Anatomía Patológica

Anatomía Macroscópica
-Tuberculosis Primaria:
La TBC primaria afecta inicialmente a los pulmones, los bacilos se implantan en
los espacios aéreos distales de la parte inferior del lóbulo superior o de la parte
superior del lóbulo inferior, normalmente cerca de la pleura. Al producirse la
sensibilización, aparece una zona de inflamación blanco-grisácea de entre 1 y 1,5
cm con consolidación, denominada foco de Ghon. En la mayoría de los casos, el
centro de este foco experimenta necrosis caseosa. Los bacilos tuberculosos, ya
sea en forma libre o en el seno de fagocitos, migran a los ganglios linfáticos
regionales, que también suelen adquirir consistencia caseosa. Esta combinación
de lesión pulmonar parenquimatosa e implicación de los ganglios linfáticos se
denomina complejo de Ghon. Durante las primeras semanas también se produce
diseminación linfática y hematógena a otras regiones corporales. En
aproximadamente el 95% de los casos, el desarrollo de una respuesta inmunitaria
celular basta para controlar la infección. En consecuencia, el complejo de Ghon
experimenta una fibrosis progresiva, que en muchas ocasiones conduce a una
calcificación detectable radiológicamente (Complejo de Ranke) y, a pesar de la
colonización de otros órganos, no se desarrolla lesión alguna.

Histológicamente, las zonas implicadas activamente se caracterizan por una

reacción inflamatoria granulomatosa característica que da lugar a la formación de
tubérculos caseosos y no caseosos. Cada uno de los tubérculos es de tamaño
microscópico; solamente se hacen visibles macroscópicamente al unirse múltiples
granulomas entre sí. Los granulomas suelen encontrarse rodeados de fibroblastos,
entre los que se insertan linfocitos. En los granulomas se aprecian células
gigantes multinucleadas. En los pacientes inmunodeprimidos no se observa la
formación de granulomas típico, y sus macrófagos contienen gran cantidad de
bacilos.

Tuberculosis Secundaria
La lesión inicial suele tener un pequeño foco de consolidación, de un diámetro
inferior a 2 cm y situado a 1 o 2 cm de la pleura apical. Estos focos están muy bien
delimitados, son de consistencia firme, de un color que varía entre blanco grisáceo
y amarillo, y presentan distintos grados de caseificación central y fibrosis
periférica. En los individuos inmunocompetentes, el foco parenquimatoso inicial
experimenta una encapsulación fibrosa progresiva, dando lugar únicamente a
cicatrices fibrocalcificadas.
Histológicamente, las lesiones activas muestran tubérculos coalescentes con
caseificación central. En la fase exudativa inicial, y durante la formación del
granuloma caseoso, suele ser posible identificar los bacilos tuberculosos mediante
tinciones de acidorresistencia, pero, en la fase final de fibrocalcificación, la
cantidad de bacilos es demasiado pequeña como para visualizarlos. La
tuberculosis pulmonar secundaria localizada y apical puede curarse con formación
de tejido fibrótico espontáneamente o tras el tratamiento, o bien puede progresar y
extenderse mediante diversas vías.
