Mucormicosis

La mucormicosis es una infección por hongos

saprofitos de la cavidad nasal y senos paranasales
del orden Mucorales, principalmente de los géneros
Mucormicosis
Mucor, Absidia y Rhizopus. Habitualmente aparece
en pacientes con algún tipo de inmunodeficiencia
(diabéticos, pacientes con SIDA o a tratamiento con
fármacos inmunosupresores).1 ​

Índice
Clasificación
Etiología
Cuadro clínico
Diagnóstico Infección fúngica periorbital

Inmunidad Especialidad infectología

Sistema inmune innata frente a Sinónimos
mucorales (Figura 1[9]​)
Mucormucosis
Sistema inmune adaptiva frente a
mucorales (Figura 2:[11]​)  Aviso médico  

Tratamiento
COVID-19
Referencias
Enlaces externos

Clasificación
Las diferentes mucormicosis pueden dividirse en varios tipos, según el lugar de infección, como pueden ser
la cerebral (por extensión desde la rinofaringe o por diseminación hematógena), cutánea (más
habitualmente en pacientes con cetoacidosis diabética o leucemia) y pulmonar, entre otras.2 ​

Etiología
La Mucormicosis es una infección fúngica causada por diferentes hongos del orden de los Mucorales.3 ​En
la mayor parte de los casos es debido a la invasión de especies del género Rhizopus y Mucor.4 ​ La mayoría
de infecciones mortales son causadas por Rhizopus oryzae.5 ​ En una menor parte de los casos es debida a
Lichtheimia, y aún más raramente a Apophysomyces.6 ​ Otros hongos incluyen Cunninghamella,
Mortierella, y Saksenaea.3 7​ ​
Cuadro clínico
Las manifestaciones clínicas precoces más frecuentes son el dolor facial, la proptosis y la oftalmoplejia.8 ​
También pueden aparecer otros síntomas y signos como:

Flemas mucosanguinolentas y/o fétidas.

Cefalea nasofrontal, facial y ocular.
Disminución de la agudeza visual.
Tumoración y necrosis palatina y nasal.

Diagnóstico
Aunque la clínica es muy sugerente, se requiere la realización de cultivos o biopsia de las lesiones, que
demuestren la presencia de las hifas características.

Inmunidad

Sistema inmune innata frente a mucorales (Figura 1 9 )​

La inmunidad innata es inespecífica y se compone de barreras físicas como la piel y la mucosa respiratoria
que impiden la entrada microbiana al huésped, proteínas del complemento que ayudan al reconocimiento
por parte de las células efectoras inmunes y las propias células efectoras inmunitarias que actúan en una red
compleja para combatir la invasión patógena. Los mucorales tienen la capacidad de cruzar barreras físicas,
principalmente la piel, por medio de heridas traumáticas, y el intestino por ingestión. En el caso de la
infiltración de patógenos, la respuesta inmune innata actúa para detener la propagación de patógenos,
resiste el establecimiento de la infección y desencadena la respuesta inmune adaptativa. Después de cruzar
con éxito las barreras físicas, Mucorales encuentra células del sistema inmunológico innato, incluidos
macrófagos, neutrófilos y célula dendrítica (DC).10 ​

La capacidad de Mucorales para establecer la enfermedad dentro del huésped humano comienza cuando el
sistema inmunológico innato no elimina las esporas de los hongos y detiene la germinación de los hongos,
dejando así de limitar la expansión de la enfermedad. La terapia inmunosupresora altera las funciones
efectoras fagocíticas inmunes y aumenta significativamente la susceptibilidad a las infecciones invasivas por
moho. Por ejemplo, el agotamiento de los macrófagos en las larvas de pez cebra Danio rerio por el
tratamiento con metronidazol aceleró significativamente la progresión de la enfermedad y aumentó la
mortalidad en respuesta a la infección por Mucorales.

