Capítulo 33 - Metabolismo de Los Nucleótidos de Purina y Pirimidina

Pontificia
Universidad Javeriana
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Harper Bioquímica ilustrada, 31e
Capítulo 33: Metabolismo de los nucleótidos de purina y pirimidina
Victor W. Rodwell
OBJETIVOS
OBJETIVOS
Después de estudiar este capítulo, usted deberá ser capaz de:
Comparar y diferenciar las funciones de los ácidos nucleicos de la dieta y la biosíntesis de novo en la producción de purinas y pirimidinas
destinada a la biosíntesis de polinucleótidos.
Explicar por qué los fármacos antifolato y los análogos del aminoácido glutamina inhiben la biosíntesis de purina.
Representar la secuencia de reacciones que convierten la inosina monofosfato (IMP, inosine monophosphate), primero a adenosín
monofosfato (AMP, adenosine monophosphate) y guanosín monofosfato (GMP, guanoside monophosphate) y posteriormente a sus
nucleósidos trifosfatos correspondientes.
Describir la formación a partir de los ribonucleótidos de los desoxirribonucleósidos (dNTPs, deoxyribonucleotides).
Indicar la función reguladora del fosforribosil pirofosfato (PRPP, phosphoribosyl pyrophosphate) en la biosíntesis de purina hepática y en la
reacción específica de la biosíntesis de purina hepática que es inhibida por retroalimentación del AMP y GMP.
Establecer la importancia del control coordinado de la biosíntesis de los nucleótidos de purina y pirimidina.
Identificar las reacciones discutidas que son inhibidas por los fármacos contra el cáncer.
Escribir la estructura del producto final del catabolismo de la purina. Comentar sobre su solubilidad e identificar su función en la gota, en el
síndrome de LeschNyhan, y en la enfermedad de Von Gierke.
Identificar las reacciones cuya afectación conduce a signos de patología y síntomas modificados.
Indicar por qué hay pocos desórdenes clínicamente significativos del catabolismo de la pirimidina.
IMPORTANCIA BIOMÉDICA
A pesar de que una dieta puede ser rica en nucleoproteínas, las purinas y pirimidinas dietéticas no están incorporadas directamente en el tejido de los
ácidos nucleicos. Los humanos sintetizan los ácidos nucleicos y sus derivados trifosfato de adenosina (ATP, adenosine triphosphate), dinucleótido de
nicotinamida y adenina (NAD+, nicotinamide and adenine dinucleotide), coenzima A, etc., a partir de intermediarios anfibólicos. Sin embargo, los
análogos de purina o de pirimidina inyectados, incluyendo los fármacos potenciales contra el cáncer pueden, sin embargo, ser incorporados en el
ácido desoxirribonucleico (DNA, deoxyribonucleic acid). La biosíntesis de los ribonucleótidos trifosfatos (NTPs, ribonucleotide triphosphates) de
purina y pirimidina, y de los dNTP son precisamente eventos regulados. Los mecanismos de retroalimentación coordinados aseguran su producción
en las cantidades y en los momentos apropiados para satisfacer la demanda fisiológica variable (p. ej., la división celular). Las enfermedades humanas
que involucran anomalías en el metabolismo de las purinas incluyen la gota, el síndrome de LeschNyhan, la deficiencia de adenosina desaminasa, y la
deficiencia de la fosforilasa del nucleósido purina. Las enfermedades por biosíntesis de la pirimidina son más raras, pero incluyen la aciduria orótica.
A diferencia de la baja solubilidad del ácido úrico formado por el catabolismo de las purinas, los productos finales del catabolismo de la pirimidina
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(dióxido de carbono, amoniaco, βalanina, y γaminoisobutirato) son muy solubles en agua. Un desorden genético del catabolismo de la pirimidina, la
Capítulo 33: Metabolismo de los nucleótidos de purina y pirimidina, Victor W. Rodwell Page 1 / 20
aciduria βhidroxibutírica, se debe a la deficiencia total o parcial de la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa. Este desorden del catabolismo de la
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pirimidina, también conocido como uraciluriatiminuria combinada también es un desorden de la biosíntesis de los aminoácidos β, debido a que la
formación de βalanina y de βaminoisobutirato está dañada. Una forma no genética puede ser provocada por la administración de 5fluorouracilo a
ácido desoxirribonucleico (DNA, deoxyribonucleic acid). La biosíntesis de los ribonucleótidos trifosfatos (NTPs, ribonucleotide triphosphates) de
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purina y pirimidina, y de los dNTP son precisamente eventos regulados. Los mecanismos de retroalimentación coordinados aseguran su producción
en las cantidades y en los momentos apropiados para satisfacer la demanda fisiológica variable (p. ej., la división celular). Las enfermedades humanas
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que involucran anomalías en el metabolismo de las purinas incluyen la gota, el síndrome de LeschNyhan, la deficiencia de adenosina desaminasa, y la
deficiencia de la fosforilasa del nucleósido purina. Las enfermedades por biosíntesis de la pirimidina son más raras, pero incluyen la aciduria orótica.
A diferencia de la baja solubilidad del ácido úrico formado por el catabolismo de las purinas, los productos finales del catabolismo de la pirimidina
(dióxido de carbono, amoniaco, βalanina, y γaminoisobutirato) son muy solubles en agua. Un desorden genético del catabolismo de la pirimidina, la
aciduria βhidroxibutírica, se debe a la deficiencia total o parcial de la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa. Este desorden del catabolismo de la
pirimidina, también conocido como uraciluriatiminuria combinada también es un desorden de la biosíntesis de los aminoácidos β, debido a que la
