Farmacocinética del veneno de serpiente

1. Introducción
En 2009, la OMS incluyó la mordedura de serpiente como una enfermedad tropical desatendida,
reconociendo su importancia junto con muchas enfermedades infecciosas. Este es un problema de
salud pública particularmente importante en las regiones tropicales y subtropicales que afecta
principalmente a quienes viven en áreas rurales, incluida la fuerza laboral agrícola en los países en
desarrollo. El envenenamiento por serpientes causa una morbilidad y mortalidad significativas que
generalmente requieren hospitalización y, en ocasiones, causan discapacidades permanentes y, en
casos graves, la muerte. El retraso en el acceso a las instalaciones médicas adecuadas, la falta de
antiveneno y los tratamientos de apoyo limitados se consideran los principales contribuyentes a la
alta morbilidad y mortalidad.
Las serpientes venenosas de importancia médica tienen predominantemente colmillos frontales y
se originan en tres familias: Atractaspididae, Elapidae y Viperidae .Las serpientes de la familia
Viperidae pueden ser más se divide en dos subfamilias, Viperinae (víboras verdaderas) y Crotalinae
(víboras de pozo). En todas las familias, el veneno se produce en una glándula especializada y, por
lo general, se entrega al organismo objetivo a través de dientes modificados. Las principales
funciones de los venenos de serpiente son facilitar la captura de presas por inmovilización o
muerte, ayudar con la digestión de serpientes, y para actuar como un mecanismo defensivo contra
los depredadores. Los venenos de serpiente comprenden una mezcla de proteínas y polipéptidos
biológicamente activos (que comprende aproximadamente el 90-95% de un carga de veneno),
junto con otros componentes no proteicos, incluidos carbohidratos, lípidos, aminas y sales
inorgánicas (Cuadros 1 y 2).

Las proteínas y los polipéptidos se pueden clasificar en enzimas [por ejemplo, fosfolipasa A2
(PLA2), metaloproteasas (SVMP), serina proteasas (SVSP) y L-aminoácido oxidasas (LAAO)], y
sustancias no enzimáticas [por ejemplo, toxinas de tres dedos (3FTx), péptidos de kunitz (KUN) y
desintegrinas (DIS)]. La composición de los venenos de serpiente varía dependiendo de una
variedad de factores, que incluyen la familia de serpientes, el género y la especie, la ubicación
geográfica, el tipo de presa típica y la edad y tamaño de la serpiente. Por ejemplo, 3FTx y PLA2
generalmente predominan en venenos de elapid serpientes, mientras que PLA2, SVMP y SVSP son
los más comunes en víboras, y 3FTx están esencialmente ausentes en víboras Recientemente,
Tasoulis e Isbister (2017) revisaron exhaustivamente los proteomas del veneno de serpiente. de
varios estudios de composición y clasificó las proteínas en cinco grupos según su abundancia y
ubicuidad. En este trabajo se determinó que más del 90% de los venenos de elápidos y víboras son
compuesto por 10 familias de proteínas. Cuatro de estos se consideraron familias de proteínas
dominantes (PLA2, SVMP, SVSP y 3FTx) y seis eran familias de proteínas secundarias (proteínas
secretoras ricas en cisteína (CRiSP), LAAO, KUN, DIS, lectinas tipo C (CTL) y péptidos natriuréticos
(NP). Comprensión las variaciones en la composición del veneno de serpiente son importantes y
afectarán los estudios de los venenos de serpiente, su farmacocinética y, en última instancia, el
desarrollo, la producción y los tratamientos de venenos mordeduras de serpiente usando
antivenenos.

El envenenamiento sistémico de serpientes en humanos implica que el veneno inyectado se