Asimismo, el tratamiento con aloxano en conejos para inducir diabetes con acidosis mostró un retraso en el
reclutamiento de leucocitos en los sitios dérmicos de inoculación de Rhizopus oryzae, una germinación más
temprana de las esporas de hongos y una propagación más amplia de la infección. Para optimizar nuestra
comprensión de la patogénesis de Mucorales, es necesario comprender la respuesta inmune innata a los
mucormicetos tanto en inmunocompetencia como en inmunodepresión.

La capacidad de los macrófagos para interactuar con éxito, engullir, degradar y presentar antígenos
patógenos es clave no solo para localizar la infección en sus primeras etapas, sino también para preparar la
respuesta inmune adaptativa, que es mucho más agresiva y específica en el caso de la infección patógena-
encuentro. Para identificar percances en este proceso que pueden hacer que los individuos
inmunodeprimidos sean susceptibles a la mucormicosis, es esencial comprender primero el proceso bajo
una inmunidad saludable.
Durante la germinación, las esporangiosporas de Mucorales salen de una fase latente de reposo y
experimentan un aumento de tamaño y un aumento de la actividad metabólica antes de comenzar el
crecimiento filamentoso.

Un estudio reciente que investigaba la fagocitosis de esporas en reposo, esporas hinchadas y esporas
opsonizadas de cepas de Lichtheimia corymbifera virulentas y atenuadas por macrófagos murinos, encontró
que las esporas de la cepa virulenta se fagocitan más fácilmente que la cepa atenuada en las tres
condiciones.

Además, se descubrió que las esporas en reposo e hinchadas de la cepa virulenta de Lichtheimia se
fagocitan con menos facilidad que las esporas opsonizadas. Las esporas de la cepa atenuada de Lichtheimia
no mostraron el mismo efecto de opsonización de esporas sobre la fagocitosis; las esporas opsonizadas se
fagocitaron en un grado similar al de las esporas hinchadas, pero con más frecuencia que las esporas en
reposo.

El descubrimiento de esporas virulentas de Lichtheimia fagocitadas en mayor grado que las esporas de
Lichtheimia atenuadas es interesante e inesperado considerando que la fagocitosis de patógenos conduce
clásicamente a la erradicación de microorganismos patógenos. Si bien se ha postulado que las esporas
virulentas de Mucorales pueden mostrar este fenómeno para utilizar el macrófago como vector de
diseminación, esto aún no se ha demostrado.

Se ha prestado poca atención a la falta de destrucción de esporas por macrófagos sanos y su relevancia en
la infección hasta la fecha. In vitro, la actividad fungicida de los macrófagos broncoalveolares del conejo
contra las esporas de Rhizopus oryzae depende del estadio de desarrollo de las esporas. Levitz y col.
(1986), encontraron que cuanto mayor es la hinchazón y la actividad metabólica de las esporas, mayor es la
eficacia de la actividad de los macrófagos contra ellas.

En contraste, se encontró que las esporangiosporas en reposo eran altamente resistentes a la actividad de los
macrófagos.

La investigación de la influencia de la actividad de los macrófagos contra las esporangiosporas de

Mucorales en modelos murinos sanos también ha demostrado que los macrófagos broncoalveolares no
logran matar con éxito las esporas de R. oryzae, aunque se suprime la germinación de las esporas.

El modelo de Drosophila melanogaster ha revelado que la fagocitosis de las esporas de R. oryzae se retrasa
en comparación con la de los conidios de Aspergillus fumigatus en un estado inmunológico normal.
Además, el daño de las hifas de R. oryzae se reduce significativamente en comparación con el de A.
fumigatus. En conjunto, estas aclaraciones indican que el huésped humano sano no es totalmente eficaz
para matar las esporas de Mucorales en reposo. Aunque los casos notificados de mucormicosis en
huéspedes inmunocompetentes son raros, las revelaciones preliminares de que los macrófagos sanos son
incapaces de matar las esporas de Mucorales ofrecen una razón valiosa para comprender por qué esto es
así.

