Citologı A: 4.1: Terminología en Citología Cervical: El Sistema de Bethesda

CAPÍTULO
’
4
Citologı́a
4.1: Terminología en citología
cervical: el sistema
de Bethesda
Diane Davis Davey
El cribado con citologı́a cervical representa uno de los mayores

PUNTOS CLAVE
éxitos en el control y la prevención del cáncer. El Dr. George
’
El sistema de clases de Papanicolaou, desarrollado por Papanicolaou Papanicolaou, un endocrinólogo de la reproducción que traba-
y Traut, tenía muchas variaciones y no se correspondía con los avances jaba con el Dr. Herbert Traut, un ginecólogo, suele ser acreedor
científicos en el conocimiento de la carcinogenia cervical. del desarrollo de la técnica de evaluar el material celular de
’
El sistema de Bethesda (TBS) se desarrolló para proporcionar un muestras unidas de vagina.1 El Dr. J. Ernest Ayre, un ginecólogo
sistema uniforme de terminología que condujera a unas guías claras canadiense, introdujo el muestreo directo del cuello uterino
de tratamiento para el cuidado del paciente. El TBS celebró talleres
usando la espátula de madera.2 Papanicolaou trabajó junto con
en 1988, 1991 y 2001.
el Dr. Charles Cameron, el primer director médico y cientı́fico de
’
Un espécimen de citología cervical satisfactorio debe estar
etiquetado correctamente, acompañado por la información clínica la American Cancer Society, para fomentar el cribado del cáncer
pertinente y tener un número adecuado de células epidermoides cervical en EE. UU. hace cinco décadas.3
bien visualizadas y preservadas. Se usaron muchas terminologı́as distintas de descripción
’
Los especímenes poco satisfactorios incluyen aquellos rechazados durante los primeros 40 años.4 Papanicolaou desarrolló un
por el laboratorio para su procesado y aquellos que están sistema de informe compuesto de cinco clases; cada clase
completamente procesados y evaluados por el laboratorio pero que, especı́fica indicaba un nivel de preocupación sobre la presen-
o bien tienen una celularidad epidermoide inadecuada, o bien están cia de células cancerosas. Por ejemplo, el frotis de clase 1 se con-
muy oscurecidos por sangre, inflamación u otros factores. Las mujeres sideraba negativo para el cáncer, y los de clase 5 eran
con especímenes poco satisfactorios deberían citarse para repetir la considerados positivos. Aunque el concepto era simple, el sis-
citología en 2 a 4 meses, a menos que haya indicaciones clínicas para
tema de clases de Papanicolaou tenı́a muchas variaciones que no
otros tipos de examen.
se correspondı́an a los avances cientı́ficos en el conocimiento de
’
El TBS 2001 combinó la categoría dentro de los límites normales con
la categoría cambios celulares benignos dentro de negativo para lesión la carcinogenia cervical. Reagan animó al uso del término displa-
intraepitelial o malignidad (NILM). NILM también se usa como sia para designar los cambios precancerosos; los procesos
interpretación específica y denota más claramente los especímenes displásicos luego se dividieron según el grado de alteración y tipo
como negativos. celular.5 Richart introdujo la terminologı́a de la neoplasia intrae-
’
Las células endometriales se incluyen en la categoría otros en las pitelial cervical (NIC) en los años sesenta para fomentar el con-
mujeres de más de 40 años; puede indicar un mayor riesgo de cepto de continuidad de las lesiones precancerosas.6 Tanto la
alteraciones endometriales en las mujeres posmenopáusicas, pero terminologı́a de la displasia como la de la NIC se aplicaron
generalmente se asocia con procesos endometriales benignos. en un principio a los procesos histopatológicos del cuello ute-
’
Ya que la identificación de organismos en un frotis puede reflejar rino, pero luego también se usaron para describir procesos
colonización más que infecciones clínicamente significativas, Bethesda
citológicos.
2001 cambió la categoría de infecciones a organismos.
El sistema de Bethesda (TBS) para informar de los resultados
’
Los cambios reactivos y reparadores se refieren a cambios
benignos asociados con inflamación, daño tisular, reparaciones de la citologı́a cervical se reconoce en la actualidad como el sis-
titulares y otras causas no específicas. Estos cambios se incluyen bajo tema de informe más frecuente en citologı́a cervical en EE. UU. y
el encabezamiento general de NILM, y los descriptores se añaden tras muchos otros paı́ses.7 El TBS se desarrolló para proporcionar un sis-
el resultado de NILM. tema de terminologıá uniforme que condujera a unas guıás claras de
’
Las dos subcategorías de ASC son ASCUS y ASCH. tratamiento para el cuidado del paciente. La primera conferencia de
’
Las células glandulares atípicas de significación indeterminada se Bethesda consistió en un panel de expertos reunidos por el
cambiaron a células glandulares atípicas, y la subcategoría células National Cancer Institute en 1988.4 Se celebraron dos talleres
glandulares atípicas a favor de reactivo se eliminó. Se introdujo una más en 1991 y 2001 para tratar de temas controvertidos, el papel
categoría separada de adenocarcinoma in situ para aquellos casos que de las nuevas tecnologı́as y los avances cientı́ficos relativos a la
mostraran criterios clásicos.
terminologı́a.8,9 Una de las muchas innovaciones del TBS fue la
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Colposcopia. Principios y práctica
sustitución de los términos precancerosos previos por dos niveles de deberı́a verse como «una prueba de cribado, que a veces puede
lesión intraepitelial epidermoide (LIE): bajo grado y alto grado.4 Se servir como consulta médica al proporcionar una interpretación
usó el término lesión intraepitelial porque muchas de estas lesio- que contribuye a un diagnóstico».9 Otra recomendación del
nes regresan, la progresión hacia el carcinoma invasivo no puede Bethesda 2001 fue que el tipo de espécimen de citologı́a, ya fuera
predecirse y LIE puede usarse para las lesiones epidermoides en frotis o preparación en medio lı́quido (LBP), se especificara.
cualquier lugar del tracto genital inferior. Otra innovación del TBS Algunas guı́as de manejo y cribado diferencian el frotis conven-
fue el desarrollo de denominaciones y criterios para la idoneidad del cional de la LBP. La inclusión de las recomendaciones en el
espécimen en la citologıá cervical.4,9 informe de citologı́a se consideró por algunos clı́nicos como ina-
De acuerdo con los Clinical Laboratory Improvement decuado en las primeras versiones del Bethesda, y el Bethesda
Amendments de 1988, los laboratorios de citologı́a deben usar la 2001 cambió esta sección a notas y sugerencias educativas, que eran
terminologı́a descriptiva en lugar de un sistema de clasificación opcionales.9 Estas notas se dirigen al proveedor y deben ser com-
numérico al informar los resultados de las citologı́as cervicales.10 patibles con las guı́as clı́nicas publicadas. Por último, cualquier
El TBS no está promulgado por la regulación federal, pero las sistema de cribado automatizado que use el laboratorio debe
encuestas han documentado una adopción ampliamente genera- especificarse en el informe.9 Los resultados de las pruebas com-
lizada de este sistema de informe. En 1998 más del 90% de los plementarias como la del virus del papiloma humano (VPH) se
laboratorios de EE. UU. usaban el sistema Bethesda de 1991 en incluyen de forma ideal en el informe de la citologı́a, pero si esto
su totalidad o con ligeras modificaciones.7 es imposible en algunos laboratorios, entonces se incluyen en un
El TBS 2001 se terminó tras varios meses de preparación. informe separado.
Nueve grupos de foros que incluı́an clı́nicos, patólogos, técnicos
en citologı́a y miembros internacionales, desarrollaron un
esquema de las recomendaciones que se colgaron en una página ADECUACIÓN DEL ESPÉCIMEN
dedicada en Internet.9 Cualquier profesional podı́a introducir
información, y se registraron más de 1.000 comentarios indivi-
La evaluación de rutina de la adecuación del espécimen de la
duales en la página. Cuarenta y cuatro sociedades profesionales
citologı́a cervical se considera una de las herramientas más
fueron patrocinadoras, y más de 400 participantes acudieron a la
importantes de garantı́a de la calidad en el cribado del cáncer cer-
reunión formal de talleres. El TBS 2001 produjo un manuscrito
vical.9 Antes del TBS, la mayorı́a de los laboratorios informaban
de terminologı́a publicado por consenso, un atlas más revisado y
muy pocos, incluso ninguno, especı́menes como poco satisfacto-
una página web educativa. Los dos últimos se desarrollaron
rios para la evaluación porque no tenı́an criterios uniformes. Por
por un equipo de trabajo reunido bajo el patrocinio del
lo tanto, muchas mujeres con especı́menes de baja calidad no
National Cancer Institute y de la American Society of Cytopa-
repetı́an la muestra realizada. El informe de rutina de un compo-
thology.9,11,12
nente de la zona de transformación y otros indicadores de la cali-
dad era esporádico y variable en la mayorı́a de los sitios.
El sistema de Bethesda de 1988 designaba tres categorı́as de
CAMBIOS GENERALES EN LOS INFORMES adecuación: satisfactoria, menos que óptima e insatisfactoria.4 Los
especı́menes insatisfactorios incluı́an aquellos con insuficientes
El Bethesda 2001 recomendaba que el encabezamiento del células epidermoides y frotis con demasiada (W75%) oscuridad
informe de citologı́a se etiquetara como «interpretación» o «resul- por inflamación, sangre u otros factores. La categorı́a menos que
tado» en lugar de «diagnóstico» (tabla 4.1-1). Los participantes óptima incluı́a especı́menes a los que les faltaba el componente
del taller estuvieron de acuerdo en que la citologı́a cervical de la zona endocervical/de transformación (EC/TZ), ası́ como
Tabla 4.1-1 Sistema de Bethesda para informes de citologías cervicales; terminología de 1991 frente a la de 2001
1991 2001
Tipo de espécimen
No se menciona Indicar preparación convencional o en medio líquido
Adecuación del espécimen Adecuación del espécimen

Satisfactorio para la valoración Satisfactorio para la valoración (describir la presencia o ausencia de
componente endocervical de la zona T y otros indicadores de calidad)
Satisfactorio para la valoración pero limitado por (especificar (Categoría eliminada*)
motivo)
No satisfactorio para la valoración (especificar motivo) No satisfactorio para la valoración (especificar motivo)
El espécimen puede ser procesado y no satisfactorio o no ser procesado
Clasificación general (opcional)
Dentro de los límites normales NILM
Cambios celulares benignos; véanse diagnósticos (Categoría eliminadaw)
descriptivos
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Capítulo 4 Citología
Alteración de células epiteliales; véanse diagnósticos Alteración de células epiteliales; véase interpretación/resultado (especificar
descriptivos epidermoide o glandular)
Otras (v. interpretación/resultado)

Diagnósticos descriptivos Interpretación/resultado
Dentro de los límites normales Negativo para lesión intraepitelial o malignidad
Cambios celulares benignos Negativo para lesión intraepitelial o malignidad
Infección Organismos
Trichomonas vaginalis Trichomonas vaginalis
Organismos fúngicos morfológicamente compatibles con Organismos fúngicos morfológicamente compatibles con Candida spp.
Candida spp.
Predominancia de cocobacilos compatible con cambios en Cambio en la flora vaginal que sugiera vaginosis bacteriana
la flora vaginal
Bacterias morfológicamente compatibles con Actinomyces spp. Bacterias morfológicamente compatibles con Actinomyces spp.
Cambios celulares asociados con virus del herpes simple Cambios celulares compatibles con virus del herpes simple
Otras Otros hallazgos no neoplásicos (informe opcional; no se incluye una lista)
Cambios reactivos Cambios celulares reactivos asociados con inflamación (incluye reparación
Cambios celulares reactivos asociados con inflamación típica), radiación, dispositivo intrauterino
(incluye reparación típica), atrofia con inflamación (vaginitis Estatus de células glandulares tras histerectomía
atrófica), radiación, dispositivo intrauterino u otros Atrofia
Otros
Células endometriales (en una mujer Z40 años de edad)
Alteraciones de las células epiteliales Alteraciones de las células epiteliales
Células epidermoides Células epidermoides
Células epidermoides atípicas de significado indeterminado Células epidermoides atípicas
(calificar) De significado indeterminado
No se puede excluir una lesión intraepitelial epidermoide de grado alto
Lesión intraepitelial epidermoide de grado bajo que abarca Lesión intraepitelial epidermoide de grado bajo que abarca virus del papiloma
virus del papiloma humano/displasia leve/NIC 1 humano/displasia leve/NIC 1
Lesión intraepitelial epidermoide de grado alto que abarca Lesión intraepitelial epidermoide de grado alto que a abarca displasia
displasia moderada y grave, NIC 2 y NIC 3/CIS moderada y grave, NIC 2 y NIC 3/CIS
Con características sospechosas de invasión (si se sospecha invasión)
Carcinoma de células epidermoides Carcinoma de células epidermoides
Células glandulares Células glandulares
Células endometriales, citológicamente benignas en mujeres Categoría informada como otros (arriba); especificar si es negativo para LIE
posmenopáusicas
Células glandulares atípicas de significado indeterminado, Células endocervicales atípicas, células endometriales, células glandulares
calificar
Células glandulares/endocervicales atípicas, a favor de neoplasia
Adenocarcinoma cervical in situ
Adenocarcinoma
Adenocarcinoma endocervical Endocervical
Adenocarcinoma endometrial Endometrial
Adenocarcinoma extrauterino Extrauterino
Adenocarcinoma no especificado No especificado
Otras neoplasias malignas Otras neoplasias malignas (especificar)
Examen hormonal (sólo se aplica a los frotis vaginales) (Categoría eliminada)
Patrón hormonal compatible con edad y antecedentes
Patrón hormonal incompatible con edad y antecedentes
Examen hormonal no posible por (especificar)
CIS, carcinoma in situ; NIC, neoplasia intraepitelial cervical; NILM, negativo para lesión intraepitelial o malignidad.
*Estos frotis se clasifican como satisfactorios y se describen los indicadores de calidad.
w
Estos frotis se clasifican como NILM si son claramente negativos o como ASCUS si se sospecha alteración epitelial.
47
especı́menes con oscurecimiento parcial por inflamación, sangre