absorba y entre la circulación sistémica, que da como resultado una variedad de efectos clínicos
según la serpiente en particular y los componentes del veneno. Serpientes de la familia Elapidae
(cobras, kraits, mambas, australianas serpientes terrestres venenosas, serpientes coralinas y
serpientes marinas) y de la familia Viperidae (víboras verdaderas y víboras) son responsables del
envenenamiento más severo en humanos. El cóctel de biológicamente activos proteínas en los
venenos da lugar a una amplia variedad de efectos locales y sistémicos (Cuadros 1 y 2). Los efectos
locales van desde dolor local e inflamación hasta necrosis tisular. El daño tisular local es causado
por un rango de componentes miotóxicos y citotóxicos como miotoxinas PLA2 no catalíticas,
SVMP, y citotoxinas, que pueden conducir a una extensa necrosis tisular y potencialmente requerir
desbridamiento y amputación. Los efectos sistémicos son potencialmente mortales e incluyen
coagulopatía, neurotoxicidad, lesión renal aguda y miotoxicidad. La coagulopatía de consumo
inducida por veneno es posiblemente el síndrome de envenenamiento sistémico más común en
todo el mundo y es causado por muchas víboras y elápidos de Australasia. La neurotoxicidad
ocurre principalmente después de la mordedura de elápidos y resulta de una bloqueo en la unión
neuromuscular, lo que resulta en la parálisis de las vías facial, bulbar, respiratoria y músculos de
las extremidades que pueden provocar insuficiencia respiratoria y la muerte. La medición del
veneno de serpiente en la sangre rara vez está disponible en el entorno clínico, pero se ha llevado
a cabo en los estudios de investigación de la mordedura de serpiente. Se han desarrollado varias
técnicas de ensayo para la detección de veneno de serpiente y antígenos de veneno (toxinas) en
muestras biológicas, incluidos los ligados a enzimas ensayo inmunoabsorbente (ELISA) y
radioinmunoensayo (RIA). Los ensayos de veneno se han utilizado en la investigación
principalmente para identificar el tipo de serpiente involucrada en el envenenamiento y para
evaluar la eficacia de un antiveneno en atando el veneno libre. Theakston y sus colegas
desarrollaron por primera vez un ELISA específico para veneno en 1977 y tiene buena sensibilidad
y especificidad, excepto en algunos casos donde la reactividad cruzada puede Ocurren a partir de
especies de serpientes estrechamente relacionadas. Los límites de detección de un veneno de
serpiente o toxina se reportan entre 0.1 mcg/L y 20 mcg/L. Los coeficientes intraensayo e
interensayo de la variabilidad reportada es de 1 a 20% y de 4 a 20%, respectivamente. ELISA, en
comparación con RIA, es más práctico, más fácil de realizar, más rentable, requiere menos tiempo
y no confiere salud Peligro por manipulación de radioisótopos. La técnica ELISA se ha utilizado para
desarrollar kits de detección de veneno de serpiente, que se utilizan como herramientas de
diagnóstico para ayudar a los médicos a tomar decisiones sobre el antídoto apropiado, pero
analiza hisopos de la piel en busca de veneno, en lugar de sangre

El tratamiento del envenenamiento por serpiente consiste principalmente en la administración de

antídotos para la especie o tipo de serpiente involucrada, y atención de apoyo. Los antivenenos de
serpiente son anticuerpos o fragmentos de anticuerpos que se derivan del plasma de animales
(típicamente caballos y ovejas) que han sido inmunizadas con veneno de serpiente. Los
anticuerpos inyectados por vía intravenosa (inmunoglobulina IgG) o fragmentos de anticuerpos
[F(ab')2 o Fab] se unen y neutralizan el veneno libre en el plasma del paciente, cuyo objetivo es
revertir o prevenir efectos tóxicos adicionales. Sin embargo, derivados de animales antivenenos
también conllevan un riesgo de reacciones de hipersensibilidad porque son proteínas extrañas,
que puede dar lugar a reacciones cutáneas y multiorgánicas que son potencialmente mortales con
graves anafilaxia. Los antídotos siguen siendo caros y su suministro suele ser limitado en algunas
regiones, por lo tanto, una dosificación más efectiva y el uso de antivenenos pueden mejorar su
rentabilidad. La dosis y el momento de la administración del antídoto aún son en gran medida
empíricos y, a menudo, se basan en estudios de neutralización in vitro en animales, en los que los
efectos tóxicos difieren en comparación con los humanos. En la práctica, la dosis administrada la
determinan los médicos tratantes sobre la base de criterios subjetivos. síntomas o resultados
clínicos o de laboratorio. Se requieren nuevos enfoques para mejorar el antiveneno dosificación y
determinar la dosis óptima y el momento de la administración del antiveneno. el conocimiento de
farmacocinética del veneno de serpiente (el estudio del curso temporal de la distribución del
veneno en sistemas) proporcionará información importante sobre el curso temporal de la
exposición al veneno. Esto permitirá una mejor determinación de la dosis suficiente y el momento
de la administración del antiveneno. En particular, no está claro cuánto tiempo después de la
mordedura, la administración del antiveneno sigue siendo una intervención terapéutica eficaz.
Este trabajo tiene como objetivo reunir el conocimiento actual de la farmacocinética de serpiente
veneno revisando: (1) estudios de laboratorio realizados en animales para investigar el curso
temporal de concentraciones de veneno en plasma; y (2) informes que describen el curso
temporal de las concentraciones de veneno Inhumanos.

2. Resultados

2.1. Estudios farmacocinéticos en animales

2.1.1. Busqueda de literatura

La búsqueda inicial generó 493 estudios para cribado, después de eliminar los duplicados. De
estos, Se excluyeron 481 estudios sobre la base de los criterios de inclusión y exclusión (ver Figura
1). esta izquierda 12 estudios disponibles para la extracción de datos y para investigar las
características y la farmacocinética Parámetros del veneno de serpiente en animales.

