Emulsiones submicrónicas

Adriana Carlucci
Microemulsiones
Son sistemas que consisten en agua, solvente orgánico y anfifílico(s)
que constituyen una solución líquida monofásica ópticamente
isotrópica y termodinámicamente estable. Microgotas: 10 - 100 nm

Esquema de la estructura interna de una microemulsión aceite en

agua
 Micro, (macro) y nanoemulsionesemulsiones

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Microemulsión Emulsión
Nanoemulsión Emulsión
Imágenes de 1 a) microemulsión, 1b)emulsión; 2ª nanoemulsión y 2b) emulsión
 Diferencias entre macro, micro y nanoemulsión
Propiedad Emulsión Microemulsión Nanoemulsión
Aspecto Opaco- blanquecino Translúcido Opalescente/azulada

Diámetro fase interna 600 nm- 1um 10 - 100 nm 100 – 500 nm

Formación Agitación y/o calor Espontánea Sonicación/Extrusión

Estabilidad termodinámcia Inestable Estable Intermedia

Presencia de cosurfactante No Relación específica Si pero de > largo
con surfactante de cadena
Concentración surfactantes Baja Alta Baja

Viscosidad Alta Baja Baja

Micela Microemulsión Emulsión

Ventajas generales
• Facilidad de preparación
• Translucidez
• Estabilidad
• Posibilidad de filtración
• Vehiculización para drogas de diferentes polaridades
• Baja viscosidad

Ventajas farmacéuticas
• Protección de la droga solubilizada en la fase dispersa
• Aumento de la biodisponibilidad
• Solubilización asegurada
• Absorción por endocitosis, micelación o capilar linfático

•Sistema disperso termodinámicamente estable que simula el

proceso de absorción de lípidos del TGI
Fases oleosas y acuosas usadas actualmente
• Capacidad de solubilización vs capacidad de microemulsificación
• Aceites fijos: de soja y de castor
• Triglicéridos de ácidos cáprico y caprílico
• Ésteres de ácidos grasos: etil oleato, miristato y palmitato isopropilo
• Vitamina E
• Mono y diglicéridos de cadena media

• MEDIO ACUOSO
• Buffers
• Mezclas hidromiscibles
• Isotonizantes permitidos: ClNa, glicerol, dextrosa y sorbitol
• Pueden afectar el área de la microemulsión
• Modifican el PIT del tensioactivo
 Surfactantes usados actualmente
• ELECCIÓN CRÍTICA
• Debe favorecer la microemulsificación de la fase oleosa
• Debe poseer buena capacidad solubilizante de la droga
• NO SON INOCUOS
• Se deben preferir los naturales a los sintéticos
• La concentración debe ser la menor posible
• Elegir en base a referencias bibliográficas.
• Toxicología
• HLB
• CPP
• Lecitinas (sóla o con PS80)
• Polisorbatos
• Poloxamers
Lecitina y estructura bicapa característica
 Cosurfactantes
Cualquier componente que modifique las propiedades de empaquetamiento del
surfactante.
• Alcoholes de longitud de cadena media
• Aminas/Aminoalcoholes
• Alcoholes de cadena corta: etanol, alcohol bencílico
• Alcano dioles y trioles: propilenglicol y glicerol
• Polietilenglicol 400
• Éteres glicólicos: Tetrahidrofurfuril éter (Tetraglycol o glycofurol)

Evaluación de fases a (25 ± 1 °C).

