impuesta en la fibra muscular. En todo
caso, esto prolongaría la reurbanización de la fuerza, con una subestimación de Vo.

La inactivación del acortamiento no se elimina necesariamente midiendo el acortamiento

isotónico mediante una liberación rápida a cargas variables. En los haces musculares,
especialmente aquellos con composición de tipo mixto, Vmax y Vo no son los mismos, ya que
predominan las fibras con Vo más rápido (tipo IIx y / o IIb). Por consiguiente, la medición de Vmax
en los haces musculares reflejará un promedio de las velocidades de acortamiento de todas las
fibras dentro del haz (74).

Diferencias de tipo de fibra en el músculo diafragma Vo-In, hay diferencias en Vo a través de fibras
que expresan diferentes isoformas de MyHC. Las fibras que expresan MyHC2B muestran el Vo más
rápido seguido por fibras que expresan MyHC2X, MyHC2A y MyHCSlow (93, 394, 395, 399, 400).
En el músculo diafragma de la rata a 15 ° C, las fibras que expresan MyHCSlow y MyHC2A
muestran Vo de 1,2 ± 0,2 y 2,0 ± 0,2 Los-1, respectivamente, en comparación con 5,1 ± 0,2 Los-1
para las fibras que expresan MyHC2X y / o MyHC2B (394) . Se obtuvieron resultados comparables
en todos los estudios y estas diferencias en Vo pueden atribuirse generalmente a las actividades
de actomiosina ATPasa de fibras que expresan MyHCSlow y MyHC2A en comparación con las de
las fibras que expresan MyHC2X y / o MyHC2B (394, 395, 399, 400). En fibras "híbridas" donde las
isoformas de MyHC están coexpresadas, es probable que haya un impacto en Vo, pero esto no se
ha explorado a fondo. Esto es importante ya que la incidencia de fibras híbridas aumenta en
muchas condiciones fisiopatológicas.

Propiedades energéticas de las fibras musculares - Consumo ATP

El marco conceptual de dos estados de Brenner para el ciclo de puente cruzado también se puede
utilizar para evaluar los cambios en las propiedades energéticas de las fibras musculares durante la
activación. Suponiendo que una molécula de ATP es hidrolizada por cada puente cruzado durante
el ciclo de puente cruzado, la tasa de consumo de ATP se puede describir mediante:

Dado que durante la activación, el consumo de ATP se produce a lo largo de la fibra muscular, el
número total de puentes cruzados debe ser considerado; Por lo tanto, el consumo de ATP también
dependerá del número de semicervidores en serie (b) y de la fracción que están en el estado de
generación de fuerza fuertemente unido (αfs). A cualquier nivel dado de activación de Ca2 +,
donde αfs permanece constante, el consumo de ATP dentro de la fibra es por lo tanto
directamente proporcional a gapp que refleja el hecho de que el desprendimiento de puente
cruzado depende de la hidrólisis de ATP.

La velocidad máxima de la reacción bioquímica de actomiosina ATPasa (Vmax ATPasa) en fibras de

un solo diafragma se ha medido usando un procedimiento histoquímico cuantitativo (37, 394,
395). Como era de esperar, las fibras de tipo IIx y / o IIb en el diafragma de rata tienen la ATPasa
de Vmax más alta seguido de fibras de tipo IIa y de tipo I. Se midió la tasa de consumo de ATP de
fibras permeabilizadas en el músculo diafragma de rata durante la activación isométrica máxima
(ATPiso), utilizando un procedimiento fluorométrico unido al NADH (394, 395, 400). En el músculo
diafragma de rata, ATPiso también fue dependiente de tipo de fibra (tipo IIb> IIx> IIa> I). A través
de todas las fibras ATPiso fue significativamente menor que Vmax ATPasa. Además, el ATPiso varía
con la velocidad de acortamiento alcanzando un máximo a ~ 33% de velocidad de acortamiento
máximo descargada. Esto es consistente con el hecho bien conocido de que la tasa de consumo de
ATP aumenta en proporción al trabajo - el efecto Fenn (110, 111). En consecuencia, se observó
una tasa máxima de consumo de ATP durante la contracción del músculo diafragma a una
velocidad de isovelocidad que se aproximaba a 1/3 de la velocidad máxima de acortamiento ya
1/3 de la fuerza máxima. Las diferencias en el consumo de ATP a través de las fibras musculares
del diafragma pueden contribuir, al menos en parte, a las diferencias de fatigabilidad que existen
(394, 395).

Relación fuerza-longitud

Relación pasiva de longitud-tensión

Bajo condiciones pasivas, la tensión aumenta exponencialmente a medida que las fibras
musculares se alargan más allá de la longitud óptima. La longitud del músculo respiratorio está
estrechamente relacionada con el volumen pulmonar in vivo. A medida que aumenta el volumen
pulmonar, los músculos inspiratorios se acortan y los músculos expiratorios se alargan.

La tensión pasiva en los músculos inspiratorios disminuye, mientras que la tensión pasiva en los
músculos espiratorios aumenta en consecuencia. Este cambio opuesto en la tensión pasiva se
puede medir como el gradiente de presión transmural a través de los músculos respiratorios
intactos.

Más allá del diafragma, otros músculos respiratorios parecen variar en sus longitudes de reposo.
La longitud de reposo del músculo recto abdominal y de los músculos intercostales (internos y
externos) es similar a Lo medido in vitro (103, 106). En cambio, las longitudes de reposo de los
músculos oblicuo externo y paraesternal son 20% más cortas que Lo y más largas que Lo,
respectivamente (103, 106).

Tensión pasiva-Los músculos esqueléticos no desarrollan casi ninguna tensión pasiva por debajo o
en Lo, con una tensión pasiva que aumenta exponencialmente a medida que la longitud del
sarcómero excede a Lo (Figura 8) (142, 146, 329). Este efecto se observa en los músculos de las
extremidades y de las vías respiratorias (102, 272, 279, 282, 343). A través de los músculos y
especies, la relación entre la tensión pasiva y la longitud del sarcómero puede variar. Por ejemplo,
los haces de fibras musculares de diafragma de conejo desarrollan tensión pasiva cuando la
longitud del sarcómero es 2,3 μm o mayor (329); Ratones, ratas y fibras individuales de diafragma
humano desarrollan tensión pasiva cuando la longitud del sarcómero es 2,5 μm o mayor (175, 223,
293, 313). Por ejemplo, se ha informado de que la tensión pasiva en el músculo diafragma se
desarrolla en longitudes estimadas en un 70-80% de Lo en ovejas (168). , 169) y perros (274)
frente a 110% de Lo en conejos (483). Esta discrepancia entre

Las mediciones in vitro e in vivo de la tensión pasiva en relación con la longitud del sarcómero
pueden reflejar diferencias de especies y / o técnicas experimentales. Otra posibilidad es que el
diafragma esté expuesto a la carga biaxial in vivo, es decir, la tensión se desarrolla longitudinal y
transversalmente con respecto a la dirección de las fibras musculares (274). La carga biaxial in
vitro provoca un aumento de la tensión pasiva a longitudes de sarcómero más cortas que Lo (168,
169) y puede explicar la rigidez pasiva aparentemente más alta del músculo diafragma in vivo en
comparación con mediciones in vitro en condiciones de carga uniaxial (274). Sin embargo, sigue sin
resolverse si el músculo del diafragma está expuesto a una carga biaxial significativa y una tensión
pasiva durante los comportamientos ventilatorios, y de ser así, si existe o no mayor tensión pasiva
afecta el desempeño de estos comportamientos.