La comprensión clásica de la eliminación de patógenos parece no ser totalmente aplicable a nuestra

comprensión de la eliminación de Mucorales, y destaca la necesidad de mejorar nuestro conocimiento de
las interacciones Mucorales-macrófagos en condiciones inmunes normales.

La interacción neutrófilo-mucorales es de gran interés cuando se considera la mucormicosis, especialmente

debido a su factor de riesgo asociado, la neutropenia. En condiciones inmunitarias saludables, se ha
demostrado que los neutrófilos no se reclutan fácilmente en las esporas de Mucorales en reposo en los
pulmones de los ratones infectados por vía intranasal. Inoculación intranasal de esporas de Rhizopus
hinchadas; sin embargo, se observa un marcado aumento tanto en el reclutamiento de neutrófilos como en
la inflamación.10 ​
Además, los estudios quimiotácticos in vitro muestran que las esporas de Rhizopus hinchadas producen
factores quimiotácticos de los neutrófilos, pero las esporas en reposo no. Los neutrófilos exhiben actividad
fungicida mediada por la producción de actividad de péptidos catiónicos. Como se observó con la actividad
de los macrófagos contra las esporas de Mucorales, se encontró que la etapa de desarrollo de las esporas de
R. oryzae influye en la eficacia de la actividad destructora de neutrófilos. Los péptidos catiónicos
neutrófilos NP-1 y NP-2 tienen actividad redundante contra las esporas de R. oryzae en reposo; sin
embargo, contra las esporas de R. oryzae inflamadas, la destrucción por NP-1 y NP-2 es eficaz.

Se ha demostrado que las hifas de Rhizopus inducen la expresión de ARNm de TLR2 en neutrófilos
polimorfonucleares humanos, lo que indica que TLR2 contribuye como receptor de reconocimiento de
patrones hacia el reconocimiento de Mucorales por estos leucocitos. Después de la exposición a las hifas de
Rhizopus, se observa la expresión de neutrófilos de genes proinflamatorios como TNF-α e IL-1b, lo que
implica la activación de neutrófilos en respuesta a Mucorales. Los neutrófilos son capaces de causar daño
en las hifas de R. oryzae, aunque en un grado atenuado en comparación con el daño que causan en las hifas
de A. fumigatus.

La reducción del daño de las hifas a los mucormicetos por los neutrófilos se asocia con un estallido
oxidativo amortiguado, como se ve por la reducción de la liberación del anión superóxido. Tanto la
hiperglucemia como la cetoacidosis alteran las funciones efectoras fagocíticas. Las comparaciones entre las
hifas de R. oryzae tratadas con suero humano normal y suero con CAD indican la fuerte influencia de la
hiperglucemia y el pH bajo en la destrucción de las hifas de Mucorales por los neutrófilos. En condiciones
de hiperglucemia y cetoacidosis, la migración de neutrófilos a las hifas no sólo se ve considerablemente
afectada, sino que también se reduce la destrucción efectiva de las hifas por parte de estos fagocitos.

La influencia de la etapa de desarrollo de las esporas de Mucorales sobre la eficacia del combate de
neutrófilos bajo inmunocompetencia coincide con la de los macrófagos. Dado que las esporas en reposo
pueden evadir los encuentros con neutrófilos al tener propiedades quimiotácticas insignificantes, tienen una
ventaja sobre el huésped sano. Si bien los neutrófilos son capaces de matar las esporas e hifas de Mucorales
hinchadas, el grado de daño y destrucción es significativamente menor en comparación con el de
Aspergillus. Este déficit en el efecto fagocítico de los neutrófilos se agrava aún más en condiciones
inmunodeprimidas como la hiperglucemia.