Todos los tubos contienen 5% lecitina, 10% glicéridos
PEG-6 caprílico/cáprico y 4% decaglicerol
monocaprilato/caprato y solución fisiológica además de
las proporciones rotuladas de monooleato de sorbitan.
 Etapas en la obtención de microemulsiones
• Seleccionar los componentes

• Definir la relación
Mezcla surf/cosurfactante
surfactante/cosurfactante

80%/20% • Titular a una relación definida

de mezcla de componentes
60%/40%
• Proceder a la caracterización
40%/60%
• Construir el Diagrama
Seudoternario de Fases.
20%/80%

Agua Fase oleosa

Etapas en la obtención de microemulsiones
Factores que afectan a la microemulsificación

• Naturaleza y concentración de la fase oleosa, surfactante,

cosurfactante y fase acuosa

• Relación fase oleosa/ surfactante

• Relación surfactante/ cosurfactante

• Temperatura y pH del medio

• Propiedades fisico-químicas de la droga:

Coeficiente de partición

pKa

Polaridad
 Caracterización de microemulsiones
Nivel macroscópico: pH, Viscosidad, Conductividad
Evaluación isotropía
• Microscopía polarizante
Distribución del tamaño de la fase interna
• Microscopía electrónica (crio-fractura) (etapa de desarrollo)

Dispersión de luz dinámica (DLS) (control calidad)

Imagen de ME por TEM

Equipo e Histograma DLS

Liberación de fármaco: celda de Franz
Estabilidad física: ultracentrifugación , potencial z
 Sistemas de liberación de drogas auto-
microemulsionables (SMEDDS)
•Son soluciones isotrópicas de componente apolar, surfactante y agua
(concentrado), que forman (micro)emulsiones O/W por agitación suave
en presencia de agua.

• SEDDS: sistema de liberación de drogas auto-emulsionables

Formulación Comercial de Ciclosporina A

Evolución de su composición
• Formulación original: principio activo en aceite vegetal.
• 
• Principio activo + aceite vegetal + triglicéridos
• 
• SMEDDS: mono, di y triglicéridos de cadena media de aceite de
maíz, aceite de ricino polioxietilenado y principio activo en etanol.
Ventajas biofarmacéuticas: biodisponibilidad aumentada,
asegurada e independiente de variaciones interpersonales
Estudios de Fármacos solubilizados en
Microemulsiones
Categoría farmacológica Fármaco

Antineoplásico Doxorubicina

Vitaminas Tocoferol, ácido ascórbico

Simpatolítico Timolol

Anestésicos locales Lidocaína, benzocaína, tetracaína

Esteroides Hidrocortisona, testosterona

Ansiolíticos Diazepam

Antiinflamatorio Indometacina
 Formulaciones basadas en lípidos y
surfactantes comercializadas
Fármaco Producto Componentes

Amprenavir Agenarese TPGS, PEG 400, PG

Ritonavir Norvir Etanol, ácido oleico, Cremophor EL,

BHT
Ritonavir/lopinavir Kaletra Ácido oleico, Cremophor EL, PG

Saquinavir Fortovase Mono y diglicéridos de cadena media,

povidona, alfa-tocoferol
Tipranavir Aptivus Etanol, aceite de castor polioxil 35, PG,
mono y diglicéridos de ácido cáprico y
caprílico
Sirolimus Rapimmune Phosal 50 PG, Polisorbato 80

Doxecalciferol Hectoral Triglicéridos de cadena media, etanol,

BHA
Progesterona Prometrium Aceite de maní, lecitina, glicerina
Ventajas comparativas de Microemulsiones para
vía parenteral
Vía crítica y desafiante por los pocos excipientes aprobados
• Más difícil para drogas hidrófobas
• 40% de NCE son hidrófobas

• Opciones actuales para la vía:

• 1) Cosolvencia
• Precipitación por dilución
• Hemólisis
• Dolor en sitio de aplicación
2) Soluciones oleosas
IM: farmacocinética errática
No apropiada para acción rápida
Prohibida administración endovenosa
3) Micelas
Baja capacidad solubilización
4) Liposomas
Proceso complejo de elaboración
Alto costo
Ventajas comparativas de Microemulsiones para
vía parenteral
5) Complejación con ciclodextrina