La tensión pasiva ejercida por los músculos respiratorios varía entre los grupos musculares. Los
músculos parásternal, interno y externo, y los músculos recto abdominales son más rígidos que el
diafragma (103, 106), mientras que el músculo oblicuo externo del abdomen es menos rígido que
el diafragma (106). Cabe señalar que estas comparaciones entre los grupos musculares
respiratorios se realizaron in vitro utilizando segmentos musculares durante la carga uniaxial. Por
lo tanto, las propiedades mecánicas de los miocitos y / o tejido conectivo pueden explicar las
diferencias en la rigidez muscular.

En el diafragma, como en los músculos de las extremidades (188), la rigidez es más alta en el
tendón (central), seguida por la unión miotendinosa y las fibras musculares (196). El tendón
central se compone en gran parte de fibras de colágeno que son rígidas y no distensibles dentro de
la gama de fuerzas desarrolladas durante la respiración (196). El tejido conectivo en el endomisio,
el perimisio y el epimisio contribuyen a la rigidez del diafragma. La digestión de colágeno de las
tiras de diafragma reduce la rigidez en aproximadamente 40% in vitro (357). El envejecimiento
aumenta el diafragma y la rigidez intercostal (210), en parte, debido al aumento de la
concentración de colágeno y el contenido de reticulación en el diafragma (152).

Otra estructura extra-miocítica que contribuye a la rigidez del diafragma es una membrana tipo
fascia de alto contenido de elastina que se encuentra sobre la superficie torácica del diafragma
(168, 169). Esta estructura es responsable de aproximadamente el 50% de la tensión pasiva a una
longitud de sarcómero cerca de la capacidad residual funcional (FRC), una contribución que
disminuye progresivamente a medida que aumenta la longitud del sarcómero.

En condiciones relajadas, la rigidez es menor en los haces de fibra muscular del diafragma que en
los músculos de las extremidades (329). Esto probablemente refleja diferencias en las proteínas
sarcoméricas que influyen en la tensión pasiva. Una fuente potencial de tensión pasiva son los
puentes cruzados que pueden existir en un estado generador de fuerza no vinculante y débil. Este
concepto sigue siendo objeto de debate (298, 334), con algunos estudios que sugieren que el
ciclaje de puentes cruzados ligeramente limitados contribuye sustancialmente a la tensión pasiva
(66, 158, 159) y otros indican que no hay efecto (12, 18, 299). Los primeros estudios microscópicos
sugieren que la nebulina no es un determinante de la tensión pasiva (459, 481).

Sin embargo, esta proteína estructural puede contribuir a la tensión pasiva mediante el aumento
de la cinética de ciclismo de puente cruzado y la activación del filamento fino (71).

Como se mencionó anteriormente, la titina es un determinante primario de la rigidez pasiva en el

músculo diafragma (329). Titin actúa como un resorte molecular que ayuda a mantener los
filamentos gruesos centrados durante los ciclos de estiramiento y acortamiento (contracción)
(186). De esta manera, la titina puede considerarse un determinante de la relación de longitud-
tensión activa. La titina es una proteína grande con un peso molecular> 3,0 MDa (121, 157, 329).
Poco se sabe sobre la estructura molecular de la titina en los músculos respiratorios. El tamaño del
tamaño de la titina (3,6 - 3,7 MDa) (223, 329) y la rigidez pasiva a base de titina (329) son similares
en el diafragma de conejo y en los músculos sóleo. Es probable que los elementos de resorte de la
titina en el músculo diafragma tengan una composición molecular similar a la de la titina en el
músculo sóleo (329). Por lo tanto, la discusión subsiguiente de la estructura y función de la titina
se basa en datos de los músculos de las extremidades con el foco en el diafragma cuando sea
apropiado.

La región de la banda I de la titina del músculo esquelético contiene elementos de resorte que son
responsables de la elasticidad de la titina: dos bloques de segmentos de inmunoglobulina tándem
(Ig) separados por un dominio rico en prolina (P), glutamato (E), valina (V) , Y lisina (K) (PEVK), y el
elemento N2A (Figura 9) (121, 157, 159, 460, 461). Los elementos de resorte de titina se expresan
diferencialmente (variantes de empalme) entre los músculos (438), lo que conduce a variaciones
en la rigidez pasiva basada en titina (329). La rigidez pasiva basada en titina puede evaluarse en
base a eventos moleculares en el segmento Ig y PEVK en tándem, que se comportan como muelles
entrópicos en serie (437). El segmento Ig es menos rígido que el dominio PEVK. Por consiguiente,
el estiramiento de los sarcómeros más allá de la longitud holgada se extiende inicialmente a los
segmentos de Ig (157, 289, 438, 461) seguido por la extensión del segmento PEVK a longitud de
sarcómero intermedio a largo (157, 438, 460). Al prolongar el sarcómero, la extensión fraccionada
de segmentos Ig y PEVK en tándem con longitudes de contorno más largas (diafragma y sóleo) es
menor que los músculos con longitudes de contorno más cortas (por ejemplo, psoas) (121). Las
longitudes de contorno de los segmentos Ig y PEVK de la titina del músculo soleo son,
respectivamente, ~ 100 nm y ~ 400 nm más largas que el músculo psoas (121) - las longitudes de
contorno en el diafragma son posiblemente las más largas entre los músculos esqueléticos (329).
Por lo tanto, la fuerza pasiva basada en titina es más alta en el psoas que el músculo diafragma (y
sóleo).

Sin embargo, el músculo psoas no es representativo de los músculos de las extremidades - tiene
uno de los tamaños de titina más pequeños informados en los músculos esqueléticos (121, 329).
La rigidez a base de titina de los músculos estriados puede ser modulada por la interacción con
filamentos finos, fosforilación de titina y concentración de calcio (157, 160). La interacción entre la
actina F y el segmento PEVK aumenta la rigidez pasiva en los cardiomiocitos (227, 478). Sin
embargo, el segmento de PEVK del músculo esquelético no se une a la actina (478). La titina en el
músculo diafragma puede ser fosforilada principalmente en los residuos de serina (407), una
modificación que se espera disminuya la tensión pasiva. La fosforilación de Titin por PKA reduce la
tensión pasiva en los cardiomiocitos (124, 223). La rigidez del diafragma no se ve afectada por la
fosforilación inducida por PKA de la titina (223). La PKA puede fosforilar la titina del diafragma en
los residuos situados en la región de la banda A (no elástica). No se puede descartar la posibilidad
de modulación de la rigidez pasiva a base de titina en el diafragma por fosforilación de residuos
(serina / treonina (407)) en los elementos de resorte. La rigidez a base de titina también es
sensible al calcio. El segmento PEVK tiene alta afinidad por el calcio (427) - un efecto que requiere
exones ricos en E (123, 229, 230). El segmento PEVK del músculo esquelético del ratón (soleus)
contiene 9 exones ricos en E (123, 229).

La exposición de las fibras del músculo sóleo de la piel a Ca2 + (10 μM) aumenta la tensión pasiva
en ausencia de interacción actomiosina (tratamiento post-gelsolina) (229). Es importante destacar
que la rigidez pasiva basada en titina no es el único determinante de la rigidez pasiva total. Los
músculos del sóleo y del diafragma tienen una rigidez pasiva similar basada en titina, pero los
haces de fibra sóleo son aproximadamente el doble de la rigidez de los haces de fibra del
diafragma (329). Esto enfatiza la relevancia de las fuentes extra-miofibrilares en la rigidez pasiva
total en los músculos esqueléticos.