formación de βalanina y de βaminoisobutirato está dañada. Una forma no genética puede ser provocada por la administración de 5fluorouracilo a
pacientes con niveles bajos de dihidropirimidina deshidrogenasa.
LAS PURINAS Y LAS PIRIMIDINAS NO SON ESENCIALES EN LA DIETA
Los tejidos humanos normales pueden sintetizar purinas y pirimidinas a partir de intermediarios anfibólicos en cantidades y momentos apropiados
para satisfacer la demanda fisiológica variable. Los ácidos nucleicos y nucleótidos ingeridos, por tanto, no son esenciales en la dieta. Después de su
degradación en el tracto intestinal, los mononucleótidos resultantes pueden ser absorbidos o convertidos en bases de purina y pirimidina. Las bases
de purina son oxidadas entonces a ácido úrico, que puede ser asimilado y excretado en la orina. Aunque poca o ninguna purina o pirimidina de la
dieta se incorpora al tejido de los ácidos nucleicos, los compuestos inyectados son incorporados. De esta forma la incorporación de la timidina
inyectada [3H] en el DNA recién sintetizado puede ser usada para medir la tasa de síntesis de DNA.
BIOSÍNTESIS DE LOS NUCLEÓTIDOS DE PURINA
A excepción de los parásitos protozoos, todas las formas de vida sintetizan los nucleótidos de purina y pirimidina. La síntesis de los intermediarios
anfibólicos procede a tasas controladas apropiadas para todas las funciones celulares. Para alcanzar la homeostasis, los mecanismos intracelulares
sensibilizan y regulan la cantidad total de los NTP, los cuales aumentan durante el crecimiento o regeneración del tejido cuando las células se están
dividiendo rápidamente.
Los nucleótidos de purina y pirimidina se sintetizan in vivo a tasas consecuentes con la demanda fisiológica. En las investigaciones tempranas de la
biosíntesis de nucleótidos primero se emplearon aves, y luego la Escherichia coli. Los precursores isotópicos del ácido úrico con que alimentaron a las
palomas, establecieron la fuente de cada átomo de una purina (figura 33–1) e iniciaron el estudio de los intermediarios de la biosíntesis de las
purinas.
FIGURA 33–1
Fuentes de los átomos de nitrógeno y carbono del anillo de purina. Los átomos 4, 5, y 7 (destacado en azul) se derivan de la glicina.
Los tejidos de las aves también sirvieron como una fuente de genes clonados que codifican las enzimas de la biosíntesis de la purina y las proteínas
reguladoras para el control de la tasa de biosíntesis de purina.
Los tres procesos que contribuyen a la biosíntesis del nucleótido de purina son, en orden de importancia decreciente:
1. Síntesis a partir de intermediarios anfibólicos (síntesis de novo)
2. Fosforibosilación de purinas
3. Fosforilación de nucleósidos de purina
Los tejidos de las aves también sirvieron como una fuente de genes clonados que codifican las enzimas de la biosíntesis de la purina y las proteínas
reguladoras para el control de la tasa de biosíntesis de purina. Access Provided by:
Los tres procesos que contribuyen a la biosíntesis del nucleótido de purina son, en orden de importancia decreciente:
1. Síntesis a partir de intermediarios anfibólicos (síntesis de novo)
2. Fosforibosilación de purinas
3. Fosforilación de nucleósidos de purina
LA INOSINA MONOFOSFATO (IMP) SE SINTETIZA A PARTIR DE LOS INTERMEDIARIOS
ANFIBÓLICOS
La reacción inicial de la biosíntesis de purina transfiere los dos grupos fosforilo del ATP al carbono 1 de la ribosa 5 fosfato formando fosforibosil
pirofosfato (PRPP), se cataliza por la PRPP sintetasa, la EC 2.7.6.1. El producto final de las 10 reacciones consecutivas catalizadas por la enzima es el
IMP (figura 33–2).
FIGURA 33–2
Biosíntesis de la purina a partir de la ribosa 5fosfato y el ATP. Véase el texto para las explicaciones. (
, PO32– o PO2–.)
Luego de la síntesis de IMP, su división conduce al AMP y al GMP (figura 33–3). La transferencia posterior del fosforilo del ATP convierte al AMP y al
GMP en adenosín difosfato (ADP, adenosine diphosphate) y guanosín difosfato (GDP, guanosine diphosphate) respectivamente. La conversión de GDP
a GTP involucra una segunda transferencia de fosforilo del ATP, mientras que la conversión de ADP a ATP se alcanza principalmente por la
fosforilación oxidativa (véase capítulo 13).
FIGURA 33–3
Conversión de IMP a AMP y GMP.
fosforilación oxidativa (véase capítulo 13).
FIGURA 33–3
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Conversión de IMP a AMP y GMP.
Catalizadores multifuncionales participan en la biosíntesis del nucleótido de purina
En las procariotas, cada reacción que se muestra en la figura 33–2 se cataliza por un polipéptido diferente. Por el contrario, las enzimas de las
eucariotas son polipéptidos que poseen actividades catalíticas múltiples, cuyos sitios catalíticos adyacentes facilitan la canalización de los
intermediarios entre los sitios. Tres enzimas multifuncionales distintas catalizan las reacciones ➂, ➃ y ➅; las reacciones ➆ y ➇; y las reacciones ➉ y
de la figura 33–2.
Los fármacos antifolatos y los análogos de la glutamina bloquean la biosíntesis del nucleótido de la purina
Los carbonos añadidos en reacciones ➃ y ➉ que se muestran en la figura 33–2 son aportados por los derivados del tetrahidrofolato. Los estados de
deficiencia de la purina, aunque raro en humanos, generalmente reflejan una deficiencia de ácido fólico. Los compuestos que inhiben la formación de
los tetrahidrofolatos y por tanto bloquean la síntesis de purina se han utilizado en la quimioterapia contra el cáncer. Los compuestos inhibitorios y las
reacciones que inhiben incluyen la azaserina (reacción ➄, figura 33–2), la diazanorleucina (reacción ➁, figura 33–2), la 6mercaptopurina