Alto costo

Baja eficiencia

6) Emulsiones

Baja estabilidad física de largo término

Riesgo de embolización

Las microemulsiones aparecen como una segunda generación

de sistemas coloidales ; favorecidas porque son
termodinámicamente estables, transparentes, isotrópicas, baja
viscosidad
 Ventajas de microemulsiones
parenterales
• Baja probabilidad de embolia

• Alta circulación en sangre

• Capacidad de esterilización

• W/O para liberación controlada de antibióticos aminoglucósidos

• Mejoramiento del tiempo de circulación de agentes terapéuticos

para malaria y cáncer

• Posibilidad de conservación como SMEDDS

• Desarrollo y conocimiento de excipientes utilizables

• Vía endovenosa, intramuscular o subcutánea

 Productos parenterales comercializados
Nombre Fase oleosa Surfactante Fármaco Otros
comercial (%P/V) (%P/V) componentes

Intralipid Aceite soja Fosfolípidos de - Glicerol (2,5%)

(10/20) (10/20%) huevo (1,2%) NaOH
Diazepam Aceite soja Lecitina de Diazepam Glicerol. Oleato
Lipuro TG cadena media huevo (1/2%) sodio, NaOH
(1%/2%)
Disoprivan Aceite de soja 3-sn- Propofol (1/2%) Glicerol, NaOH
(1/2%) fosfatidilcolina
Etomidat Aceite soja, TG Lecitina de Etomidato Glicerol, oleato
Lipuro cadena media huevo sodio, NaOH
Lipotalon Aceite soja (10%) Fosfolípidos de Dexametasona glicerol
huevo (1,2%) palmitato
(0,4%)
Stesolid Aceite soja Fosfolípidos de Diazepam 3% Glicerol,
yema de huevo monoglicéridos
acetilados,
NaOH
 Ventajas de microemulsiones
transdérmicas
• Facilidad de preparación
• Estabilidad de largo término
• Alta capacidad de solubilización tanto para principios activos
hidrofílicos como lipofílicos
• Liberación mejorada del activo.
• Factibilidad de vehiculizar una alta dosis de fármaco
• Mejoramiento de la penetración (efecto “enhancer”) debido al
aumento en la concentración del fármaco
• La fase dispersa puede actuar como reservorio, haciendo posible
mantener un gradiente de concentración casi constante sobre la piel
por un largo período de tiempo.
• El surfactante y la fase oleosa de la ME interactúan con la estructura
bicapa rígida de lípidos comportándose como un mejorador de la
permeación.
Administración Transdérmica microemulsiones
• Se afecta significativamente la estructura de lípidos del
estrato córneo.
• Microemulsión O/W formada por agua-propilenglicol,
decanol-dodecanol, Tween 20, 1-butanol y carbopol 934.
• Perfiles de permeación de ácido azelaico

(°) Microemulsión
(●) Solución agua-
PG-carbopol
 Microemulsiones en terapéutica

Droga Vehículo Resultados

Metotrexate 2 Hidrogeles + Sin influencia en
iontoforesis absorción
2 microemulsiones + Sistemas O/W
difusión pasiva presentan absorción
significativa
Estradiol Microemulsión 200 – 700 veces
solubilización

Ventajas del uso de microemulsiones para liberación (trans)dermal

Situación actual de microemulsiones
• Se desarrollaron microemulsiones farmacéuticamente aceptables.

• Hoy día existen varios productos comerciales.

• Optimización de la vehiculización tanto de principios activos

pobremente solubles en agua como para drogas peptídicas lábiles.

• Muy buenas expectativas para formas orales, parenterales,

transdérmicas, también como etapa intermedia en la preparación de
nanopartículas.

