Farmacologia de Los Psicoestimulantes

03/09/2015 Avances
en la farmacología del SNC Tema 9
Tema 9. FARMACOLOGÍA DE LOS PSICOESTIMULANTES
9.1. Drogas con efectos estimulantes
9.1.1. Cocaína
La cocaína se extrae del árbol de la coca (Figura 1) Se administra en forma de clorhidrato, por inhalación, inyección o ingestión. La cocaína en forma
de base libre, es decir; sin el clorhidrato, y mezclada con alcohol (crack) es volátil, y puede así administrarse por inhalación.
Cuando la cocaína llega al cerebro produce un notable cambio en el estado de ánimo, caracterizado por euforia. El individuo experimenta una
sensación de intensa satisfacción, Siente menor necesidad de sueño o alimento y puede permanecer activo mucho tiempo. Al terminar su efecto, la
droga produce una situación opuesta, caracterizada por depresión, irritabilidad y cansancio.
El uso crónico de la droga o la repetición de un estado agudo de intoxicación, puede generar un cuadro psicótico caracterizado por sentimientos
hostiles y paranoia de larga duración, aunque no puede afirmarse todavía si es irreversible.
Figura 1
La cocaína actúa en las sinapsis del sistema límbico inhibiendo la recaptación de dopamina y, en menor medida, de la noradrenalina y la serotonina
(Figura 2) Estas estructuras están relacionadas con los centros de regulación del sueño, del apetito y con aquellas funciones menos definidas y
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03/09/2015 Avances en la farmacología del SNC Tema 9
relacionadas con patrones emotivos como la autoestima, la capacidad de comunicación con los demás, o con funciones intelectuales, como la
capacidad de concentración, de atención y de alerta.
Figura 2. Lugar de acción de las drogas a nivel de la sinapsis. Las anfetaminas y la cocaína modifican la comunicación entre las neuronas que
usan dopamina (DA) y la noradrenalina (NE) como neurotransmisores.
Figura 3. Las anfetaminas y la cocaína también actúan a nivel de la comunicación entre las neuronas que utilizan la serotonina (5HT) como
neurotransmisor. Estas neuronas son, también, el lugar donde actúan las drogas alucinógenas LSD y psilocibina.
9.1.2. Anfetaminas
Estas sustancias, a diferencia de muchas drogas psicoactivas, son compuestos de síntesis. Las anfetaminas se utilizaron en la década de los cincuenta
como parte de los regímenes para adelgazar, por su potente efecto anoréxico. En general, los efectos de las anfetaminas son muy similares a los de la
cocaína. Actúan a nivel de los centros reguladores del sueño y del apetito, y sus efectos sobre la conducta también son muy similares a los que
produce la cocaína. Igualmente, las anfetaminas causan adicción y su uso continuo genera una psicosis muy similar a la esquizofrenia paranoide.
A nivel sináptico, las anfetaminas actúan sobre los neurotransmisores dopamina, noradrenalina, y serotonina (Figura 3) La acción de las anfetaminas
ocurre a varios niveles:
Inhiben la monoaminooxidasa que es la enzima que degrada estas aminas,
Aumentan la liberación de los neurotransmisores que están almacenados en las vesículas,
Inhiben la recaptación de las aminas, al igual que la cocaína
Activan el receptor.
Otro derivado anfetamínico es la metanfetamina o "speed", anfetamina sintetizada en laboratorios químicos clandestinos y utilizada por los
consumidores de opioides por vía parenteral.
Algunos de estos análogos de la anfetamina tienen propiedades sobre la percepción y, desde un punto de vista estructural, pueden clasificarse en dos
grupos, según se trate de sustituciones metilenodioxi o metoxi en el anillo de la anfetamina.