(reacciones y , figura 33–3), y el ácido micofenólico (reacción , figura 33–3).
“REACCIONES DE SALVAMENTO” CONVIERTEN A LAS PURINAS Y SUS NUCLEÓSIDOS EN
MONONUCLEÓTIDOS
La conversión de purinas, sus ribonucleósidos y sus desoxirribonucleósidos a mononucleótidos implica “reacciones de salvamento”, que requieren
mucho menos energía que la síntesis de novo. El mecanismo más importante implica la fosforribosilación por PRPP (estructura II, figura 33–2) de una
purina libre (Pu, free purine) para formar la purina 5′mononucleótido (PuRP, purine 5'mononucleotide).
La transferencia de un fosforilo del PRPP catalizado por la adenosina y la hipoxantinafosforribosil transferasa (EC 2. 4.2.7 y EC 2.4.2.8,
respectivamente), convierte a la adenina, la hipoxantina, y a la guanina en sus mononucleótidos (figura 33–4).
FIGURA 33–4
La fosforribosilación de la adenina, la hipoxantina, y la guanina para formar AMP, IMP y GMP, respectivamente.
respectivamente), convierte a la adenina, la hipoxantina, y a la guanina en sus mononucleótidos (figura 33–4).
FIGURA 33–4
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La fosforribosilación de la adenina, la hipoxantina, y la guanina para formar AMP, IMP y GMP, respectivamente.
Un segundo mecanismo de salvamento involucra la transferencia de un fosforilo del ATP a un ribonucleós i d o purina (PuR, purine ribonucleoside):
La fosforilación de los nucleótidos de purina, catalizada por la adenosina quinasa (EC 2.7.1.20), convierte a la adenosina y la desoxiadenosina en AMP y
dAMP. Del mismo modo, la desoxicitidina quinasa (EC 2.7.1.24) fosforila a la desoxicitidina y a la 2′desoxiguanosina, formando 5'monofosfato de
desoxicitidina (dCMP, deoxycytidine 5'monophosphate) y 5'monofosfato de desoxiguanosina (dGMP, deoxyguanosine 5'monophosphate),
respectivamente.
El hígado, el sitio principal de la biosíntesis del nucleótido de purina, proporciona purinas y nucleósidos de purina para el salvamento y la utilización
por los tejidos incapaces de su biosíntesis. El tejido cerebral humano tiene un nivel bajo de PRPP glutamil amidotransferasa, EC 2.4.2.14 (reacción ➁,
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La fosforilación de los nucleótidos de purina, catalizada por la adenosina quinasa (EC 2.7.1.20), convierte a la adenosina y la desoxiadenosina en AMP y
dAMP. Del mismo modo, la desoxicitidina quinasa (EC 2.7.1.24) fosforila a la desoxicitidina y a la 2′desoxiguanosina, formando 5'monofosfato de
desoxicitidina (dCMP, deoxycytidine 5'monophosphate) y 5'monofosfato de desoxiguanosina (dGMP, deoxyguanosine 5'monophosphate),
respectivamente.
El hígado, el sitio principal de la biosíntesis del nucleótido de purina, proporciona purinas y nucleósidos de purina para el salvamento y la utilización
por los tejidos incapaces de su biosíntesis. El tejido cerebral humano tiene un nivel bajo de PRPP glutamil amidotransferasa, EC 2.4.2.14 (reacción ➁,
figura 33–2) de ahí que dependen en parte de las purinas exógenas. Los eritrocitos y los leucocitos polimorfonucleares no pueden sintetizar 5
fosforribosilamina (estructura III, figura 33–2), por tanto también utilizan las purinas exógenas para formar los nucleótidos.
LA BIOSÍNTESIS DE LA PURINA HEPÁTICA ES ESTRICTAMENTE REGULADA
La retroalimentación por AMP y GMP regulan la PRPP glutamil amido transferasa
La biosíntesis de IMP es energéticamente costosa. Además del ATP, son consumidos la glicina, la glutamina, el aspartato, y los derivados del
tetrahidrofolato reducido. Por tanto, es una ventaja de supervivencia regular de cerca la biosíntesis de purina en respuesta a una necesidad fisiológica
variable. El determinante general de la tasa de biosíntesis del nucleótido de purina de novo es la concentración de PRPP. Esto, a su vez, depende de la
tasa de síntesis, la utilización, la degradación y la regulación del PRPP. La tasa de síntesis del PRPP depende de la disponibilidad de la ribosa 5fosfato
y en la actividad de la PRPP sintetasa, EC 2.7.6.1 (reacción ➁ figura 33–5), una enzima cuya actividad es inhibida por retroalimentación por el AMP,
ADP, GMP, y GDP. Los niveles elevados de estos fosfatos nucleósidos, por tanto señalan un decrecimiento total fisiológicamente apropiado en sus
biosíntesis.
FIGURA 33–5
Control de la tasa de la biosíntesis de novo del nucleótido de purina. Las reacciones ➀ y ➁ se catalizan por PRPP sintetasa y por PRPP
glutamil amidotransferasa, respectivamente. Las líneas sólidas representan el flujo químico. Las líneas rojas discontinuas representan la inhibición de
la retroalimentación por los intermediarios de la vía.
FIGURA 33–5
Control de la tasa de la biosíntesis de novo del nucleótido de purina. Las reacciones ➀ y ➁ se catalizan por PRPP sintetasa y por PRPP
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glutamil amidotransferasa, respectivamente. Las líneas sólidas representan el flujo químico. Las líneas rojas discontinuas representan la inhibición de
la retroalimentación por los intermediarios de la vía.
El AMP y el GMP regulan por retroalimentación su formación a partir del IMP
Además de la regulación del nivel de biosíntesis de PRPP, los mecanismos adicionales que regulan la conversión de IMP a ATP y GTP se resumen en la
figura 33–6. La retroalimentación por el AMP inhibe la adenilosuccinato sintetasa, EC 6.3.4.4 (reacción
Capítulo 33: Metabolismo de los nucleótidos de purina y pirimidina, Victor W. Rodwell , figura 33–3), y el GMP inhibe a la IMP
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deshidrogenasa, EC 1.1.1.205 (reacción , figura 33–3). Además, la conversión de IMP a adenilosuccinato en el camino hacia el AMP (reacción