o artefacto por secado al aire. La categorı́a menos que óptima se
criticó porque tenı́a connotaciones negativas, y el TBS 1991
renombró esta categorı́a intermedia como satisfactoria pero
limitada por.8
El TBS 2001 hizo extensas revisiones sobre el informe de la
adecuación del espécimen.9 La categorı́a intermedia satisfactoria
pero limitada por se veı́a como confusa y aparentemente contradic-
toria: ¿era el espécimen satisfactorio o no? Esto condujo a una
variación ampliamente extendida en el seguimiento del paciente,
con algunos clı́nicos que realizaban un muestreo repetido precoz
y otros que ignoraban la denominación. Los artı́culos sobre la
importancia del componente EC/TZ mostraban resultados con-
flictivos, ya que no habı́a datos convincentes que mostraran que
todas estas pacientes debı́an someterse a una repetición
precoz.13–15 La mayorı́a de las LIE y carcinomas se desarrollan
cerca de la zona de transformación, y los estudios de corte trans- Figura 4.1-1 Células epidermoides superficiales e intermedias en un frotis
versal solı́an mostrar que el subgrupo de mujeres con un compo- cervical satisfactorio. Obsérvese que las células superficiales tienen un
nente EC/TZ tenı́an una mayor proporción de resultados de citoplasma rosa y un núcleo pequeño del tamaño aproximado de un glóbulo
citologı́a anómalos.16 Sin embargo, los estudios longitudinales rojo. Las células epidermoides intermedias tienen un núcleo algo más grande
y, en esta tinción, un citoplasma ligeramente azulado.
no pudieron probar que las mujeres a las que les faltaba el com-
ponente EC/TZ tuvieran un mayor riesgo de lesiones epidermoi-
des de grado alto (LIEGA) y de carcinoma epidermoide.14,15 Por
ello el TBS 2001 designa los especı́menes con células epidermoi- previos del 10%.19 Los criterios sugeridos de mı́nima celularidad
des adecuadas pero sin EC/TZ como satisfactorios. Otro pro- epidermoide se basaban en los datos preliminares y podı́an cam-
blema con el primer criterio del Bethesda que requerı́a más del biar si los futuros estudios sugerı́an que otros números eran más
10% de la superficie del frotis para tener células epidermoides adecuados.11,20 Cualquier espécimen con células anómalas es
adecuadas fue que era casi imposible aplicarlo tanto en los frotis por definición «satisfactorio para la evaluación».
convencionales como en las nuevas LBP.17 Una afirmación sobre la presencia o ausencia de componente
El TBS 2001 reunió las tres antiguas categorı́as de evaluación EC/TZ se proporciona como indicador de calidad siguiendo
en dos: satisfactoria e insatisfactoria.9 Otra información, como el inmediatamente la designación de satisfactorio. Un componente
muestreo de EC/TZ, debı́a proporcionarse por medio de indica- EC/TZ adecuado se define como un mı́nimo de 10 células meta-
dores de calidad. Dichos indicadores de calidad llevaron a plásicas endocervicales o epidermoides bien conservadas, indivi-
aumentar la conciencia de adecuación por los profesionales sani- duales o en grupos.11 La inclusión de una afirmación es
tarios y fomentó unos mejores instrumentos de muestreo, reco- innecesaria si el espécimen muestra LIEGA o cáncer. En situacio-
gida de especı́menes y procesado en el laboratorio. Con la mayor nes que conducen a atrofia, distinguir los especı́menes metaplási-
incidencia de adenocarcinoma y adenocarcinoma in situ, las cos de las células parabasales puede ser imposible, y los
implicaciones del muestreo de EC/TZ pueden cambiar en el laboratorios tal vez comenten que la presencia de un compo-
futuro; el uso de indicadores de calidad proporciona flexibilidad nente EC/TZ no puede determinarse de forma fiable. Otras afir-
para responder a los nuevos estudios de investigación. maciones de indicadores de calidad, como la inflamación que
oscurece parcialmente, también pueden añadirse. Los
especı́menes con el 50-75% de células oscurecidas se consideran
Especímenes satisfactorios parcialmente oscurecidas pero siguen siendo especı́menes satis-
factorios porque los datos no han mostrado que estos factores
Un espécimen de citologı́a cervical satisfactorio debe estar correc- se asocien con informes falsos negativos.21,22 Es menos probable
tamente etiquetado, acompañado por la información clı́nica per- que las LBP cervicales muestren oscurecimiento o secado al
tinente y debe tener un número adecuado de células aire como indicadores de calidad. Algunos laboratorios
epidermoides bien visibles y conservadas (fig. 4.1-1). El TBS pueden designar una LBP con una celularidad de 5.000 a 20.000
2001 proporciona una celularidad diferente para los frotis con- como lı́mite.11
vencionales y las LBP, reconociendo que se necesita un menor Los criterios para la adecuación del espécimen se desarrolla-
número de células para lograr un espécimen diagnóstico con LBP ron para especı́menes de cribado con citologı́a cervical y no sue-
porque tienen un muestreo más aleatorio de los constituyentes len aplicarse en otras situaciones. Los especı́menes vaginales y
celulares.11 Una LBP satisfactoria debe tener un mı́nimo de 5.000 aquellos realizados a mujeres tras radiación y quimioterapia por
células epidermoides, y el número puede ser evaluado de forma tumores malignos ginecológicos pueden tener una celularidad
reproducible al estimar campos representativos.18 Un frotis con- más baja y seguir considerándose satisfactorios. El laboratorio
vencional satisfactorio debe tener un mı́nimo de 8.000 a 12.000 está instruido para considerar los antecedentes y los factores de
células epidermoides. Se proporcionan imágenes de referencia en riesgo de la paciente al evaluar dichos especı́menes.
el atlas de Bethesda y en la página web para estimar la celulari-
dad del frotis, y los laboratorios están instruidos para no contar
células individuales.11,12 La celularidad de los frotis convenciona-
Especímenes no satisfactorios
les puede ser difı́cil de evaluar dada la falta de distribución alea-
toria, pero los estudios precoces sugieren que las imágenes de Los laboratorios deben indicar el motivo para designar un espéci-
referencia tienen una mayor reproducibilidad que los criterios men de citologı́a cervical como no satisfactorio. Los especı́menes
48
no satisfactorios incluyen aquellos que son rechazados por el determine que la citologıá puede repetirse en 1 año. Las mujeres que
laboratorio para ser procesados porque se reciben sin etiquetar, muestran de forma repetida especı´menes no satisfactorios oscurecidos y
rotos sin que se puedan reparar o contienen una LBP que se ha aquellas con sangrado inexplicable o lesiones cervicales deberıán consi-
fugado del contenedor. La mayorı́a de los especı́menes no satis- derarse para colposcopia.26
factorios se procesan por completo y se evalúan por el laborato-
rio pero, o tienen una celularidad epidermoide inadecuada
(como se definió previamente) o están muy oscurecidos (W75%)
por sangre, inflamación u otros factores. La tasa media de infor- CLASIFICACIÓN DEL ESPÉCIMEN
mes no satisfactorios es del 0,5-1,5%.23 Ransdell et al. informa-
ron de un estudio retrospectivo en dos instituciones antes del
TBS 2001 y hallaron que el 0,3% de los especı́menes eran no La clasificación general de los informes de citologı́a cervical es
satisfactorios.24 Los especı́menes no satisfactorios tenı́an más un componente opcional que permite a los clı́nicos jerarquizar
probabilidad de ser de pacientes de alto riesgo o sintomáticas, y los informes. En las primeras versiones del TBS habı́a tres
significativamente tenı́an más LIE o cáncer al seguimiento que categorı́as generales: dentro de los lı´mites normales, cambios celulares
aquellos con especı́menes satisfactorios. Muchos de estos frotis benignos y alteraciones epiteliales.4,8 Los cambios celulares benignos
asociados con resultados anómalos estaban oscurecidos. Desde el incluı́an infecciones microbianas, cambios reactivos y reparado-
TBS 2001 la razón más frecuente para un espécimen no satisfac- res y otros procesos benignos. La categorı́a de cambios celulares
torio es la celularidad epidermoide insuficiente, sobre todo benignos se criticó porque era confusa: ¿era el espécimen negativo
cuando se usan LBP (fig. 4.1-2). Las implicaciones de una escasa o no? Más aún, los criterios del laboratorio para informar esta
celularidad para el seguimiento de la paciente no se comprenden categorı́a variaban enormemente, y las estrategias de seguimiento
tan bien y tal vez cambien con las futuras investigaciones.25 de los pacientes no estaban bien definidas.27
El TBS 2001 combinó las categorı́as dentro de los lı´mites norma-
les y cambios celulares benignos en la categorı́a negativo para lesión
intraepitelial o malignidad (NILM).9 NILM también se usa como
Tratamiento según la adecuación interpretación especı́fica y denota más claramente a los
del espécimen especı́menes como negativos. Otras acepciones descriptivas que
La American Society for Colposcopy and Cervical Pathology anteriormente se incluyeron en la categorı́a cambios celulares
(ASCCP) reunió un grupo de trabajo que dio lugar a unas guı́as benignos, ahora se indican bajo la interpretación de NILM.11
de seguimiento de acuerdo con la designación de la adecuación Estas acepciones incluyen organismos, cambios atróficos, cam-
del espécimen (fig. 4.1-3).26 En general, la mayorıá de las mujeres bios celulares reactivos, cambios asociados a radioterapia y cervi-
con especı´menes a los que les faltaba el componente EC/TZ, y aquellas citis linfocı́tica, y se discuten más adelante.
con factores que oscurecıán parcialmente, deberıán programarse para
un cribado repitiendo la citologıá anualmente. Ciertas mujeres con
antecedentes de citologıá alterada, exploración anómala o un cribado Otras categorías e informe de células
previo no adecuado deben considerarse para repetirlo en 6 meses. Las
mujeres embarazadas pueden citarse para repetir la toma del
endometriales
espécimen tras el parto. Las mujeres con especı´menes no satisfactorios El TBS 2001 añadió una tercera categorı́a para los procesos
deberıán citarse para repetir la citologıá en 2 a 4 meses, a menos que que no encajan en la categorı́a NILM o de alteración epitelial.
haya indicaciones clıńicas para otros tipos de examen o que se El uso más frecuente de esta categorı́a es informar de células
endometriales de apariencia citológica benigna en una mujer de
40 años de edad o más.11 Además se recomienda a los laborato-
rios que añadan una declaración de que el espécimen es nega-
tivo para LIE. En versiones previas del TBS, las células
endometriales se informaban en mujeres posmenopáusicas
como un tipo de alteración epitelial. Sin embargo, los laborato-
rios con frecuencia no saben del estado menopáusico de una
mujer ni de otros factores de riesgo. Las células endometriales
en mujeres mayores de 40 años pueden indicar un mayor riesgo
de alteraciones endometriales, sobre todo si la mujer es posme-
nopáusica, pero las células generalmente se asocian con proce-
sos endometriales benignos, incluyendo un ciclo irregular y
pólipos.28–30 Las mujeres posmenopáusicas con células endo-
metriales deben examinarse, y el uso de terapia hormonal no
suele afectar al tratamiento. Las mujeres mayores de 40 años
que sigan teniendo ciclos menstruales regulares no es probable
que tengan patologı́a endometrial, incluso si hay células presen-
tes en la secunda mitad del ciclo y se sugiere una correlación
clı́nica.29 El informe de células endometriales no es un indica-
dor sensible de patologı́a endometrial.11
Los grupos de células endometriales descamadas incluyen
Figura 4.1-2 Preparación en medio líquido no satisfactoria. Hay algunas
células epidermoides, pero son menos de las 5.000 recomendadas como células tanto glandulares como estromales, y generalmente son
mínimo. La sangre e inflamación abundantes pueden diluir las preparaciones tridimensionales con núcleos pequeños.11 Los grupos de células
en medio líquido y oscurecer las células epidermoides. de doble contorno son comunes durante el ciclo menstrual. Las
49
Figura 4.1-3 Algoritmo para los

Premenopáusica resultados de citología cervical no
satisfactorios para la valoración.
Repetir en
8-12 semanas
Sin más Tratar sólo la
indicaciones infección específica
Posmenopáusica Tratar
No satisfactoria la atrofia
para la valoración
Cuello uterino sospechoso, Remitir directamente Si la nueva toma

sangrado anómalo u otras para colposcopia es no satisfactoria
indicaciones debido a
inflamación,
sangre, etc.
células endometriales tomadas directamente del segmento infe-

rior del útero, los histiocitos aislados y las células estromales no
tienen la misma significación que las células endometriales des-
camadas y no debe informarse de su presencia.29
Organismos
El Bethesda 2001 cambió la categorı́a de infecciones a organismos,
reconociendo que algunos organismos reflejan colonización en
lugar de infecciones clı́nicamente relevantes. La presencia de
organismos se informa como un descriptor junto con el resultado
de NILM o una alteración epitelial especı́fica. El informar sobre
organismos no es el enfoque principal de la citologı́a de cribado,
y la citologı́a cervical suele ser menos sensible que los cultivos u
otras modalidades de prueba.31–33 Se han desarrollado sondas
moleculares para tricomonas, cándida y Gardnerella vaginalis pero
no se usan ampliamente por su precio. Sin embargo, el informar
de organismos en la citologı́a puede proporcionar información
clı́nicamente relevante para muchas mujeres. Se anima a los
clı́nicos para que hablen con los laboratorios sobre su intención
de informar sobre organismos. Los organismos especı́ficos inclui-
dos en el menú del Bethesda 2001 y sus caracterı́sticas principales
se muestran en las siguientes figuras:
Figura 4.1-4 Trichomonas vaginalis con núcleos pálidos adyacentes a células
Trichomonas vaginalis (fig. 4.1-4): organismo cianófilo piriforme epidermoides.
u ovalado, de 15 a 30 mm, núcleo vesicular pálido, con
frecuencia se observan gránulos citoplásmicos eosinófilos,
pueden verse flagelos en LBP, puede asociarse a la bacteria previa predominancia de cocobacilos compatible con cambios en
Leptothrix. Pueden confundirse con fragmentos de citoplasma la flora vaginal de forma que el término actual refleja mejor
o macrófagos si no se usan criterios estrictos. Puede el diagnóstico clı́nico de vaginosis bacteriana. Muestra un
confirmarse mediante examen en fresco, cultivo o sonda fondo transparente de pequeños cocobacilos con células epi-
molecular.34 dermoides individuales cubiertas por una capa de bacterias,
Organismos fúngicos consistentes morfológicamente con oscureciendo la membrana celular (célula clave).11 Faltan
Candida spp. (fig. 4.1-5): gérmenes de levadura de 3 a 7 los lactobacilos, la flora normal. La sensibilidad de la
mm, seudohifas con tinción variable, pueden verse células citologı́a es variable; la combinación del pH vaginal, descarga
epidermoides atravesadas por las seudohifas. La citologı́a caracterı́stica, prueba de aminas o de olor a pescado y análisis
es menos sensible que el cultivo o las sondas del espécimen en fresco en busca de células clave se suele rea-
moleculares.35 lizar en el contexto de la clı́nica.31,33 La presencia del 20% o
Cambio en la flora que sugiera vaginosis bacteriana (fig. 4.1-6): el más de células clave en la citologı́a cervical se correlaciona
Bethesda 2001 cambió la terminologı́a de la descripción bien con el examen clı́nico.36
50
Figura 4.1-5 Grupos de células epidermoides con seudohifas de Candida que Figura 4.1-7 La bacteria filamentosa Actinomyces se ve como agrupaciones
atraviesan las células epidermoides. enmarañadas en una mujer de 37 años con un dispositivo intrauterino.
Figura 4.1-6 Cambio en la flora que sugiere vaginosis bacteriana; se muestran

células epidermoides cubiertas por cocobacilos que oscurecen los bordes celulares. Figura 4.1-8 Cambios celulares compatibles con virus del herpes simple:
células epidermoides multinucleadas con núcleos moldeados y aspecto de
vidrio esmerilado.
Bacterias morfológicamente compatibles con Actinomyces spp.

(fig. 4.1-7): bacteria filamentosa en agregados enmarañados
que se ven como grupos de bolas de algodón. Los filamentos
CAMBIOS CELULARES REACTIVOS
tienen un patrón radial, una apariencia lanosa irregular y
con frecuencia hinchados en la periferia.11 Los organismos Los cambios reactivos y reparadores se refieren a cambios benig-
Actinomyces se asocian fuertemente con la presencia de nos asociados con inflamación, daño tisular, reparación tisular,
dispositivos intrauterinos (DIU) u otros objetos extraños y DIU, radiación y otras causas no especı́ficas.38 Estos descriptores
puede conducir a la formación de abscesos pélvicos. se añaden tras el resultado de NILM, y las tasas de informe y las
Cambios celulares compatibles con virus del herpes simples polı́ticas pueden variar dependiendo del laboratorio.27
(fig. 4.1-8): partı́culas vı́ricas intranucleares que dan una Los cambios reactivos incluyen agrandamiento del núcleo,
apariencia de fondo de cristal y cubierta nuclear mejorada generalmente de 1,5 a 2 veces el tamaño normal, y binucleación
con marginación de la cromatina, inclusiones intranucleares o multinucleación11 (fig. 4.1-9). La cromatina es variable pero
eosinófilas densas rodeadas por un halo que se encuentran suele ser pálida con mı́nima hipercromasia. Los nucléolos pue-
presentes de forma variable, células epidermoides den ser prominentes. El citoplasma puede mostrar vacuolas,
multinucleadas con núcleos amoldados que son frecuentes halos perinucleares y policromasia. La reparación muestra
pero no siempre están presentes.11 Hay que distinguir los caracterı́sticas similares, pero las células están presentes en lámi-
cambios vı́ricos de los cambios nucleares reactivos y nas de una capa ordenadas con polaridad fluyente. La radiación
neoplásicos. La citologı́a es menos sensible que el cultivo, y produce cambios reparadores exagerados con formas celulares
las sondas moleculares (reacción en cadena de la polimerasa más extrañas, más variabilidad del tamaño nuclear, vacuolas cito-
[PCR]) tal vez ofrezca la mayor sensibilidad.32,37 plásmicas más frecuentes y policromasia.
51
Figura 4.1-9 Las células epidermoides reactivas tienen núcleos agrandados Figura 4.1-11 La paraqueratosis muestra grupos de células individuales
con cromocentros visibles o nucléolos y pueden ser binucleadas o queratinizadas diminutas con núcleos pequeños.
multinucleadas.
La atrofia con o sin inflamación (vaginitis atrófica) tiene célu- epidermoides. Se sugiere estudiar la correlación clı́nica con los
las parabasales que pueden mostrar agrandamiento nuclear pero hallazgos del examen y los antecedentes.
que generalmente muestran un patrón de cromatina insulso La metaplasia tubárica es un hallazgo normal frecuente y se
(fig. 4.1-10). Los cambios degenerativos pueden imitar la para- suele identificar por la presencia de barras y cilios terminales
queratosis.11 El fondo a menudo es granular con inflamación y (fig. 4.1-12). Si los últimos no se ven, dichos grupos pueden
masas azules que pueden representar mucina o células degenera- designarse como células glandulares atı́picas por el apiñamiento
das. Si no se puede descartar una alteración epitelial, estos cam- celular, la seudoestratificación y los cambios nucleares. Con los
bios se informan como atı́picos, y la paciente puede tratarse DIU pueden observarse células glandulares con núcleos agranda-
haciendo la prueba del VPH o repitiendo la citologı́a. dos y vacuolas citoplásmicas prominentes que comprimen el
La paraqueratosis y la hiperqueratosis representan células epidermoides núcleo.11 Pueden verse nucléolos, cambios degenerativos y
diminutas y sin núcleo, respectivamente (fig. 4.1-11). Tales cambios sue-
len representar un hallazgo benigno o reactivo pero puede estar presente
en la superficie de una alteración epitelial.11 Si la paraqueratosis se
describe como atı́pica o pleomórfica, pero no se han observados
cambios epiteliales diagnósticos, la paciente debe tratarse como si
tuviera células epidermoides atı́picas. La contaminación vulvar del
espécimen puede introducir células epidermoides sin núcleo, pero
dichas células contaminantes no producen placas gruesas de células
Figura 4.1-12 Un ejemplo de metaplasia tubárica que muestra grupos

