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J Hum Genet (2007) 52:871–880 DOI
10.1007/s10038-007-0200-z
MINIREVISIÓN
SNP en el mapeo de genes de enfermedades, desarrollo y
evolución de fármacos
Barkur S. Shastry
Recibido: 28 de julio de 2007 / Aceptado: 18 de septiembre de 2007 / Publicado en línea: 11 de octubre de 2007
La Sociedad Japonesa de Genética Humana y Springer 2007
Resumen Las tecnologías de polimorfismo de un solo nucleótido
(SNP) se pueden utilizar para identificar genes causantes de
enfermedades en humanos y para comprender la variación interindividualLa
enfinalización del proyecto del genoma humano ha generado
respuesta al fármaco Estas áreas de investigación tienen
importantes beneficios médicos. Al establecer una asociación entre
la composición genética de un individuo y la respuesta a los
medicamentos, puede ser posible desarrollar una dieta basada en familiares más comunes, los procesos evolutivos, las enfermedades
el genoma y medicamentos que sean más efectivos y seguros para cadacomplejas
uno.
individual. Además, los SNP se pueden utilizar para comprender los
mecanismos moleculares de la evolución de secuencias. Se ha
encontrado que en todo el gen dado, la tasa, el tipo y el sitio de las
sustituciones de nucleótidos, así como la selección
la presión sobre los codones no es uniforme. Se encuentra que los
residuos que evolucionan bajo fuertes presiones selectivas están
significativamente asociados con enfermedades humanas. Las
mutaciones deletéreas que afectan la función biológica de las
proteínas están siendo efectivamente rechazadas por la selección
natural del acervo genético. Si los nucleótidos sustituidos se fijan
durante la evolución, entonces pueden tener ventajas de selección,
pueden ser neutrales o pueden ser perjudiciales y causar patología.
Por lo tanto, es posible que los SNP (o patología) asociados a la
enfermedad y la evolución puedan estar relacionados entre sí.
Palabras clave Evolución Genómica Medicina
Polimorfismo farmacológico
BS Shastry (&)
Departamento de Ciencias Biológicas,
Universidad de Oakland, Rochester, MI, EE. UU.
Correo electrónico: shastry@oakland.edu
Introducción
nuevo entusiasmo y oportunidades en las ciencias de la vida.
Ha proporcionado las herramientas necesarias para comprender la
base genética de la diversidad entre los individuos, los rasgos
y comunes como la diabetes, la obesidad, la hipertensión
y los trastornos psiquiátricos, y para desarrollar fármacos basados
en el genoma ( Emilien et al. 2000).
Los científicos generalmente piensan que los genomas entre dos
individuos seleccionados al azar contienen aproximadamente un
0,1% de diferencias o variaciones. Esta variación se llama
polimorfismo y surge debido a mutaciones. Varios estudios
comparativos sobre gemelos idénticos y mellizos (Martin et al. 1997)
y hermanos sugieren que el polimorfismo del ADN es uno de los
factores asociados con la susceptibilidad a muchas enfermedades
comunes (Tabla 1), cada rasgo humano como el cabello rizado, la
individualidad y la diferencia interindividual en la respuesta al
fármaco. La variación de la secuencia de ADN también se considera
responsable de la evolución del genoma. Con base en estas
observaciones, se ha propuesto que al catalogar los polimorfismos
de ADN en diferentes poblaciones y en diferentes especies, puede
ser posible (a) desarrollar conocimiento basado en el genoma sobre
la susceptibilidad de un individuo a muchas enfermedades comunes,
(b) fabricar dietas y medicamentos individualizados más seguros y
efectivos para los pacientes, y (c) comprender los procesos
evolutivos. Sin embargo, muchos expertos creen que esta tecnología
de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) tiene que enfrentar
varios desafíos antes de que tenga un impacto en la medicina. Lo
que sigue es una breve discusión de los tres aspectos anteriores
con énfasis en la evolución.
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Tabla 1 Una lista parcial de enfermedades asociadas con polimorfismos de un solo nucleótido