En cuanto a las metilenodioxianfetaminas, las más importantes son la MDA o "píldora del amor" (metilenodioxianfetamina), la MDMA o Éxtasis
(metilenodioximetanfetamina) y la MDE, MDME o "Eva" (metilenodioxietilanfetamina)
Actualmente estas variantes anfetamínicas gozan de una renovada popularidad y son objeto de consumo extendido en nuestro medio en el marco de la
denominada "Ruta del Bacalao” (Figura 4)
Figura 4: Anfetaminas
9.1.3. Fenilciclidina
Es también una droga sintética utilizada inicialmente por sus propiedades relajantes. Su empleo como droga psicoactiva, bajo el nombre de polvo de
ángel, se debe a sus acciones en el sistema nervioso central que le confieren propiedades estimulantes y alucinógenas. Modifica la calidad de la
percepción sensorial y de la relación sexual.
Estos efectos se producen por interacción de la fenilciclidina con los receptores de noradrenalina. Los efectos adversos de esta droga incluyen
psicosis, similares a las producidas por las anfetaminas, hasta paro respiratorio. Además, la fenilciclidina atraviesa la barrera placentaria y puede
causar daño cromosómico en los embriones.
9.1.4. Opiáceos
Los opiáceos son drogas psicoactivas utilizadas desde la antigüedad. La resina obtenida de la adormidera contiene opio, morfina y codeína (Figura 5)
El principio activo de los opiáceos es la morfina. La heroína (diacetilmorfina) se sintetiza a partir de la morfina. Su efecto es más potente y llega más
rápido al cerebro. Además de su acción como psicoactivo, la morfina también tiene acción analgésica.
Figura 5. Opio
9.1.5. Marihuana
La marihuana es el nombre común de algunas especies del género Cannabis (C. sativa, C. indica) (Figura 6) Los agentes psicoactivos se encuentran
distribuidos muy ampliamente en la planta, pero especialmente se hallan concentrados en la flor. El principal producto psicoactivo es el delta9
tetrahidrocanabinol, aunque existen en la planta más de 60 compuestos de estructura parecida a éste. Además, durante el calentamiento generado al
fumarse, se originan muchos otros compuestos (más de 400) que pueden contribuir a los efectos del principio psicoactivo principal.
El producto resinoso de la marihuana, el hachís, contiene mayor concentración de los compuestos psicoactivos. Esta multiplicidad de sustancias
activas hace muy difícil el estudio detallado de las acciones de la marihuana a nivel celular.
Figura 6 Marihuana
Los efectos de la marihuana varían mucho en los distintos individuos. Dependen también de la vía de administración, la experiencia y las expectativas
del sujeto y la vulnerabilidad de cada uno. Además, también influye la cantidad de droga que llega a la sangre según la técnica empleada al fumarla, el
contenido de cannabinoides de la muestra y el efecto de las reacciones que ocurren durante la ignición.
Sin embargo, en general, el efecto más generalizado es una sensación placentera, de bienestar; y un incremento en la calidad de la percepción a la
música y la percepción visual. Se ha descrito también, en forma subjetiva, mayor satisfacción en la relación sexual. En algunos casos, puede producir
cuadros de ansiedad y temor exagerados. En ocasiones se presentan distorsiones de la percepción visual y auditiva y una pérdida de la sensación del
tiempo
FUNCIÓN ATRIBUIDA A LOS
PROCESO CEREBRAL
ENDOCANNABINOIDES
Control de la actividad
Los cannabinoides producen inhibición motora
motora
Control del dolor Los cannabinoides tienen efectos analgésicos
Los cannabinoides producen alteraciones de la memoria a
Memoria y aprendizaje
corto plazo
Motivación y
Los cannabinoides producen efectos reforzantes
emocionalidad
Los cannabinoides modifican la secreción de hormonas
Regulación neuroendocrina
adenohipofisarias
Los cannabinoides actúan, entre otros, a nivel de los centros
Procesos neurovegetativos nerviosos reguladores de la émesis, de la temperatura y del
apetito
Los cannabinoides, actuando como factores epigenéticos,
podrían tener efectos sobre la proliferación de neuronas y/o
Desarrollo cerebral
células gliales, sobre la migración y elongación axonal,
sobre la sinaptogénesis y/o sobre la mielinogénesis
Los cannabinoides inducen la acumulación de energía y
Metabolismo
disminuyen el consumo de glucosa
Tabla 1 Procesos cerebrales en los que se ha propuesto una función para los cannabinoides (endógenos y exógenos) a través de sus receptores de
membrana
A diferencia de otras drogas, la marihuana no produce un síndrome de abstinencia orgánica, aunque es posible que exista cierto grado de dependencia
psicológica, más fuerte que el simple deseo de experimentar una sensación placentera; el uso continuo de algunas preparaciones como el hachís o el
aceite de marihuana parecen generar cuadros de dependencia orgánica.