Figura 4.1-10 Una capa de células parabasales atróficas con degeneración organizados de células glandulares con barras y cilios terminales (se ven a la
celular y células picnóticas naranjas. En la vaginitis atrófica el fondo suele derecha del grupo). Los grupos pueden ser apiñados o atípicos por la
contener detritos granulares. seudoestratificación de las células y la hipercromasia nuclear.
52
desechos calcificados, y estos cambios celulares pueden ser Las versiones previas del sistema de Bethesda definı́an las
difı́ciles de distinguir de las células glandulares atı́picas o de la ASC como una categorı́a equı́voca para los cambios celulares
LIEGA. La retirada del DIU puede hacerse necesaria si hay alguna «que son más marcados que aquellos atribuibles a cambios
duda sobre la naturaleza de los cambios. reactivos pero que cuantitativamente o cualitativamente no lle-
Un informe de células glandulares tras una histerectomı́a van a un diagnóstico definitivo de LIE».9 Los laboratorios tam-
consta de células de tipo endocervical y otros tipos de células bién calificaron muchos de tales casos para indicar si parecı́a
glandulares de apariencia benigna. Estas pueden ser el resultado un proceso reactivo o premaligno. El Bethesda 2001 intentó
de una adenosis glandular, tejido de la trompa de Falopio pro- acotar las definiciones y criterios de ASC y eliminó la
lapsado, tejido cervical remanente, metaplasia, fı́stula colónica u subcategorı́a ASC a favor de reactivo.9,11 Sólo los casos en los
otras etiologı́as.11 Se sugiere buscar una correlación clı́nica, sobre que se sospecha LIE deberı́an clasificarse como ASC, mientras
todo si la paciente tiene antecedentes de adenocarcinoma. En ver- que otros casos probablemente reactivos deberı́an degradarse
siones anteriores del Bethesda, a veces dichas células se incluı́an más bien a negativo. Las dos subcategorıás de ASC son de signifi-
en la categorı́a de células glandulares atı́picas. cado indeterminado (ASCUS) y no pueden excluir una LIEGA
Los cambios reactivos y reparadores se encuentran entre los (ASCH). Las tasas medias de informe de ASCUS y ASCH son
menos reproducibles del Bethesda 2001,39,40 y según la norma- 3,9% y 0,2%, respectivamente.23 Sin embargo, estas tasas de
tiva federal, cualquier informe con los términos reactivo o repara- informe variarán considerablemente dependiendo de la pobla-
dor debe ser confirmado por un patólogo.27 Algunos casos con ción de la paciente y de sus factores de riesgo. La proporción
cambios reactivos pueden clasificarse como alteración epitelial por algu- ASC:LIE es menos variable, y la mediana de la proporción es
nos observadores (resultado falso positivo), y, lo que es más importante, de 1,4, mientras que el 90% de los laboratorios tienen propor-
algunas alteraciones epiteliales pueden malinterpretarse como reactivas ciones de 2,9 o menos.23
(resultado falso negativo).39 Los laboratorios también cambian Las ASCUS dan cuenta de W90% de los casos de ASC, y de
considerablemente en el uso de términos como inflamación o las caracterı́sticas citológicas que sugieren LIE de grado bajo
cambios inflamatorios, y la presencia de inflamación por sı́ sola (LIEGB) pero son cualitativa o cuantitativamente insuficientes.
probablemente tiene poca relevancia en cuanto a riesgo de cán- Los cambios celulares incluyen agrandamiento del núcleo de 2,5
cer. Las mujeres de alto riesgo con inflamación marcada tienen a 3 veces mayor de lo normal, proporción entre núcleo y cito-
mayor probabilidad de tener una infección especı́fica, y la pre- plasma ligeramente aumentada y sólo hipercromasia nuclear leve
sencia de infecciones de transmisión sexual pueden indicar un y otras alteraciones nucleares11 (fig. 4.1-13). El agrandamiento
mayor riesgo de estado para LIE.41,42 Un estudio mostró que las nuclear benigno puede darse en el grupo de edad menopáusica y
mujeres con cambios celulares reactivos podı́an tener un riesgo perimenopáusica y puede ser difı́cil de distinguir del ASCUS.50
ligeramente mayor de alteraciones epiteliales,43 y otro sobre cam- Las estrategias adecuadas para el manejo incluyen la priorización
bios celulares benignos mostró poco riesgo, sobre todo en muje- por ADN de VPH (se prefiere para especı́menes de citologı́a en
res con antecedentes negativos.38 No hay guı́as consensuadas medio lı́quido), dos exámenes citológicos repetidos o examen
basadas en la evidencia para valorar los resultados reactivos/repa- colposcópico47 (v. capı́tulo 11).
radores. Se sugiere una correlación clıńica, y la colposcopia puede ser Los especı´menes de ASCH son responsables aproximadamente del
útil si hay resultados reactivos/reparadores repetidos, inflamación que 5% de los casos de ASC, y tienen caracterı´sticas citológicas que sugie-
oscurece de forma marcada o sıńtomas inexplicados.42 ren LIE pero no son definitivas. Las células suelen tener el tamaño
de células metaplásicas y muchas aparecen solas o en grupos
pequeños (fig. 4.1-14). Hay un agrandamiento del núcleo de 1,5
ALTERACIONES EPITELIALES
Células epidermoides atípicas

La categorı́a de células epidermoides atı´picas (ASC) ha sido con-
trovertida desde el principio porque representa el mayor
número de alteraciones epiteliales en la mayorı́a de los labora-
torios.23 La interpretación de los cambios celulares atı́picos
también es bastante subjetivo, con una variabilidad entre
observadores considerable.44,45 El gran gasto involucrado en el
manejo clı́nico llevó a un gran ensayo multicéntrico aleatori-
zado del National Cancer Institute, cuyos resultados han dado
forma a las guı́as actuales de manejo de la ASC.46,47 algunos
participantes del Bethesda 2001 propiciaron la eliminación de
la categorı́a ASC, pero se reconoció que la citologı́a cervical
podrı́a tener menor sensibilidad si muchos casos de ASC se
reclasificaran como negativos, y esto no serı́a aceptable para el
público.9,48Mientras que el riesgo relativo de un solo caso de ASC
es bajo (el 5-20% tendrán una lesión de grado alto y el 0,1%
Figura 4.1-13 Células epidermoides atípicas de significado indeterminado con
tendrá cáncer), el gran número de casos de ASC implica que un núcleos agrandados y ligeramente hipercromáticos en una preparación en medio
número considerable de lesiones de grado alto se originarán en un líquido de una mujer de 47 años. La colposcopia inicial reveló una neoplasia
informe citológico de ASC.9,47,49 intraepitelial cervical (NIC) 1, pero las biopsias posteriores mostraron NIC 2.
53
LIEGA pueden clasificarse con caracterı´sticas sospechosas de invasión

cuando cumplen de forma incompleta los criterios de carcinoma
epidermoide invasivo.11 No hubo consenso sobre la terminologı́a
histopatológica y se pensó que esto iba más allá del alcance del
taller de citologı́a de Bethesda 2001.
La LIEGB se caracteriza por un agrandamiento nuclear más de 3 ve-
ces el tamaño normal, hipercromasia variable y otros cambios nuclea-
res, y cambios coilocı´ticos que consisten en cavitación perinuclear y
borde denso periférico de citoplasma (fig. 4.1-15). No todas las célu-
las LIEGB mostrarán todas las caracterı́sticas, pero las células con
coilocitosis deben mostrar al menos algunas alteraciones nuclea-
res para poder clasificarse como LIEGB.11 El tamaño celular suele
ser grande con abundante citoplasma, de forma que la propor-
ción entre núcleo y citoplasma sólo esté ligeramente elevada. La
tasa media de informes del laboratorio como LIEGB fue del 2,1%
en 2003.23
Las células LIEGA suelen ser más pequeñas y menos maduras, y
pueden aparecer solas o en agregados. La proporción entre núcleo y
citoplasma es mayor que en la LIEGB, y se observan hipercromasia
nuclear y membranas nucleares irregulares (fig. 4.1-16). El cito-
plasma a menudo es escaso pero puede variar entre tener un
aspecto de encaje y estar denso y queratinizado. El carcinoma
Figura 4.1-14 Preparación en medio líquido que muestra células
epidermoides atípicas; no se puede excluir una lesión intraepitelial
epidermoide puede ser difı́cil de separar de la LIEGA en los
epidermoide de grado alto. Las células epidermoides metaplásicas tienen especı́menes de citologı́a, pero muestra además una o varias de
núcleos grandes e irregulares con un aumento de la proporción las siguientes caracterı́sticas: diátesis tumoral en el fondo, células
núcleo:citoplasma. Estos cambios fueron insuficientes tanto cuantitativa como pleomorfas, patrón irregular de cromatina al aclarado y nucléolos
cualitativamente para que se notificara una lesión intraepitelial epidermoide prominentes. La tasa media de informe de LIEGA y cáncer es de
de grado alto (LIEGA), pero las biopsias de seguimiento mostraron una alrededor del 0,5%.23
neoplasia intraepitelial cervical (NIC) de grado alto.
Una minorı́a de casos serán difı́ciles de subclasificar como
LIEGB o LIEGA, y algunos se informarán como LIE de grado
indeterminado.11 Tales casos con frecuencia tienen pocas células
con caracterı́sticas indeterminadas, células mal conservadas o
a 2,5 veces el tamaño normal y cambios nucleares leves.
LIEGB predominante con algunos casos sospechosos de
Algunos casos de ASCH se describieron anteriormente como
LIEGA.11,56 Muchos de estos casos pueden ser NIC 2 o difı́ciles
metaplasia atı́pica. El manejo recomendado es la colposcopia (v. ca-
de clasificar en la biopsia.56 Desde luego la LIEGB es más repro-
pı´tulo 11), ya que al menos el 35% de estas mujeres tendrán lesiones
ducible que ASC, con el 68% de los casos en LIEGB confirmados
de alto grado en el seguimiento en la mayorıá de los estudios.47,51–54
por el grupo de control de calidad patológica del ASC-US LSIL
Un porcentaje mucho mayor tendrán resultados positivos a la
prueba del VPH (67-86%) que en la subcategorı́a ASCUS,
haciendo que la priorización por ADN de VPH sea poco útil en
estas mujeres.53,54
Lesiones intraepiteliales epidermoides

y carcinoma
El Bethesda 2001 discutió varias opciones para la categorı́a LIE,
desde unir todos los niveles de LIE hasta subdividirlos en tres
categorı́as.9 La gradación en dos niveles de LIE en las categorı́as de
grado alto y bajo ha sido controvertida desde su comienzo en
1988. Los estudios han demostrado que la NIC 2 tiene una evolu-
ción natural más benigna que la NIC 3, y el tratamiento de la NIC 2
tal vez deba ser más parecido al de la NIC 1 que al de la NIC 3 en
algunos paı́ses. Por lo tanto, la estructura en dos niveles aporta
menos información a los clı́nicos. Sin embargo, las lesiones
LIEGA no pueden dividirse de forma reproducible en la NIC 2 y
NIC 3 por distintos patólogos y laboratorios. Por lo tanto, no se
hizo ningún cambio significativo en la terminologı́a de la LIE. No
obstante, algunos laboratorios tal vez elijan clasificar algunos
casos de LIEGA como NIC 2 o NIC 3.55 Esto puede facilitar los
Figura 4.1-15 Preparación en medio líquido que muestra una lesión
ejercicios de correlación citológica-histológica en las pacientes
intraepitelial epidermoide de grado bajo. Se observan varios coilocitos con
individuales. Un ejemplo en el que esto puede ser útil es el caso núcleos hipercromáticos y ligeramente agrandados con distintos halos
de una adolescente que se vigila de forma conservadora con perinucleares. Hay algunas células binucleadas presentes en el extremo
LIEGA/NIC2 en citologı́a y NIC 1 en biopsia. Algunos casos de superior derecho.
54
seguimiento histológico en todas las mujeres, y el manejo especı´fico

depende de la edad de la mujer y del tipo de célula glandular.47
Se anima a los laboratorios a que especifiquen el tipo de
célula CGA como de origen endometrial o endocervical, pero se
reconoce que esto no siempre es posible.63 La reproducibilidad
interobservador para la categorı́a general CGA es baja.64 Se intro-
dujo la categorı́a separada de adenocarcinoma in situ (AIS) para
aquellos casos que mostraran los criterios clásicos. Dichos casos
tienen un valor predictivo positivo mucho más alto para AIS que
otros casos de CGA,65 pero se admite que muchos casos de AIS
histológicamente demostrados no se clasifican como tales de
forma reproducible en la citologı́a cervical.66 Los participantes en
el Bethesda 2001 debatieron sobre si los procesos preneoplásicos
precoces podrı́an reconocerse y clasificarse en la citologı́a, pero
no hubo pruebas convincentes de displasia endocervical en la
histologı́a. Las células atı́picas glandulares/endocervicales pueden
informarse cuando haya un grado alto de preocupación pero no
se cumplen todos los criterios de AIS. No hay otra subcategorı́a
Figura 4.1-16 Preparación en medio líquido que muestra una lesión para las células endometriales atı́picas.
intraepitelial epidermoide de grado alto compatible con neoplasia Las células endocervicales atı́picas se caracterizan como cintas
intraepitelial cervical (NIC) 3. El grupo de células displásicas muestra células apiñadas y capas de células con núcleos grandes hipercromáticos,
solapadas con una alta proporción núcleo:citoplasma y núcleos irregulares de ası́ como una proporción aumentada entre núcleo y citoplasma
cromatina gruesa.
(fig. 4.1-17). Algunas células pueden tener nucléolos pequeños.
El AIS muestra una arquitectura glandular más desarrollada y
Triage Study (ALTS), comparado con el 43% de casos de caracterı́sticas celulares alteradas, incluyendo células cilı́ndricas
ASCUS.45 Sin embargo, aun cuando las extensiones de LIE sean hipercromáticas apiñadas, rosetas y con forma de plumas; con
remitidos por patólogos expertos y tengan biopsias que se correlacionen, frecuencia se ven mitosis y cuerpos apoptóticos.11 Las células
sigue habiendo una variación interobservador considerable. El 10-15% glandulares atı́picas más cercanas a la neoplasia muestran atipia
de las respuestas individuales fueron discrepantes entre LIEGB y intermedia con caracterı́sticas incompletas de AIS. Las células
LIEGA en el programa del College of American Pathologists endometriales atı́picas aparecen en pequeños grupos y muestran
Interlaboratory Comparison,57 y alrededor del 20% de todas las exten- núcleos agrandados en comparación con las células endometria-
siones de LIE nunca alcanzan la validación de campo necesaria para les benignas; pueden verse nucléolos pequeños.
las pruebas de aptitud.58,59 Los adenocarcinomas invasivos muestran un solapamiento signi-
ficativo con las células glandulares atı́picas pero tienden a mos-
trar caracterı́sticas de invasión, como diátesis tumoral,
macronucléolos y aclaramiento irregular de la cromatina
Alteraciones glandulares (fig. 4.1-18). Los adenocarcinomas bien diferenciados del endo-
metrio y del endocérvix pueden clasificarse como CGA o hasta
La citologı́a cervical es principalmente una prueba de cribado para como células endometriales y otras.
detectar lesiones epidermoides y no debe considerarse fiable
para detectar adenocarcinomas, sobre todo aquellos de origen
endometrial. El adenocarcinoma in situ del cuello uterino está
aumentando en incidencia, y el cribado por citologı́a parece menos
efectivo al disminuir la mortalidad por adenocarcinoma cervical
que por carcinoma epidermoide y sus precursores.60 Esto probable-
mente se relaciona con problemas del muestreo y de la presen-
tación citológica. Muchos adenocarcinomas se diagnostican sólo
cuando la paciente se examina por una lesión epidermoide
coexistente.
La terminologı́a de las alteraciones glandulares se modificó exten-
samente en el Bethesda 2001. La categorı́a células glandulares
atı́picas de significado indeterminado se cambió a células glandu-
lares atı́picas (CGA) para evitar la confusión con ASCUS.9 La
subcategorıá células glandulares atı́picas a favor de reactivo se
eliminó, ya que daba mensajes mezclados, y muchas pacientes recibıán
un seguimiento insuficiente. La categorı́a CGA representa un grupo
de alto riesgo, ya que entre el 10 y el 40% de las mujeres tendrán
lesiones significativas de carcinoma en los estudios de segui-
miento.47,61,62 Muchas de estas lesiones resultan ser LIEGA o carci-
noma epidermoide y reflejan la dificultad de clasificar los grupos de Figura 4.1-17 Preparación en medio líquido de una mujer de 18 años que se
notificó como células endocervicales atípicas. Obsérvese el grupo apiñado
células apiñadas. Por suerte la tasa media de informes de CGA es
glandular con núcleos hipercromáticos y apariencia de pluma en el borde
mucho más baja que la de ASCUS, alrededor del 0,2%.23 Ya que las (izquierda arriba). Las biopsias de seguimiento revelaron un adenocarcinoma
CGA representan una categorıá de alto riesgo, se recomienda un in situ (AIS) y neoplasia intraepitelial cervical (NIC) 2.
55
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20. Studeman KD, Ioffe OB, Puszkiewicz J, et al. Effect of cellularity
mera edición, fueron reutilizadas con permiso. Quiero agradecer
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58
4.2: Citología convencional