Enfermedad Gene Enfermedad Gene

Asma EDN1 y NOS1 Cáncer de pulmón MMP1

quimiocina p53
Arritmia KCN1 miocárdico TSP
Infracción PC

Presión arterial TAF1 Migraña infrarrojos

Cirrosis biliar MBL Obesidad PAI1

Desorden afectivo bipolar TRH 3A Osificación Npps

Cáncer colonrectal Ciclina D1 piedra de oxalato E-CAD
Enfermedad de Crohn MDR1 POAG miocilina
dislipidemia Lipasa Artritis Reumatoide FOMIN

Desorden alimenticio melanocortina Esclerosis sistemica fibrilina1

Adenocarcinoma de esófago Ciclina D1 Sepsis severa TNF-a

hiperbilirrubinemia UGT1A1 diabetes tipo II Sintaxina1A

artritis idiopática FOMIN Colitis ulcerosa MDR1

EP y DFT idiopáticas Sí Cáncer de vejiga urinaria Ciclina D1

Artrosis de rodilla y cadera Colágeno Autismo CNP

EDN1 endotelina 1, NOS1 óxido nítrico sintetasa neuronal 1, proteína del canal de potasio KCN1, TAF1 inhibidor de fibrinolisis activable por trombina,
MBL proteína de unión a manosa, UGT1A1 UDP glucoronosil transferasa, factor inhibidor de la migración de macrófagos MIF, enfermedad de Parkinson PD,
Demencia frontotemporal FTD, metaloproteinasa 1 de la matriz MMP1, inhibidor del activador del plasminógeno PAI, nucleótido pirofosfatasa Npps, Cad
cadherina, glaucoma primario de ángulo abierto POAG, factor de necrosis tumoral TNF, glicoproteína p MDR1 (resistente a múltiples fármacos), tromboespondina TSP,
prostaciclina sintasa PCS, receptor de insulina IR, polimorfismo del número de copias de CNP

Detección y análisis de polimorfismo de ADN

La forma más simple de variación del ADN entre individuos es

la sustitución de un solo nucleótido por otro. Este
tipo de cambio (Fig. 1A) se llama SNP. Se estima que
Los SNP se producen a una frecuencia de 1 en 1000 pb en todo el
genoma Estos simples cambios pueden ser de transición o
tipo de transversión. Según un informe (Halushka et al.
1999), aproximadamente el 50% de los SNP se encuentran en la no codificación
regiones, el 25% conducen a mutaciones de sentido erróneo (codificación de SNP o
cSNPs), y el 25% restante son mutaciones silenciosas (no
no cambia los aminoácidos codificados). Estos SNP silenciosos son
llamados SNP sinónimos, y lo más probable es que sean
no sujeto a la selección natural (pero ver más abajo). En el otro
mano, SNP no sinónimos (nSNP, cambio codificado
aminoácidos) pueden producir patología y pueden estar sujetos a
seleccion natural. Los SNP (tanto sinónimos como no sinónimos) influyen
en la actividad del promotor y el pre-ARNm
conformación (o estabilidad). También alteran la capacidad de un
proteína para unirse a su sustrato o inhibidores (Kimchi-Sarfaty
et al. 2007) y cambiar la localización subcelular de las proteínas (nSNP). Fig. 1A-CA representación esquemática del polimorfismo de un solo nucleótido
(SNP) (A), un haplotipo (B) y la relación entre
Por lo tanto, pueden ser responsables de
el genotipo y la variación en la respuesta al fármaco entre tres individuos
susceptibilidad a enfermedades, depósito de fármacos y evolución del
(C). En A, cadenas de nucleótidos en las que difieren los individuos A y B
genoma. Aunque varios de ellos afectan las funciones son exhibidos. En B, un tramo largo de ADN con patrones distintivos de
de los genes, muchos de ellos no son perjudiciales para los organismos y Se muestran los SNP en una ubicación determinada de un cromosoma. haplotipo
la diversidad puede ser generada por nuevos alelos SNP. En C, dos horizontales
debe haber escapado a la presión de selección. A fin de
las líneas denotan un par de genes homólogos y el símbolo X indica
identificación de SNP, varias organizaciones públicas y privadas
polimorfismo en el gen