A nivel molecular; la marihuana no actúa a través de las sinapsis en las que participan las aminas biogénicas.
9.1.6. Drogas alucinógenas
Los alucinógenos son sustancias que se encuentran en plantas, en hongos, en animales o son un producto de la síntesis química. Los alucinógenos han
formado parte de rituales religiosos y ceremonias mágicas en numerosas culturas, desde las más avanzadas hasta las más remotas. Aún cuando no se
caracterizan por su capacidad para producir dependencia, su uso en el mundo occidental casi siempre está asociado al consumo de otras drogas
capaces de producir dependencia.
Actualmente los alucinógenos están clasificados en la Lista I del Convenio de Sustancias Psicotrópicas, un lugar reservado para aquellos fármacos
que, la Organización de las Naciones Unidas, considera que son muy peligrosos para la salud pública y que carecen de una utilidad terapéutica
reconocida. Sin embargo, el estudio de los efectos de los alucinógenos sigue teniendo un enorme interés por diferentes razones. En primer lugar por
las propias características de los efectos que producen estas sustancias, efectos que afectan las principales funciones que caracterizan la organización
de la mente humana. En segundo lugar porque los síndromes psicóticos comparten una buena parte de los signos y síntomas que desarrollan estos
fármacos. A pesar de todo, el consumo de alucinógenos en el mundo occidental, lejos de desaparecer, probablemente se incrementará en el próximo
decenio.
Estas sustancias actúan mimetizando, al menos, los efectos de la serotonina en determinadas regiones del Sistema Nervioso Central
9.1.6.1. Psilocibina y psilocina
Los efectos psicoactivos de los hongos se documentan desde la antigüedad. Los hongos pertenecientes al género Psilocina contienen un principio
activo que es la psilocibina. Los efectos de esta droga se caracterizan por alucinaciones visuales y percepción distorsionada del tiempo y el espacio.
Entre los efectos somáticos más evidentes son la dilatación de la pupila y, en ocasiones, sensación de náusea, dolor de cabeza y agitación. Sus efectos
se inician al cabo de 15 30min de su administración oral, los efectos máximos se presentan entre 1 3 horas y duran unas 6 horas.
9.1.6.2. Mescalina
Alcaloide principal del cactus Peyote. Se trata de la 3, 4, 5 trimetoxifeniletilamina, una sustancia cuya estructura es muy similar a la de la dopamina
y metabolitos.
La mescalina presenta unos efectos farmacológicos comparables a los de LSD, sobretodo en cuanto a la duración de los efectos, si bien es una
sustancia mucho menos potente (las dosis efectivas se sitúan entre 300 y 500 mg) y, en sus efectos, predominan las acciones simpaticomiméticas.
Un derivado sintético de la mescalina, la dimetoxi4metilanfetamina, produce efectos similares a los de la mescalina, aunque relacionados más bien
con sensaciones relajantes y con una duración mucho mayor que los efectos psicoactivos de la mescalina. Esta droga se conoce popularmente como
STP, de acuerdo con las sensaciones de Serenidad, Tranquilidad y Paz descritas por los consumidores. Este tipo de drogas son buscadas por
individuos con temperamento místico que desean abstraerse de una realidad que, a menudo, no se concilia con su concepto de la vida.