Peter A. Drew Edward J. Wilkinson
Posteriormente, Papanicolaou, trabajando con el Dr. Herbert

PUNTOS CLAVE Traut, un ginecólogo, identificó células tanto de cáncer cervical
’
La sensacional reducción en las tasas de incidencia y mortalidad como de lesiones neoplásicas cervicales preinvasivas. Este
por cáncer cervical que se ha dado durante la era del cribado hallazgo condujo al concepto de que el cáncer cervical podı́a
convencional por la prueba de Pap. estar precedido por una lesión latente preinvasiva. Es más, la
’
La prueba convencional de Pap tiene una especificidad excelente y lesión preinvasiva podı́a detectarse por citologı́a cervical y tra-
una sensibilidad apropiada, pero algo menos que óptima. tarse en un estadio curable. Ası́, el trabajo de fondo se utilizó
’
En menos de 10 años desde su introducción al uso clínico en 1996, para aplicarlo en la citologı́a cervical como posible prueba de cri-
la citología cervical en medio líquido ha captado más del 85% del
bado para el cáncer cervical.4
mercado del cribado del cáncer cervical en EE. UU.
Esta prueba, desarrollada por los Dres. Papanicolaou y Traut,
’
El uso de la prueba de Pap convencional no excluye
necesariamente la prueba del virus del papiloma humano (VPH). Se se conoce actualmente como la prueba convencional de Pap o
puede obtener una muestra cervical adicional para las pruebas prueba de Pap. Con los años sólo se han añadido algunos refina-
automáticas al mismo tiempo que se recoge la muestra para el Pap. mientos a la prueba de Pap original. En 1974 el Dr. J. Ernest Ayre
’
Está disponible el cribado automatizado de la prueba de Pap introdujo una espátula cervical contorneada para mejorar la reco-
convencional aprobado por la Food and Drug Administration (FDA). gida de células de la zona de transformación cervical.5 Más tarde
’
Hay que esforzarse por citar a las mujeres para la prueba de Pap se añadió el cepillo endocervical para mejorar la detección de las
entre los períodos menstruales. Las mujeres deben evitar el uso de lesiones cervicales.
medicaciones intravaginales, tampones e irrigadores vaginales en las El cribado del cáncer cervical usando la prueba convencional
48 h antes de obtener la prueba de Pap. Las mujeres también deben de Pap comenzó en los años cuarenta.6 Aunque nunca se ha eva-
abstenerse de mantener relaciones sexuales en las 48 h antes de
luado en un estudio prospectivo y controlado, hoy poca gente se
tomar la muestra cervical.
cuestiona su eficacia como prueba de cribado para el cáncer cer-
’
Para la citología convencional, si se usan de forma combinada la
espátula de Ayre y el cepillo endocervical, la escoba cervical y otros vical. Desde el comienzo de los programas de cribado en masa en
métodos de muestreo que recojan la zona de transformación (el EE. UU. en los años setenta ha habido un descenso del 50% en la inci-
epitelio inmediatamente adyacente y el endocérvix), es probable que dencia de cáncer cervical y un descenso del 70% en las muertes debidas a
se obtengan muestras satisfactorias para la evaluación. cáncer cervical. Antes de la introducción del cribado el cáncer cervi-
’
El muestreo inadecuado y el traslado de la muestra son las cal era una de las principales causas de muerte relacionada con el
principales causas de resultado falso negativo en la prueba de Pap, cáncer en mujeres. Hoy en dı́a, en EE. UU. el cáncer cervical ni
siendo responsables de hasta dos tercios de los casos falsos siquiera está entre las 10 primeras causas.7 En todas las poblaciones
negativos. El otro tercio de los casos se debe a errores de cribado y/o en las que se estableció el cribado con la prueba de Pap la tasa de mor-
de interpretación. talidad descendió de forma brusca. Se desarrollaron zonas de alto y
bajo riesgo relativo basadas en el acceso a los programas de cri-
bado con la prueba de Pap.8 Para una mujer individual, el no
someterse al cribado con la prueba de Pap se convirtió en un fac-
tor de riesgo independiente muy significativo para desarrollar
HISTORIA DE LA PRUEBA DE PAP cáncer cervical.9 En resumen, la prueba de Pap ha sido el pro-
grama de reducción del cáncer más rentable jamás diseñado.
La época entre los años setenta y mediados de los noventa
La prueba convencional de Pap puede considerarse la «era dorada» de la citologı́a convencional.
En 1928 el Dr. George Papanicolaou, un biólogo y anatomista Durante este perı́odo la prueba convencional fue el método de
que trabajaba en el Cornell Medical College, en el laboratorio del elección preeminente e indiscutible para el cribado del cáncer
Dr. Charles Stockard, comunicó la observación de células displá- cervical. Sin embargo, fue durante esta época cuando se recono-
sicas/malignas en mujeres con carcinoma cervical recogiendo cieron algunos problemas importantes relacionados con la
muestras de frotis vaginales. Esta observación evolucionó a partir prueba de Pap. Algunos laboratorios de bajo coste con un gran
de su estudio sobre la función endocrina estudiando los cambios volumen de trabajo tenı́an poca regulación y predominaba la
citológicos de los frotis vaginales. La detección de células neoplá- productividad sobre la precisión. Como resultado estos laborato-
sicas en mujeres con carcinoma cervical se presentó en la confe- rios tenı́an unas tasas inaceptablemente altas de falsos negativos,
rencia de la Third Race Betterment en Battle Creek, Michigan, en dando lugar a fallos en el cribado del cáncer cervical.10
enero de 1928.1 Su trabajo coincidió históricamente con el de Posteriormente intervino el Gobierno y el asunto culminó en
Aurel Babes, un médico ginecólogo que trabajaba en el una enmienda a la Clinical Laboratorios Improvement Act (CLIA) en
Romanian Cancer Institute. El Dr. Babes publicó un trabajo pio- 1988. La CLIA 1988 establecıá los lı´mites de carga de trabajo del
nero, Identifying Cancer in the Cervix Through Scrapings, en la técnico en citologıás para el cribado, e instauró patrones de actuación
Presse Medicale, una revista médica francesa, en abril de 1928.2 para los laboratorios y los profesionales de los laboratorios. La CLIA
Previamente habı́a presentado este trabajo en 1927 en la 1988 también ordenó que se volvieran a estudiar el 10% de las pruebas
Sociedad Rumana de Ginecologı́a.3 Aunque la publicación de de Pap que en un principio dieron normales, y se pidió a los técnicos
Babes precedió a la de Papanicolaou, no se cita con frecuencia, en citologıá que se sometieran a un nuevo entrenamiento si se descubrıá
tal vez por su falta de publicaciones posteriores sobre este tema. que tenıán un número significativo de casos no diagnosticados.11
59
Citología cervical en medio líquido un comentario más detallada sobre la prueba de ADN del VPH,
véase el capı́tulo 5.1.
El reconocimiento de los problemas asociados con la prueba
de Pap condujo a los intentos de desarrollar nuevas tecnologı́as,
incluyendo cribadores automatizados, para reducir la necesidad
del cribado manual intensivo. Las preparaciones de citologı́a Cribado automatizado
cervical en medio lı́quido se desarrollaron para aportar una
Como se indicó previamente, la citologı́a en medio lı́quido se
mejor plataforma para los cribados automatizados. Como ven-
desarrolló originariamente como una plataforma para facilitar el
taja adicional los estudios mostraban que algunos sistemas de
cribado automatizado. Actualmente hay dos sistemas de cribado
citologı́a en medio lı́quido tenı́an más sensibilidad para detectar
automatizado de citologı́a cervical aprobados por la FDA en
lesiones intraepiteliales epidermoides (LIE) que la prueba de
EE. UU.: el ThinPrep Imaging System (v. el capı́tulo 4.3 para con-
Pap convencional.12–14
sultar un comentario sobre este sistema de imagen) y el sistema
La citologı́a cervical en medio lı́quido se introdujo en 1996
de cribado primario TriPath Imaging’s FocalPoint. El último sis-
como una alternativa aprobada por la FDA a las pruebas de Pap
tema puede usarse en el cribado inicial de las pruebas convencio-
convencionales (ThinPrep). Los sistemas de citologı́a cervical en
nales de Pap, ası́ como las extensiones en medio lı́quido
medio lı́quido SurePath y MonoPrep obtuvieron posteriormente
SurePath del TriPath Imaging. El dispositivo puede detectar alte-
la licencia de la FDA en 1999 y 2006, respectivamente. Las
raciones celulares y por medio de algoritmos asigna a cada exten-
ventajas proclamadas de los sistemas de citologı́a cervical en
sión una puntuación. La puntuación ordena las extensiones de
medio lı́quido variaban dependiendo del fabricante. Todos los
acuerdo con la probabilidad de alteración. FocalPoint puede
sistemas en medio lı́quido afirman poseer una calidad del espéci-
identificar hasta un 25% de extensiones que no necesitan volver
men superior a la citologı́a convencional y algunos sistemas en
a revisarse. El restante 75% de las extensiones se criban manual-
medio lı́quido afirman haber mejorado la sensibilidad de la
mente. FocalPoint también identifica un 15% de las extensiones
prueba.12–14 La mayor idoneidad para el cribado automatizado y
cribadas a mano para someterlas a una segunda revisión manual
la capacidad para realizar de forma complementaria la prueba
basada en una puntuación que indica que tienen la mayor proba-
del virus del papiloma humano (VPH) hicieron que la citologı́a
bilidad de ser anómalas. Este 15% puede sustituirse por el reque-
cervical en medio lı́quido resultara atractiva tanto para los labo-
rimiento federal del 10% de volver a cribar las extensiones
ratorios como para los clı́nicos. A pesar del gasto añadido, la
negativas.18
citologı́a cervical en medio lı́quido fue rápidamente adoptada
FocalPoint no está aprobado para el cribado de extensiones en muje-
por la comunidad médica de EE. UU. En menos de 10 años desde
res de «alto riesgo». Además aún no se han establecido los patro-
su introducción, la citologıá en medio lı´quido ha captado más del 85%
nes de interpretación para las células endometriales en mujeres
del mercado de EE. UU. Recientemente el Reino Unido ha orde-
posmenopáusicas, los cambios reactivos asociados con radiación
nado que se use la prueba en medio lı́quido para el cribado del
y atrofia y algunos tumores malignos raros.18 Los estudios sobre
cáncer cervical. El cambio a la prueba en medio lı́quido se intro-
la precisión de FocalPoint varı́an. Los estudios muestran que
ducirá por completo en un perı́odo de 5 años.15 Para consultar
FocalPoint es equivalente o superior en precisión al cribado tradi-
un comentario más detallado sobre la citologı́a en medio lı́quido
cional manual de citologı́a cervical.19,20
véase el capı́tulo 4.3.
A pesar del éxito de la prueba de Pap y los posteriores avances
en el cribado del cáncer cervical, el cáncer cervical aún no ha sido
eliminado en EE. UU. En 2005 se estimó que 10.370 mujeres se
Prueba del virus del papiloma humano diagnosticaron de cáncer cervical y que unas 3.710 mujeres
murieron por cáncer cervical.21 Aproximadamente el 60% de las
Otro avance notable en el cribado del cáncer cervical fue la intro- mujeres diagnosticadas de cáncer cervical en EE. UU. nunca se
ducción de la prueba molecular de ácido desoxirribonucleico habı́an sometido a una prueba de Pap o no se la habı́an realizado
(ADN) de los VPH de alto riesgo para tratar a pacientes con alte- en los últimos 5 años.22 En todo el mundo el cáncer cervical es
raciones cervicales epiteliales. Usado principalmente como el segundo cáncer más frecuente en mujeres. En muchos
prueba inmediata en el manejo de mujeres con una interpre- paı́ses en vı́as de desarrollo que no tienen programas de cribado
tación de la citologı́a de células epidermoides atı́picas de signifi- es el cáncer más común en las mujeres .23 Los paı́ses con sistemas
cado indeterminado (ASCUS), la prueba del ADN de los VPH de sanitarios que no pueden absorber el gasto añadido de la prueba
alto riesgo también puede reemplazar o complementar a la en medio lı́quido, probablemente confiarán en la prueba de Pap
citologı́a en las pruebas de seguimiento en algunas circunstan- tradicional para el cribado del cáncer cervical.
cias. La principal ventaja de la prueba del ADN de los VPH de alto
riesgo es su alta sensibilidad para detectar carcinomas cervicales epider-
moides y sus precursores.16 Su uso junto con la citologı́a cervical
se destaca en las guı́as consensuadas para el tratamiento de las
mujeres con alteraciones cervicales citológicas de 2001 y 2006.17
REALIZACIÓN DE LA PRUEBA DE PAP
El sistema ThinPrep de citologı́a cervical en medio lı́quido tiene CONVENCIONAL
la aprobación de la FDA para realizar la prueba auxiliar del VPH.
En caso de una interpretación de ASCUS, el resto de la muestra Preparación de la paciente antes del muestreo
puede usarse para hacer la prueba de los VPH de alto riesgo. Sin
citológico cervical
embargo, hay que aclarar que el uso de la prueba de Pap conven-
cional no excluye automáticamente la prueba del VPH. El médico Antes de hacer ir a la paciente a la consulta para una prueba de
simplemente puede decidir si quiere tomar al mismo tiempo una Pap, la American Society of Cytopathology y la American Cancer
muestra cervical adicional para la prueba del VPH (v. Digene. Society recomiendan que se lleven a cabo varias acciones para
com [www.digene.com/healthcare_hvptest_01.html]). Para consultar optimizar la toma de la muestra citológica cervical (v. las guı́as
60
de 2001 de la American Society of Cytopathology [www.cytol-