2.1.2. Datos demográficos de los estudios farmacocinéticos del veneno de serpiente en animales

De los 12 estudios incluidos, ocho investigaron la farmacocinética del veneno completo, tres
investigó la farmacocinética de las toxinas de serpientes aisladas, y uno analizó tanto el veneno
como las toxinas purificadas. toxinas Ocho de los 12 estudios se realizaron en conejos. Los
parámetros farmacocinéticos informados en estos estudios se estimaron a partir de la evolución
temporal de la concentración plasmática tras la administración de venenos de serpiente o toxinas
por vía intravenosa (IV), intramuscular (IM) o subcutánea (SC). En las tablas se muestra un
resumen de los parámetros farmacocinéticos informados en estos 12 estudios.

2.1.3. Parámetros farmacocinéticos de venenos de serpiente y toxinas después de la

administración intravenosa Administración

En la mayoría de los estudios, los investigadores identificaron un modelo de salida de dos

compartimentos como el mejor ajuste para sus datos En general, independientemente del tipo de
serpiente, la concentración inicialmente disminuyó rápidamente con una vida media que va desde,
para venenos completos, 15 (Cryptelytrops purpureomaculatus) a 48 min (Naja sumatrana y
Hypnale hypnale), para toxinas, 5 (habutobin de Trimeresurus flavoviridis) a 42 min (PLA2 de N.
sumatrana). En la fase terminal, las concentraciones disminuyeron más lentamente con vidas
medias más largas que van desde, para venenos completos, 12 (Vipera aspis y Bothrops
alternatus) a 28 h (C. purpureomaculatus), para toxinas, 0,8 (habutobin de T. flavoviridis) a 12 h
(PLA2 de N. sumatrana). Está asumió que la fase inicial es la distribución y la fase terminal es la
eliminación, pero esto no se puede determinar a partir de los datos presentados. Habutobin, una
toxina purificada del veneno de T. flavoviridis, tuvo las vidas medias de distribución y eliminación
más cortas en comparación con el resto de la serpiente venenos y toxinas. También cabe destacar
que la citotoxina de N. naja atra tuvo una vida media más corta que el veneno y toxinas de otros
dos tipos de cobra estudiados (N. sumatrana y N. sputatrix)