La tuberculosis pulmonar progresiva puede aparecer en individuos de edad
avanzada o inmunodeprimidos. La lesión apical se extiende a las zonas a las
zonas contiguas del pulmón y, finalmente alcanza los bronquios y los vasos
sanguíneos. Esto da lugar al vaciamiento del centro caseoso y a la creación de
una cavidad irregular, tabicada de forma incompleta por tejido fibroso. Los daños
causados a los vasos sanguíneos pueden dar lugar a hemoptisis. Con un
tratamiento adecuado, este proceso puede ser detenido, aunque la subsiguiente
cicatrización fibrótica suele alterar la arquitectura pulmonar. Las cavidades, ya sin
inflamación, pueden persistir o desarrollar fibrosis. Si el tratamiento es
inadecuado, o si las defensas del paciente se encuentran alteradas, la infección se
puede diseminar a través de las vías aéreas, los conductos linfáticos o el sistema
vascular. Cuando los organismos pasan de los ganglios linfáticos a la circulación
venosa y retornan a los pulmones, se puede producir Tuberculosis Miliar
Pulmonar. Las lesiones consisten en focos microscópicos o muy pequeños, pero
visibles (2mm), de consolidación blanco-amarillenta, que se encuentran
diseminados a lo largo de todo el parénquima pulmonar. Las lesiones miliares se
pueden extender y unirse entre sí, dando lugar a la consolidación de zonas más
grandes e incluso a la de lóbulos pulmonares enteros. En la tuberculosis pulmonar
progresiva, la cavidad pleural siempre se ve afectada, y se pueden producir
derrames pleurales serosos, empiema tuberculoso y pleuritis fibrosa obliterante.
La diseminación a través de los vasos linfáticos o a partir de materia infecciosa
expectorada puede dar lugar a tuberculosis endobronquial, endotraqueal y
laríngea. En algunas ocasiones, la mucosa que recubre estas zonas está
salpicada de diminutas lesiones granulomatosas, que pueden ser visibles
solamente al microscopio.
La tuberculosis miliar sistémica se produce cuando las bacterias se diseminan a
través del sistema arterial sistémico. La tuberculosis miliar afecta principalmente al
hígado, medula ósea, bazo, glándulas suprarrenales, meninges, riñones, trompas
de Falopio y epidídimo, pero prácticamente cualquier órgano puede verse
implicado.

La tuberculosis aislada puede aparecer en cualquier órgano o tejido que haya sido
invadido por vía hematógena, y puede constituir la primera manifestación de la
enfermedad. Los órganos habitualmente afectados son las meninges (meningitis
tuberculosa), los riñones (tuberculosis renal), las glándulas suprarrenales
(antiguamente una causa importante de Enfermedad de Addison), los huesos
(osteomielitis) y las trompas de Falopio (salpingitis). Cuando las vértebras se ven
afectadas, el trastorno se denomina Enfermedad de Pott. En estos pacientes
pueden aparecer abscesos “fríos” paraespinales a lo largo de planos tisulares
simulando una masa abdominal o pélvica.
PATOGENIA
La evolución de la infección en un individuo inmunocompetente y sin exposición
previa depende del desarrollo de inmunidad mediada por linfocitos T frente a las
micobacterias. Estos linfocitos T controlan la respuesta del huésped ante las
bacterias, y también dan lugar al desarrollo de lesiones patológicas, como los
granulomas caseosos y la cavitación.
La infección por M. tuberculosis consta de varias fases, que se inician con la
infección de los macrófagos y evolucionan hacia una respuesta de linfocitos T H1
que combate a la bacteria, pero también provoca daños tisulares. En los primeros
momentos de la infección, M. tuberculosis se replica prácticamente sin obstáculos
en el interior de los macrófagos, pero más adelante la respuesta celular induce a
los macrófagos a intentar contener la proliferación bacteriana.
M. tuberculosis penetra en los macrófagos mediante fagocitosis mediada por
varios receptores que expresa el fagocito, entre los que se encuentran la lectina
fijadora de manosa y CR3. La bacteria inhibe la maduración del fagosoma e
impide la formación del fagolisosoma, lo que permite a la bacteria replicarse
libremente en el interior de la vesícula, protegida de los mecanismos microbicidas
de los lisosomas. La bacteria bloquea la formación del fagolisosoma mediante la
inhibición de las señales de Ca 2+ y de la captación y ensamblaje de las proteínas
implicadas en la fusión entre el fagosoma y el lisosoma. Así, durante la primera
fase de la tuberculosis primaria (<3 semanas) en un paciente no sensibilizado
previamente, la bacteria prolifera en los macrófagos alveolares y los espacios
aéreos pulmonares, dando lugar a bacteriemia y a su diseminación hacia múltiples
localizaciones. Pese a la bacteriemia, en esta fase la mayoría de los pacientes son
asintomáticos o presentan un síndrome gripal de carácter leve.