Contribución extramyofibrillar a la tensión pasiva-Las fuentes extra-myofibrillar son responsables

de una porción significativa de la tensión pasiva en paquetes de fibra del músculo del diafragma
(329). Estas fuentes extra-miofibrilar incluyen proteínas de los filamentos intermedios, matriz
extracelular (ECM) y sarcolema. La tensión en los filamentos intermedios de las fibras musculares
de psoas de conejo aumenta en longitudes más allá de una longitud de sarcomero de 4,5 μm (159,
460, 461). Por lo tanto, en el rango fisiológico de longitudes de sarcómeros, los filamentos
intermedios no parecen contribuir a la tensión pasiva durante la carga uniaxial. Sin embargo, la
deficiencia de la proteína de filamento intermedio desmina aumenta la rigidez en el músculo sóleo
del ratón (7).

La deficiencia de desmina no tiene efecto sobre la rigidez longitudinal del diafragma (tensión
ejercida a lo largo del eje de las fibras), pero disminuye la rigidez transversal del diafragma (46). Se
desconoce el papel de la vimentina de la proteína de filamento intermedio en la rigidez del
músculo esquelético. Vimentina contribuye a la rigidez en los músculos lisos: disminución del
contenido de vimentina disminuye la tensión pasiva al estiramiento (462).

Las proteínas de la matriz extracelular son fundamentales para la transmisión de la fuerza a lo

largo de las fibras musculares. La contribución de las proteínas de la matriz extracelular a la
tensión pasiva es evidente en animales deficientes en proteínas individuales. La deficiencia de
distrofina en ratones mdx disminuye la rigidez muscular del diafragma (228). La rigidez también se
reduce en el músculo diafragma de ratones que carecen de la proteína transmembrana α7-
integrina (248). De manera contraria a la intuición, la deficiencia de merosina o α-sarcoglicano
aumenta la rigidez pasiva de los haces de fibras musculares del diafragma (200, 320). Sin embargo,
se debe tener precaución al interpretar los hallazgos de los músculos deficientes en las proteínas
de la matriz extracelular. Estas deficiencias son a menudo acompañadas por un aumento del
contenido de colágeno (200) y pueden causar trastornos degenerativos musculares, por ejemplo,
Duchenne y distrofias musculares de cinturón de extremidades (228, 248, 320).

Características viscoelásticas - Al producirse deformaciones, los materiales viscosos desarrollan

una tensión proporcional a la velocidad de cambio de forma. Los materiales elásticos desarrollan
una tensión que es proporcional a la magnitud del cambio de forma y vuelven a su forma original
cuando se libera la entrada de deformación. Los músculos esqueléticos presentan propiedades
viscosas y elásticas, es decir, los músculos son viscoelásticos (295, 440). Las características
viscoelásticas generales del músculo incluyen la relajación del esfuerzo, la fluencia y la elasticidad
estática (440). Una propiedad clave del material viscoelástico es la histéresis en la relación tensión-
deformación, es decir, a cualquier longitud del músculo, la tensión desarrollada durante el
estiramiento pasivo excederá la tensión durante el acortamiento pasivo (Figura 10) (200, 320, 333,
423). En histéresis, tanto las fuerzas viscosas como elásticas resisten el alargamiento pasivo; El
retroceso elástico provoca un acortamiento pasivo y se opone a fuerzas viscosas. Por lo tanto, la
energía se pierde durante los ciclos de estiramiento-acortamiento. La histéresis se observa en los
músculos intactos y en las fibras aisladas, y se ve afectada por la historia de los ciclos de
acortamiento del estiramiento (Figura 10) (66, 67, 297). El diafragma presenta una histéresis que
depende de la frecuencia del ciclo, la deformación, la longitud del músculo inicial y la dirección de
la tensión (200, 228, 320, 423). Las fuerzas viscosas y elásticas aumentan en el diafragma de la rata
cuando los ciclos de estiramiento-acortamiento empiezan a longitudes musculares más largas
(Figura 10) (423). Además, la resistencia viscosa es proporcional a la velocidad de deformación
(299, 423). La resistencia viscosa es mayor para la tensión aplicada al eje largo del diafragma y las
fibras musculares abdominales que para la tensión aplicada transversalmente (200, 228, 320). La
carga biaxial disminuye la magnitud de la histéresis en el diafragma intacto y los músculos
abdominales (196, 200, 320).

La viscoelasticidad está determinada por las propiedades mecánicas de las proteínas

extracelulares e intracelulares. El colágeno es viscoelástico (336) y parcialmente responsable de la
histéresis tisular. La eliminación de la membrana basal de las fibras del músculo semitendinoso de
la rana con colagenasa e hialuronidasa reduce la histéresis en un 85% (432). Sin embargo, estos
hallazgos no excluyen las contribuciones de los componentes intracelulares. El citoplasma (o
sarcoplasma), como fluido, tiene propiedades viscosas (27, 249). Las propiedades viscosas de las
fibras musculares podrían surgir de las fuerzas de cizallamiento en el sarcoplasma entre los
filamentos deslizantes finos y gruesos (295). Las proteínas de los filamentos delgados, gruesos e
intermedios también están directamente implicadas en las características viscoelásticas de los
músculos. Como se muestra para el músculo diafragma entero en la Figura 10 (423) y para las
fibras de diafragma único en la Figura 11 (LF Ferreira, KS Campbell y MB Reid, observaciones no
publicadas), histéresis está presente en la relación pasiva de longitud-tensión.
La histéresis casi desaparece en las fibras musculares después de la extracción de filamentos
gruesos y delgados utilizando KCl / KI (438, 460), pero no se modifica después de la extracción
selectiva de filamentos finos usando gelsolina (158, 438). Estos resultados, junto con simulaciones
por ordenador (297, 338), sugieren un papel para filamentos gruesos en la viscoelasticidad de los
músculos esqueléticos. Las moléculas de titina individuales muestran propiedades viscoelásticas
(84) y presentan histéresis en ciclos de alargamiento-acortamiento (441). El componente viscoso
de la titina se ha atribuido a la distensión de los dominios Ig, que dictan la relajación-relajación
lenta. Las propiedades elásticas de la titina están determinadas por el segmento PEVK de la titina
(437, 438, 441, 461). La proteína de filamento intermedio desmina disipa la fuerza mecánica en el
diafragma. La relajación por estrés durante el estiramiento disminuye en los haces de fibra
muscular del diafragma de ratones deficientes en desmina (46). Los mecanismos moleculares
propuestos por

Boriek et al. (46) para explicar la disipación de energía por desmina incluyen la distensión de los
dominios de la bobina helicoidal y / o la alineación de los filamentos en los planos longitudinal y
transversal.

Los puentes cruzados de actomiosina también pueden contribuir a la histéresis. Se ha demostrado

que el comportamiento mecánico de los puentes cruzados de ciclos rápidos, modelados como
resortes lineales con una sola velocidad de unión y desprendimiento, imita un sistema
viscoelástico (369).