Algunas drogas alucinógenas no se encuentran en la naturaleza, sino que fueron el resultado de la investigación en farmacología para descubrir
compuestos con efectos utilizables en medicina o en psiquiatría. Tal fue el caso del LSD, una droga alucinogénica extremadamente potente. El LSD
deriva su nombre de su estructura química, dietilamida del ácido lisérgico, obtenida en 1940 durante el proceso de aislamiento de una serie de
compuestos con miras a buscar fármacos útiles para el control de la tensión arterial. Sus efectos pueden estar relacionados con una inhibición de la
recaptura a nivel sináptico de dopamina, y posiblemente también de serotonina
9.1.7. Inhalantes
Algunos solventes volátiles como el tiner y el tolueno, utilizados con diversos propósitos en la industria, tienen también ciertos efectos psicoactivos.
Este tipo de compuestos son empleados con frecuencia entre los grupos marginados de las zonas urbanas densamente pobladas, y por desgracia, su
consumo es más frecuente entre adolescentes y aun entre niños. Aunque las alteraciones fisiológicas producidas por los inhalantes están bien
identificadas, los mecanismos responsables de sus efectos psicoactivos no están bien estudiados. Es posible que, al igual que se ha propuesto para el
alcohol, su efecto se ejerza a nivel muy general, modificando la permeabilidad de las membranas y así se altere la afinidad de los receptores a las
aminas biogénicas.
9.1.8. Diferencia existentes entre los efectos psicoactivos, adicción, y síndrome de abstinencia de las drogas alucinógenas
Los efectos psicoactivos se producen porque modifican los mecanismos de comunicación interneuronal en los circuitos que determinan las emociones.
Las razones de la adicción son menos claras. De entre las drogas que tienen efectos psicoactivos, algunas causan adicción, como los opioides, la
cocaína y las anfetaminas; y otras no la causan, como la marihuana. En casos como en el del alcohol, la adicción se presenta en algunos individuos y
en otros no.
En relación con el síndrome de abstinencia, en algunos casos es muy manifiesto, como ocurre con los opioides, mientras que en otros es menos
severo, y está muy íntimamente relacionado a una necesidad más emocional que visceral, como con la cocaína y las anfetaminas; en otras ocasiones;
prácticamente no existe, como con la marihuana. Es posible que el proceso biológico que causa la adicción esté asociado con la mayor o menor
severidad del síndrome de abstinencia.
9.2. Drogas psicoactivas socialmente permitidas: nicotina, cafeína, alcohol
9.2.1. Nicotina
El tabaco contiene gran número de compuestos y genera muchos más al quemarse; su principio psicoactivo es la nicotina. La nicotina no es
responsable de los efectos nocivos del tabaco, tales como los trastornos cardiovasculares o la incidencia de cáncer de las vías respiratorias, lo que
deben atribuirse a otros componentes de la planta. Sin embargo, la necesidad que experimentan los fumadores y la dificultad para interrumpir el
consumo del tabaco parece que se deben preponderantemente a la nicotina.
Los efectos conductuales de la nicotina no son tan claros ni tan espectaculares como los de las drogas anteriores. Los fumadores pueden experimentar
una ligera sensación de euforia, posiblemente un estado de mayor alerta, y un efecto ansiolítico. Este último es posiblemente el efecto conductual más
claro de la nicotina.
Con respecto a su mecanismo de acción se ha considerado que la nicotina actúa preferentemente a nivel del sistema mesolímbico. En este caso, sin
embargo, la nicotina no actúa directamente sobre el sistema dopaminérgico, sino que lo modifica en forma secundaria mediante la activación de los
receptores colinérgicos.
9.2.2. Cafeína
La cafeína se encuentra en las semillas del café y en las hojas de la planta de té. Produce efectos estimulantes tales como estado de alerta, disminución
de la fatiga, mayor capacidad para actividades que requieren atención, e insomnio. Cuando el consumo de cafeína es muy alto pueden advertirse los
síntomas de tolerancia y adicción, aunque ciertamente menos aparentes que para las drogas psicoactivas antes mencionadas. A nivel celular; la cafeína
produce un incremento discreto de los niveles del AMP cíclico, aunque los cambios son tan pequeños que no parecen ser responsables de los efectos
conductuales. También actúa a nivel de los receptores del neuromodulador adenosina.