pathology.org/guidelines/cervical-cytologyiii.php]). Estos pasos son
los siguientes: hay que intentar no citar a la paciente durante el
comienzo del perıódo menstrual y preferiblemente tampoco durante el
perıódo menstrual. Las mujeres deben abstenerse de mantener relacio-
nes sexuales aproximadamente 48 h antes del examen citológico. Las
mujeres deben evitar el uso de tampones, cremas vaginales, espumas y
geles anticonceptivos, ası´ como otras medicaciones vaginales en las
48 h antes de la prueba.
Se admite que algunas pacientes, a pesar de todos los esfuer-
zos de asesorar lo mejor posible, acuden a la consulta durante
el perı́odo menstrual. Es posible tomar la muestra para
citologı́a cervical en una paciente durante la menstruación; sin
embargo, la muestra puede verse limitada por la presencia de
sangre o hipocelularidad reactiva. Para algunas pacientes no es
práctico ni razonable volver a citarse para el examen. En tal
caso hay que intentar obtener la mejor muestra citológica posi-
ble y evitar la sangre en la medida de lo posible al recoger y
preparar el frotis.
Muestreo/recogida
Aunque la prueba de Pap inicial, tal y como la describieron
los Drs. Papanicolaou y Traut, usaba muestras del lecho vaginal,
la introducción de la espátula de Ayre para raspar la zona de
transformación cervical contribuyó sustancialmente al valor de
la citologı́a cervical. El muestreo citológico cervical requiere una
toma circunferencial de la zona de transformación cervical que
incluya la mucosa epidermoide ectocervical inmediatamente adyacente
a la zona de transformación y de la mucosa endocervical inmediata-
mente superior a la zona de transformación. Es importante recono-
cer que el muestreo citológico vaginal no tiene valor en el
cribado para la neoplasia cervical y no debe incluirse en la
muestra de citologı́a cervical. La muestra vaginal a menudo
tiene un componente de células inflamatorias importante y
muchas células superficiales epidermoides benignas que pueden
oscurecer la muestra de citologı́a cervical. Si hay sospechas de
neoplasia, como en las mujeres con exposición previa al dieti-
lestilbestrol (DES) in utero, deben tomarse muestras separadas
de los cuatro cuadrantes de la mucosa vaginal. Las cuatro mues-
Figura 4.2-1 Muestreo cervical con espátula y cepillo.
tras de citologı́a vaginal también deben enviarse de forma sepa-
rada de la muestra de citologı́a cervical.24–26 Para consultar un
comentario más detallado sobre la exposición al DES véase el
capı́tulo 20.
El muestreo extenso de la zona de transformación cervical precisa que el cepillo se inserte en el endocérvix hasta la unión
puede lograrse por medio de dispositivos adecuados para la toma de las cerdas del cepillo con el final del mango esté aproximada-
de muestras citológicas cervicales, como la espátula de punta mente al mismo nivel que el orificio externo. Una vez insertado
extensible para tomar muestras de la zona de transformación y el cepillo debe rotarse 1801 (una media vuelta) en el canal endocervi-
de la mucosa epidermoide adyacente y el cepillo endocervical cal. Normalmente no hay que hacer más rotaciones para unir de
para tomar muestras del endocérvix (fig. 4.2-1). Esta técnica de forma adecuada el endocérvix cerca de la unión escamocilı́ndrica,
muestreo combinado ha demostrado la menor tasa de falsos y las rotaciones excesivas pueden producir un sangrado indeseable que
negativos de todos los métodos convencionales de muestreo dis- puede oscurecer la muestra citológica.
ponibles.27–30 Hay disponibles espátulas de plástico y de madera, y El fabricante no recomienda el uso del cepillo endocervical
ambas se aceptan para el muestreo citológico. La espátula de plástico en las mujeres embarazadas porque el cepillo tiene un soporte
tal vez tenga algunas ventajas en los sistemas en medio lı́quido central rı́gido, normalmente de alambre fino, y el dispositivo
porque las células se despegan más fácilmente del plástico que de podrı́a teóricamente perforar la bolsa amniótica. Sin embargo,
la madera. un estudio publicado sobre el uso de los cepillos endocervicales en
El uso del cepillo endocervical requiere insertar el cepillo en el mujeres embarazadas no ha informado de complicaciones en una
endocérvix pero no en la cavidad endometrial. Esto normalmente serie.31 Una alternativa para las mujeres embarazadas es usar un
61
hisopo empapado en suero salino en lugar del cepillo para

tomar muestras del canal endocervical. Humedecer antes el
hisopo en suero salino estéril es necesario porque un hisopo Nombre
seco desecarı́a las células si el material no está adecuadamente
N.º de citopatología
húmedo.
Las mujeres embarazadas, sobre todo después del segundo Laboratorio/hospital
trimestre, tendrán una zona de transformación visible, y con un
muestreo cuidadoso con una espátula se suele poder tomar La muestra del
una muestra de la zona de transformación de forma correcta. El cepillo endocervical
dispositivo con hisopo no recoge el mismo número de células (enrollado)
se aplica primero
como un cepillo. Para el muestreo de rutina en la paciente no
embarazada, el hisopo no es el dispositivo de muestreo endocervical
preferido.32
Se han desarrollado una serie de dispositivos para el mues- La muestra de la zona
treo de células cervicales, y pueden revisarse en otros textos. de transformación
tomada con la
Los dispositivos de escoba cervical son atractivos porque son espátula de Ayre se
un solo instrumento y si se usan de forma adecuada, toman aplica frotando
muestras simultáneas del endocérvix, la zona de transforma- de forma rotatoria
ción y el ectocérvix. No hace falta una muestra separada de
citologı́a endocervical. La escoba también está aprobada para usar
en mujeres embarazadas. La escoba se usa insertando la porción
central más larga de la escoba en la abertura endocervical y
aplicando una ligera presión al cuello uterino para que las
cerdas se doblen. Luego la escoba se rota en un solo sentido
(horario o antihorario) realizando cinco rotaciones completas. Si
se rota la escoba en dos sentidos diferentes se suelen recoger
Figura 4.2-2 Técnica recomendada para la aplicación manual del material
menos células. Cuando el dispositivo se usa para citologı́a celular sobre el portaobjetos de cristal.
convencional, la muestra se aplica al portaobjetos de cristal
simplemente frotando la escoba contra el portaobjetos, fiján-
dolo rápidamente. El dispositivo de escoba también es aplica-
ble a la citologı́a en medio lı́quido y puede enjuagarse en EVALUACIÓN DE LA PRUEBA DE PAP
solución conservadora (ThinPrep) o bien puede retirarse la CONVENCIONAL COMO TÉCNICA
escoba del mango y colocarse en la solución fijadora DE CRIBADO
(SurePath).
La prueba de cribado ideal

El cáncer cervical es una enfermedad especialmente idónea para
Aplicación del material celular una prueba de cribado preventiva. Las tasas de prevalencia del
sobre el portaobjetos cáncer cervical en potencial desarrollo son altas.
La progresión hacia el cáncer cervical se asocia con unas altas
Al contrario que la citologı́a en medio lı́quido, la citologı́a tasas de morbilidad y mortalidad. El cáncer cervical tı́picamente
convencional requiere que el médico prepare la muestra está precedido por una fase latente preinvasiva relativamente
manualmente. Aunque hay muchos métodos para este proceso, larga que puede detectarse por citologı́a cervical, tratarse y
el siguiente ha mostrado excelentes resultados. Se etiqueta un curarse. La prueba de Pap es la prueba ideal de cribado porque
portaobjetos por la zona opaca con el nombre del paciente y no es cara, es fácil de administrar y no conlleva un riesgo signifi-
cualquier otro dato identificativo usando un lápiz del número cativo para la paciente.
dos. Entonces se obtiene el espécimen con una espátula de
Ayre y un cepillo de citologı́a cervical. La muestra del cepillo
endocervical se rueda en el ángulo correcto a lo largo del eje mayor Calidad de la prueba de Pap
del portaobjetos, cerca del borde opaco, cubriendo menos de un ter- A pesar de las limitaciones conocidas de la citologı́a convencional,
cio del portaobjetos rodando varias veces el cepillo (fig. 4.2-2). La sólo el 0,3-0,5% de los especı´menes son considerados no satisfactorios
muestra de la espátula se aplica después a la porción restante del para su interpretación.34 Sin embargo, más del 15% de las pruebas de
portaobjetos, al menos en los dos tercios restantes, mediante un Pap tienen una calidad limitada por el oscurecimiento por sangre o
movimiento rotatorio de la cara de la espátula que contiene la inflamación o áreas de engrosamiento celular.19,35
muestra cervical a lo largo del portaobjetos de cristal (v. fig. 4.2-2).
Inmediatamente después de preparar el frotis con la espátula
hay que fijar rápidamente el portaobjetos con un aerosol fija-
Sensibilidad y especificidad de la prueba
dor o poniéndolo en etanol al 95%. Es importante que el mate- Para la detección del cáncer cervical y sus precursores, la
rial celular aplicado no se seque al aire. El componente del citologı́a convencional tiene una alta tasa de especificidad (rango
cepillo endocervical se secará más despacio que el de la espá- 79-100%, media 95%) y una sensibilidad aceptable (rango 30-
tula, por eso se aplica antes.33 80%, media 47%).36
62
Aunque la sensibilidad de la prueba es aceptable, no es colposcopia. El coste del cribado automatizado también puede
óptima. La tasa de falsos negativos asociados a la prueba tradicio- compensarse parcialmente al aumentar la productividad.
nal de Pap se ha reconocido como uno de sus principales puntos
débiles como parámetro de una prueba de cribado.
Un informe de una citologı́a cervical falso negativo es un
MATICES CITOLÓGICOS ASOCIADOS
informe negativo de una paciente que tiene un carcinoma cervi- A LA PRUEBA DE PAP
cal o una neoplasia intraepitelial cervical de grado alto. Las tasas
de falsos negativos se deben principalmente a problemas de La prueba de Pap puede detectar todos los tipos de alteraciones
muestreo en que las células anómalas no se colocan en el porta- epiteliales, incluyendo las células epidermoides atı́picas, el carci-
objetos o por cualquier otro motivo no se someten al examen noma de células epidermoides, las células intraepiteliales epider-
microscópico. Se estima que los problemas de muestreo son los cau- moides de grado alto y el adenocarcinoma cervical (fig. 4.2-3).
santes de aproximadamente dos tercios de los informes de citologıá cer- Tanto las pruebas de Pap convencionales como la citologı́a en
vical falsos negativos. Los problemas de muestreo suelen relacionarse medio lı́quido pueden detectar infecciones cervicales especı́ficas,
con un raspado inadecuado de la zona de transformación cervical del como las debidas a Candida, Actinomyces, Trichomonas vaginalis y
cuello uterino, donde se dan la inmensa mayorıá de las lesiones virus del herpes simple.
neoplásicas cervicales. A veces un exudado inflamatorio, sangre, Cuando se introdujo la citologı́a en medio lı́quido en 1996
lubricantes o zonas de engrosamiento celular pueden oscurecer se admitió que existı́an ciertos matices en la interpretación de
las células potencialmente diagnósticas del portaobjetos. Algunas estas preparaciones que diferı́an de las pruebas convencionales.
células neoplásicas pueden ser demasiado cohesivas y se resisten Para adaptar estos matices de interpretación, los técnicos de
al muestreo por raspado. También se reconoce que las células citologıá y los patólogos debıán someterse a un entrenamiento adicional
recogidas pueden quedarse en el dispositivo de muestreo y no antes de poder usar las pruebas en medio lı´quido en sus laboratorios.
ponerse sobre el portaobjetos o en la solución de recogida remi- Ahora que más del 85% del mercado del cribado cervical en
tida para el examen citológico. También es posible que se pier- EE. UU. usa preparaciones en medio lı́quido, tal vez los técnicos
dan células del portaobjetos una vez aplicadas debido a una de citologı́a y los patólogos en formación necesiten un entrena-
mala fijación o a falta de cohesividad de las células neoplásicas al miento adicional para interpretar la citologı́a convencional. Los
portaobjetos de cristal.37 principiantes en la prueba de Pap convencional tendrán que
Los errores falsos negativos asociados al fracaso a la hora de adaptarse a los artefactos de la prueba, como las áreas de engro-
identificar células diagnósticas en las extensiones de citologı́a cer- samiento celular, el oscurecimiento por sangre o inflamación y el
vical se relacionan con dos puntos clave: el cribado o la interpre- artefacto debido al secado al aire. Además las células displásicas de
tación. Los errores de cribado aparecen cuando el técnico en las pruebas convencionales tienden a tener núcleos «manchados» más
citologı́a que examina la muestra no consigue identificar las célu- oscuros en comparación con las células displásicas de las extensiones en
las anómalas que están presentes. Los errores de cribado son respon- medio lı´quido (fig. 4.2-4). Las células diagnósticas pueden concen-
sables de algo menos de un tercio de los falsos negativos. Los errores trarse en ciertas áreas del portaobjetos y distribuirse de forma irregular,
de interpretación aparecen cuando las células anómalas identifi- en contraste con la distribución más aleatoria de las células anómalas
cadas no se reconocen como células displásicas o malignas. Los que se aprecia en los portaobjetos en medio lı´quido. Esta concentra-
errores interpretativos pueden deberse a que el técnico en ción de células diagnósticas realmente puede ser un artefacto
citologı́a o el citopatólogo no reconozcan las células en cuestión. realmente útil, identificado rápidamente por el técnico en
Los errores interpretativos dan cuenta del porcentaje más pequeño de citologı́a experimentado (fig. 4.2-5).
resultados falsos negativos asociados con la prueba de Pap.38
El tema del cumplimiento de la paciente puede afectar de
forma significativa a la precisión de la prueba de Pap. La sensibili-
dad puede mejorarse en gran medida repitiendo la prueba a los interva-
los regulares recomendados. Además el valor predictivo negativo
de la prueba mejora con cada resultado negativo consecutivo. El
riesgo de una mujer de desarrollar cáncer cervical disminuye significa-
tivamente en proporción al número de pruebas negativas que tenga. En
un estudio, una prueba de Pap negativa disminuyó el riesgo en un
48%. Una mujer con cinco o más resultados negativos habıá eliminado
prácticamente el riesgo de no identificar un cáncer cervical (un valor
predictivo negativo cercano al 100%).39
Coste
Uno de los criterios para una prueba de cribado ideal es que no
debe ser costosa. Ciertamente la prueba de Pap convencional no
es costosa. La citologı́a cervical en medio lı́quido, la prueba del
VPH y el cribado automatizado añaden un valor pero también
añaden un gasto significativo al cribado cervical. Hasta cierto
punto, la mejor sensibilidad de la prueba puede contrarrestar
parcialmente los costes añadidos permitiendo de forma segura
un aumento del intervalo entre las pruebas. Una mejor precisión Figura 4.2-3 Prueba de Pap convencional que muestra células glandulares
de la prueba podrı́a reducir las derivaciones innecesarias para anómalas compatibles con adenocarcinoma.
63
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139–143.
65
4.3: Citología en medio líquido