La histéresis se ve afectada por la historia de las velocidades de alargamiento-acortamiento y

estiramiento. Esta dependencia de la historia se ha denominado "tixotropía" (66, 67, 233) y es
evidente en las fibras musculares individuales. En una serie de ciclos de alargamiento-
acortamiento, la histéresis (o pérdida de energía) de una fibra individual es mayor en el primer
ciclo que en ciclos subsiguientes (Fig. 11, Ferreira LF, Reid MB, Campbell KS, 182). Este
comportamiento tixotrópico está determinado por un componente elástico de corto alcance que
parece derivarse del número de puentes cruzados unidos (67, 68) (ver ref. 12, 13, 297 para una
opinión opuesta sobre este tema). A nivel molecular, la titina también presenta un
comportamiento tixotrópico; Los tramos anteriores disminuyen la rigidez de esta proteína (209,
289). El sistema respiratorio intacto muestra tixotropía que se considera que refleja la
dependencia de la historia de los músculos inspiratorios (185, 198). Suponiendo que el músculo
diafragma es similar a los músculos de las extremidades, el componente elástico de corto alcance
de las fibras musculares del diafragma contribuirá a la histéresis de los ciclos de alargamiento-
acortamiento y afectará a la mecánica de la respiración. De hecho, el volumen pulmonar
expiratorio final aumenta después de esfuerzos respiratorios por encima o por debajo de FRC
(185, 198, 199). Estos cambios se han relacionado con perturbaciones temporales en la mecánica
de las células musculares respiratorias tras el movimiento (199).

Las propiedades histéricas del músculo respiratorio son fisiológicamente relevantes. Sin embargo,
los resultados experimentales de tejido muscular aislado y fibras musculares individuales deben
interpretarse con precaución. Las velocidades de estiramiento son determinantes importantes de
las características viscoelásticas de cualquier material. Los estiramientos rápidos en los
experimentos, si están fuera del rango fisiológico de la tasa de alargamiento-acortamiento,
sobrestiman la pérdida de energía debido a la resistencia viscosa y subestiman la contribución de
la tixotropía a las características viscoelásticas. La influencia de la tixotropía en la histéresis de los
músculos respiratorios durante la respiración debe ser mayor en los mamíferos grandes que en los
mamíferos pequeños, donde las frecuencias respiratorias pueden oscilar entre 5 respiraciones •
min-1 en el elefante asiático (197) y 230 respiraciones • min-1 en ratones 220). Se espera que la
resistencia viscosa de los músculos respiratorios durante la respiración varíe inversamente con el
tamaño del cuerpo. Otro factor de confusión en la cuantificación de las propiedades viscoelásticas
es la temperatura. La viscosidad y elasticidad de un material disminuye cuando se eleva la
temperatura, concepto válido para los músculos esqueléticos (224, 295). Por consiguiente, se
realizaron experimentos in vitro

A temperaturas <25 ° C sobrestiman la viscosidad y la histéresis en relación con los músculos

respiratorios que funcionan a 37 ° C in vivo. Sin embargo, las características viscoelásticas de los
músculos respiratorios son evidentes en experimentos realizados a 37 ° C (46, 196, 200, 320), lo
que sugiere que estas propiedades influyen en la mecánica de la respiración.

Relación fuerza-longitud activa del músculo

La relación fuerza-longitud activa medida en haces de diafragma in vitro es en forma de campana,

meseo en longitudes comprendidas entre 90 y 110% de Lo (105, 272, 279, 343); Una característica
consistente entre varias especies de mamíferos (Figura 8) (279). La rama ascendente de la fuerza-

La relación se desplaza a la derecha para los intercostales (externos e internos) y los músculos
abdominales comparados con el diafragma (103, 106). En las fibras musculares individuales, el
perfil en forma de campana está dictado por la descripción clásica de la superposición de
filamentos delgados y delgados que dio lugar a la teoría del filamento deslizante de la contracción
muscular (Figura 8) (146).

Longitud óptima del sarcómero y reclutamiento cruzado-La longitud óptima del sarcómero (Lo) en
la que las fibras musculares del diafragma único generan una fuerza máxima es de ~ 2,5-2,7 μm.

En esta longitud de sarcómero, el número máximo de cabezas de miosina por medio sarcómero (n)
se superpone con el filamento fino y, por lo tanto, el número máximo de puente cruzado puede
formar

Durante la activación de Ca2 + (αfs máximo). A medida que las fibras musculares se acortan o se
extienden más allá de lo,

Las cabezas de miosina pueden unirse al filamento de actina; Así se pueden formar menos puentes
cruzados y se reduce la fuerza (disminuciones de αfs).
Otros factores relacionados con la longitud de la fibra muscular también pueden afectar la
generación de fuerza. La flexión con miofibril (o miofibrillas onduladas) ha sido reportada en
sarcómeros de rana permitidos acortar a continuación

2,0 \ mu m (59, 429). El acortamiento del sarcómero por debajo de la longitud floja estira la región
extensible de

Titin en una dirección opuesta a la elongación, creando fuerzas de restauración que contrarrestan
el desarrollo de la tensión activa a cortas longitudes de sarcómero (160). La transmisión hacia el
interior de la despolarización en los túbulos T puede ser también menos eficaz o incompleta a
cortas longitudes de sarcómero, afectando de este modo la liberación de Ca2 + del SR y del
acoplamiento excitación-contracción (337, 429).

Fuerza activa en los músculos respiratorios-La relación fuerza-longitud de los músculos

respiratorios es un componente fundamental de la mecánica de la respiración. Las características
generales del desarrollo de la fuerza en función de la longitud del músculo determinado in vivo
también son evidentes en los haces de fibras del músculo diafragma y en las fibras individuales
examinadas in vitro. Esta uniformidad implica que la relación entre la fuerza muscular (o presión
trans-diafragmática) y la longitud del músculo (o volumen pulmonar) se determina
predominantemente a nivel celular.

Durante la generación de fuerza activa (presión), el músculo intacto del diafragma de los
cuadrúpedos supinos (perros, ovejas) produce generalmente la presión trans-diafragmática más
alta (Pdi) a un volumen pulmonar cerca de FRC (168, 169, 273, 353). Sin embargo, un estudio
sugiere que el Pdi activo es más alto cuando la longitud del músculo es 10-30% más larga que en el
FRC supino (216). La postura es una consideración importante para los datos de los cuadrúpedos.
Algunos estudios evaluaron a los animales en decúbito supino, mientras que en la posición prona,
el FRC es más grande y la longitud del diafragma intacta es más corta que en el FRC supino. En el
músculo diafragma de conejo, se midieron los cambios de longitud pasiva in vivo en las regiones
esternal y midcostal usando sonomicrometría (483). Los cambios en la longitud del músculo
diafragma durante el ciclo respiratorio se compararon con la longitud óptima de la fibra muscular
(Lo) medida in vitro. Longitud de reposo de la región esternal del diafragma

(En FRC) fue ~ 78% de Lo, mientras que la longitud de reposo de la región midcostal fue ~ 95%

De Lo. Debe observarse que, en ambas regiones del diafragma, estas longitudes de reposo no
estaban asociadas con ninguna tensión pasiva apreciable.

Durante las condiciones de hiperinflación pulmonar, el músculo diafragma se acorta crónicamente.

En respuesta, hay una disminución en el número de sarcómeros en serie, manteniendo por lo
tanto una superposición óptima de filamentos gruesos y finos. Esta adaptación de la longitud se ha
demostrado en una serie de modelos de enfisema (212, 238). Por lo tanto, la adaptación de la
longitud conduciría a una disminución de la masa muscular, mientras que el área de la sección
transversal de la fibra puede no ser afectada.