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han realizado esfuerzos masivos para desarrollar métodos de
genotipado de SNP de alto rendimiento durante los últimos 20 años
(revisado en Shastry 2002, 2005). Como resultado de estos
esfuerzos, ahora está disponible una gran colección de SNP del
proyecto del genoma humano (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/
snp_summary.cgi).
SNP en el descubrimiento de genes
Debido a que algunas enfermedades son hereditarias, un objetivo
inmediato del proyecto del genoma humano es descubrir qué genes
predisponen a las personas a diversos trastornos y cómo la variación
de secuencia en un gen afecta las funciones de su producto. Como
se mencionó anteriormente, los SNP ocurren con frecuencia en todo
el genoma. Por lo tanto, pueden usarse como marcadores para
identificar genes causantes de enfermedades mediante un estudio
de asociación (Gray et al. 2000). En tales estudios, se supone que
dos alelos muy próximos (gen y marcador) se heredan juntos.
Por lo tanto, una simple comparación de patrones de variaciones
genéticas entre pacientes e individuos normales puede proporcionar
un método para identificar los loci responsables de la susceptibilidad
a la enfermedad (Hirschhorn y Daly 2005). Una ventaja de este
método es que no necesita una familia numerosa.
Sin embargo, varias limitaciones como la estructura de la población,
los diferentes niveles de desequilibrio de ligamiento (LD) (ver más
abajo) en los loci y la interacción epistática de los alelos pueden
imponer dificultades. A pesar de estas limitaciones, ha habido cierto
éxito en la identificación de la asociación entre polimorfismos y
enfermedades (Tabla 1).
Desafortunadamente, sin embargo, este tipo de enfoque de
mapeo del genoma completo requiere el genotipado de miles de
muestras. Aunque hay varios métodos de alto rendimiento disponibles
para estos estudios, son costosos, laboriosos y no pueden ser
realizados por muchos laboratorios. Por lo tanto, se ha utilizado un
procedimiento diferente llamado halotipo (recopilación de SNP en un
solo cromosoma en un locus que se hereda en bloques, Fig. 1B)
para identificar genes de enfermedades comunes (Hirschhorn y Daly
2005). Debido a que el genoma se somete a una recombinación que
involucra grandes tramos de ADN, puede haber varios SNP unidos
entre sí en esta gran región de ADN. Estos SNP estrechamente
vinculados pueden luego ser cotransmitidos de generación en
generación en estos grandes bloques (Reich et al.
2001). Este fenómeno se llama LD. En este tipo de análisis, múltiples
genotipos se reducen a haplotipos y, por lo tanto, solo se requiere
una pequeña cantidad de SNP para mapear el gen de la enfermedad.
Por lo tanto, este método puede ser más efectivo en el mapeo de
genes y también puede proporcionar un poder estadístico sustancial
en estudios de asociación (McVean et al. 2005). Sin embargo, para
realizar estudios de asociación genética, se debe validar el
polimorfismo putativo. El efecto nocivo de los SNP debe evaluarse
en el contexto de un
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Fig. 2 Un hipotético haplotipo y respuesta a fármacos. El individuo A no muestra
respuesta, los individuos B y D muestran una respuesta aumentada, mientras que
el individuo C muestra una respuesta disminuida a un fármaco. Las flechas
horizontales indican que no hay cambios en la actividad del gen, mientras que las
flechas hacia arriba y hacia abajo representan un aumento y una disminución de la
actividad del gen, respectivamente. El análisis de haplotipos puede ofrecer una
predicción más precisa de la respuesta a los fármacos
haplotipo porque es más preciso que un solo SNP (Fig. 2). Además,
estudios previos han demostrado que en el genoma humano muchas
variantes pueden ser comunes a todas las poblaciones y otras
pueden tener una distribución muy restringida (Salisbury et al. 2003).