de capa fina
Juan Felix
PUNTOS CLAVE ’
La tecnología en medio líquido de capa fina ha demostrado ser
superior a la citología convencional para el diagnóstico del
’
Las regulaciones de la Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
adenocarcinoma.
limitan a 100 el número de muestras citológicas que un técnico en
citología puede cribar en un período de 24 h. Ordenan que se
vuelvan a cribar al menos el 10% de las muestras que inicialmente se
interpreten como normales por un técnico en citología. También
ordenan reintervenir sobre los técnicos en citología que La citologı́a en medio lı́quido permite recoger los especı́menes
infradiagnostiquen de forma clínicamente significativa. de Pap en una solución lı́quida, procesarlos a máquina en prepa-
’
La tecnología en medio líquido se desarrolló dirigida a las cinco raciones de una capa en un portaobjetos de cristal y precribarlos
principales limitaciones de la citología convencional: el fracaso a la
por un sistema de análisis de imagen informatizado. La muestra
hora de capturar el espécimen completo obtenido de la paciente, la
fijación inadecuada del espécimen, la distribución no aleatoria de las residual que no se utiliza está disponible para realizar pruebas
células anormales en la muestra, los elementos que oscurecen y la moleculares auxiliares, incluyendo una variedad de exámenes pedi-
variabilidad técnica en la calidad del frotis. dos por adelantado o inmediatos. El grueso de las pruebas comple-
’
La recogida y el mezclado de la muestra en líquido permite una mentarias son pruebas inmediatas para el virus del papiloma
identificación consistente de las células anómalas humano (VPH) o citologı́a interpretada como células epidermoides
independientemente del método utilizado (ThinPrep o AutoCyte atı́picas de significado indeterminado (ASCUS); sin embargo, otras
Prep). pruebas complementarias de un medio lı́quido están ganando acep-
’
A pesar de las limitaciones de los datos actuales, los estudios tación rápidamente. Los ejemplos incluyen las enfermedades de
demuestran un beneficio significativo de la tecnología en medio transmisión sexual, como la clamidiosis y la gonorrea, ası́ como las
líquido de capa fina sobre el Pap convencional para detectar los
pruebas para enfermedades congénitas, como las mutaciones para
precursores del cáncer cervical y para mejorar la adecuación del
la fibrosis quı́stica.
espécimen.
’
El resumen de los estudios directo al vial sobre ThinPrep mostraron Los cambios que ha aportado la citologı́a en medio lı́quido
una mejoría del 140% en la detección de lesiones intraepiteliales han aumentado la sensibilidad y la especificidad diagnósticas
epidermoides (LIE) sobre los controles históricos con citología sobre la prueba de Pap convencional, mientras que mantiene la
convencional. El resumen de los estudios directo al vial sobre neutralidad en los costes para el sistema sanitario. Además el
AutoCyte Prep mostraron un aumento mayor del 200% en la aumento en la productividad logrado por la imagen informati-
detección de LIE sobre los controles históricos con citología zada ha eliminado temporalmente la laguna en la población
convencional. activa inminente causada por la reducción en el número de técni-
’
Los estudios demuestran una mejoría estadísticamente significativa cos de citologı́a de EE. UU.
en la correlación entre el diagnóstico en medio líquido y los
resultados de la biopsia al compararlos con la citología convencional.
’
Actualmente hay dos sistemas aprobados por la Food and Drug
Administration (FDA) que utilizan el cribado asistido por ordenador ANTECEDENTES
de las pruebas de Pap: el AutoPap 300 y el ThinPrep Imaging System.
Los técnicos en citología pueden cribar un gran número de muestras
con menor fatiga de lo que podían bajo los límites anteriores El Dr. George Papanicolaou introdujo la citologı́a cervical en la
ordenados por la CLIA. práctica clı́nica alrededor de 1940.1 En 1945 el frotis de Pap reci-
’
Se han logrado pruebas complementarias del volumen residual de bió el apoyo de la American Cancer Society (ASC) como método
líquido recogido en la citología en medio líquido para el virus del efectivo para la prevención del cáncer cervical. La reducción sig-
papiloma humano (VPH), clamidias y virus del herpes simple (VHS). nificativa en la incidencia y mortalidad del cáncer cervical en
’
La valoración microscópica de las muestras en medio líquido de EE. UU., Canadá y Europa Occidental en los últimos 50 años ha
capa fina difieren de la valoración de la citología preparada de forma
sido ampliamente acreditada a la aplicación extensa de los pro-
convencional.
gramas de cribado por citologı́a cervical.2–5 La ingeniosa técnica
’
La citología en medio líquido mejora tanto las irregularidades
nucleares como el patrón de cromatina que se observa en la LIE de de recoger las células descamadas del cuello uterino, colocarlas
grado bajo (LIEGB) y resalta la cavidad citoplásmica, mejorando el sobre un portaobjetos de cristal y examinarlas al microscopio ha
verdadero borde interno del aclarado coilocítico. permanecido sin grandes cambios los últimos 50 años. Sólo en
’
Aunque la citología en medio líquido reduce la hipercromasia los años ochenta una serie de acontecimientos instaron a revaluar
degenerativa de la LIE de grado alto (LIEGA), no afecta a la la eficacia del método convencional del frotis de Pap. Una explo-
hipercromasia causada por aneuploidía. Esta mejoría ayuda a sión tecnológica en el campo culminó con la introducción de la
distinguir las células con alteraciones de grado alto de las benignas citologı́a en medio lı́quido de capa fina.
que las imitan. La Fuerza Aérea de EE. UU. publicó el primer incidente docu-
’
Al mejorar la calidad de la extensión, la citología en medio líquido mentado de deficiencias en los laboratorios de citologı́a ginecoló-
reduce la proporción de diagnósticos de células epidermoides
gica. Las alegaciones que afirmaban imprecisiones en los
atípicas de significado indeterminado (ASCUS) permitiendo que se
diagnósticos de los frotis de Pap realizadas por un laboratorio
clasifiquen más casos de forma correcta como normales o LIE.
contratado entre 1972 y 1977 terminaron en una investigación
66
por las agencias del gobierno. Estas investigaciones condujeron

al descubrimiento de un gran número de infradiagnósticos del
LIMITACIONES DE LA CITOLOGÍA
personal de la Fuerza Aérea y sus subsidiarios, que se atribuyeron CONVENCIONAL
en gran medida a la escasa regulación del personal del laborato-
rio y a la gran carga de trabajo que sufrı́an.6 En 1987 un informe La eficacia de la citologı́a cervical se basa en la presunción de
de investigación altamente publicitado publicado en el Wall que si existe una alteración en el cuello uterino, será recogida por
Street Journal denunciaba las pésimas prácticas de algunos labora- el dispositivo del frotis de Pap y transferida al portaobjetos
torios de citologı́a del este de EE. UU.7 El informe exponıá las de cristal. Esto presupone que se transferirá un número adecuado
polı´ticas de varios laboratorios con un gran volumen y de bajo coste que de células anómalas. Hutchinson et al. examinaron la primera de
animaban a la excesiva productividad de sus técnicos en citologıá de estas premisas y mostraron que los dispositivos de recogida utili-
cribado a expensas de perder precisión. Se han documentado proble- zados habitualmente para la citologı́a cervical recogı́an entre
mas similares en otros laboratorios pero no recibieron tanta aten- 600.000 y 1,2 millones de células epidermoides cervicales, pero
ción.8 Incitadas por las protestas públicas, las posteriores menos del 20% de las células recogidas se transferı́an al portaob-
investigaciones del gobierno sobre estas y otras quejas llevaron a jetos de cristal (fig. 4.3-1).23 El fracaso en la transferencia de la
las guı́as recomendadas para la práctica de la citologı́a que culmi- mayorı́a de la muestra de células epidermoides al portaobjetos da
naron en una enmienda a la Clinical Laboratory Improvement Act una explicación viable de las altas tasas de falsos negativos indi-
(CLIA) en 1988.9 La CLIA 1988 establecı́a los lı́mites de carga de cadas en los estudios previamente mencionados. Fue especial-
trabajo de los técnicos de citologı́a, que incluı́an lı́mites en el mente molesto darse cuenta de que la transferencia de células al
número de muestras que podı́an cribar cada dı́a, e instauró nor- portaobjetos de cristal es un evento aleatorio, y por lo tanto estadı´stica-
mas de actuación para los laboratorios y para los profesionales mente sujeto a error si la población de células anormales no se distri-
del laboratorio. Las regulaciones de la CLIA limitan a 100 el número buye homogéneamente por el espécimen.
de muestras de citologıá que puede cribar un técnico en citologıá en un La preparación de la citologı́a convencional por el clı́nico es
perıódo de 24 h. Ordenan cribar no menos del 10% de las muestras una técnica altamente variable y muy poco controlada. La aplica-
que se interpretaran inicialmente como normales por un técnico en ción óptima de las células sobre el portaobjetos de cristal debe
citologıá. También ordenan reintervenir sobre los técnicos en citologıá realizarse de forma sistemática para extender de forma uniforme
que infradiagnostiquen de forma clıńicamente significativa. las células epidermoides a través de toda la superficie del porta-
En los años siguientes hubo numerosos estudios que evalua- objetos y maximizar la transferencia de células minimizando el
ban la sensibilidad de la prueba citológica convencional. La sen- aglutinamiento. Además la transferencia de las células al portaob-
sibilidad del frotis de Pap convencional oscilaba entre el 31 y el jetos debe realizarse rápidamente para fijar pronto el espécimen
89%, dependiendo del diseño, la población y el criterio de valo- y evitar que se seque al aire o que las células se degeneren.
ración del estudio.10–19 Hay que observar que en las tres series en
las que la causa de un resultado falso negativo se investigó, el
recribado cuidadoso de las muestras mostró que los errores de
cribado eran menos frecuentes que los errores de mues-
treo.11,12,19 Estos datos sugerı́an que las limitaciones de la Errores de muestreo y de preparación
citologı́a convencional se relacionaban con algo más que una
práctica inadecuada en el laboratorio o que el error humano de 100
los técnicos en citologı́a. La evaluación sistemática de la citologı́a
convencional culminó con la publicación de dos metaanálisis de
la literatura mundial.20,21 Estos dos estudios demostraron que la sen-
75
sibilidad de la citologıá convencional era menor del 50% para la
Porcentaje de células
detección de los precursores del cáncer cervical. 93% 82% 92%

Las regulaciones impuestas por la CLIA representaron para de las de las de las
los directores de los laboratorios una interminable lista de retos. células células células
50
Las limitaciones en la carga de trabajo aumentaron la demanda
de técnicos en citologı́a. Esto supuso una gran tensión en el sis-
tema. Hubo un alivio temporal al descender el número de mues-
tras por paciente al combinar las muestras cervical, endocervical 25
y vaginal en un mismo portaobjetos. Esto se hizo a pesar de la
precariedad de datos que apoyaran que la eficacia era la misma
con esta técnica, en comparación con la realización de múltiples
portaobjetos.22 A pesar de estas medidas, la perspectiva de ser 0
incapaces de afrontar la demanda de citologı́as cervicales de cri- Hisopo/espátula Cepillo Dispositivo
endocervical/espátula de escoba
bado en el futuro era alarmante. Los avances en el análisis de
imagen y el aumento de la velocidad de los procesadores infor- Células enjuagadas del Células transferidas al
máticos permitió el desarrollo de instrumentos automatizados dispositivo de recogida portaobjetos
que podı́an asistir o incluso reemplazar a los técnicos en tras la preparación del frotis
citologı́a en la tediosa tarea de cribar los frotis de Pap. Aunque se
realizaron varios esfuerzos para idear equipos que evaluaran la Figura 4.3-1 Cada barra de este gráfico muestra el número total de células
recogidas por los tres dispositivos de muestreo cervical más comunes: la
citologı́a convencional, seguı́a habiendo limitaciones (muestreo
espátula de Ayre y el hisopo de algodón, la espátula de Ayre y el cepillo
y preparado) inherentes a una extensión preparada de forma con- endocervical y el dispositivo de escoba. La porción de la muestra que se
vencional que planteaban impedimentos infranqueables al análi- adhiere al portaobjetos de cristal se representa en verde, mientras que la
sis informático. porción azul se queda en el dispositivo y se descarta.
67
Además de estos retos técnicos existen variables incontrolables

que afectan a la optimización de la citologı́a convencional.
PRINCIPIOS DE LA EFICACIA
Las células inflamatorias y la sangre compiten por el espacio DE LA CITOLOGÍA EN MEDIO LÍQUIDO
disponible en el portaobjetos de cristal. En casos extremos las
células inflamatorias o la sangre podrı́an sustituir u oscurecer La tecnologı́a en medio lı́quido se desarrolló dirigida a las cinco
las células epidermoides, creando un impedimento para el análisis principales limitaciones de la citologı́a convencional: el fracaso
visual (fig. 4.3-2). Por último, las células epidermoides inflamadas en la captura de todo el espécimen obtenido de la paciente, la
y las células epidermoides normales al final de la fase lútea pueden fijación inadecuada del espécimen, la distribución no aleatoria
formar agregados gruesos tridimensionales que oscurecen la visuali- de las células anómalas en la muestra, los elementos que oscure-
zación de las células diagnósticas (fig. 4.3-3). Los estudios que cen y la variabilidad técnica en la calidad del frotis. La recogida
evalúan la idoneidad de la citologı́a convencional informan de de células directamente en un lı́quido fijador se dirige a las dos
que más del 15% de los frotis de Pap se ven limitados por la primeras limitaciones. Si se sigue una técnica correcta, la gran
presencia de sangre que oscurece, inflamación o áreas gruesas de mayorı́a de las células recogidas por los instrumentos de mues-
células epidermoides solapadas.23,24 treo se aclaran en el medio lı́quido, capturando prácticamente la
Se creı́a que las limitaciones establecidas de la citologı́a con- muestra entera obtenida de la paciente en el vial. Además al
vencional suponı́an un obstáculo para el buen desarrollo de un sumergir el dispositivo de recogida cervical en el lı́quido fijador,
dispositivo de cribado asistido por ordenador. Las imitaciones las células se fijan instantáneamente, evitando el dañino contacto
inherentes debı́an superarse para crear una tecnologı́a asistida con el portaobjetos seco y minimizando la degeneración tras la
por ordenador que fuera superior al método de la citologı́a recogida y el secado al aire.
convencional. Tras colocar las células en el lı́quido fijador se realiza la
mezcla mecánica de las células. Aunque los diferentes productos
que utiliza la tecnologı́a en medio lı́quido tienen distintos
métodos de mezclado, el principio es el mismo. Al mezclar las
células se crea una muestra homogénea en la que las células
anómalas, si las hay, se distribuyen de forma regular por todo
el lı́quido. La homogeneidad del espécimen minimiza los resul-
tados falsos negativos, que se ven en la citologı́a convencional
como resultado de la distribución no aleatoria de las células
anómalas. La homogeneidad de la muestra es crı́tica porque la
citologı́a convencional no captura la muestra completa de célu-
las recogidas de la paciente, sino que contendrá sólo una parte
proporcional relativamente pequeña de las células. Hutchinson
et al. demostraron la eficacia de este proceso produciendo múl-
tiples extensiones de muestras anómalas e identificando células
anómalas en casi todas las extensiones.25 El efecto de la reco-
gida lı́quida y del mezclado de la muestra parece aportar una
Figura 4.3-2 Microfotografía de un frotis de Pap convencional que muestra identificación consistente de células anómalas independiente-
numerosos glóbulos rojos y células inflamatorias que cubren las células mente del método en medio lı́quido que se use. Khalbuss et al.
epidermoides cervicales, obstruyendo la visualización de los detalles celulares usaron un cepillo de dientes eléctrico modificado para mezclar
( 100). las células residuales del medio lı́quido obtenidas de la recogida
para citologı́a convencional. Las muestras se realizaron por
simple centrifugado sobre los portaobjetos de cristal. A pesar
de la simplicidad del procedimiento se demostró una equiva-
lencia diagnóstica con el frotis de Pap preparado de forma
convencional.26
Las otras limitaciones de la citologı́a convencional, los ele-
mentos que oscurecen y el grosor de la muestra, se manejan de
forma distinta con los productos en medio lı́quido disponibles
actualmente. El ThinPrep usa un cilindro de policarbonato que
sujeta una membrana con un tamaño de los poros de 8 mm para
mezclar y luego succionar el medio lı́quido. A medida que el
fluido recogido pasa por esta barrera semipermeable, la mem-
brana atrapa las células epidermoides y los organismos infeccio-
sos pero permite que pase gran parte de los desechos y algunas
células inflamatorias. Cuando el sensor de presión determina que
se han acumulado suficientes células epidermoides en la mem-
brana, se detiene la succión, y la membrana se coloca sobre el
portaobjetos de cristal para que se transfieran las células. La
muestra residual que no se ha utilizado se puede usar para reali-
Figura 4.3-3 Microfotografía de un frotis de Pap convencional que muestra
agregados de células epidermoides. Algunos agregados se asocian con células zar pruebas auxiliares moleculares.
inflamatorias, mientras que otras zonas se componen solamente de agregados AutoCyte Prep utiliza un gradiente lı́quido sobre el que se
de células epidermoides ( 100). coloca la muestra tras agitarla vigorosamente. Luego la muestra y
68
el gradiente se centrifugan. El gradiente concentra preferente- en la detección de los precursores del cáncer cervical y en la
mente células epidermoides, retirando parcialmente las sustan- mejorı́a de la adecuación del espécimen.
cias extrañas, la sangre y las células inflamatorias. Una parte Los primeros estudios que comparan el ThinPrep y el
alı́cuota de este filtrado se pipetea por un robot en una cámara, y AutoCyte Prep (antes conocido como Cyto-Rich) se realizaron
la muestra se deposita por gravedad sobre el portaobjetos. Tanto con las primeras versiones de los dispositivos que posteriormente
la técnica de ThinPrep como la de AutoCyte producen prepara- sufrieron modificaciones significativas. No revisaremos estos
ciones consistentes y de capa fina de células epidermoides libre estudios en detalle, ya que los dispositivos estudiados fueron
de sustancias extrañas. Ambos productos dan lugar a áreas circu- sustituidos con versiones más modernas, y estas versiones más
lares que contienen de 50.000 a 75.000 células por extensión. modernas son las únicas clı́nicamente disponibles. La impor-
tancia de estos primeros estudios fue que demostraron la equi-
valencia diagnóstica con la citologı́a convencional a pesar
del importante sesgo introducido por el diseño de muestras
EFICACIA DE LA TECNOLOGÍA EN MEDIO partidas.19,22,27–36
LÍQUIDO DE CAPA FINA La mayorı́a de los estudios más recientes usan versiones de
los dispositivos automatizados aprobados por la Food and Drug
La eficacia de la citologı́a en medio lı́quido de capa fina ha sido Administration (FDA) y se revisan y resumen en las tablas 4.3-1 a
evaluada por medio de numerosos ensayos clı́nicos. Se han 4.3-4. Los estudios se dividen en diseño de muestras partidas y
usado dos tipos de diseño en la mayorı́a de los estudios publica- de uso deseado directo al vial. El examen de los datos reveló que
dos: el diseño de muestras partidas y el diseño de uso deseado la citologı́a en medio lı́quido funciona mejor que la citologı́a
directo al vial. Los estudios de muestras partidas utilizan un 0. convencional en la detección de los precursores del cáncer cervi-
diseño de una sola recogida de muestras. Se prepara una muestra cal. De hecho, solamente un estudio no pudo encontrar más
por el método de la citologı́a convencional. El material residual lesiones intraepiteliales epidermoides (LIE) con las muestras en
que queda en el dispositivo de recogida se aclara en el medio de medio lı́quido que con los frotis convencionales, demostrando
recogida y se envı́a para la preparación de capa fina. Este diseño un descenso no significativo del 3% en la detección de LIE.35
de estudio tiene un sesgo a favor de la citologı́a convencional, El rendimiento equivalente o superior del método en medio
que se prepara primero y que puede dejar al resto de la muestra lı́quido de capa fina es particularmente llamativo en los estudios
sin células para la preparación de capa fina. En el diseño de uso de muestras partidas en los que el frotis convencional no pudo
deseado directo al vial, la muestra cervical se deposita directa- mostrar LIE que posteriormente se identificaron en las células
mente en el medio lı́quido de recogida. Los controles de citologı́a residuales. El rango de mejorı́a lograda por la citologı́a en medio
convencional se obtienen de poblaciones emparejadas de sujetos lı́quido en el estudio de muestras partidas estaba entre el 6 y el
control históricos. Hay muchos sesgos inherentes al método 110% con la tecnologı́a ThinPrep y entre el 3 y el 137% con la
directo al vial. Incluyen las diferencias en las poblaciones estudia- tecnologı́a AutoCyte Prep (v. tablas 4.3-1 y 4.3-3. En resumen, la
das, el sesgo de elección basándose en la capacidad de poder per- mejorı́a mostrada en estos estudios fue del 15% con
mitirse una tecnologı́a más cara, y la selección de mujeres de alto ThinPrep23,37–41 y del 18% con AutoCyte Prep.27,35,43–45
riesgo, lo que hace que parezca que la prueba tiene mayor sensi- Ya que los estudios directos al vial que usaron ThinPrep des-
bilidad. Hasta la fecha no se han realizado ensayos clı́nicos pros- cubrieron unas mejorı́as tan marcadas en la detección de LIE, se
pectivos aleatorizados que comparen estas tecnologı́as con la sospechaba que el aumento en los diagnósticos de LIE podrı́a
citologı́a convencional. A pesar de estas limitaciones, los estudios deberse a un «exceso de recuento» por parte de citopatólogos
incluyen un exceso de 500.000 mujeres con la preponderancia de demasiado entusiastas en vez de una verdadera detección de alte-
los datos, lo que indica un beneficio significativo de la citologı́a raciones. Un resumen de los estudios directos al vial para
en medio lı́quido de capa final sobre la citologı́a convencional ThinPrep mostró un 140% de mejorı́a en la detección de LIE
Tabla 4.3-1 Resultados del ThinPrep en los estudios de muestras partidas
No
Conv. TP ASCUS satisfactoria SPLP
Referencia N.F de casos LIE LIE % aumento TP Conv. TP Conv. TP Conv.
Lee, 1996 6.747 8% 9,4% 18,4% 7,7% 7,4% 1,6% 1,9% 27,8% 19,8%
Roberts, 1997 35.560 2% 2,3% 11,7% N/A N/A 3,5% 0,7% 8,3% 20%
Corkill, 1998 1.583 2,7% 5,6% 109,5% 3,7% 5,1% N/A N/A 2,2% 0,3%
Shield, 1999 300 7% 8,3% 19,1% N/A N/A 17,3% 6,3% N/A 15,3%
Wang, 1999 972 4,4% 6% 34,9% N/A N/A N/A N/A N/A N/A
Hutchinson, 8.636 4,9% 5,2% 6% 1,8% 7,5% N/A N/A N/A N/A
1999
Conv., convencional; SPLP, satisfactoria pero limitada por; TP, ThinPrep.
69
Tabla 4.3-2 Resultados del ThinPrep en los estudios directos al vial
N.F de casos Conv. TP ASCUS No satisfactoria SPLP