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figura 33–3) requiere GTP y la conversión de xantinilato (XMP, xanthinylate) a GMP requiere ATP. Esta regulación cruzada entre las vías del
metabolismo de IMP sirve, por tanto, para balancear la biosíntesis de los nucleósidos trifosfatos de purina a través de la disminución de la síntesis de
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El AMP y el GMP regulan por retroalimentación su formación a partir del IMP
Además de la regulación del nivel de biosíntesis de PRPP, los mecanismos adicionales que regulan la conversión de IMP a ATP y GTP se resumen en la
figura 33–6. La retroalimentación por el AMP inhibe la adenilosuccinato sintetasa, EC 6.3.4.4 (reacción , figura 33–3), y el GMP inhibe a la IMP
deshidrogenasa, EC 1.1.1.205 (reacción , figura 33–3). Además, la conversión de IMP a adenilosuccinato en el camino hacia el AMP (reacción ,
figura 33–3) requiere GTP y la conversión de xantinilato (XMP, xanthinylate) a GMP requiere ATP. Esta regulación cruzada entre las vías del
metabolismo de IMP sirve, por tanto, para balancear la biosíntesis de los nucleósidos trifosfatos de purina a través de la disminución de la síntesis de
un nucleótido de purina, cuando hay una deficiencia de otro nucleótido. El AMP y el GMP también inhiben la hipoxantinaguanina
fosforribosiltransferasa, que convierte a la hipoxantina y a la guanina en IMP y GMP (figura 33–4), y la retroalimentación por el GMP inhibe el PRPP
glutamil amidotransferasa (reacción ➁, figura 33–2).
FIGURA 33–6
Regulación de la conversión del IMP a nucleótidos de adenosina y nucleótidos de guanosina. Las líneas sólidas representan el flujo
químico. Las líneas verdes discontinuas representan los bucles de retroalimentación positiva
y las líneas rojas discontinuas representan los bucles de retroalimentación negativa
. (AMPS (adenylosuccinate): adenilosuccinato; XMP (xanthosine monophosphate): xantina monofosfato; sus estructuras se muestran en la figura
33–3.)
LA REDUCCIÓN DE LOS RIBONUCLEÓSIDOS DIFOSFATOS FORMA LOS
DESOXIRRIBONUCLEÓSIDOS DIFOSFATOS
La reducción del 2′hidroxilo de los ribonucleótidos de purina y pirimidina, catalizado por el complejo que incluye a la ribonucleótido reductasa,
EC 1.17.4.1 (figura 33–7), provee los desoxirribonucleósidos difosfatos (dNDPs, deoxyribonucleoside diphosphates) necesarios para la síntesis y la
reparación del DNA (véase capítulo 35). El complejo de enzimas sólo es funcional cuando las células sintetizan activamente el DNA. La reducción
requiere de la tiorredoxina reducida, la tiorredoxina reductasa (EC 1.8.9) y nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH, nicotinamide adenine
dinucleotide phosphate). El reducido inmediato, la tiorredoxina reducida, se produce por la reducción dependiente de NADPH, de la tiorredoxina
oxidada (figura 33–7). La reducción de los ribonucleósidos difosfatos (NDP, ribonucleoside diphosphates) a dNDP está sujeta a controles reguladores
complejos que consiguen una producción equilibrada de dNTP para la síntesis del DNA (figura 33–8).
FIGURA 33–7
Reducción de los ribonucleósidos difosfatosa 2′desoxirribonucleósidos difosfatos.
dinucleotide phosphate). El reducido inmediato, la tiorredoxina reducida, se produce por la reducción dependiente de NADPH, de la tiorredoxina
oxidada (figura 33–7). La reducción de los ribonucleósidos difosfatos (NDP, ribonucleoside diphosphates) a dNDP está sujeta a controles reguladores
complejos que consiguen una producción equilibrada de dNTP para la síntesis del DNA (figura 33–8). Access Provided by:
FIGURA 33–7
Reducción de los ribonucleósidos difosfatosa 2′desoxirribonucleósidos difosfatos.
FIGURA 33–8
Los aspectos reguladores de la biosíntesis de los ribonucleótidos de purina y pirimidina y la reducción a sus respectivos 2′
desoxirribonucleótidos. La línea verde discontinua representa un bucle de retroalimentación positiva. Las líneas rojas discontinuas representan
un bucle de retroalimentación negativa. Las abreviaturas presentes son para los intermediarios en la biosíntesis de los nucleótidos de pirimidina
cuyas estructuras se muestran en la figura 33–9. CAA (carbamoyl aspartate): carbamoil aspartato; DHOA (dihydroorotate): dihidroorotato; OA (orotic
acid): ácido orótico; OMP (orotidine monophosphate): orotidina monofosfato; PRPP: fosforribosil pirofosfato.
desoxirribonucleótidos. La línea verde discontinua representa un bucle de retroalimentación positiva. Las líneas rojas discontinuas representan
un bucle de retroalimentación negativa. Las abreviaturas presentes son para los intermediarios en la biosíntesis de los nucleótidos de pirimidina
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cuyas estructuras se muestran en la figura 33–9. CAA (carbamoyl aspartate): carbamoil aspartato; DHOA (dihydroorotate): dihidroorotato; OA (orotic
acid): ácido orótico; OMP (orotidine monophosphate): orotidina monofosfato; PRPP: fosforribosil pirofosfato.
BIOSÍNTESIS DE LOS NUCLEÓTIDOS DE PIRIMIDINA
En la figura 33–9 se ilustran los intermediarios y las enzimas de la biosíntesis del nucleótido de la pirimidina. El catalizador para la reacción iniciales
la carbamoil fosfato sintetasa II citosólica (EC 6.3.5 5.), una enzima diferente del carbamoil fosfato sintetasa I mitocondrial de la síntesis de la urea
(véase figura 28–16). Por tanto, la compartimentación proporciona una cantidad independiente de carbamoil fosfato para cada proceso. A diferencia
de la biosíntesis de purina donde PRPP sirve como andamio para el ensamblado del anillo de la purina (figura 33–2), el PRPP participa en la biosíntesis