9.2.3. Alcohol
Es indudable que en la sociedad actual, el alcoholismo es uno de los principales problemas de salud pública. No sólo provoca en los adictos un
impresionante deterioro conductual y orgánico, sino que a través de éste lesiona brutalmente la vida del núcleo familiar, y es la causa del mayor
número de homicidios, además de que origina incalculables pérdidas materiales. Paradójicamente, el conocimiento acerca de los mecanismos
celulares que intervienen en el abuso y la dependencia del alcohol es tal vez uno de los más escasos.
El problema consiste en que, a diferencia de las otras drogas, el alcohol no parece actuar a través de una molécula receptora específica, sino que
probablemente ejerce su acción en forma general y relativamente inespecífica. Una posibilidad es que el alcohol modifique la permeabilidad de las
membranas y, a través de este efecto, altere la función de los numerosos elementos que se insertan en ellas, incluyendo los canales por donde se
mueven los iones y los receptores de los neurotransmisores. Un efecto como éste podría producir alteraciones, a veces opuestas, en distintos
receptores de los neurotransmisores (Figura 7)
Figura 7 Lugar de acción diferentes drogas de abuso. (Camí y Farré, 2003) El sistema dopaminérgico (DA) mesolímbico cortinal que tiene como
origen el VTA incluye las proyecciones desde los cuerpos neuronales que se sitúan en el are tegmental ventral (VTA) hacia el NAc, amígdala y
PFC; las proyecciones glutamatérgicas (GLU) desde la PFC al NAc y al VTA. Las interneuronas de tipo opioide modulan la acción inhibitoria de
las neuronas gabaérgicas en el VTA e influyen en la activación de neuronas noradrenérgicas (NE) del Locus coeruleus. Las proyecciones
serotoninérgicas (5HT) van desde el Núcleo del Rafe al VTA y al NAc. La figura muestra los sitios de acción propuestos para varias drogas
dentro de estos circuitos.
Los efectos del alcohol son depresores pero, como ocurren a nivel general, el resultado puede ser el de una desinhibición de actitudes, en particular
conductuales (Tabla 2) A esto se deben los efectos de euforia y desinhibición característicos del alcohol. Las reacciones individuales pueden, sin
embargo, ser muy variables. Cuando el efecto del alcohol se ejerce en las áreas corticales integrativas del cerebro, aparecen las alteraciones en los
procesos intelectuales. Las funciones motoras son las últimas en ser afectadas.
El alcohol produce adicción y tolerancia. La tolerancia puede ser aguda, es decir; ocurrir en cuestión de horas, o crónica, cuando el individuo ingiere
alcohol durante meses o años. En general, la tolerancia al alcohol, no es mucho mayor del doble, a diferencia de lo que ocurre con las drogas
psicoactivas. La adicción al alcohol está bien caracterizada. El componente de adicción física es muy variado: temblor, agitación, insomnio, falta de
apetito, ansiedad y, en algunos casos, convulsiones. En los individuos en los que la dependencia es extrema, se observa confusión mental,
desorientación, alteraciones en la percepción sensorial y alucinaciones. Este cuadro es el que se conoce como delirium tremens.
Nivel de alcoholemia g/l Clínica
Logorrea, inyección conjuntival, locuacidad.
<0,5 g/l
Afectación del control motor fino; euforia en etapas
iniciales, deterioro de la facultad crítica, deterioro leve de las
funciones cognitivas y perdida de habilidades motoras.
Deterioro moderado de las funciones cognitivas, dificultad
0,51 g /l para grandes habilidades motoras, riesgo de accidentes de
tráfico.
Ataxia, disartria, diplopía, nistagmus, deterioro mental y
13 g/l físico, agresividad, excesiva euforia. Taquicardia, taquipnea,
trastornos vasomotores. Náuseas, vómitos
Coma sin signos de focalidad, hipotermia, hipotonía,
midriasis bilateral hiporeactiva, abolición de reflejos
35 g/l
osteotendinosos, bradicardia, hipotensión y depresión
respiratoria.