Dado que los neutrófilos son uno de los primeros efectores inmunes innatos que es probable que encuentre
Mucorales, y dado que estos leucocitos desempeñan un papel clave en la inflamación aguda, mejorar
nuestra comprensión actual de la patogénesis de Mucorales que permite la evasión de neutrófilos podría
resultar de suma importancia en la lucha contra la enfermedad.10 ​

Las células dendríticas (CD) desempeñan un papel fundamental en la respuesta del huésped a la invasión
patógena al actuar como la principal célula presentadora de antígenos para los efectores inmunitarios
adaptativos y activar el sistema inmunitario adaptativo. En un entorno inmunológico saludable y tras el
reconocimiento de patógenos, las CD fagocitan patógenos, secretan citocinas proinflamatorias y presentan
antígenos patógenos a los linfocitos T y B.

La interacción DC-Mucorales está menos investigada que la de otros efectores inmunes y mucormicetos.
Un estudio in vitro mostró que la activación de DC no ocurre en respuesta a las esporas de Rhizopus; sin
embargo, se demostró que las hifas inducen una fuerte liberación de DC de IL-23, que se sabe que impulsa
las respuestas Th17, y TNF-α, que se sabe que regula al alza las respuestas Th1. El tratamiento con β-
glucanasa de las hifas de Rhizopus mostró que el componente de la pared celular fúngica β-glucano es
esencial para la producción de IL-23 y las respuestas de Th17 por las CD. Además, la inhibición del
receptor de β-glucano de DC dectina-1 abolió la producción de IL-23 por las DC, aclarando que la
activación de DC ocurre en respuesta al β-glucano de superficie de Mucorales, y es dependiente de dectina-
1.
Similar a los macrófagos y neutrófilos, la respuesta de las CD difiere significativamente según la etapa de
germinación de la esporangiospora de Mucorales. La literatura es limitada con respecto a la interacción DC-
Mucorales; sin embargo, es evidente que las CD sanas no reconocen las esporas de Mucorales en reposo.
Las CD son impulsoras clave de la respuesta inmune adaptativa y, por lo tanto, las investigaciones de las
interacciones CD-Mucorales deben extenderse para abarcar el efecto de la inmunosupresión sobre su
eficacia.10 ​

Sistema inmune adaptiva frente a mucorales (Figura 2:11 ​)

El sistema inmunológico adaptativo juega un papel secundario en el manejo de infecciones fúngicas

invasivas causadas por Mucorales. Inicialmente, se creía que las células T tenían poca importancia en la
respuesta inmunitaria debido a que la deficiencia de las células T no influía en el riesgo de infección por
Mucorales de un individuo. Sin embargo, la implicación de las CD que inducen respuestas Th17 sugiere
que las respuestas de las células T a los mucormicetos están activadas y son dignas de investigación.10 ​

Se ha observado que las células Th desempeñan un papel clave en la eliminación de hongos patógenos, que
está mediada por la secreción de distintas citocinas. Las células Th1 productoras de interferón-γ confieren
inmunidad protectora contra los hongos, mientras que las respuestas Th2 aumentan la susceptibilidad a las
infecciones fúngicas.10 ​

Las células Th17 reciben su nombre de su sólida producción de IL-17 y también se han identificado e
implicado en la inmunidad de la mucosa contra los hongos. La estimulación in vitro de células T por
Rhizopus oryzae mostró la generación de células Th17. La producción de IL-17 por las células Th17 tiene
un profundo impacto en la actividad de los neutrófilos al actuar como quimioatrayente e inducir la
producción de defensinas antifúngicas por los neutrófilos.

No se encontró que las células T CD8+ se generaran contra R. oryzae. Un estudio que investigaba las
células T específicas de mucormicetos en pacientes con mucormicosis invasiva encontró que las células T
específicas de Mucorales pertenecientes a los subconjuntos células T CD4+ y células CD8+ estaban
presentes durante la infección. Además, la investigación de los perfiles de citocinas de células T específicas
de Mucorales mostró que IL-4 (citocina Th2), IFN-γ e IL-10 (citocina Th1) se producen con mayor
abundancia, seguidas de IL-17.