de pirimidina, sólo después del ensamblado del anillo de pirimidina. En cuanto a la biosíntesis de pirimidinas, la biosíntesis del nucleósido de purina
es energéticamente costosa.
FIGURA 33–9
La vía biosintética para los nucleótidos de pirimidina.
(véase figura 28–16). Por tanto, la compartimentación proporciona una cantidad independiente de carbamoil fosfato para cada proceso. A diferencia
de la biosíntesis de purina donde PRPP sirve como andamio para el ensamblado del anillo de la purina (figura 33–2), el PRPP participa en la biosíntesis
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de pirimidina, sólo después del ensamblado del anillo de pirimidina. En cuanto a la biosíntesis de pirimidinas, la biosíntesis del nucleósido de purina
es energéticamente costosa.
FIGURA 33–9
La vía biosintética para los nucleótidos de pirimidina.
Las proteínas multifuncionales catalizan las reacciones iniciales de la biosíntesis de la pirimidina
Cinco de las seis primeras actividades de la enzima de la biosíntesis de la pirimidina residen en los polipéptidos multifuncionales. El CAD, un
polipéptido simple denominado por las primeras letras de sus actividades enzimáticas, cataliza las tres primeras reacciones que se muestran en la
figura 33–9. Una segunda enzima bifuncional cataliza las reacciones ➄ y ➅ que se muestran en la figura 33–9. La cercana proximidad de los múltiples
sitios activos en un polipéptido multifuncional facilita la canalización eficiente de los intermediarios de la biosíntesis de pirimidina.
LOS DESOXIRRIBONUCLEÓSIDOS DE URACILO y CITOSINA SON SALVADOS
La adenina, la guanina, y la hipoxantina liberados durante la producción de ácidos nucleicos, los notablemente ácidos ribonucleicos (RNAs,
ribonucleic acid) mensajeros, son reconvertidos en nucleósidos trifosfatos a través de las llamadas vías de salvamento. Aunque las células de los
mamíferos reutilizan pocas pirimidinas libres, las “reacciones de salvamento” convierten los ribonucleósidos de pirimidina, uridina y citidina, y los
desoxirribonucleósidos de pirimidina, timidina y desoxicitidina, a su respectivos nucleótidos.
Las fosforiltransferasas (quinasas) catalizan la transferencia del grupo γfosforilo del ATP al difosfato de los dNDP, 2′desoxicitidina, 2′
desoxiguanosina y 2′desoxiadenosina, convirtiéndolos en sus nucleósidos trifosfatos correspondientes.
El metotrexato bloquea la reducción de dihidrofolato
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Las fosforiltransferasas (quinasas) catalizan la transferencia del grupo γfosforilo del ATP al difosfato de los dNDP, 2′desoxicitidina, 2′
desoxiguanosina y 2′desoxiadenosina, convirtiéndolos en sus nucleósidos trifosfatos correspondientes.
El metotrexato bloquea la reducción de dihidrofolato
La reacción catalizada por la timidilato sintasa, EC 2.1.1.45 (reacción de la figura 33–9) es la única reacción de la biosíntesis del nucleótido de
pirimidina que requiere un derivado tetrahidrofolato. Durante esta reacción, el grupo metileno del N5, N10 metilenotetrahidrofolato se reduce a grupo
metilo, que se transfiere a la posición 5 del anillo de la pirimidina y el tetrahidrofolato se oxida a dihidrofolato. Para que ocurran síntesis posteriores
de pirimidina, el dihidrofolato se debe reducir de nuevo a tetrahidrofolato. Esta reducción, catalizada por la dihidrofolato reductasa (EC 1.5.1.3), se
inhibe por el metotrexato. Las divisiones celulares, que deben generar timidina monofosfato (TMP, thymidine monophosphate) y el dihidrofolato,
por tanto, son especialmente sensibles a los inhibidores del dihidrofolato reductasa como el fármaco anticancerígeno metotrexato.
Algunos análogos de pirimidina son sustratos para enzimas de la biosíntesis del nucleótido de pirimidina
El alopurinol y el fármaco anticancerígeno 5fluorouracilo (véase figura 32–13) son sustratos alternativos para la orotato fosforribosiltransferasa,
EC 2.4.2.10 (reacción ➄, figura 33–9). Ambos fármacos son fosforribosilados, y el alopurinol se convierte en un nucleótido en el cual el ribosil fosfato
se adjunta al N1 del anillo de la pirimidina.
REGULACIÓN DE LA BIOSÍNTESIS DEL NUCLEÓTIDO PIRIMIDINA
La expresión de genes y la actividad enzimática están reguladas
La proteína trifuncional (CAD, trifunctional protein) representa el punto principal para la regulación de la biosíntesis de la pirimidina. La expresión del
gen de la CAD se regula a nivel de la transcripción y de la traducción. A nivel de la actividad de la enzima, la carbamoil fosfato sintetasa II (CPS,
carbamoyl phosphate synthetase), la actividad del CAD se activa por el PRPP y se inhibe por retroalimentación por el uridina trifosfato (UTP, uridine
triphosphate). El efecto de UTP es, sin embargo, abolido por la fosforilación de la serina 1406 de la CAD.
La biosíntesis de los nucleótidos de purina y pirimidina está coordinadamente regulada
La purina y la pirimidina se biosintetizan de forma paralela una a la otra cuantitativamente, es decir mol a mol, lo que sugiere un control coordinado
de sus biosíntesis. Varios sitios de regulación cruzada caracterizan las vías que conducen a la biosíntesis de los nucleótidos de purina y pirimidina. La
PRPP sintetasa (reacción ➀, figura 33–2), que forma un precursor esencial para ambos procesos, se inhibe por retroalimentación tanto por los
nucleótidos de purina como por los de pirimidina, como igual se convierten los nucleótidos de pirimidina y de purina NDP a NTP (figura 33–10).
FIGURA 33–10
Regulación de la conversión de los NDP purinas y pirimidina a los NTP. Las líneas sólidas representan el flujo químico. Las líneas
discontinuas indican blancos positivos
o negativos