Por lo tanto, su uso en el mapeo de genes de enfermedades requiere
investigación adicional. En este sentido, el segundo tipo de variación
del ADN caracterizado recientemente, denominado polimorfismos
del número de copias (CNV), que muestran marcadas variaciones
entre poblaciones e individuos, puede ser útil (Sharp et al. 2005;
Locke et al. 2006).
Farmacogenética y farmacogenómica
Las tecnologías de polimorfismo de un solo nucleótido también son
aplicables en el desarrollo de medicina individualizada.
En los últimos 20 años se ha vuelto cada vez más claro que el
polimorfismo genético en genes que codifican enzimas
metabolizadoras de fármacos, transportadores y receptores de
fármacos contribuyen, al menos en parte, a la variabilidad
interindividual en la respuesta a los fármacos (revisado en Shastry 2003, 2004; Eva
Estos factores afectan la absorción, distribución, metabolismo y
excreción del fármaco. Como resultado, algunos medicamentos
funcionan mejor en algunos pacientes que en otros, y algunos
medicamentos pueden ser altamente tóxicos para ciertos pacientes
(Ansari y Krajinovic 2007). Este tipo de reacción antidrogas se ha
observado en varias enfermedades, como hipertensión pulmonar,
epilepsia, arritmia cardíaca, carcinoma de células renales, leucemia
y cáncer de hígado (revisado en Shastry 2006a, 2006b; Roses 2000).
Para comprender la relación entre los cambios hereditarios en los genes y
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Tabla 2 Una lista parcial de polimorfismos genéticos asociados con la respuesta a fármacos
Gene Nombre
CYP 3A5 Citocromo P-450
CYP 3A4 Citocromo P-450
LABIO C Lipasa hepática
MTHFR Tetrahidrofolato de metileno
reductasa
HTR2A Receptor de serotonina 2A
ABCB1 p-Glicoproteína 1
IL-10 interleucina 10
GSTP1 Glutatión S-transferasa
OCHO angiotensinógeno
AÑADIR1 trayendo 1
ABCG2 Transportador de eflujo de gefitinib
CDA citidina desaminasa
variaciones interindividuales de la respuesta a fármacos, dos campos relacionados
a saber, farmacogenética y farmacogenómica (Dervieux
y Bala 2006) surgieron y ganaron popularidad a finales
1990 Han emprendido estudios masivos sobre la genética
personalización de la respuesta al fármaco (McLeod y Evans 2001).
Como resultado, existen varios mapas SNP de genes de alta densidad.
codifican proteínas de importancia médica (Iida et al. 2002,
2003), y ahora hay fuerte evidencia (Tabla 2) que vincula
SNPs a las diferencias interindividuales en la respuesta a fármacos (Nothen
y Cichon 2002; Ansari y Krajinovic 2007). Pacientes con
las enzimas metabolizadoras de fármacos más activas pueden requerir una mayor
dosis de la droga, y aquellos que no tienen un activo
la enzima puede exhibir toxicidad (Fig. 1C).
Sin embargo, cabe señalar que hay muchos resultados negativos con
respecto a la asociación de genes
polimorfismo y eficacia y toxicidad de fármacos. Además de
estos resultados negativos hay otros problemas. Para
ejemplo, metabolismo de fármacos o variación en la respuesta al fármaco
incluye docenas de genes, y muchos de estos a menudo tienen
múltiples polimorfismos. Además, hay inducibles
genes, moléculas de señalización y factores ambientales que
también puede contribuir a una respuesta farmacológica variable. La mayor
desafío para el futuro (Roden et al. 2006) es entender
la interacción factor genotípico-ambiental, etnicidad,
patrones de herencia en la respuesta a los medicamentos y cómo genética
la variación responde a la medicina. Si se cumplen los objetivos de la
farmacogenética y la farmacogenómica, puede permitir
clínicos para subdividir genéticamente y perfilar individuos
pacientes y tratar a cada paciente de acuerdo a su genética
maquillaje. Este tipo de práctica médica puede gradualmente
reemplazar la actual selección de medicamentos basada en prueba y error
en el futuro. Sin embargo, en la actualidad, los estudios no