Referencia Conv./TP LIE LIE Aumento Conv. TP Conv. TP Conv. TP
Weintraub, 1997 13.067/18.247 1% 2,9% 190% 1,6% 2,7% 0,7% 0,3% 30,9% 10,9%
Papillo, 1998 18.569/8.541 1,6% 2,5% 56% 9% 6,6% 0,2% 0,4% 4,8% 4,4%
Bolick, 1998 39.408/10.694 1,1% 2,9% 164% 2,3% 2,9% 1% 0,3% 17,8% 11,6%
Dupree, 1998 22.323/19.351 1,2% 1,7% 40% 4,9% 4,6% 2% 3,8% N/A N/A
Guidos, 1999 5.423/9.583 1,3% 4,7% 262% 2% 3,4% 1,2% 0,5% 21,4% 0,7%
Carpenter, 1999 5.000/2.727 7,7% 10,5% 36% 12,5% 6,9% 0,6% 0,3% 19,4% 10,5%
Diaz-Rosario, 2000 74.756/56.339 1,8% 3,2% 79% 4,8% 4,5% 0,2% 0,7% 22% 18,7%
Weintraub, 2000 129.619/39.455 0,6% 2,3% 141% 1,5% 2,4% 0,3% 0,2% 27,8% 8,1%
Tabla 4.3-3 Resultados del AutoCyte Prep en los estudios de muestras partidas
Conv. Prep ASCUS No satisfactoria SPLP

Referencia N.F de casos LIE LIE Aumento Conv. Prep Conv. Prep Conv. Prep
Vassilakos, 1996 560 3,8% 4,6% 24% 12,9% 7,7% 5,4% 3,8% 28,3% 8,4%
Takahashi, 1997 2.000 3,5% 3,4% -3% 1,1% 4,6% N/A N/A N/A N/A
Wilbur, 1997 286 4,2% 9,1% 117% 13,6% 13,3% 3,5% 1,1% 30% 16%
Bishop, 1998 8.983 5,2% 5,9% 13% 6% 6% 1% 0,6% 28,1% 15,8%
Kunz, 1998 554 1,4% 3,4% 137% 3,3% 3,3% 19% 12% N/A N/A
Minge, 2000 14.539 4,4% 5,8% 32% 5,9% 5,9% 0,9% 0,6% N/A N/A
Tabla 4.3-4 Resultados del AutoCyte Prep en los estudios directos al vial
N.F de casos Conv. Prep ASCUS No satisfactoria SPLP

Referencia Conv./Prep LIE LIE Aumento Conv. Prep Conv. Prep Conv. Prep
Vassilakos, 1998 15.402/32.655 1,1% 3,6% 224% 3,7% 1,6% 1,9% 0,4% 13,4% 2,7%
Vassilakos, 1999 88.569/111.358 2% 3,2% 63% 3% 1,2% 1,5% 0,2% 4,6% 1,2%
Vassilakos, 2000 19.923/81.120 1,2% 3,4% 283% 3,5% 1,9% N/A N/A N/A N/A
Tench, 2000 10.367/2231 1% 1,7% 67% 3,8% 5,5% 2,9% 0,4% 31% 16%
sobre los controles históricos de citologı́a convencional24,46–52 citopatólogos se encuentra en varios estudios en los que hay disponi-
(v. tabla 4.3-2). bles subgrupos de mujeres con seguimiento histológico. Papillo et al.
Un resumen de los estudios directos al vial para AutoCyte encontraron un aumento estadı́sticamente significativo en la especifi-
Prep es parecido, con un aumento mayor del 200% en la detec- cidad de un diagnóstico de LIE con ThinPrep (81%) frente a la
ción sobre los controles históricos convencionales53–56 (v. ta- citologı́a convencional (72%).50 Diaz-Rosario et al. hallaron una
bla 4.3-4). Hay que observar que tres de los cuatro estudios especificidad equivalente entre ThinPrep (74%) y la citologı́a conven-
directos al vial con AutoCyte Prep usaron el pipeteado manual para cional (79%), determinada por la neoplasia intraepitelial cervical
preparar los portaobjetos en lugar del instrumento aprobado por la (NIC) demostrada por biopsia.47 Por último, Hutchinson et al. pre-
FDA.54,55 Sin embargo, el estudio directo al vial con AutoCyte Prep sentaron datos de correlación histológica de un estudio basado en la
que usó el instrumento y procedimiento aprobados por la FDA población de Costa Rica.23 Los resultados de correlación con la biop-
mostró un aumento del 67% en la detección de LIE.53 sia en este estudio mostraron que la especificidad del diagnóstico con
La confirmación de que este aumento de LIE es por verdadera ThinPrep era del 85,4% comparada con el 88,8% de la citologı́a con-
detección en lugar de «exceso de recuento» por parte de los vencional. En los tres estudios, la mayor sensibilidad combinada con
70
la especificidad demostró un aumento significativo en la detección anomalı́a. Luego todas las muestras se colocan en un microsco-
de la NIC mediante biopsia. Estos datos apoyan firmemente el eti- pio controlado por ordenador y son cribadas por un técnico en
quetado de la FDA que dice que ThinPrep es superior a la citologı́a citologı́a que se dirige a esas 22 áreas más probables. El técnico
convencional para detectar las verdaderas lesiones precursoras de en citologı́a comprueba si la muestra es normal o anómala y
cáncer cervical. si un patólogo debe revisarla. El técnico en citologı́a ahorra
Aunque hay menos datos sobre AutoCyte Prep, dos informes tiempo centrándose sólo en los 22 campos en lugar del prome-
tratan de la correlación con la biopsia. Vassilakos et al. informa- dio habitual de 120 campos por extensión. Esta reducción del
ron de una mejorı́a estadı́sticamente significativa en la correla- esfuerzo y la sensibilidad inherente al instrumento se cree que
ción entre el diagnóstico con AutoCyte Prep y el resultado de la son responsables del aumento en la sensibilidad del sistema.
biopsia al compararlo con la citologı́a convencional.56 La Una segunda ventaja es que los técnicos en citologı́a pueden
mejorı́a en la correlación fue especialmente notable entre los cribar más extensiones fatigándose menos que con los lı́mites
casos diagnosticados como lesión intraepitelial epidermoide de previos indicados por la CLIA. Este aumento en la eficiencia
grado alto (LIEGA) por el método AutoCyte Prep, con un 90% ha hecho posible que los laboratorios alcancen los requisitos
de las biopsias confirmando el diagnóstico. Por último, Trench de carga laboral sin aumentar el número de técnicos en
et al. informaron de una correlación preliminar con la biopsia de citologı́a.60
30 casos usando AutoCyte Prep. Los diagnósticos de NIC confir- Hay pocos ensayos clı́nicos que evalúen el uso extendido
mados por biopsia en 26 de los 30 casos sugerı́an una buena del sistema AutoPap 300 y los que hay se encuentran en las
especificidad. fases precoces del estudio. En una serie de 583 pacientes,
Otro punto preocupante sobre la tecnologı́a en medio Takahashi et al. encontraron que un sistema de análisis interac-
lı́quido de capa fina fue el aumento del diagnóstico de ASCUS tivo por ordenador, el AutoCyte Screen, producı́a una tasa de
en varios estudios. Aunque muchas series informaron de un falsos negativos de sólo el 1,8% (detectando 55 de 56 diagnós-
descenso absoluto en la frecuencia de ASCUS, todas las series ticos de LIE) remitiendo sólo un 21% de los casos para ser revi-
mostraron un descenso en la proporción ASCUS:LIE. Este pará- sados por el patólogo.61 En una serie de 1.676 preparaciones de
metro se considera más representativo de la ejecución porque capa fina, Bishop et al. informaron que el AutoCyte Screen
la detección de más enfermedades vendrá acompañada por la mostraba una mejor sensibilidad en la detección de LIE, con
detección de todas las alteraciones citológicas, incluida ASCUS. una sensibilidad del 98% del cribado asistido por ordenador en
También hubo un aumento en la detección de células glandula- comparación con la sensibilidad del 89% del cribado manual
res atı́picas de significado indeterminado (AGCUS). Ashfaq aislado.62 Aunque se necesitan ensayos clı́nicos mayores, estos
et al. informaron de una mejorı́a significativa en la detección de primeros resultados son prometedores para una mejorı́a en la
adenocarcinoma del cuello uterino usando ThinPrep, con un sensibilidad del cribado al mismo tiempo que reduce el
descenso del 65% en la tasa de falsos negativos del mismo diag- esfuerzo humano y el gasto de tiempo. Hasta la fecha el
nóstico sobre la citologı́a convencional, ası́ como un aumento AutoPap 300 sigue usándose muy poco en los laboratorios.
del 64% en la especificidad del diagnóstico de AGCUS o Quedan puntos sin aclarar como la definición de paciente de
adenocarcinoma.57 alto riesgo, la inaceptabilidad de muchas extensiones leı́das por
el aparato y el aumento en el coste y el menor reembolso para
las compañı́as de seguros que han retrasado la aceptación exten-
dida de esta tecnologı́a.
CRIBADO DE CAPA FINA ASISTIDO El ThinPrep Imaging System (TIS) se aprobó por la FDA en
junio de 2003. Los datos presentados a la FDA mostraron que
POR ORDENADOR usando el TIS, el técnico en citologı́a alcanzaba una equivalencia en
el diagnóstico de LIEGA y LIE de grado bajo (LIEGB) cribando 200
Los dispositivos de cribado asistidos por ordenador han demos- muestras al dı́a, comparado con el cribado manual de 80 mues-
trado reducir la incidencia de citologı́as falsamente negativas al tras al dı́a. Basándose en estos datos la FDA permitió que los técni-
usarse en modo de control de calidad para revaluar casos con cos en citologı́a cribaran hasta 200 muestras al dı́a usando el TIS.
diagnóstico negativo para lesión intraepitelial y malignidad.58,59 Tras la aprobación por la FDA, varios estudios han informado de
Actualmente hay dos sistemas aprobados por la FDA que utilizan un aumento en las tasas de detección usando el TIS, comparado
el cribado asistido por ordenador de la citologı́a cervical: el con el cribado manual de las muestras con ThinPrep.63–66 El TIS
AutoPap 300 y el ThinPrep Imaging System. Estos dos sistemas aumentó la sensibilidad de la detección de LIEGA manteniendo la
tienen abordajes totalmente distintos para procesar de forma tasa de alteraciones confirmadas por biopsia.60 En este estudio los
automatizada la citologı́a cervical. técnicos en citologı́a además aumentaron su promedio de rendi-
El AutoPap 300 usa un modelo de «caja negra», por el que miento diario de muestras de 75 a 115 usando el TIS.
todas las extensiones elegibles para el cribado se procesan con el
instrumento. Durante el procesado el instrumento identifica un
subgrupo de muestras con menor riesgo de contener alteraciones.
Este subgrupo incluye el 20-25% de las muestras procesadas, y se PRUEBAS MOLECULARES CON EL MATERIAL
designan como normales y no requieren mayor interpretación
por los técnicos en citologı́a. Las muestras restantes se puntúan
RESIDUAL QUE QUEDA EN EL VIAL
dependiendo de la probabilidad de contener una alteración, y se
distribuyen entre los técnicos en citologı́a para su cribado e Una ventaja inesperada de la tecnologı́a en medio lı́quido de
interpretación. capa fina fue que quedaba abundante material celular en el vial
El ThinPrep Imaging System identifica todas las muestras acep- tras producir la muestra. Se estima que de media el 10%, o
tables para el cribado y registra las coordinadas de las 22 áreas menos, del material celular se usan para la extensión diagnóstica.
de la muestra que con mayor probabilidad contienen una Con el avance de las pruebas moleculares, los biólogos
71
empezaron a usar el material residual para comprobar la presen-