Hart et al. (2014) y Paniagua et al. (2012) solo informaron valores únicos para las vidas medias de
un modelo de un compartimento. Se interpreta que la vida media de la fase de disposición sería
una compuesto de las fases de distribución y eliminación informadas con los modelos de dos
compartimentos. Tan et al. (2014) informaron un modelo de tres compartimentos ajustado a sus
datos, con tres vidas medias (24 min, 48 min y 19 h, respectivamente). Las vidas medias fueron
similares a los modelos de dos compartimentos. El volumen de distribución informado en estado
estacionario (Vss) para venenos de serpiente y toxinas varió ampliamente. La Vss de los venenos
de serpiente varió desde 0,12 L·kg−1 en el veneno de M. fulvius hasta 1,2 L·kg−1 en el veneno de
V. aspis. El Vss fue notablemente más alto para la enzima similar a la trombina (TLE) de A. halys
veneno ussuriensis Emelianov (1,8 L·kg−1). El aclaramiento sistémico (CL) de venenos de serpiente
y toxinas también varió de una especie a otra. especies. El CL del veneno de serpiente osciló entre
0,007 L·h−1·kg−1 para el veneno de H. hypnale y 0,093 L·h−1·kg−1 para el veneno de M. fulvius, y
desde 0,048 hasta 0,324 L·h−1·kg−1 para las toxinas de serpiente (PLA2 en N. sumatrana y TLE del
veneno de A. halys ussuriensis Emelianov, respectivamente). parece que en los valores informados
de CL de toxinas de serpiente son generalmente mayores que los informados para serpiente
entera venenos Figura 1. Diagrama esquemático de identificación de artículos (estudios en
animales). 2.1.3. Parámetros farmacocinéticos de venenos de serpiente y toxinas después de la
administración intravenosa En la mayoría de los estudios, los investigadores identificaron un
modelo de salida de dos compartimentos como el mejor ajuste para sus datos En general,
independientemente del tipo de serpiente, la concentración inicialmente disminuyó rápidamente
con una vida media que va desde, para venenos completos, 15 (Cryptelytrops purpureomaculatus)
a 48 min (Naja sumatrana y Hypnale hypnale), para toxinas, 5 (habutobin de Trimeresurus
flavoviridis) a 42 min (PLA2 de N. sumatrana). En la fase terminal, las concentraciones
disminuyeron más lentamente con vidas medias más largas que van desde, para venenos
completos, 12 (Vipera aspis y Bothrops alternatus) a 28 h (C. purpureomaculatus), para toxinas,
0,8 (habutobin de T. flavoviridis) a 12 h (PLA2 de N. sumatrana). Se supone que la fase inicial es la
distribución y la fase terminal es la eliminación, pero esto no puede determinarse a partir de los
datos presentados. Habutobin, una toxina purificada del veneno de T. flavoviridis, tuvo las vidas
medias de distribución y eliminación más cortas en comparación con el resto de la serpiente.
venenos y toxinas. También cabe destacar que la citotoxina de N. naja atra tuvo una vida media
más corta que el veneno y toxinas de otros dos tipos de cobra estudiados (N. sumatrana y N.
sputatrix). Hart et al. (2014) y Paniagua et al. (2012) solo informaron valores únicos para las vidas
medias de un modelo de un compartimento. Se interpreta que la vida media de la fase de
disposición sería una compuesto de las fases de distribución y eliminación informadas con los
modelos de dos compartimentos. Tan et al. (2014) informaron un modelo de tres compartimentos
ajustado a sus datos, con tres vidas medias (24 min, 48 min y 19 h, respectivamente). Las vidas
medias fueron similares a los modelos de dos compartimentos. El volumen de distribución
informado en estado estacionario (Vss) para venenos de serpiente y toxinas varió ampliamente. La
Vss de los venenos de serpiente varió desde tan solo 0,12 L·kg−1 en veneno de M. fulvius a 1,2
L·kg−1 en el veneno de V. aspis. El Vss fue notablemente más alto para la enzima similar a la
trombina (TLE) de A. halys veneno ussuriensis Emelianov (1.8 L·kg−1 ). El aclaramiento sistémico
(CL) de venenos de serpiente y toxinas también varió de especie a las especies. La CL del veneno
de serpiente osciló entre 0,007 L·h −1 ·kg−1 para el veneno de H. hypnale 0.093 L·h −1 ·kg−1 para
el veneno de M. fulvius, y desde 0,048 hasta 0,324 L·h −1 ·kg−1 para toxinas de serpiente (PLA2 en
N. sumatrana y TLE del veneno de A. halys ussuriensis Emelianov, respectivamente). Aparece que
los valores informados de CL de toxinas de serpiente son generalmente mayores que los
informados para todo venenos de serpiente

2.1.4. Parámetros farmacocinéticos de venenos de serpiente y toxinas después de administración

intramuscular o Administración subcutánea

Cuando el veneno de serpiente o las toxinas se administran por vía IM o SC, la se debe considerar
la influencia de la tasa de absorción y la biodisponibilidad (F) del veneno y las toxinas. Guo et al.,
1993, Audebert et al., 1994, Sim et al., 2013, Yap et al., 2013, Tan et al., 2014, Yap et al., 2014
investigaron la farmacocinética del veneno de serpiente después de administración de IM,
mientras que Zhao et al., 2001 y Paniagua et al., 2012 investigaron la farmacocinética del veneno
de serpiente después de la administración SC. Todos los estudios demostraron evidencia de una
fase de absorción de veneno y toxinas. No todos los venenos o toxinas fueron absorbidos por
completo en la circulación después de la administración IM [F que va desde 4 (H. hypnale veneno)
a 67% (V. aspis veneno), y del 40 al 82% para toxinas de N. sumatrana] y administración SC [F =
60% para M. fulvius veneno]. En estos estudios, la vida media de distribución, que se espera que
esté relacionada con el la absorción que ocurre durante la fase de distribución inicial, no se
observó comúnmente. Los estudios por Zhao et al., 2001 y Guo et al., 1993 son los únicos dos
estudios que informan la vida media de la fase de absorción, así como dos fases de disposición
semividas. En estos dos estudios, las vidas medias después de la administración SC se informó que
fue de 2,5, 4,8 y 125 h, respectivamente, y los después de la administración IM fueron 0,077, 0,37
y 5,9 h, respectivamente. Guo et al., 1993, Audebert et al., 1994 y Yap et al., 2013 encontraron que
la vida media terminal después de la inyección IM fue más prolongada que la que siguió a la
administración IV. Sin embargo, en los estudios de Sim et al., 2013, Yap et al., 2013, Yap et al.,
2014, y Tan et al., 2014, las semividas terminales informadas después de la administración IV e IM
aparecieron similar. Tanto Zhao et al., 2001 como Paniagua et al., 2012 encontraron que la vida
media terminal era más tiempo después de la administración SC que después de la inyección IV. En
estos casos, se espera que el la duración prolongada de la vida media sería una función de la
absorción prolongada ya que la disposición los procesos no deben verse afectados por los
procesos de entrada