Además, se demostró que las células T productoras de IFN-γ inducen daño en las hifas de Mucorales. La
investigación sobre la participación de las células T en la inmunidad contra Mucorales es escasa, aunque los
hallazgos preliminares destacan la inducción de una respuesta Th-17 que puede fortalecer el ataque
neutrofílico a los mucormicetos. Sería deseable realizar investigaciones in vivo de las respuestas de las
células T a Mucorales bajo inmunidad del huésped sano y comprometido para mejorar nuestra comprensión
de cómo las células T interactúan con este patógeno fúngico.10 ​

Las hifas de mucorales son reconocidas por células dendríticas (DC) para desencadenar respuestas de
células T colaboradoras bajo inmunidad del huésped sano. Las CD no son activadas por las esporas de
Mucorales; sin embargo, la exposición a hifas da como resultado la activación de DC y la liberación
robusta de IL-23 y TNF-α. IL-23 promueve las respuestas Th-17 y TNF-α regula al alza las respuestas Th-
1. La producción de IL-17 por las células Th-17 ayuda al reclutamiento de neutrófilos y la liberación de
defensina antifúngica, y la secreción de IFN-γ por las células Th-1 presenta daño en las hifas de Mucorales.

Tratamiento
Se utiliza la anfotericina B como tratamiento de elección. Puede incluirse además la desbridación quirúrgica
del tejido necrótico y la corrección del estado predisponente.
COVID-19
Durante la pandemia de COVID-19, se informaron en la India varios casos relacionados con el tratamiento
inmunosupresor para COVID-19. En Ahmedabad, a mediados de diciembre de 2020 se notificaron 44
casos, incluidas nueve muertes. También se notificaron casos en Mumbai y Delhi.12 ​ En 2021, también se
notificaron más casos en el resto de India.13 ​