de inhibición por retroalimentación.
Regulación de la conversión de los NDP purinas y pirimidina a los NTP. Las líneas sólidas representan el flujo químico. Las líneas
discontinuas indican blancos positivos Access Provided by:
o negativos
de inhibición por retroalimentación.
LOS HUMANOS CATABOLIZAN LAS PURINAS A ÁCIDO ÚRICO
Los humanos convierten la adenosina y la guanosina a ácido úrico (figura 33–11). La adenosina se convierte primero a inosina por la adenosina
desaminasa, EC 3.5.4.4. En los mamíferos, excepto en los primates superiores, la uricasa (EC 1.7.3.3) convierte al ácido úrico en el producto soluble en
agua alantoína. Sin embargo, debido a que los humanos carecen de uricasa, el producto final del catabolismo de la purina en humanos es el ácido
úrico.
FIGURA 33–11
Formación de ácido úrico a partir de los nucleósidos de purina por la vía de las bases de purina hipoxantina, xantina, y guanina. Los
desoxirribonucleósidos de purina son degradados por la misma vía catabólica y enzimas, las cuales existen en la mucosa del tracto gastrointestinal de
los mamíferos.
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TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LA PURINA
Varios defectos genéticos en la PRPP sintetasa (reacción ➀, figura 33–2) se presentan clínicamente, como la gota. Cada defecto —por ejemplo, una
elevada Vmáx, afinidad incrementada por la ribosa 5fosfato, o resistencia a la inhibición por retroalimentación— resulta en la superproducción y
sobreexcreción de los catabolitos de purina. Cuando los niveles de urato en el suero exceden el límite de la solubilidad, el urato de sodio se cristaliza
en los tejidos blandos y en las articulaciones y causa una reacción inflamatoria, la artritis gotosa. Sin embargo, la mayoría de los casos de gota
reflejan trastornos en el manejo renal del ácido úrico.
Aunque los estados de deficiencia de purina son raros en los seres humanos, existen numerosos trastornos genéticos del catabolismo de la purina.
Las hiperuricemias se pueden diferenciar con base en, si los pacientes excretan cantidades normales o excesivas de uratos totales. Algunas
hiperuricemias reflejan defectos de una enzima específica. Otras son secundarias a enfermedades como el cáncer o la psoriasis que aumentan la
producción en el tejido.
Síndrome de LeschNyhan
El síndrome LeschNyhan, una superproducción de hiperuricemia caracterizada por episodios frecuentes de litiasis de ácido úrico y un síndrome
extraño de automutilación, refleja un defecto en la hipoxantinaguanina fosforribosiltransferasa, una enzima de salvamento de purina (figura
33–4). La elevación acompañante del PRPP intracelular causa la superproducción de purina. Las mutaciones que disminuyen o anulan la actividad de
la hipoxantinaguanina fosforribosiltransferasa incluyen las deleciones, mutaciones con desplazamiento del marco de lectura, sustituciones de bases
y empalme aberrante del mRNA.
Enfermedad de Von Gierke
La superproducción de purina y la hiperuricemia en la enfermedad de Von Gierke (deficiencia de glucosa6fosfatasa) ocurre secundariamente al
aumento de la generación del PRPP precursor de la ribosa 5fosfato. Una acidosis láctica asociada eleva el umbral renal para el urato, elevándose el
urato total del cuerpo.
Hipouricemia
La hipouricemia y un aumento en la excreción de la hipoxantina y la xantina están asociadas con una deficiencia en la xantina oxidasa, EC 1.17.3.2
(figura 33–11) debido a un defecto genético o a un severo daño hepático. Los pacientes con una deficiencia severa de la enzima pueden mostrar
xantinuria y litiasis xantina.
Deficiencia de la nucleósido de purina fosforilasa y de la adenosina desaminasa
La deficiencia de la adenosina desaminasa (figura 33–11) se asocia con una enfermedad de inmunodeficiencia, en la cual los linfocitos derivados
del timo (células T) y los linfocitos derivados de la médula ósea(células B) son escasos y disfuncionales. Los pacientes sufren de una
inmunodeficiencia severa. En la ausencia de reemplazo de la enzima o trasplante de médula ósea, los niños a menudo sucumben a infecciones fatales.
La actividad defectuosa de la nucleósido de purina fosforilasa (EC 2.4.2.1) se relaciona con una deficiencia severa de células T, pero
aparentemente una función normal de la célula B. Las disfunciones inmunes parecen resultar de la acumulación de dGTP y dATP, que inhiben a la
ribonucleótido reductasa y así agotan los precursores celulares de DNA. En el cuadro 33–1 se resumen los trastornos conocidos del metabolismo de
la purina.
CUADRO 33–1
Trastornos metabólicos del metabolismo de la purina y la pirimidina
Capítulo 33: Metabolismo de los nucleótidos de purina y pirimidina, Victor W. Rodwell
Número de Page 15 / 20
Número de
Referencia
Enzima defectuosa catálogo de la Principales signos y síntomas figura y
OMIM
enzima reacción
La actividad defectuosa de la nucleósido de purina fosforilasa (EC 2.4.2.1) se relaciona con una deficiencia severa de células T, pero
aparentemente una función normal de la célula B. Las disfunciones inmunes parecen resultar de la acumulación de dGTP y dATP, que inhiben a la
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ribonucleótido reductasa y así agotan los precursores celulares de DNA. En el cuadro 33–1 se resumen los trastornos conocidos del metabolismo de
la purina.
CUADRO 33–1
Trastornos metabólicos del metabolismo de la purina y la pirimidina
Número de Número de
Referencia
Enzima defectuosa catálogo de la Principales signos y síntomas figura y
OMIM
enzima reacción
Metabolismo de la purina
Hipoxantinaguanina fosforribosil 2.4.2.8 308000 Síndrome Lesch Nyhan. 334 ➁