2.2. Estudios farmacocinéticos en humanos

2.2.1. Busqueda de literatura

La búsqueda inicial generó 576 estudios para cribado, después de eliminar los duplicados. Un total
de Se eliminaron 552 estudios sobre la base de los criterios de inclusión y exclusión (Figura 2),
dejando 26 estudios para la extracción de datos y, en última instancia, el análisis post-hoc (basado
en modelos) análisis.
2.2.2. Extracción de datos Los datos de concentración de veneno cronometrados se extrajeron de
24 (Tabla 6) de los 26 estudios incluidos de la revisión de la literatura. Un estudio no se incluyó
para un análisis adicional, ya que el antígeno sérico las concentraciones parecían haber
aumentado con el tiempo después de la mordedura para todos los pacientes durante un período
de 24 h, lo cual no fue consistente con los datos informados en los otros estudios. Otro estudio fue
excluido de extracción de datos debido a la dificultad de distinguir puntos de datos individuales de
la superposición perfiles de concentración-tiempo de los 37 pacientes y, por lo tanto, no pudimos
digitalizar los datos del figura. Nueve estudios informaron envenenamiento por elápidos y dieciséis
estudios informaron envenenamiento por víboras. De los 24 estudios incluidos, se pudieron
recuperar los datos de 145 individuos. Un total de Se obtuvieron 218 datos de concentración
cronometrados del texto de los informes de casos. Para estudios en los quel os resultados se
informaron gráficamente, recreamos con éxito parcelas similares digitalizando los puntos de datos
de las figuras utilizando el software WebPlotDigitizer

2.2.3. Análisis de los datos

En las Figuras 3 y 4 se muestra un gráfico de los datos extraídos. La mayoría de los datos se
recopilaron en el primer pocas horas desde la mordedura de serpiente, y la mayoría de los
individuos proporcionaron solo una concentración de veneno cronometrada. Esto se debe a que la
mayoría de los estudios informaron principalmente una presentación clínica de mordedura de
serpiente, y solo uno la muestra se tomó antes de la administración del antiveneno. Sólo cinco
estudios informaron series concentraciones de veneno a lo largo del tiempo en ausencia de
antiveneno. El conjunto de datos obtenido fue escaso en términos de observaciones por individuo,
y hubo grandes magnitudes de diferencia entre la serpiente concentraciones de veneno. En
algunos casos, aún se podían detectar concentraciones de veneno de serpiente 24 horas después
de la morder. La Figura 4 compara los perfiles de concentración-tiempo de pacientes mordidos por
serpientes de Elapidae (Figura 4a) y la familia Viperidae (Figura 4b). Se puede observar que las
concentraciones de veneno detectadas en pacientes mordidos por víboras son típicamente más
altas que aquellas en pacientes mordidos por elápidos.
Los datos extraídos se modelaron utilizando NONMEM. Los datos de concentración-tiempo fueron
descrito mejor por un modelo de un compartimento con entrada de orden cero y eliminación de
primer orden. En la Figura 5 se presenta una verificación predictiva visual corregida por predicción.
Los percentiles observados son principalmente dentro del intervalo de confianza del 95% de los
percentiles simulados, lo que sugiere que el modelo proporciona una buena descripción de los
datos. La vida media calculada a partir de los valores estimados de depuración y volumen de
distribución fue de 9,71 ± 1,29 h (ver Tabla A1 del Apéndice A para las estimaciones de parámetros
del modelo). El modelo también tuvo en cuenta la exposición relativa (es decir, la "dosis") de los
pacientes, lo que resultó por mordeduras de serpientes de la familia Elapidae y Viperidae. De estos
datos se desprende que Las víboras inyectan aproximadamente un 75% más de veneno que los
elápidos, pero debe tenerse en cuenta la relación entre sujetos. la variabilidad en la exposición fue
grande, correspondiendo al 275%, lo que significa que la variabilidad entre mordeduras dentro de
una familia es al menos tan significativa como las diferencias entre las familias de serpientes. Es
posible que parte de esta variabilidad podría explicarse mejor por la especie de serpiente, pero
estos datos fueron no disponibles.