Lesión muscular inducida por contracción pliométrica

La aplicación de una carga externa que es mayor que la fuerza generada por un músculo resulta en
el alargamiento del músculo activado. Tales maniobras se denominan contracciones pliométricas o
excéntricas o una activación de alargamiento más correcta. Los músculos respiratorios
rutinariamente sufren contracciones pliométricas. Los grupos musculares inspiratorios y
espiratorios tienen acciones opuestas y son coactivados para regular el flujo de aire, mantener la
postura o estabilizar el tronco.

El aumento de la activación de un grupo muscular ejerce una mayor fuerza (o carga) en el grupo
opuesto, haciendo que se alargue activamente.

Para un nivel dado de activación, la fuerza muscular es mayor durante las contracciones
pliométricas que durante la activación isométrica (longitud fija). Este principio, inicialmente
definido en los músculos de las extremidades, fue demostrado más tarde para los músculos
inspiratorios humanos por Topulos, et al. (436) quienes mostraron que

Los voluntarios sanos desarrollan una mayor presión bucal durante las maniobras pliométricas
máximas que durante los esfuerzos estáticos máximos contra una vía aérea ocluida. Más
recientemente, Tzelepis y sus colaboradores (444) informaron que las contracciones pliométricas
realizadas inmediatamente antes de un esfuerzo inspiratorio pueden aumentar el poder
inspiratorio máximo, imitando el desempeño del músculo miembro en un ciclo de estiramiento-
acortamiento (50).

Las contracciones pliométricas pueden dañar las fibras musculares. En los músculos de las
extremidades, el ejercicio pliométrico causa lesión tisular caracterizada por alteración miofibrilar,
daño sarcoleminal y decrementos en vigor (109, 280). El mecanismo de lesión implica una
sobrecarga mecánica a nivel celular que se exacerba por la pérdida de la regulación de Ca2 + (251)
y el aumento de la actividad de los radicales libres (278).

Se sabe menos sobre la lesión pliométrica de los músculos respiratorios. Los sujetos probados por
Topulos y sus colaboradores (436) no percibieron consecuencias nocivas después de los esfuerzos
inspiratorios máximos bajo condiciones pliométricas. Sin embargo, estudios posteriores
confirmaron que las contracciones pliométricas pueden lesionar los músculos respiratorios. Por
ejemplo, en el diafragma de la rata se han descrito alteraciones miofibrilares durante las
contracciones pliométricas (467). Los análisis de tejido extirpado por Gea y sus colaboradores
(129) demostraron daño sarcomérico y sarcólemico y fuerza deprimida en el diafragma canino
sometido a contracciones pliométricas máximas.
Los informes clínicos sugieren además que los músculos espiratorios de la pared abdominal
pueden ser lesionados por contracciones pliométricas durante la actividad atlética (271).

Transmisión de Fuerza Isotrópica y Anisotrópica

Relevancia funcional

El diafragma y los músculos abdominales son sometidos a carga mecánica a lo largo de múltiples
ejes. Estas fuerzas pueden alterar las dimensiones del músculo, es decir, producir tensión. En
materiales isotrópicos, la relación tensión-deformación es independiente de la dirección en que se
aplica la fuerza.

Por el contrario, los materiales anisotrópicos tienen propiedades mecánicas que no son uniformes;
La deformación varía con la dirección de la fuerza. El tendón central es casi isotrópico (47, 49, 196)
e inextensible (47). El diafragma y los músculos abdominales internos son anisotrópicos. La rigidez
es menor cuando la fuerza está orientada a lo largo del eje longitudinal de las fibras musculares en
comparación con la fuerza aplicada en la dirección perpendicular (transversal, 45, 196, 274, 320,
418). Por ejemplo, en el diafragma intacto, la tensión longitudinal es 2-4 veces mayor que la
tensión transversal durante la carga pasiva (45) y la respiración (274). Las características del tejido
anisotrópico y la distribución tridimensional de las fuerzas tienen implicaciones importantes para
la mecánica de los músculos respiratorios.

La descripción de la arquitectura del músculo esquelético en los libros de texto tradicionales y

modernos sugiere que las fibras musculares abarcan toda la longitud del músculo y están
conectadas a los tendones en su origen y la inserción a través de las uniones myotendinous (173,
252). Sin embargo, varios músculos esqueléticos -incluyendo el diafragma de mamíferos más
grandes- tienen una fracción sustancial de fibras con extremos cónicos, no miotendinosos que
terminan dentro de los fascículos musculares (44, 45, 335, 439). En el diafragma canino, casi el
80% de las fibras musculares no abarcan toda la longitud del músculo (48). Por lo tanto, las fuerzas
generadas por el músculo diafragma durante la respiración se transmiten desde la pared torácica
hasta el tendón central, principalmente a través de fibras adyacentes que no se extienden.
Experimentos utilizando el músculo de la rana muestran que el 75-100% de la tensión generada
por una sola fibra se transmite lateralmente a las fibras vecinas a través de las fuerzas de
cizallamiento (416). La relevancia de la transmisión de fuerza lateral a la función del diafragma se
enfatiza en estudios que muestran que Po se incrementa en un 10-20% cuando la tensión se aplica
transversalmente a la orientación de la fibra (200, 248, 320). Por lo tanto, las fuerzas contráctiles
en la dimensión axial se incrementan cargando mecánicamente las estructuras que transmiten
fuerzas laterales. Éstas incluyen proteínas del costamere, matriz extracelular y tejido conectivo
(188, 217, 292).

Determinantes moleculares

El término costamere se refiere a un grupo de proteínas transmembrana que anclan las proteínas
sarcoméricas y el sarcolemma cerca de las líneas Z y M de las miofibrillas (Figura 12) (24, 69, 75,
316). El costamere es parte del citoesqueleto, que consiste en varias proteínas cuyas funciones
permanecen esquivas. Las proteínas del costamere que pueden estar implicadas en la transmisión
de fuerza lateral incluyen vinculina, laminina, integrina y el complejo de glicoproteína asociado a la
distrofina (24, 38, 321). En consonancia con la noción de que las proteínas costeras desempeñan
un papel en la transmisión de fuerza, el estrés tetánico máximo de los haces de fibras musculares
del diafragma se deprime en

Ratones que carecen de \ alpha7 - integrina (248), merosina (\ alpha 2 - laminina) (200), \ alpha -
sarcoglicano (componente de

Complejo asociado a la distrofina; (320)), y la distrofina (ratones mdx) (166)). En adición,

Los músculos de los ratones deficientes en α-sarcoglicano no muestran aumento de la tensión

tetánica máxima durante la carga transversal (320). La vinculina es un candidato prometedor para
la transmisión de fuerza lateral (292, 316). Sin embargo, el establecimiento del papel de la
vinculina se ha visto obstaculizado por el hecho de que la deficiencia de vinculina es
embrionariamente letal (477). Al vincular las proteínas sarcoméricas con el sarcolema, se espera
que la desmina participe en la transmisión lateral de la fuerza (431). El músculo diafragma
deficiente en desmina genera Po mayor que el músculo de control, pero carece del aumento en Po
con carga transversal (46). Boriek y colaboradores (46) propusieron que la desmina podría disipar
las fuerzas laterales. El mayor Po generó el músculo diafragma de los ratones deficientes en
desmina que contrasta con la debilidad observada en el músculo sóleo de tales ratones (244). Se
deben examinar las adaptaciones compensatorias a la deficiencia de desmina antes de llegar a una
conclusión definitiva sobre el papel de la desmina en la transmisión de la fuerza lateral.