Línea de investigación promisoria para conseguir el objetivo de

conseguir liberación controlada con aumento de biodisponibilidad
y para vectorizar fármacos a distintos sitios blancos del organismo
Microemulsiones de Tamoxifeno
•100 veces más
capacidad de
solubilización que
nanoemulsión previa
•Trabajo
interdisciplinario en
paralelo (no uso de
DMSO)
•Otras opciones de
tratamiento
•Otras neoplasias
sensibles
•Targeting pasivo
•Ps 80- Pc- etanol
Development, Characterization, and In Vitro Evaluation of
TamoxifenMicroemulsions
E.Monteagudo, Y. Gándola, L. González, C. Bregni, and A.M. Carlucci
Pharmaceutical optimization of lipid-based dosage forms for the improvement of taste-
masking, chemical stability and solubilizing capacity of phenobarbital
E. Monteagudo, M Langenheim, F Buontempo, A Carlucci –
Drug Development & Industrial Pharmacy (2013) DOI: 10.3109/03639045.2013.787536

Fenobarbital
100 años de uso
bajo índice terapéutico
baja solubilidad (forma neutra) – alta susceptibilidad a hidrólisis (sal)
inconvenientes con toxicidad cosolvente
necesidades de altas dosis en neonanatología

Resultados: capacidad de solubilización de 20 mg/mL vs 3-4 de mezclas cosolventes

Estabilidad física y química sin modificaciones significativas en 13 formulaciones
durante 6 meses

Mejoramiento del sabor usando electronic tongue

Optimización de SEDDS (6) para uso en cápsulas blandas de adultos

Study of in vitro drug release and percutaneous absorption of fluconazole from
topical dosage forms”, AAPS PharmaSciTech 11 (2); 986-993 (2010). Claudia
Salerno, Adriana Carlucci, Carlos Bregni.
Inhibition of Fluconazole In Vitro Antifungal Activity in Formulations Containing
Propylene Glycol. Claudia SALERNO 1 *, Adriana M. CARLUCCI 1, Diego A.
CHIAPPETTA 1,2 & Carlos BREGNI 1 Latin American Journal of Pharmacy 30 (7):
1406-13 (2011)
Nanoemulsiones
Sinonimia: miniemulsiones

“Son sistemas isotrópicos termodinámicamente estables en los cuales dos líquidos

inmiscibles (agua y aceite) son mezclados paraformar una única fase por medio de
apropiados surfactantes o su mezcla con un diámetro de gota aproximadamente entre
20- 200 nm y muestra distribuciones de tamaño angostos.

Aplicaciones de las nanoemulsiones:

-preparación de nanopartículas usando un monómero polimerizalbe como fase
dispersa (el llamado método de polimerización de miniemulsión) donde las gotas de
NE actúa como nano reactores.
-Formulaciones para liberación controlada y vectorizada

Ventajas:
•Mayor área superficial y energía libre que emulsiones
•No tienen problemas de cremado, sedimentación, coalescencia o sedimentación
•Pueden ser formuladas en espumas, cremas, sprays y líquidos
•No tienen componentes en cantidades tóxicas ni irritantes aptas para piel y mucosas
•Apropiadas para administración oral por surfactantes GRAS
•Apropiadas para uso veterinario
Nanoemulsiones: métodos de preparación
1) Homogeneización de alta presión

2) Microfluidificación ®
El microfluidificador usa una bomba de desplazamiento positiva de alta presión
(500-20000 psi) que obliga al producto a pasar por microcanales.
Se prepara una emulsión grosera con ambas fases pasando por los microcanales
tantos ciclos como sea necesario para conseguir el tamaño deseado
Ejemplos de nanoemulsiones
Ejemplos de formulación de nanoemulsiones
Componente Función Peso (% m/m)
Aceite de primavera Lípido 25,0
Tocoferol antioxidante 5,0
Lecitina Agente emulsionante 4,0
Agua Diluyente c,s,p, 100,0
___________________________________________________________
Aceite de nuez de pino Lípido 20
Fosfatidilcolina de huevo Surfactante
Ácido desoxicólico Cosurfactante

Imagen microscopía
electrónica de criofractura
de la NE de paclitaxel

Shah P et al (2010) Sys Rev Pharm 1: 24-32