3. Discusión
3.1. Estudios farmacocinéticos en animales Hasta la fecha, solo hay un puñado de estudios
experimentales sobre la farmacocinética del veneno de serpiente. en ausencia de antiveneno. La
mayoría de estos estudios se realizaron en animales grandes, comúnmente conejos, ya que
permitieron el análisis de múltiples muestras durante un período de tiempo más largo, consistente
con la duración del envenenamiento. Dado que el veneno de una serpiente se compone de un
cóctel de proteínas componentes, es común que los venenos de serpiente se investiguen como
veneno completo en lugar de como toxinas individuales. Algunos investigadores dieron el paso
adicional de aislar las principales toxinas de interés para estudiar sus perfiles. A los fines de esta
revisión, solo se evaluó la que surgió a partir de estudios realizados mediante ELISA, aunque hubo
algunos otros estudios realizados utilizando métodos RIA. Los perfiles farmacocinéticos de los
venenos de serpiente y las toxinas aisladas se investigaron en animales después de la inyección
intravenosa. Esto evita problemas relacionados con la biodisponibilidad y proporciona perfiles que
dependen únicamente de la distribución y el despacho. La mayoría de los estudios demostraron
que Los perfiles de concentración-tiempo de venenos de serpiente y toxinas de ambas familias de
serpientes se describieron mejor por un modelo de dos compartimentos. Según los informes, las
concentraciones disminuyeron rápidamente durante la fase inicial. Esto sugiere que los venenos (o
toxinas) se distribuyeron rápidamente fuera del compartimiento central para compartimentos
periféricos. Los valores iniciales de vida media informados para los venenos completos y los
aislados toxinas varió de 5 min a 48 min, que es significativamente más rápido que las vidas
medias terminales que podría ser hasta 28 h. Dados los valores CL bajos y los valores Vss
relativamente altos de los venenos, sospechamos que la vida media de la fase terminal del modelo
de dos compartimentos puede ser predominantemente contribuido por la eliminación. Esto no
descarta más componentes de distribución. el volumen de La distribución del veneno de serpiente
en los animales fue relativamente grande en comparación con su volumen de sangre.
(aproximadamente 0,054–0,070 L·kg−1 para ratas, 0,057–0,065 L·kg−1 para conejos, y 0,058–
0,064 L·kg−1 por ovejas), que apoya la distribución significativa del veneno fuera de la sangre. Esto
significa que un antiveneno será mucho menos eficaz (potencialmente ineficaz) para unir el
veneno una vez que el veneno sale de la circulación. Comprender la distribución de un veneno
entre el compartimento central y los compartimentos periféricos y, lo que es más importante, la
velocidad a la que un veneno se mueve fuera del centro compartimento es esencial para
determinar el momento efectivo de la administración del antiveneno.
También se realizaron estudios farmacocinéticos en animales después de administración
intramuscular o subcutánea. inyección para imitar la naturaleza real de las mordeduras de
serpiente. La fase inicial de la concentración-tiempo perfil estuvo regido por la absorción y
distribución simultánea del veneno de serpiente (y toxinas). Algunos estudios observaron
múltiples fases de absorción que pueden deberse a la diferencia en la absorción tasa de
componentes del veneno con una amplia gama de pesos moleculares (Tablas 1 y 2). Además, la
absorción linfática desde el lugar de la inyección hasta el compartimento sanguíneo puede estar
asociada con una incremento retardado en la concentración de veneno observado en estos
estudios. La absorción del veneno apareció ser relativamente lento, sobre la base de las vidas
medias de eliminación prolongadas reportadas, especialmente después de administración SC. Esto
indica que es probable que la absorción sea el paso limitante de la tasa de serpiente. disposición
del veneno, y que el fenómeno de 'flip-flop' puede gobernar la farmacocinética de la serpiente
veneno. Por el contrario, algunos estudios informaron una vida media de eliminación similar
después de la inyección IV e IM, lo que indica que es probable que la eliminación lenta sea el
factor limitante de la velocidad de la fase terminal de Evolución temporal del veneno de serpiente.
No todos los venenos de serpiente se absorben en el lugar de la inyección y su biodisponibilidad es
tan baja hasta el 4% en algunos casos y hasta el 81,5% en otros casos. Los componentes no
absorbidos del veneno de serpiente retenido en el lugar de la inyección pueden ser responsable
del daño tisular local. algunos confusos En algunos estudios se observaron estimaciones de Vss
caracterizadas por valores grandes (Guo et al., 1993, Zhao et al., 2001 y Paniagua et al., 2012), en
comparación con la Vss después de la inyección IV. Es importante tener en cuenta que el veneno
de serpiente es una mezcla de moléculas grandes y pequeñas. moléculas de peso y que existen
limitaciones en el uso de ELISA para medir dicha mezcla, porque se utilizan múltiples anticuerpos
diferentes para detectar múltiples antígenos diferentes. Por lo tanto, el veneno concentraciones
medidas y los parámetros farmacocinéticos obtenidos en estos estudios son un representación
promediada del perfil de veneno y puede no capturar las verdaderas características o variabilidad
de las diversas toxinas de serpiente en el sistema biológico. Cromatografía líquida de alta
resolución con la espectrometría de masas proporcionaría una medida más precisa de cada tipo de
toxina, pero tal enfoque a la medición del veneno no se ha realizado hasta la fecha