Referencias
1. [1] (http://190.67.86.83/projects/micologia/dfmucormucosis.html)
2. Mucormicosis. (https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/000649.htm)
3. Error en la cita: Etiqueta <ref> no válida; no se ha definido el contenido de las
referencias llamadas Gros2012
4. Lee SC, Idmurm A (2018). «8. Fingal sex: The Mucoromycota» (https://books.google.com/bo
oks?id=VILwDwAAQBAJ&pg=PA177). The Fungal Kingdom (en inglés). Wiley. pp. 177-192.
ISBN 978-1-55581-958-3.
5. Thornton CR (2020). «1. Detection of the 'Big Five' mold killers of humans: Aspergillus,
Fusarium, Lomentospora, Scedosporium and Mucormycetes» (https://books.google.com/boo
ks?id=RXfhDwAAQBAJ&pg=PA1). Advances in Applied Microbiology (en inglés). Academic
Press. pp. 4-22. ISBN 978-0-12-820703-1.
6. Martínez-Herrera E, Frías-De-León MG, Julián-Castrejón A, Cruz-Benítez L, Xicohtencatl-
Cortes J, Hernández-Castro R (August 2020). «Rhino-orbital mucormycosis due to
Apophysomyces ossiformis in a patient with diabetes mellitus: a case report» (https://www.nc
bi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7437167). BMC Infectious Diseases 20 (1): 614. PMC 7437167
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7437167). PMID 32811466 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubme
d/32811466). doi:10.1186/s12879-020-05337-4 (https://dx.doi.org/10.1186%2Fs12879-020-05337-4).
7. McDonald PJ (10 September 2018). «Mucormycosis (Zygomycosis): Background, Etiology
and Pathophysiology, Epidemiology» (https://emedicine.medscape.com/article/222551-over
view#a4). Medscape.
8. [2] (http://www.oftalmo.com/studium/studium1997/stud97-2/b-10.htm)
9. https://www.mdpi.com/jof/jof-03-00048/article_deploy/html/images/jof-03-00048-g001-
550.jpg Figura 1:Las respuestas efectores inmunes innatas saludables están influenciadas
por la etapa de desarrollo de las esporas de Mucorales. La actividad efectora inmunitaria
varía según la etapa de desarrollo de la esporangiospora de Mucorales. Después del cruce
exitoso del epitelio, las esporas encuentran efectores inmunes innatos como macrófagos y
neutrófilos. Los macrófagos suprimen la germinación de las esporas en reposo; sin
embargo, no pueden matar las esporas en reposo. Por el contrario, las esporas e hifas de
Mucorales hinchadas son susceptibles al daño y la degradación por parte de los
macrófagos. Los péptidos catiónicos de neutrófilos no ejercen actividad contra las esporas
en reposo, pero inducen daño sobre las esporas inflamadas. Además, la liberación del
anión superóxido (O2−) de los neutrófilos daña las hifas. Tras atravesar la capa del
endotelio mediante invasión de hifas e internalización de esporas, los mucorales invaden la
vasculatura y entran en el torrente sanguíneo. Aquí, los Mucorales entran en contacto con
las plaquetas, por lo que las plaquetas se adhieren a las esporas e hifas de Mucorales para
suprimir la germinación de las esporas y causar daño en las hifas.
10. https://www.mdpi.com/2309-608X/3/3/48/htm Innate and Adaptive Immunity to Mucorales (en
inglés).Consultado el 5 de septiembre de 2017.
11. https://www.mdpi.com/jof/jof-03-00048/article_deploy/html/images/jof-03-00048-g002-
550.jpg Figura 2:Las hifas de mucorales son reconocidas por células dendríticas (DC) para
desencadenar respuestas de células T colaboradoras bajo inmunidad del huésped sano.
Las CD no son activadas por las esporas de Mucorales; sin embargo, la exposición a hifas
 da como resultado la activación de DC y la liberación robusta de IL-23 y TNF-α. IL-23
promueve las respuestas Th17 y TNF-α regula al alza las respuestas Th1. La producción de
IL-17 por las células Th17 ayuda al reclutamiento de neutrófilos y la liberación de defensina
antifúngica, y la secreción de IFN-γ por las células Th-1 presenta daño en las hifas de
Mucorales.
12. «'Black' Fungal Disease that Causes Blindness, Death Strikes Guj after Covid-19; Kills 9 in
Ahmedabad» (https://www.news18.com/news/india/black-fungal-disease-that-causes-blindn
ess-death-strikes-guj-after-covid-19-kills-9-in-ahmedabad-3188873.html). News18 (en
inglés). 18 de diciembre de 2020. Consultado el 18 de diciembre de 2020.
13. Biswas, Soutik (11 de mayo de 2021). «Mucormicosis, el raro y peligroso "hongo negro" que
afecta a pacientes de covid-19 en India» (https://www.bbc.com/mundo/noticias-57058356).
BBC. Consultado el 11 de mayo de 2021. «Entre diciembre y febrero, solo seis de sus
colegas en cinco ciudades (Bombay, Bangalore, Hyderabad, Nueva Delhi y Pune)
informaron de 58 casos de la infección. La mayoría de los pacientes la contrajeron entre 12
y 15 días después de haberse recuperado de covid-19 ».

Enlaces externos
Casos de Mucormicosis en FungiQuest (http://www.fungiquest.net/FungiQuest/fungiquest-
master.php?chk=Go&query=Mucormycosis) (enlace roto disponible en Internet Archive; véase el
historial (https://web.archive.org/web/*/http://www.fungiquest.net/FungiQuest/fungiquest-master.php?ch
k=Go&query=Mucormycosis), la primera versión (https://web.archive.org/web/1/http://www.fungiquest.n
et/FungiQuest/fungiquest-master.php?chk=Go&query=Mucormycosis) y la última (https://web.archive.o
rg/web/2/http://www.fungiquest.net/FungiQuest/fungiquest-master.php?
chk=Go&query=Mucormycosis)).

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