La matriz extracelular está constituida principalmente por proteoglicanos, laminina y colágeno tipo
IV (172, 217, 246, 433, 434). Con la excepción de la laminina (véase más arriba), hay relativamente
poca información sobre el papel de los componentes de la matriz extracelular en la transmisión de
fuerza lateral dentro de los músculos respiratorios. El endo, el peri y el epimysium se componen
de varios tipos de colágeno, pero predominan los tipos I y III (246). Se cree que los tipos I y III de
colágeno confieren rigidez y elasticidad, respectivamente, a los tejidos conectivos (ver referencias
en 152). Los niveles de mRNA de colágeno tipo III son 2 veces más altos que el mRNA del colágeno
tipo I en el diafragma de rata (153). La inmunohistoquímica utilizando anticuerpos para el
colágeno tipo I revela una densa red de tejido conectivo en el músculo diafragma (78). La
inspección visual de las imágenes de inmunohistoquímica sugiere que el diafragma perimisio se
compone en gran parte de colágeno tipo I (78) - compatible con los músculos de las extremidades
(217, 246). Quizás, los niveles más altos de mRNA de colágeno tipo III (153) dan como resultado
colágeno tipo III mejorado en el endomisio (318). La hidroxiprolina se encuentra en el colágeno y
la elastina (302) y es más alta en el músculo diafragma del ratón en comparación con el músculo
gastrocnemio (155). El contenido de colágeno del músculo diafragma no cambia durante el
desarrollo, pero la reticulación de las fibrillas de colágeno aumenta desde el nacimiento hasta la
adultez (150) y con el envejecimiento (152). El aumento en la reticulación del colágeno
presumiblemente conduce al endurecimiento del diafragma (152, 210).
Organización estructural

La arquitectura y la composición molecular son determinantes importantes de las propiedades

mecánicas de una red multifibril. El endomisio contiene colágeno de elastina y tipo IV (246, 318)
que tienen baja rigidez (255, 335). El endomisio se caracteriza también por una malla de fibrillas
de colágeno orientadas en múltiples direcciones (ángulo medio 60 °) - estructura que confiere
menor rigidez pasiva (335). Las fibrillas de colágeno del endomísio están orientadas a lo largo del
eje longitudinal de las miofibras (217). Purslow & Trotter (335) propuso que la baja rigidez hace
que el endomisio no sea adecuado para la transmisión de fuerza lateral. Sin embargo, una vez que
el músculo se estira, las fibras endomisiales orientadas longitudinalmente pueden facilitar la
transmisión lateral de la fuerza entre las fibras musculares (335, 439).

El perimisio, que está conectado con el endomísio, es otro sitio importante de la transmisión
lateral de la fuerza en los músculos esqueléticos (188, 292, 318). Las fibrillas de colágeno del
perimisio están orientadas en un plano perpendicular al eje largo de las fibras musculares (217).
Esta distribución de fibrillas hace del perimisio colágeno una estructura potencial para la
distribución de la tensión transversal, aumentando el diafragma Po. Es razonable suponer que la
tensión transversal estira las fibrillas de colágeno del endomisio y perimisio en el músculo
diafragma; Promoviendo así la transmisión de fuerza desde el nervio al tendón central. Esta
especulación se apoya en la observación de que el tratamiento con colagenasa disminuye la
rigidez pasiva del diafragma (357).

Relación Isométrica de Fuerza y Frecuencia

La fuerza del músculo esquelético aumenta con un aumento de la frecuencia del estímulo
alcanzando una meseta que corresponde a la fuerza tetánica máxima. La relación entre la fuerza y
la frecuencia de estímulo es sigmoidal y la forma de esta relación está determinada principalmente
por la tasa de relajación de la fuerza (tiempo de relajación de media ½RT) durante una contracción
de contracción. La fusión tetánica de la fuerza se produce en las frecuencias más bajas de
estimulación en las fibras musculares y unidades motoras con ½RT más lento (Figura 13) (116,
380). En consecuencia, los músculos esqueléticos compuestos principalmente de fibras de
contracción lenta (tipo I) tienen una relación fuerza-frecuencia que se desplaza hacia la izquierda
en comparación con las fibras musculares de contracción rápida (tipo II) (219, 250). La curva de
fuerza-frecuencia también se ve afectada por la temperatura tal que a temperatura ambiente (22-
25 ° C) la curva se desplaza hacia la izquierda en comparación con la relación fuerza-frecuencia a
35-37 ° C (89, 287, 343)

½RT casi se duplica con cada aumento de temperatura de 10 ° C, es decir, Q10 ~ 2,0 (287). La
relación fuerza-frecuencia del músculo diafragma tiene una forma sigmoidal en humanos, perros
(103, 105) y roedores (89, 113, 114, 215, 250, 343, 421). Los músculos caninos abdominales,
esterno- mastoides, escalenos, intercostales y paraesternales también tienen una fuerza sigmoide-

Frecuencia que se desplaza a la derecha en relación con el músculo diafragma (103, 104, 106). Las
diferencias en la forma y posición de la relación fuerza-frecuencia entre los músculos respiratorios
pueden surgir de la composición del tipo de fibra y las propiedades contráctiles de las fibras
musculares individuales que varían con el tamaño del animal.
Características de Twitch

La fuerza de contracción muscular se puede caracterizar por tres parámetros: la fuerza de

contracción máxima (Pt), el tiempo hasta la tensión máxima (TPT) y ½RT. Estos parámetros varían
entre las especies y siguen de cerca con la composición del tipo de fibra muscular de un músculo
(Tabla 1]. Los músculos abdominales e intercostales caninos alcanzan Pt aproximadamente 10-15
ms más rápido que el músculo diafragma (106). El ½ TR sigue un patrón específico de especie y
músculo similar al TPT (Tabla 1).

El ½ RT de los intercostales caninos es similar al diafragma, excepto para los intercostales externos
(½RT ~ 40 ms) (103). Estas características de contracción se determinan por las velocidades de
unión cruzada (fapp) y desprendimiento (gapp), y la dinámica intracelular de Ca2 +.

Fuerza tetánica máxima (Po)

La fuerza específica máxima (fuerza por área de sección transversal) del diafragma se mide
comúnmente usando haces de fibras musculares aisladas in vitro o in situ. La ventaja de esta
preparación es que las fibras del diafragma están orientadas perpendicularmente a la nervadura y
siguen una línea recta hacia el tendón central (46, 347). Utilizando el método de disección
introducido por primera vez por Bulbring (62) y modificado por Goffart y Ritchie (141), el área de la
sección transversal de los haces de fibras se puede estimar a partir de Lo y el peso del haz (basado
en una densidad específica de músculo de

1,06 g • cm-3) para calcular la fuerza específica (fuerza por área de la sección transversal) (77). Ya
que

Las fibras musculares del diafragma corren paralelas, el cálculo no requiere corrección para el área
fisiológica de la sección transversal basada en el ángulo de penetración de las fibras (57). El po de

El músculo del diafragma medido in vitro es de 20-30 Ncm-2 en una variedad de especies (102,
105,

Fatiga muscular y resistencia

La fatiga muscular se define como una disminución de la capacidad de un músculo para generar un
nivel de fuerza esperado o requerido (95), y es típicamente aparente como un descenso de la
fuerza con la activación repetitiva de las fibras musculares. Lo que distingue la fatiga muscular de
la debilidad muscular es que la fatiga es reversible; Es decir, el músculo se recupera de la fatiga en
un período relativamente corto de

Sieck et al. Página 25

hora; Por lo que la fatiga muscular es temporal. La resistencia muscular es la capacidad de un
músculo para sostener un determinado nivel de fuerza durante la activación repetida, y la
resistencia suele presentarse en unidades de tiempo. Aunque la fatiga muscular y la resistencia
pueden estar relacionadas entre sí, no son las mismas y los términos no deben usarse
indistintamente.