3.2. Estudios farmacocinéticos en humanos

En este metanálisis, pudimos modelar datos derivados de la literatura para explorar la parámetros
farmacocinéticos del veneno de serpiente por primera vez. Los datos de concentración de veneno
cronometrados de la literatura se obtuvieron de muestras previas al antiveneno descritas
principalmente en estudios que investigan pacientes a los que se les iba a administrar un
antiveneno. Los datos extraídos de la literatura y modelados se describieron mejor mediante un
modelo de un compartimento. Es probable que el veneno pueda muy bien mostrar la
farmacocinética multicompartimental en humanos, pero los datos disponibles que podrían
extraerse eran demasiado escasos para admitir más de un modelo de un compartimento. En este
trabajo también identificamos un exposición dependiente de mordedura relacionada con
serpientes de diferentes familias, lo que indica que la familia Viperidae inyecta aproximadamente
una dosis un 75% más alta. En el modelo, notamos una gran variabilidad entre sujetos en la dosis
relativa inyectada (indicada como la variabilidad entre sujetos en F1 de la Tabla A1 de Apéndice A).
La variabilidad entre sujetos en los parámetros restantes, por ejemplo, CL y V, no fue
completamente diferente de la de las drogas terapéuticas para las cuales la variabilidad normal en
CL es aproximadamente 50% en el caso de moléculas pequeñas de fármacos. En el modelo, la vida
media de eliminación se calculó ser aproximadamente 10 h. Es de destacar que Audebert et al.,
1994 también informaron hallazgos similares, mostrando una Disminución monoexponencial de la
concentración de veneno de serpiente, con vidas medias de eliminación que van desde 5h a 12h.
Sin embargo, nuestros resultados contrastan con los de la mayoría de los estudios en animales en
los que Se informan ajustes del modelo de dos compartimentos y, por lo tanto, la vida media
terminal a menudo se prolonga más. que lo observado aquí. Conjuntos de datos de concentración
de veneno más grandes y ricos en envenenamiento humano son necesarios para admitir modelos
multicompartimentales y explorar entre sujetos y entre serpientes variabilidad, así como otras
posibles covariables farmacocinéticas. Al comparar nuestros resultados con una vida media
humana a escala alométrica a partir de datos de animales después de la administración IV de
veneno, se observa una variabilidad significativa entre especies. el alométrico el escalado de la
vida media se calcula como:

t1/2 (humano) = t1/2 (animal) × (Prenda WThumano /WTanimal )0.25

donde WT es el peso del ser humano (suponiendo 70 kg) o animal (suponiendo 0,31 kg para ratas
y 2,3 kg para conejos) examinados. Considerando una vida media terminal de 5,3 h en ratas
(derivada como la aritmética promedio de los datos en la Tabla 3) y 16 h en conejos (derivado
como el promedio aritmético de la datos en la Tabla 3), la vida media escalada alométricamente
en humanos se estimó en 21 h y 39 h. Las vidas medias de la fase terminal calculadas a partir de
datos de ratas y conejos fueron significativamente más largas en comparación con a los de nuestro
estudio. La discrepancia en estos resultados puede deberse solo a la escasez de datos humanos
apoyando un modelo de un compartimento en comparación con los modelos de dos
compartimentos para las ratas y conejos, teniendo en cuenta que la vida media del modelo de un
compartimento será más corta que la terminal fase de vida media del modelo de dos
compartimentos. Es posible, por lo tanto, que la vida media terminal en los humanos podría ser
más largos que un día. Es necesario realizar un análisis adicional para tener en cuenta estas
diferencias e identificar covariables que pueden informar la fase terminal de la exposición.

4. Conclusiones

Si bien hay un número limitado de estudios que investigaron la farmacocinética del veneno de
serpiente en animales y las concentraciones de veneno reportadas en humanos, esta revisión
arroja resultados cuantitativos importantes información que se puede utilizar como base para el
desarrollo futuro de la farmacocinética del veneno de serpiente modelos Un metanálisis de la
farmacocinética del veneno de serpiente en humanos ha llevado al desarrollo de un modelo
preliminar, que fue capaz de describir datos derivados de la literatura. Mayor exploración de la La
relación entre parámetros y covariables es necesaria para examinar los factores que pueden influir
los perfiles farmacocinéticos del veneno de serpiente y construir un modelo sustancial a partir de
datos en un mayor serie de casos de envenenamiento de serpientes. Es sorprendente que un
análisis relativamente significativo fuera posible, A pesar de las limitaciones de ELISA, el hecho de
que el veneno sea una mezcla de moléculas grandes y pequeñas, y la Diferencias en serpientes. Se
requiere el desarrollo de métodos mejorados para medir el veneno, así como como estudios
centrados en una sola especie de serpiente o en tipos similares de serpientes

5. Métodos

5.1. Estudios farmacocinéticos en animales

Revisamos estudios farmacocinéticos de la administración de veneno de serpiente a animales y

datos relevantes resumidos.