> 5 g/l Muerte.
Tabla 2. Manifestaciones Clínicas de la Intoxicación alcohólica
9.3. Psicoestimulantes con fines terapéuticos
Los estimulantes más comúnmente utilizados y estudiados incluyen el metilfenidato (MPH), la dextroanfetamina (DEX), una mezcla de sales de
anfetamina y dextroanfetamina (AMP) y el pemoline (PEM) Estos compuestos son los agentes más comúnmente preescritos en la psicofarmacología
pediátrica.
Generalmente son efectivos y seguros tanto en la hiperactividad como en la mejora de los aspectos cognitivos implicados en el Trastorno por Déficit
de Atención con Hiperactividad (TDAH) como el déficit de atención, la mejora de las funciones ejecutivas, la memoria de trabajo y la impulsividad.,
pero aunque sus efectos secundarios son predecibles y frecuentemente bien tolerados, los efectos adversos pueden causar dificultades significativas y
ser causa de descontinuación del tratamiento.
Los estimulantes disminuyen las respuestas impulsivas en tareas cognitivas de laboratorio, aumentan la precisión de las respuestas y mejoran la
memoria de corto plazo, el tiempo de reacción, y el mantenimiento de la atención. Se ha visto que los efectos son más marcados en lo que se refiere a
la conducta que a la atención.
Son compuestos simpaticomiméticos que comparten una cadena estructural de feniletilamina con las catecolaminas endógenas (como la dopamina y la
norepinefrina) El mecanismo de acción se basa en actuar incrementando la disponibilidad de dopamina y/o noradrenalina en el espacio sináptico, por
bloqueo de la recaptación de catecolaminas en las terminaciones nerviosas presinápticas.
Los estimulantes de primera elección (MPH, AMP y DXA) han mostrado ser bastante seguros y producen efectos colaterales comunes tales como
pérdida de peso, cefalea, dolor de estómago, insomnio inicial y, menos frecuentemente, irritabilidad. También pueden elevar la tensión arterial y el
pulso, e inducir o exacerbar tics. La pemolina no es un estimulante de primera elección en el tratamiento del TDAH, porque se ha asociado con
hepatotoxicidad en casos raros potencialmente fatales. El metilfenidato penetra y se distribuye en el cerebro de forma más lenta que la cocaína por lo
que no presenta tantos problemas de adición. Las indicaciones terapéuticas de estimulantes, además del TDAH, incluyen narcolepsia, apatía debida a
alguna otra enfermedad médica y depresión refractaria.
Las anfetaminas propiamente dichas (anfetamina, dexanfetamina, metanfetamina) ya no se recomiendan como anoréxicos. Algunas sustancias afines a
las anfetaminas (fenproporex, fenfluramina, anfepromona, etc.) pueden utilizarse en el tratamiento de la obesidad pero siempre como coadyuvantes de
tratamientos basados en la dieta, el ejercicio físico y la modificación del comportamiento y nunca durante un periodo superior a las 612 semanas.
9.4. Bibliografía
Fernández Espejo, E. Neurobiología de la adicción a psicoestimulantes. Revista de Neurología 2006;115; 43 (3)
Fuente, L., Brugal, MT., DomingoSalvany, A., Bravo, MJ., NeiraLeón, M., Barrio, G. Más de treinta años de drogas ilegales en España: una
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Ramos, J.A.; Bosch, R.; Castells, X.; Nogueira, M.; García, E.; Trastorno por déficit de atención con hiperactividad en adultos: caracterización
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Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Farmacología, 5ª Edición, 2004
Spencer T, Biederman J, Wilens T. Pharmacotherapy of attention deficit hyperactivity disorder. Child Adolesc Psychiatr Clin North Am
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Wolraich ML. Annotation: the use of psychotropic medications in children: an American view. J Child Psychol Psychiat 2003; 44;2:159168.

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