En todo el sistema neuromotor, hay varios sitios potenciales donde el fallo puede ocurrir que
conduce a una disminución de la fuerza muscular (fatiga) y una disminución en la resistencia. Estos
sitios potenciales han sido categorizados generalmente como siendo "central" (es decir, sistema
nervioso central - SNC) o origen "periférico" (32). Si una neurona motora no logra generar un
potencial de acción, las fibras musculares innervadas no se activarán y resultará una "fatiga
central" de generación de fuerza (214). Este fallo para activar una neurona motora puede resultar
de una reducción de la transmisión sináptica (213, 214). Es importante señalar que la "fatiga
central" no refleja una incapacidad del músculo per se para generar fuerza. En otras palabras, no
es una forma de fatiga muscular intrínseca.

La fatiga periférica puede resultar de un fallo en varios sitios potenciales incluyendo: propagación
axonal especialmente en los puntos de la rama nerviosa (388), transmisión neuromuscular,
propagación del potencial de acción de la fibra muscular, despolarización de los túbulos T,
acoplamiento excitación-contracción, liberación del retículo sarcoplásmico Ca2 + Mediada por la
regulación de filamentos finos (Ca2 +

Sensibilidad), reclutamiento de puente cruzado (que afecta αfs), fuerza media por puente cruzado
(F), o

Producción de ATP dentro de las fibras musculares. La fatiga central se evita estimulando el nervio
motor para activar el músculo; Sin embargo, es mucho más difícil discriminar entre los diferentes
sitios potenciales de fatiga periférica. Hacia este fin, la estimulación muscular directa elimina los
potenciales sitios neuronales de fracaso y se centra en la fatiga muscular intrínseca.

La susceptibilidad a la fatiga es una propiedad importante que define tipos de fibras musculares
similares a la velocidad de acortamiento (por ejemplo, rápido vs. lento, fatigable frente a
resistencia a la fatiga). La susceptibilidad de las fibras musculares a la fatiga varía entre los tipos de
unidades motrices que comprenden (116, 380). Por ejemplo, las unidades motoras de contracción
rápida y de contracción rápida resistentes a la fatiga muestran pocos cambios de fuerza durante la
estimulación repetitiva (disminución de la fuerza de <25% durante la estimulación repetitiva a 40
Hz en trenes de 330 ms repetidos cada s durante un período de 2 min ). Se ha demostrado que
estas unidades motrices comprenden fibras musculares de tipo I y IIa que tienen mayores
capacidades metabólicas oxidativas y por lo tanto son capaces de producir mayores niveles de ATP
para satisfacer las demandas metabólicas de mayor actividad (98, 390). Por el contrario, las
unidades motoras de torsión rápida más fatigables muestran un declive de fuerza sustancial (>
75%) usando el mismo paradigma de estimulación de 2 min. Las fibras musculares de tipo IIx y / o
IIb que comprenden estas unidades motoras de torsión rápida más fatigables tienen capacidades
metabólicas oxidativas más bajas para la producción de energía. Esto ha llevado a algunos
investigadores a sugerir una relación entre la fatiga intrínseca de las fibras musculares y sus
capacidades oxidativas (386).

Propagación axonal y fallo de la transmisión neuromuscular

Varios estudios han demostrado claramente que tanto el fallo de propagación axonal como el fallo
de la transmisión neuromuscular pueden contribuir a la fatiga muscular "periférica". En cualquier
caso, esto resultaría en menos fibras musculares activadas, y por lo tanto, una disminución en la
generación de fuerza. Sin embargo, los mecanismos subyacentes difieren entre el fallo de
propagación axonal y el fallo de la transmisión neuromuscular, pero ambos aparecerían como lo
que antes se denominaba fatiga "periférica". En realidad, ambos reflejan un mecanismo del
sistema nervioso central de la fatiga en lugar de la fatiga muscular intrínseca.

Fracaso de propagación axonal: en 1935, Barron y Mathews (16) demostraron primero que, en
respuesta a la estimulación eléctrica, los potenciales de acción a veces no se propagaban a lo largo
de cada rama de un axón motor. Con la estimulación repetitiva del nervio frénico, Krnjevic y Miledi
(221, 222) observaron que el fallo de propagación del potencial de acción ocurrió y que la
incidencia de este fallo aumentó a tasas de estimulación más altas (222). Lo atribuyeron a una

Fatiga muscular intrínseca

La fatiga muscular intrínseca se define como una disminución en la generación de fuerza muscular
que es independiente de la fidelidad de la transmisión neuromuscular y / o del acoplamiento
excitación-contracción. En este caso, la fatiga muscular se evalúa típicamente mediante
estimulación muscular repetitiva directa en lugar de estimulación nerviosa indirecta, donde puede
ocurrir propagación axonal o fallo de la transmisión neuromuscular (388). El momento y la
extensión de la fatiga muscular depende de los parámetros de estimulación tales como la
frecuencia de estimulación y / o el ciclo de trabajo (el músculo del tiempo es activo frente a
relajado) (205, 387). Con el aumento de la frecuencia de estimulación, la fatiga muscular se
produce más rápidamente y en mayor medida. De manera similar, a medida que el ciclo de trabajo
aumenta, la velocidad de disminución de la fuerza muscular es más rápida y el grado de fatiga es
más pronunciado.

Relación con la fatiga de la unidad motora Las unidades motrices comprenden fibras musculares
diferentes que varían en su composición de la proteína contráctil, que subyace a la clasificación del
tipo de fibra.

Típicamente, las unidades motrices son homogéneas que comprenden un solo tipo de fibra
muscular (Figura 4). En relación con la discusión de las propiedades intrínsecas de la fatiga de las
fibras musculares es el hecho de que las unidades motoras varían en su susceptibilidad a la fatiga
con la estimulación repetitiva, es decir, se definen como resistente a la fatiga (tipo S y FR) y
fatigable (tipo FInt y FF unidades ). El tratamiento de unidades motrices durante diferentes tareas
motoras está estrechamente relacionado con su fatigabilidad; Por lo tanto, las propiedades
intrínsecas de fatiga de las fibras musculares que comprenden estas unidades motrices
determinan críticamente la eficacia del control motor.

Relación con la capacidad metabólica de las fibras musculares - La fatiga muscular intrínseca
depende del equilibrio entre la utilización de la energía (velocidad del puente cruzado y consumo
de ATP) y la producción (densidad volumétrica mitocondrial y capacidad de fosforilación oxidativa)
dentro de una sola fibra. Dentro de las fibras musculares individuales, las diferencias en la
expresión de la isoforma de MyHC están asociadas con diferencias en la velocidad de ciclismo
entre puentes, consumo de ATP, densidad de volumen mitocondrial y capacidad de fosforilación
oxidativa (98, 390). por

Por ejemplo, en las fibras musculares que expresan las isoformas MyHC2X y / o MyHC2B, la tasa
de consumo de ATP es mucho mayor en comparación con las fibras que expresan las isoformas
MyHCSlow y MyHC2A, incluso cuando se normalizan las diferencias en la concentración de miosina
(174, 394, 399). Por consiguiente, no es sorprendente que las fibras musculares que expresan
isoformas MyHC2X y / o MyHC2B comprendan

Mientras que las fibras que expresan las isoformas MyHCSlow y MyHC2A comprenden unidades
motrices resistentes a la fatiga (98, 390).