5.1.1. Estrategia de búsqueda de literatura

Se utilizaron EMBASE (1974-presente) y Medline (1946-presente) para identificar artículos

relevantes. Las palabras clave y los términos de texto incluyeron "envenenamiento exp",
"mordedura de serpiente exp", "veneno de serpiente exp", “farmacocinética exp”, “toxicocinética
exp”. La búsqueda se limitó al idioma inglés. y animales

5.1.2. Los criterios de inclusión y exclusión

Las publicaciones solo se incluyeron si identificaron el veneno o las toxinas administradas,

proporcionó concentraciones cronometradas de veneno y toxina (en ausencia de antiveneno) o un
compartimental análisis de sus datos medidos por ELISA, y realizó un análisis farmacocinético.
Estudios que concentración de veneno medido usando RIA no se incluyeron debido a la posibilidad
de una inexacta determinación de los parámetros farmacocinéticos como resultado del
metabolismo o de la degradación de las proteínas radiomarcadas. Artículos de revisión,
comentarios, artículos editoriales y conferencias. se excluyeron los resúmenes.

5.1.3. Extracción de datos y creación de una tabla de resumen

Los estudios que cumplían con todos los criterios de inclusión se agruparon según la especie
animal. Los parámetros farmacocinéticos extraídos de estas publicaciones incluyeron: vida media,
biodisponibilidad, liquidación y volumen de distribución. Se creó una tabla de resumen que
muestra la demografía de los estudios de animales, identificación de serpientes o tipo de veneno o
toxina, tipo y número de animales, vía de administración, dosis administrada y parámetros
farmacocinéticos. Cuando diferentes unidades de dosis o se informaron los parámetros en los
estudios, se convirtieron a mcg·kg−1 por la dosis administrada, horas para las vidas medias, L·kg−1
para el volumen de distribución en estado estacionario (Vss), y L·h −1 ·kg−1 por el aclaramiento
sistémico (CL).

5.2. Estudios farmacocinéticos en humanos

Revisamos todos los estudios farmacocinéticos del veneno de serpiente en humanos y extrajimos
datos relevantes. para un análisis más detallado.

5.2.1. Estrategia de búsqueda de literatura

Para la búsqueda se utilizaron las bases de datos EMBASE (1974-presente) y Medline (1946-
presente). Las palabras clave y las palabras de texto utilizadas para la búsqueda fueron “exp
envenomation”, “exp snakebite”, “exp snake antisuero”, “antisuero de veneno exp”, “antisuero de
veneno de serpiente exp”, “antiveneno exp”, “antisuero ligado a enzimas exp”. ensayo
inmunoabsorbente”, “inmunoensayo enzimático exp”, “técnica inmunoenzimática exp”. Las
publicaciones solo se incluyeron para la extracción de datos si informaron la identidad de la
serpiente, concentraciones de veneno cronometradas (posteriores a la mordedura) (en ausencia
de antiveneno) y utilizaron ELISA para medir la concentraciones de veneno de serpiente. La
revisión se limitó al idioma inglés y a los humanos. Revisar articulos, Se excluyeron comentarios,
artículos editoriales y resúmenes de congresos.

5.2.2. Extracción y Síntesis de Datos

Los datos de concentración-tiempo de veneno de serpiente después del envenenamiento se

extrajeron (1) obteniendo las concentraciones informadas del texto escrito, o (2) digitalizar puntos
de datos relevantes de los gráficos de concentración-tiempo publicados en el artículo. Los datos
gráficos se digitalizaron utilizando Software WebPlotDigitizer v3.12 (disponible en:
http://arohatgi.info/WebPlotDigitizer/). Toda la información Se excluyeron los puntos que se
consideró que ocurrieron después de la administración de un antiveneno.

5.2.3. Análisis de los datos

Los datos extraídos se transfirieron a una hoja de cálculo de Microsoft Excel y se volvieron a
representar como un perfil de concentración-tiempo de diferentes venenos de serpiente de
diferentes estudios. Dado que los datos incluidos medidas repetidas en muchos individuos, los
datos se modelaron dentro de un modelo no lineal de efectos mixtos marco de modelado
utilizando NONMEM 7.2 (ICON Development Solutions, Ellicott City, MD, EE. UU.), y se
consideraron modelos farmacocinéticos estándar. El mejor modelo se determinó mediante el
prueba de razón de verosimilitud, con grados de libertad iguales al número de parámetros
diferentes en sucesivos modelos El modelo final se evaluó utilizando una verificación predictiva
visual corregida por predicción.