transferasa Uricemia, automutilación
PRPP sintasa 2.7.6.1 311860 Gota; artritis gotosa 332 ➀
Adenosina desaminasa 3.5.4.6 102700 Severamente comprometido el sistema inmune 331 ➀
Nucleósido de purina fosforilasa 2.4.2.1 164050 Trastornos autoinmunes; infecciones benignas y 3311 ➁

oportunistas
Metabolismo de la pirimidina
Dihidropirimidina deshidrogenasa 1.3.1.2 274270 Puede desarrollarse toxicidad al 5fluorouracilo, que 3312 ➁

también es un sustrato para esta deshidrogenasa
Orotato fosforribosil transferasa y 2.4.2.10 y 4.1.1.23 258900 Aciduria de ácido orótico tipo 1; anemia megaloblástica 339 ➄ y ➅

ácido orotidílico descarboxilasa
Ácido orotidílico descarboxilasa 4.1.1.23 258920 Aciduria de ácido orótico tipo 2 339 ➅
LOS CATABOLITOS DE PIRIMIDINA SON SOLUBLES EN AGUA
A diferencia de la baja solubilidad de los productos del catabolismo de la purina, el catabolismo de las pirimidinas forma productos muy solubles en
agua —CO2, NH3, βalanina, y βaminoisobutirato (figura 33–12). La excreción de βaminoisobutirato aumenta en la leucemia y en la exposición
severa a radiaciones de rayos X debido al aumento de la destrucción del DNA. Sin embargo, muchas personas de ascendencia china o japonesa
rutinariamente excretan βaminoisobutirato.
FIGURA 33–12
Catabolismo de las pirimidinas. βureidopropionasa hepática cataliza la formación tanto de βalanina como de βaminoisobutirato a partir de sus
precursores de pirimidina.
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Los trastornos del metabolismo de la βalanina y el βaminoisobutirato surgen de defectos en enzimas del catabolismo de la pirimidina. Éstos incluyen
la aciduria βhidroxibutírica, un desorden debido a la deficiencia total o parcial de la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa, EC 1.3.1.2
(figura 33–12). La enfermedad genética refleja una ausencia de la enzima. Un trastorno del catabolismo de pirimidina, conocido también como
Capítulo 33: Metabolismo de los nucleótidos de purina y pirimidina, Victor W. Rodwell
uraciluriatiminuria combinada, también es un desorden del metabolismo del aminoácido β, debido a que la formación de βalanina y de β Page 17 / 20
aminoisobutirato se afecta. Cuando es causada por un error genético, existen serias complicaciones neurológicas. Una forma no genética se provoca
por la administración del fármaco contra el cáncer 5fluorouracilo (véase figura 32–13) a pacientes con niveles bajos de dihidropirimidina
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Los trastornos del metabolismo de la βalanina y el βaminoisobutirato surgen de defectos en enzimas del catabolismo de la pirimidina. Éstos incluyen
la aciduria βhidroxibutírica, un desorden debido a la deficiencia total o parcial de la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa, EC 1.3.1.2
(figura 33–12). La enfermedad genética refleja una ausencia de la enzima. Un trastorno del catabolismo de pirimidina, conocido también como
uraciluriatiminuria combinada, también es un desorden del metabolismo del aminoácido β, debido a que la formación de βalanina y de β
aminoisobutirato se afecta. Cuando es causada por un error genético, existen serias complicaciones neurológicas. Una forma no genética se provoca
por la administración del fármaco contra el cáncer 5fluorouracilo (véase figura 32–13) a pacientes con niveles bajos de dihidropirimidina
deshidrogenasa.
La pseudouridina se excreta sin cambios
Ninguna enzima humana cataliza la hidrólisis o fosforólisis de la pseudouridina (ψ) derivada de la degradación de las moléculas del RNA. Este
nucleótido es inusual, por tanto se excreta sin cambios en la orina de sujetos normales. La pseudouridina fue, de hecho, aislada primero de la orina
humana (figura 33–13).
FIGURA 33–13
Pseudouridina en la cual la ribosa se une al C5 de la uridina.
LA SUPERPRODUCCIÓN DE CATABOLITOS DEPIRIMIDINA
Debido a que los productos finales del catabolismo de la pirimidina son muy solubles en agua, la superproducción de pirimidina causa pocos signos o
síntomas clínicos. En el cuadro 33–1 se listan las excepciones. En la hiperuricemia asociada con la severa superproducción de PRPP, existe una
superproducción de nucleótidos de pirimidina y un aumento de la excreción de βalanina. Debido a que el N5, N10metilenotetrahidrofolato se
requiere para la síntesis de timidilato, los desórdenes del metabolismo del folato y de la vitamina B12 causan deficiencias de TMP.
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LA SUPERPRODUCCIÓN DE CATABOLITOS DEPIRIMIDINA
Debido a que los productos finales del catabolismo de la pirimidina son muy solubles en agua, la superproducción de pirimidina causa pocos signos o
síntomas clínicos. En el cuadro 33–1 se listan las excepciones. En la hiperuricemia asociada con la severa superproducción de PRPP, existe una
superproducción de nucleótidos de pirimidina y un aumento de la excreción de βalanina. Debido a que el N5, N10metilenotetrahidrofolato se
requiere para la síntesis de timidilato, los desórdenes del metabolismo del folato y de la vitamina B12 causan deficiencias de TMP.
Aciduria orótica
La aciduria orótica que acompaña el síndrome de Reye probablemente es una consecuencia de la incapacidad de la mitocondria dañada
severamente de utilizar el fosfato carbamoil, el que entonces se hace disponible para la superproducción citosólica de ácido orótico. La aciduria
orótica tipo I refleja una deficiencia de orotato fosforribosiltransferasa (EC 2.1.3.3) y de orotidilato descarboxilasa, EC 4.1.1.23 (reacciones ➄ y ➅,
figura 33–9). La rara aciduria orótica tipo II se debe a una deficiencia sólo de orotidilato descarboxilasa (reacción ➅, figura 33–9).
La deficiencia de una enzima del ciclo de la urea causa excreción de los precursores de la pirimidina
EL aumento de la excreción de ácido orótico, uracilo, y uridina acompañan a una deficiencia en la ornitina transcarbamoilasa mitocondrial hepática
(véase reacción ➁, figura 28–16). El exceso de carbamoil fosfato sale al citosol, donde estimula la biosíntesis del nucleótido de pirimidina. La aciduria
orótica leve que resulta se incrementa por alimentos con nitrógeno alto.
Los fármacos pueden precipitar la aciduria orótica
El alopurinol (véase figura 32–13), un sustrato alternativo para la orotato fosforribosiltransferasa (reacción ➄, figura 33–9), compite con el ácido
orótico. El producto nucleótido resultante también inhibe la orotidilato descarboxilasa (reacción ➅, figura 33–9), resultando en la aciduria orótica y
orotidinuria. La 6azauridina, luego de la conversión a 6azauridilato, también inhibe competitivamente la orotidilato descarboxilasa (reacción ➅,
figura 33–9), incrementando la excreción de ácido orótico y orotidina. Se han identificado cuatro genes que codifican los transportadores de urato.
Dos de las proteínas codificadas se localizan en la membrana apical de las células tubulares proximales.
RESUMEN
Los ácidos nucleicos ingeridos se degradan a purinas y pirimidinas. Las purinas y las pirimidinas se forman de intermediarios anfibólicos, y por
tanto, no son esenciales en la dieta.
Varias reacciones de la biosíntesis de IMP requieren derivados de folato y glutamina. Por consiguiente, los medicamentos antifolato y los
análogos de la glutamina inhiben la biosíntesis de purina.
El IMP es un precursor de AMP y GMP. La glutamina provee el grupo 2amino del GMP y el aspartato el grupo 6amino del AMP.
La transferencia del fosforilo del ATP convierte el AMP y GMP a ADP y GDP. Una segunda transferencia de fosforilo del ATP forma GTP, pero el ADP
se convierte en ATP principalmente por la fosforilación oxidativa.
La biosíntesis del nucleótido de purina hepática se regula estrictamente por la cantidad de PRPP y por la inhibición por retroalimentación de la
PRPP glutamil amidotransferasa por AMP y GMP.
La regulación coordinada de la biosíntesis del nucleótido de purina y de pirimidina asegura su presencia en proporciones apropiadas para la
biosíntesis del ácido nucleico y otras necesidades metabólicas.
Los humanos catabolizan las purinas a ácido úrico (pKa 5.8), presente como un ácido relativamente insoluble en pH ácido o como su sal de urato
de sodio más soluble en un pH cercano a la neutralidad. Los cristales de urato son diagnósticos de la gota. Otros trastornos del catabolismo de la
purina incluyen el síndrome LeschNyhan, la enfermedad de Von Gierke y las hipouricemias.
Debido a que los catabolitos de pirimidina son solubles en agua, su superproducción no causa anormalidades clínicas. La excreción de
precursores de pirimidina puede resultar, sin embargo, de una deficiencia de ornitina transcarbamoilasa porque el exceso de carbamoil fosfato
está disponible para la biosíntesis de pirimidina.
REFERENCIAS
Brassier A, Ottolenghi C, Boutron A, et al: Dihydrolipoamide dehydrogenase deficiency: a still overlooked cause of recurrent acute liver failure and
Reyelike syndrome. Mol Genet Metab 2013;109:28.
purina incluyen el síndrome LeschNyhan, la enfermedad de Von Gierke y las hipouricemias.
Debido a que los catabolitos de pirimidina son solubles en agua, su superproducción no causa anormalidades clínicas. La excreción de
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precursores de pirimidina puede resultar, sin embargo, de una deficiencia de ornitina transcarbamoilasa porque el exceso de carbamoil fosfato
está disponible para la biosíntesis de pirimidina.
REFERENCIAS
Brassier A, Ottolenghi C, Boutron A, et al: Dihydrolipoamide dehydrogenase deficiency: a still overlooked cause of recurrent acute liver failure and
Reyelike syndrome. Mol Genet Metab 2013;109:28.
Fu R, Jinnah HA: Genotypephenotype correlations in LeschNyhan disease: moving beyond the gene. J Biol Chem 2012;287:2997.
Fu W, Li Q, Yao J, et al: Protein expression of urate transporters in renal tissue of patients with uric acid nephrolithiasis. Cell Biochem Biophys
2014;70:449.
Moyer RA, John DS: Acute gout precipitated by total parenteral nutrition. J Rheumatol 2003;30:849.
Uehara I, Kimura T, Tanigaki S, et al: Paracellular route is the major urate transport pathway across the bloodplacental barrier. Physiol Rep
2014;20:2.
Wu VC, Huang JW, Hsueh PR, et al: Renal hypouricemia is an ominous sign in patients with severe acute respiratory syndrome. Am J Kidney Dis
2005;45:88.