Los metabolitos producidos durante el ciclo de puente cruzado también pueden influir en la
generación de fuerza y contribuir a la fatiga. Por ejemplo, durante el ciclo de puente cruzado y la
hidrólisis de ATP asociada, hay una acumulación de fosfato inorgánico (Pi) y una disminución del
pH. En estudios con fibras musculares permeabilizadas únicas, se ha demostrado que tanto el
aumento de Pi como el disminución del pH reducen la generación de fuerza (5, 471). Además, el
aumento de Pi y disminución del pH reducen la sensibilidad de Ca2 +, de modo que la generación
de fuerza submáxima también se reduce (304). Esto afectaría la relación fuerza-frecuencia de las
fibras musculares. La activación repetitiva de las fibras musculares también puede alterar la
disponibilidad de Ca2 + mioplasmático al reducir la liberación de Ca2 + del retículo sarcoplásmico
(470). Así, no sólo hay una reducción en la sensibilidad de Ca2 +, sino también una reducción en el
Ca2 + mioplasmático disponible.

Las condiciones que afectan desproporcionadamente el área de la sección transversal de ciertos

tipos de fibras musculares (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, tratamiento
con corticosteroides, hipotiroidismo, sarcopenia) afectarán la evaluación general de la fatiga
muscular en condiciones experimentales en las que se usa la activación supramaximal. Por
ejemplo, la atrofia selectiva de las fibras musculares del diafragma tipo IIx y / o IIb que
comprenden unidades motoras más fatigables puede conducir a confusión sobre el impacto de las
condiciones de la enfermedad en la fatiga muscular. Con la atrofia selectiva de las fibras
musculares del diafragma de tipo IIx y / o IIb, habría una contribución reducida de unidades
motrices más fatigables a la fuerza del músculo diafragma. Al mismo tiempo, habría una aparente
mejoría en la resistencia a la fatiga del músculo diafragma.

Neuromotor Control de los Músculos Respiratorios

Las unidades motrices se reclutan basándose en el tamaño de las motoneuronas reflejadas por la
velocidad de conducción axonal (179, 180, 284). Por consiguiente, las unidades motoras que son
reclutadas primero (es decir, umbral inferior) muestran velocidades de conducción axonal más
lentas en comparación con unidades de umbral más alto (es decir, se reclutan más tarde durante
comportamientos motores). El orden de reclutamiento de la unidad motora corresponde así a las
propiedades mecánicas y de fatiga de las fibras musculares que comprenden estas unidades. Las
unidades motrices de tipo S que comprenden fibras de tipo I se reclutan primero, seguidas en
orden de clasificación por las unidades FR, FInt y FF, que comprenden fibras de tipo IIa, IIx y / o IIb,
respectivamente (64, 285, 424). Este reclutamiento ordenado de unidades motrices también
existe en el músculo diafragma (90, 202, 203, 371, 372).

Se desarrolló un modelo de reclutamiento de unidades motrices en el músculo diafragma para dar

cuenta de las fuerzas generadas a través de una gama de comportamientos ventilatorios y no
ventilatorios. Este modelo se basó en un reclutamiento progresivo de unidades de tipo S, FR, FInt y
FF, y las fuerzas

Sieck et al. Página 31

Contribuido por cada tipo de unidad motora (265, 266, 379, 387, 458). Durante los
comportamientos ventilatorios en varias especies, la respiración silenciosa (eupnea) puede
lograrse mediante el reclutamiento de unidades motoras tipo S y FR (265, 379, 383, 386). Incluso
durante los comportamientos ventilatorios más estresantes (por ejemplo, después de la
exposición al 10% de O2 y al 5% de CO2), las fuerzas necesarias generadas por el diafragma
pueden lograrse principalmente mediante el reclutamiento de unidades de tipo S y FR con el
posible reclutamiento adicional de sólo un pequeño Número de unidades tipo FInt. Sólo durante
los comportamientos no ventilatorios más fuertes (por ejemplo, superando la obstrucción de las
vías respiratorias y durante los comportamientos protectores de las vías respiratorias tales como
toser o estornudar) sería necesario reclutar las unidades motoras restantes más fatigables (tipo
FInt y FF). Obviamente, es más relevante explorar la activación de los músculos respiratorios bajo
estas condiciones de comportamiento en lugar de durante condiciones no fisiológicas que se
reflejan en la mayoría de los estudios usando preparaciones aisladas de músculos nerviosos. El
modelo de reclutamiento de la unidad motora se ha utilizado para evaluar el impacto en el
rendimiento motor de diversas condiciones fisiopatológicas que pueden afectar diferencialmente
las fibras musculares que comprenden tipos específicos de unidad motora (por ejemplo, EPOC o
lesión de la médula espinal) (266,269,270).
Conclusión

Los músculos respiratorios estriados sirven como bomba para la ventilación pulmonar y en este
sentido son equivalentes al corazón en el sistema cardiovascular. Sin embargo, en comparación
con el corazón, los músculos respiratorios han recibido relativamente poca atención y hay mucho
que aprender sobre su función única y cómo podrían fallar en la enfermedad pulmonar. Los
músculos respiratorios estriados también sirven para mantener la permeabilidad de las vías
respiratorias superiores, y su disfunción conduce a enfermedades altamente prevalentes como la
apnea obstructiva del sueño. De nuevo, tenemos mucho que aprender sobre la fisiología y la
fisiopatología de los músculos de las vías respiratorias superiores.

Al igual que en otros músculos estriados, el sarcómero es el elemento estructural y funcional

básico de los músculos respiratorios, y la expresión de las proteínas sarcoméricas subyace a las
propiedades mecánicas de las fibras musculares. Los puentes cruzados se forman mediante la
unión de MyHC al filamento de actina, y son las unidades elementales de generación y contracción
de la fuerza. Las propiedades mecánicas pasivas de las fibras musculares también se relacionan
con las proteínas sarcoméricas, así como su interacción con la matriz extracelular. La
categorización de diferentes tipos de fibras basadas en la expresión de diferentes isoformas de
MyHC proporciona un marco conceptual para entender las propiedades fisiológicas de los
músculos respiratorios. El sistema nervioso controla la contracción del músculo respiratorio
basada en la activación de unidades motrices que comprenden tipos de fibra específicos.

Estas unidades motrices varían en las propiedades contráctiles y de fatiga y el reclutamiento de

tipos específicos de unidades motrices está bien adaptado para realizar funciones ventilatorias y
no ventilatorias específicas de los músculos respiratorios. La fisiopatología que da lugar a la
disfunción del músculo respiratorio manifestará diferentemente dependiendo del impacto en las
proteínas sarcoméricas y puede variar a través de los tipos de la fibra del músculo (unidad
motora). La atención reciente a las adaptaciones específicas del tipo de fibra a las lesiones y las
enfermedades ofrecen una promesa significativa para el desarrollo de nuevas estrategias
terapéuticas.