Los receptores del sistema inmunitario innato reconocen múltiples estructuras
moleculares de M. tuberculosis, como lipoproteínas y glucolípidos; entre estos
receptores se encuentran los de tipo señuelo, como TLR2. De esta manera se
inician las respuestas innata y adaptativa frente a la bacteria.
Unas 3 semanas después de la infección se inicia una respuesta de linfocitos T
colaboradores (TH1) que activa a los macrófagos y les confiere actividad
bactericida. La respuesta es iniciada por antígenos micobacterianos que, una vez
transportados a los ganglios linfáticos de drenaje, son presentados a los linfocitos
T. la diferenciación de los linfocitos T H1 depende de la IL-12 producida por las
células presentadoras de antígeno que han detectado la micobacteria. La
estimulación de TLR2 por moléculas micobacterianas promueve la producción de
IL-12 por parte de las células dendríticas.
Los linfocitos TH1 presentes en los ganglios linfáticos y en los pulmones producen
IFN~y, este es el mediador esencial para que los macrófagos sean capaces de
contener la infección por M. tuberculosis. En primer lugar, el IFN~ y estimula la
maduración del fagolisosoma en los macrófagos infectados, con lo que las
bacterias son expuestas a un medio ácido y oxidante letal. En segundo lugar,
estimula la expresión de la enzima inducible óxido nítrico sintetasa, que produce
óxido nítrico (NO). El NO se combina con otros agentes oxidantes y da lugar a
compuestos reactivos nitrogenados, que parecen ser especialmente importantes
para la destrucción de las micobacterias. En tercer lugar, el IFN~ y moviliza
péptidos antimicrobianos (defensinas) frente a la bacteria. Finalmente, el IFN~ y
estimula la autofagia, un proceso consistente en la captación y posterior
destrucción de orgánulos dañados y de bacterias intracelulares como M.
tuberculosis.
La respuesta por TH1 no solo estimula la destrucción de las micobacterias por
parte de los macrófagos, sino que también da lugar a la formación de granulomas
y necrosis caseosa. Los macrófagos activados por el IFN~ y se diferencian y dan
lugar a <<histiocitos epiteliodes>>, que se agregan formando granulomas; algunas
células epiteliodes se pueden fusionar y formar células gigantes. En muchos
pacientes esta respuesta detiene la infección antes de que se produzcan daños
tisulares importantes y la enfermedad se manifieste abiertamente. En otros, la
infección progresa debido a su edad avanzada o a su inmunodeficiencia, y la
respuesta inmunitaria sostenida da lugar a necrosis caseosa. Los macrófagos
activados secretan también TNF (Factor de Necrosis Tumoral) y quimiocinas que
inducen el reclutamiento de más monocitos.
Además de los linfocitos TH1, también producen IFN~y las células NKT que
reconocen antígenos lipídicos micobacterianos unidos a CD1 en las células
presentadoras de antígeno. Sin embargo, está claro que son los linfocitos T H1 los
que desempeñan un papel central en esto, ya que un defecto en cualquier paso de
los que conducen a la generación de una respuesta T H1 trae como consecuencia
la ausencia de resistencia y la progresión de la enfermedad.
Los individuos con déficits genéticos en las vías de la IL-12 o del IFN~ y, incluido el
del transductor de señales STAT1, son esencialmente susceptibles a padecer
graves infecciones por micobacterias. Se ha observado que el polimorfismo de
una gran cantidad de genes, entre los que se encuentran los de moléculas HLA, el
IFN~y, el receptor del IFN~y y TLR2, están asociados a una mayor susceptibilidad
a la tuberculosis, si bien la forma en que estas asociaciones se relacionan con el
desarrollo de la enfermedad se encuentra todavía en fase de investigación.