cia de organismos infecciosos. Hasta la fecha se han demostrado
con éxito pruebas para detectar a partir del vial el VPH, clamidias
y virus del herpes simple (VHS). La capacidad para detectar infec-
ciones en el volumen residual del lı´quido de recogida ofrece numerosas
oportunidades, incluyendo la simplificación de la recogida y la
minimización de los errores de enrutamiento de las múltiples muestras.
Otra ventaja de esta tecnologı́a adyuvante es la capacidad de rea-
lizar pruebas de ácido desoxirribonucleico (ADN) del VPH en
mujeres con un diagnóstico citológico de ASCUS. Los resultados
de dos grandes ensayos clı́nicos han demostrado que la detección
de ADN de VPH de alto riesgo usando el ensayo Captura Hı́brida
2 (CH 2) separa de forma efectiva las mujeres con ASCUS en dos
grupos: las que tienen un mayor riesgo de tener una NIC de
grado alto (NIC 2, 3) y las que tienen menor riesgo de albergar
una NIC de grado alto.44,67 La prueba del VPH usando la prueba
CH 2 puede realizarse recogiendo de forma separada una muestra
de células en un medio de transporte o usando la muestra celular
residual de la muestra de citologı́a en medio lı́quido. La última
elección ofrece la opción de la prueba inmediata (hacer la prueba Figura 4.3-4 Comparación de la apariencia de un frotis de Pap convencional
automáticamente a las muestras de mujeres con ASCUS sin la frente a una preparación de capa fina hecha a máquina. Obsérvese la
necesidad de más visitas a la clı́nica). Si la prueba muestra la pre- uniformidad en la distribución de las células por toda la extensión hecha a
máquina (abajo) comparado con el material estriado y agregado visto en el
sencia de ADN de VPH de alto riesgo se recomienda realizar una
frotis de Pap convencional (arriba).
colposcopia. Las mujeres que den negativo para ADN de VPH de
alto riesgo pueden volver al cribado anual. Se pueden ver más
detalles sobre el manejo de las mujeres con frotis ASCUS en el
capı́tulo 11.
CRITERIOS CITOLÓGICOS
La evaluación microscópica de las extensiones en medio

lı́quido de capa fina difiere del examen de los frotis de Pap pre-
parados de forma convencional. La apariencia del material de la
extensión difiere de la citologı́a preparada convencionalmente
por la reducción en el oscurecimiento por la inflamación y la
sangre, y como las extensiones se realizan con un preparado ins-
tantáneo, no tienen un patrón de manchas (fig. 4.3-4). La oblite-
ración de este patrón al principio preocupó a los técnicos en
citologı́a que se apoyaban en estas caracterı́sticas para ayudarse a
identificar alteraciones. De forma similar, la excelente fijación de
las células producı́a núcleos claros de apariencia precisa que no Figura 4.3-5 Frotis de Pap convencional que revela células epidermoides
poseı́an cambios degenerativos. Los técnicos en citologı́a se guia- anómalas. Los núcleos muestran cromatina oscura, revelando pocos detalles
ban por estos cambios degenerativos para destacar los núcleos internos. Esta apariencia «manchada» de la cromatina es característica de
cambio degenerativo ( 200).
extremadamente oscuros que les ayudaban a identificar alteracio-
nes. Sin embargo, la mayorı́a estuvo de acuerdo en que las venta-
jas de una muestra bien fijada sin residuos que interfirieran
compensaban con creces cualquier detrimento. El grueso de los
datos clı́nicos muestra que con un pequeño reciclado, los técni- Lesiones intraepiteliales epidermoides
cos en citologı́a aumentaban la detección de alteraciones usando de grado bajo
la tecnologı́a en medio lı́quido.
Una fijación óptima minimiza los cambios nucleares degene- Las LIEGB son más prevalentes en mujeres al principio de la
rativos, por lo que a las células anómalas con frecuencia les fal- edad reproductora (16-26 años) o al comienzo de la actividad
tará la hipercromasia degenerativa (fig. 4.3-5). En su lugar los sexual.9,68–70 El diagnóstico citológico de la LIEGB se realiza
núcleos aparecerán eucromáticos pero seguirán mostrando las identificando células epidermoides anómalas cuyo tamaño celu-
marcadas irregularidades nucleares que caracterizan a la displasia lar equivale a una célula superficial o intermedia (fig. 4.3-8). Las
(fig. 4.3-6). Aunque las preparaciones instantáneas hechas a alteraciones diagnósticas incluyen agrandamiento del núcleo,
máquina erradican el patrón manchado, las capas de células epi- irregularidad de la membrana nuclear y distribución irregular de
dermoides dispersas de forma regular dejan que se vean las célu- la cromatina. Otras caracterı́sticas que ayudan al diagnóstico son
las anómalas frente a un fondo claro. Las células anómalas no se la hipercromasia y la cavitación del citoplasma que rodea inme-
hallan oscurecidas por la inflamación ni escondidas por capas de diatamente al núcleo formando un borde citoplásmico interno
células epidermoides normales (fig. 4.3-7). bien delimitado. Los últimos cambios citoplásmicos, a los que se
72
Normal Displasia
NIC 1
LIEGB
Superficial/intermedia
N:C < 50%

NIC 2
LIEGA
Parabasal NIC 3
N:C > 50%
Figura 4.3-6 Una prueba de Pap con ThinPrep que muestra una lesión
intraepitelial epidermoide de grado alto (LIEGA). Obsérvese que aunque la
hipercromasia es de leve a ausente, la cromatina se distribuye de forma Figura 4.3-8 El diagnóstico citológico de una lesión intraepitelial epidermoide
irregular, y los contornos nucleares son marcadamente irregulares, lo que de grado bajo (LIEGB) se realiza identificando células epidermoides anómalas
asegura un diagnóstico anómalo ( 600). cuyo tamaño celular equivale a una célula superficial o intermedia normal.
N:C, proporción núcleo:citoplasma; NIC, neoplasia intraepitelial cervical;
LIEGA, lesión intraepitelial epidermoide de grado alto.
Figura 4.3-7 Una prueba de Pap convencional que muestra varias células
epidermoides anómalas entre células epidermoides normales, células
inflamatorias y sangre. El escrutinio de las células anómalas, una vez
identificadas, revela un diagnóstico de lesión intraepitelial epidermoide de
grado alto (LIEGA) ( 400).
Figura 4.3-9 Una prueba de Pap con ThinPrep que muestra una lesión
intraepitelial epidermoide de grado bajo (LIEGB). Obsérvese la claridad de los
denomina normalmente coilocitosis, no deben considerarse detalles citoplásmicos y nucleares que proporciona el fijado líquido, así como
como LIEGA en ausencia de las caracterı́sticas nucleares diagnós- la ausencia de material extraño ( 600).
ticas. La citologıá en medio lı´quido realza tanto las irregularidades
nucleares como el patrón de cromatina observado en la LIEGB, y lo que
es más importante, destaca la cavidad citoplásmica, realzando el verda- diagnóstico citológico de la LIEGA recae en la presencia de célu-
dero borde interno del aclarado coilocı´tico (figs. 4.3-9 y 4.3-10). las epidermoides anómalas que son más pequeñas que las obser-
Cuando los hallazgos no sean concluyentes, debe considerarse el vadas en las lesiones de grado bajo. El tamaño medio de una
diagnóstico de ASCUS (v. a continuación). célula epidermoide de grado alto equivale al de una célula para-
basal normal. Las alteraciones diagnósticas incluyen agranda-
miento del núcleo, un aumento marcado en la proporción
Lesiones intraepiteliales epidermoides núcleo:citoplasma, irregularidad de la membrana nuclear y distri-
bución irregular de la cromatina (v. fig. 4.3-8). También son
de grado alto hallazgos comunes la hipercromasia marcada y las formas
Las LIEGA son más prevalentes en mujeres a mediados o al final anómalas del núcleo. Aunque la citologıá en medio lı´quido reduce la
de su edad reproductora (26-48 años), aunque puede observarse hipercromasia degenerativa, no afecta a la hipercromasia causada por
a cualquier edad tras el comienzo de la actividad sexual.3,69,71 El la aneuploidıá (figs. 4.3-11, 4.3-12, 4.3-13 y 4.3-14). La mejora
73
Figura 4.3-10 Una prueba de Pap con AutoCyte Prep que muestra una lesión
intraepitelial epidermoide de grado bajo (LIEGB). Obsérvese la brusquedad de
los bordes citoplásmicos que forman la cavidad coilocítica y los excelentes Figura 4.3-12 Una prueba de Pap con ThinPrep que muestra una lesión
detalles nucleares ( 600). intraepitelial epidermoide de grado alto (LIEGA). Este grupo de LIEGA
representa un verdadero sincitio de células anómalas. Los núcleos
individuales se distinguen fácilmente, al igual que las irregularidades
nucleares y la distribución irregular de cromatina ( 600).
intraepitelial de grado alto (LIEGA). Las células anómalas se identifican
Figura 4.3-11 Una prueba de Pap con ThinPrep que muestra una lesión fácilmente entre las células epidermoides normales. La ausencia de
intraepitelial de grado alto (LIEGA). Obsérvese que aunque hay una marcada detritos, células inflamatorias y sangre facilitan enormemente su
hipercromasia, los detalles nucleares están conservados, lo que indica la identificación ( 200).
naturaleza verdadera y no degenerativa del aumento de cromatina ( 600).
aportada por la fijación óptima de las muestras en medio lı´quido

aumenta la probabilidad de que las células anómalas en grado alto
muestren irregularidades identificables que no se ven en las benignas.
Células epidermoides atípicas de significado

indeterminado
El diagnóstico de ASCUS es un diagnóstico indeseable pero
inevitable que resulta de la variabilidad biológica de las células
epidermoides en distintos estados fisiológicos y patológicos. Ya
que es inevitable, la frecuencia del diagnóstico ASCUS debe mini-
mizarse.1 El porcentaje de mujeres con un diagnóstico citológico
de ASCUS que albergan una NIC 2, 3 demostrada por biopsia se
acepta que es de alrededor del 20%.3,45 Es importante el hecho
intraepitelial epidermoide de grado alto (LIEGA). Obsérvense las
de que algunas series muestran que el número absoluto de lesio- circunvoluciones nucleares fácilmente identificables que se ven en estos
nes NIC de grado alto (GA) identificadas en mujeres con ASCUS núcleos anómalos. Las circunvoluciones e irregularidades nucleares son
74 es mayor que el número identificado en mujeres con LIEGA.2,28 esperables con la fijación en medio líquido ( 600).
Mientras que hay criterios para separar la mayorı́a de las lesiones

precursoras del cáncer cervical de las lesiones de naturaleza reac-
CITOLOGÍA DEL ADENOCARCINOMA
tiva, no hay ningún criterio ni combinación de criterios que haga CERVICAL
lo mismo en todos los casos. La categorı́a de ASCUS, por lo
tanto, se reserva para lesiones en las que no se puede hacer una Las lesiones glandulares del cuello uterino no se detectan tan fácil-
clara distinción entre células reactivas y neoplásicas. Algunos estu- mente como las lesiones epidermoides en el examen citológico.72
dios han mostrado que la citologıá en medio lı´quido reduce la Las razones citadas para la menor sensibilidad de la citologı́a para
proporción de diagnósticos de ASCUS basándose en las mejoras tanto las lesiones glandulares son la naturaleza sutil de las caracterı́sticas
en la fijación como en la calidad de la muestra. La mejor calidad de la citológicas del adenocarcinoma cervical precoz.73 La tecnologıá en
muestra permite que se clasifiquen más casos correctamente como nor- medio lı´quido de capa final ha demostrado ser superior a la citologıá con-
males o LIE (figs. 4.3-15 y 4.3-16). vencional en el diagnóstico del adenocarcinoma. La dispersión uniforme
de las células normales y la excelente conservación de las aglomeraciones
glandulares contrasta abruptamente con la apariencia del adenocarci-
noma cervical. Las caracterı́sticas citológicas del adenocarcinoma
cervical incluyen (figs. 4.3-17, 4.3-18 y 4.3-19) abundante material
celular glandular, un marcado apiñamiento de células glandulares
Figura 4.3-15 Una prueba de Pap con AutoCyte Prep que muestra células
epidermoides atípicas de significado indeterminado (ASCUS). El
agrandamiento nuclear y el aumento en el contenido de cromatina marcan
estas células como anómalas. La ausencia de circunvoluciones o Figura 4.3-17 Una prueba de Pap con AutoCyte Prep que muestra agregados
irregularidades nucleares y la presencia de un pequeño nucléolo ponen en glandulares endocervicales anómalos. Las células muestran un marcado
duda el diagnóstico de lesión intraepitelial epidermoide (LIE) ( 600). apiñamiento, estratificación y aumento nuclear. Los hallazgos indican un
adenocarcinoma cervical in situ (AIS) ( 200).
Figura 4.3-16 Una prueba de Pap con ThinPrep que muestra células
epidermoides atípicas de significado indeterminado (ASCUS). De nuevo el Figura 4.3-18 Una prueba de Pap con ThinPrep que muestra células
agrandamiento nuclear y la cavitación citoplásmica sugieren una lesión glandulares endocervicales anómalas con un marcado aumento celular,
intraepitelial epidermoide (LIE); sin embargo, la cromatina delicada y hipercromasia y apiñamiento nuclear. La células han perdido su relación
finamente distribuida y la ausencia de irregularidades nucleares la sitúa en la ordenada de una respecto a otra, una característica del adenocarcinoma
categoría de ASCUS ( 600). in situ (AIS) ( 600).
75
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77

Citologı A: 4.1: Terminología en Citología Cervical: El Sistema de Bethesda

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Citologı A: 4.1: Terminología en Citología Cervical: El Sistema de Bethesda

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CAPÍTULO

El cribado con citologı́a cervical representa uno de los mayores

Adecuación del espécimen Adecuación del espécimen

Otras (v. interpretación/resultado)

especı́menes con oscurecimiento parcial por inflamación, sangre

Figura 4.1-3 Algoritmo para los

Cuello uterino sospechoso, Remitir directamente Si la nueva toma

células endometriales tomadas directamente del segmento infe-

Figura 4.1-6 Cambio en la flora que sugiere vaginosis bacteriana; se muestran

Bacterias morfológicamente compatibles con Actinomyces spp.

Figura 4.1-12 Un ejemplo de metaplasia tubárica que muestra grupos

Células epidermoides atípicas

LIEGA pueden clasificarse con caracterı´sticas sospechosas de invasión

Lesiones intraepiteliales epidermoides

seguimiento histológico en todas las mujeres, y el manejo especı´fico

10. Davey DD. Cervical cytology classification and the Bethesda

4.2: Citología convencional

Posteriormente, Papanicolaou, trabajando con el Dr. Herbert

de 2001 de la American Society of Cytopathology [www.cytol-

hisopo empapado en suero salino en lugar del cepillo para

La prueba de cribado ideal

8. Cramer DW. The role of cervical cytology in the declining morbidity

4.3: Citología en medio líquido

por las agencias del gobierno. Estas investigaciones condujeron

detección de los precursores del cáncer cervical. 93% 82% 92%

Además de estos retos técnicos existen variables incontrolables

Tabla 4.3-1 Resultados del ThinPrep en los estudios de muestras partidas

Conv., convencional; SPLP, satisfactoria pero limitada por; TP, ThinPrep.

Tabla 4.3-2 Resultados del ThinPrep en los estudios directos al vial

N.F de casos Conv. TP ASCUS No satisfactoria SPLP

Conv. Prep ASCUS No satisfactoria SPLP

Bishop, 1998 8.983 5,2% 5,9% 13% 6% 6% 1% 0,6% 28,1% 15,8%

N.F de casos Conv. Prep ASCUS No satisfactoria SPLP

empezaron a usar el material residual para comprobar la presen-

La evaluación microscópica de las extensiones en medio

N:C < 50%

aportada por la fijación óptima de las muestras en medio lı´quido

Células epidermoides atípicas de significado

Mientras que hay criterios para separar la mayorı́a de las lesiones

12. Kristensen GB, Skyggebjerg KD, Hølund B, et al. Analysis of cervi-

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