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Hipoxantinaguanina fosforribosil 2.4.2.8 308000 Síndrome Lesch Nyhan. 334 ➁

PRPP sintasa 2.7.6.1 311860 Gota; artritis gotosa 332 ➀

Adenosina desaminasa 3.5.4.6 102700 Severamente comprometido el sistema inmune 331 ➀

Nucleósido de purina fosforilasa 2.4.2.1 164050 Trastornos autoinmunes; infecciones benignas y 3311 ➁

Dihidropirimidina deshidrogenasa 1.3.1.2 274270 Puede desarrollarse toxicidad al 5fluorouracilo, que 3312 ➁

Orotato fosforribosil transferasa y 2.4.2.10 y 4.1.1.23 258900 Aciduria de ácido orótico tipo 1; anemia megaloblástica 339 ➄ y ➅

Ácido orotidílico descarboxilasa 4.1.1.23 258920 Aciduria de ácido orótico tipo 2 339 ➅

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Hipoxantina­guanina fosforribosil 2.4.2.8 308000 Síndrome Lesch­ Nyhan. 33­4 ➁

PRPP sintasa 2.7.6.1 311860 Gota; artritis gotosa 33­2 ➀

Adenosina desaminasa 3.5.4.6 102700 Severamente comprometido el sistema inmune 33­1 ➀

Nucleósido de purina fosforilasa 2.4.2.1 164050 Trastornos autoinmunes; infecciones benignas y 33­11 ➁

Dihidropirimidina deshidrogenasa 1.3.1.2 274270 Puede desarrollarse toxicidad al 5­fluorouracilo, que 33­12 ➁

Orotato fosforribosil transferasa y 2.4.2.10 y 4.1.1.23 258900 Aciduria de ácido orótico tipo 1; anemia megaloblástica 33­9 ➄ y ➅

Ácido orotidílico descarboxilasa 4.1.1.23 258920 Aciduria de ácido orótico tipo 2 33­9 ➅

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PRPP sintasa 2.7.6.1 311860 Gota; artritis gotosa 332 ➀

Adenosina desaminasa 3.5.4.6 102700 Severamente comprometido el sistema inmune 331 ➀

Nucleósido de purina fosforilasa 2.4.2.1 164050 Trastornos autoinmunes; infecciones benignas y 3311 ➁

Dihidropirimidina deshidrogenasa 1.3.1.2 274270 Puede desarrollarse toxicidad al 5fluorouracilo, que 3312 ➁

Orotato fosforribosil transferasa y 2.4.2.10 y 4.1.1.23 258900 Aciduria de ácido orótico tipo 1; anemia megaloblástica 339 ➄ y ➅

Ácido orotidílico descarboxilasa 4.1.1.23 258920 Aciduria de ácido orótico tipo 2 339 ➅