No se sabe con certeza porque en algunas personas la tuberculosis latente
progresa a la forma activa. En estudios recientes se ha demostrado que los
neutrófilos sanguíneos de pacientes con tuberculosis activa expresan un grupo de
genes que son inducidos por los interferones de tipo I y II. El grado de expresión
de estos genes sensibles a los interferones se encuentra relacionado con la
extensión de la enfermedad pulmonar medida mediante estudios radiológicos y,
además, dicho grado de expresión se reduce como respuesta al tratamiento
antituberculoso. Estos datos sugieren que el desarrollo de la enfermedad activa
viene precedido por un aumento de la actividad de los interferones, pudiendo
resultar útil este último para el diagnóstico de la tuberculosis activa o para el
seguimiento de la extensión o de la respuesta al tratamiento de la enfermedad. Un
inconveniente para esto es que, aunque la mayoría de los pacientes con
tuberculosis latente no presentan este patrón de expresión génica, entre un 10% y
un 20% si lo presentan.
En resumen, la respuesta inmunitaria a M. tuberculosis está mediada
principalmente por linfocitos TH1, que estimulan a los macrófagos para que
destruyan a las bacterias. Aunque esta respuesta inmunitaria es muy eficaz, tiene
el inconveniente de que va asociada a destrucción tisular. La reactivación de la
infección o una reexposición a los bacilos en un anfitrión sensibilizado previamente
da lugar a una rápida activación de los mecanismos defensivos, aunque a costa
de un aumento de la necrosis tisular. Al igual que existe una correlación entre la
inmunidad mediada por linfocitos T y la resistencia a M. tuberculosis, la perdida de
la primera (como indica una prueba de la tuberculina negativa en un paciente
previamente positivo) puede ser un signo de mal pronóstico que indique que la
resistencia al patógeno ha desaparecido.
CARACTERISTICAS CLINICAS
La tuberculosis clínica se clasifica en 2 importantes entidades fisiopatológicas:
Tuberculosis Primaria, que es la que aparece en un anfitrión no inmunizado, y
Tuberculosis Secundaria, que es la que afecta a anfitriones ya inmunes a M.
tuberculosis.
TBC Primaria
La tuberculosis primaria es la forma de la enfermedad que aparece en una
persona no expuesta previamente y, por tanto, no sensibilizada. Aproximadamente
un 5% de las personas infectadas por primera vez desarrollan la enfermedad de
forma clínicamente significativa. En la tuberculosis primaria, el microorganismo
proviene de una fuente exógena. La infección primaria es reprimida por la mayoría
de los individuos, si bien en algunos la tuberculosis primaria es de naturaleza
progresiva. El diagnóstico de la tuberculosis primaria progresiva en adultos puede
resultar difícil. Al contrario que la tuberculosis secundaria (enfermedad apical con
cavitación), la tuberculosis primaria progresiva se parece más a una neumonía
bacteriana aguda, con consolidación lobular, adenopatía hiliar y derrame pleural.
La diseminación linfohematógena que sigue a la infección primaria puede provocar
meningitis tuberculosa y tuberculosis miliar.
TBC Secundaria
La tuberculosis secundaria es la forma de la enfermedad que aparece en un
anfitrión previamente sensibilizado. Puede manifestarse poco tiempo después de
la tuberculosis primaria, pero es más frecuente que aparezca muchos años
después de la infección inicial, por lo general cuando los mecanismos de defensa
del anfitrión se ven debilitados. Lo más frecuente es que sea consecuencia de la
reactivación de una infección latente, pero también puede ser debida a una
reinfección de origen exógeno en que el microorganismo aprovecha la debilidad
inmunitaria del hospedante, así como a un inoculo muy grande de bacilos
virulentos capaces de desbordar el sistema inmunitario del hospedante. La
reactivación es más frecuente en zonas de baja prevalencia, mientras que en las
zonas en que los contagios son más frecuentes es más común la reinfección.
La Tuberculosis Pulmonar Secundaria afecta típicamente al vértice de los lóbulos
superiores de uno o ambos pulmones. Al existir hipersensibilidad previa, los
bacilos desencadenan una respuesta tisular rápida y contundente dirigida a tabicar
el foco de infección. En consecuencia, los ganglios linfáticos regionales no
desempeñan un papel tan destacado en las primeras fases de la enfermedad
secundaria como en el caso de la tuberculosis primaria. Por el contrario, en la
forma secundaria, la cavitación aparece rápidamente. De hecho, la cavitación es
prácticamente inevitable en la tuberculosis secundaria no tratada, y la apertura de
las cavidades a las vías aéreas hace que el paciente se convierta en un
importante foco de infección, ya que los esputos que expulse a partir de ese
momento contendrán bacterias.
La tuberculosis secundaria localizada puede ser asintomática. Cuando no es así,
las manifestaciones suelen ir apareciendo de forma insidiosa. En las primeras
fases sueles aparecer síntomas sistémicos, probablemente relacionados con las
citocinas secretadas por los macrófagos activados (TNF e IL-12), consistentes en
malestar, anorexia, pérdida de peso y fiebre. Habitualmente, la fiebre es baja e
intermitente (apareciendo a última hora cada tarde y luego remitiendo), y el
paciente presenta sudoración nocturna. Al agravarse la afectación del pulmón, se
van expulsando cada vez más esputos, inicialmente mucoides y luego purulentos.
En aproximadamente la mitad de los casos de tuberculosis pulmonar se observa
un cierto grado de hemoptisis. Puede aparecer dolor pleurítico debido a la
extensión de la infección a las superficies pleurales. Las manifestaciones
extrapulmonares de la tuberculosis son muy diversas y dependen del órgano
afectado.
Las manifestaciones pulmonares de la tuberculosis en pacientes infectados por el
VIH son muy notables, pudiendo consistir en lesiones focales, en infiltrados
multifocales o en afectación apical localizada con cavitación.
Al examinar las secciones titulares teñidas con Hematoxilina-Eosina, (H-
E), suele encontrarse agregados granulomatoides conformados por
abundantes histiocitos cargados por bacilos de aproximadamente 3
micras o granulomas de aspecto arremolinado con células gigantes
multinucleadas Tipo Langhans con núcleos dispuestos en la periferia en
forma de “C”, con necrosis central, no siempre acompañadas por linfocitos
reactivos(Figura 1 y 2).
Aquellos granulomas con necrosis caseosa, contienen el mayor número de
bacilos. Los microorganismos son demostrados en anatomía patológica
con la coloración de ZN con la que se evidencia bacilos pequeños
teñidos de color rojo brillante o fucsia en virtud de su afinidad por
los colorantes básicos por la presencia de lípidos y ácidos micólicos,
evidenciándose bacilos delgados ligeramente curvados de 1-4 micras de
longitud. La positividad para esta tinción constituye una prueba
confirmatoria; sin embargo su negatividad no descarta la presencia del bacilo en
el tejido. Los bacilos antiguos, las muestras con defectos de fijación,
aquellas que han sido fijadas por mucho tiempo, pueden ser
causas de falsos negativos. La tinción de Kinyoun es similar a la de
ZN, pero no utiliza el calor para favorecer la captación. Las técnicas
flurocrómicas con auramina-rodamina se basan en el mismo principio
básico, pero permiten una más rápida y más cómoda visualización de las
micobacterias que muestran una llamativa fluorescencia amarilla anaranjada
cuando se observa con microscopio de campo oscuro.
En el material de autopsias y biopsias de Venezuela como en otros
países subdesarrollados a pesar de contar con estudios de microscopía
electrónica no es posible precisar por H-E, o con el uso de
coloraciones para BAAR si se trata de Mycobacterium tuberculosis o de
otra especie. Sin embargo la hibridación con sondas de DNA
permite la rápida identificación de la especie aislada en cultivo e
inclusive a partir de bloques de parafina con tejido incluído.