demostrar inequívocamente el valor clínico de las pruebas farmacogenéticas.
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Variante Efecto fenotípico
empalme Actividad severamente reducida
F189S Actividad reducida
C-514T El genotipo C/C muestra una mayor respuesta
a estatina, variación en los niveles de HDL-C
C677T El genotipo T/T muestra una mayor toxicidad
H452Y Respuesta reducida a la clozapina
C3435T Los pacientes T/T pueden tener menos resistencia a los medicamentos
A1082G Los individuos G/G tienen mejor respuesta a la prednisona
I105V Mayor supervivencia para el 5-fluorouracilo
M235T Reducción de la presión arterial
G460W Mayor respuesta a los diuréticos en pacientes hipertensos
C421A Gefitinib se acumula en heterocigotos
G208A Toxicidad farmacológica grave por gemcitabina
Nutrigenética y nutrigenómica
Es bien sabido que ciertos trastornos monogénicos son
asociado con la interacción entre genes variantes y
nutrientes El mejor ejemplo es la fenilcetonuria. Varios
estudios recientes basados en la población y de intervención (Subbiah
2007; Ordovás y Mooser 2004; Ordovás et al. 2002a)
apoyan esta interacción gen-nutriente. Polimorfismo en su
propio puede no tener un efecto, pero los nutrientes pueden modular
la expresión de los genes. Por ejemplo, una variación significativa en el
nivel de colesterol de lipoproteínas de baja densidad es
se muestra asociado con la variante A-204C en CYP7
(Couture et al. 1999) gen y colesterol de alta densidad
concentración está determinada por el polimorfismo C-514T en
el gen de la lipasa hepática (Zhang et al. 2005; Couture et al.
2000). Del mismo modo, el colesterol de lipoproteínas de alta densidad
nivel es modulado por la apolipoproteína A1 (APOA1) genética
polimorfismo (-75G/A) en la región promotora (Ordovas
et al. 2002b). Por lo tanto, una comprensión de la genética
La composición de un individuo puede conducir al desarrollo de
una dieta individualizada. Esto puede reducir las enfermedades relacionadas con la dieta.
riesgo de manera más eficiente en algunos trastornos multifactoriales
comunes (Ordovas y Mooser 2004). Debido a esto
relación importante entre las interacciones gen-nutriente
y la salud humana, dos campos multidisciplinarios desarrollados
recientemente, a saber, la nutrigenética y la nutrigenómica, son
explorando la posibilidad de desarrollar dietas personalizadas
basado en la composición genética de un individuo.
SNP en evolución
Las variantes genéticas no solo se consideran responsables
para el riesgo de enfermedad y las diferencias interindividuales, sino también
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evolución molecular. La evolución genética depende en parte de un equilibrio
entre la selección natural y la mutación impulsada por el medio ambiente.
La selección natural mantendrá y retendrá el tipo de aminoácido y la posición
entre las especies porque estos aminoácidos son críticos para la función de
la proteína. Por lo tanto, en un conjunto dado de genes homólogos, ciertos
aminoácidos están muy conservados, incluso entre especies lejanamente
relacionadas que divergieron hace cientos de millones de años (Fig. 3).
Estos residuos conservados evolucionan bajo una fuerte presión selectiva.
Las mutaciones deletéreas que afectan las funciones biológicas de las
proteínas son efectivamente eliminadas por selección natural del acervo
genético. La presión de selección contra los SNP nocivos depende de las
funciones moleculares de las proteínas y los genes que codifican proteínas
reguladoras de la transcripción generalmente se encuentran bajo la presión
selectiva más fuerte (Ramensky et al. 2002).
Debido a que los SNP están presentes en todos los niveles de evolución,
incluido el punto de ramificación de la especiación, pueden usarse para
estudiar la variación de secuencia entre especies. Además, la tasa, el tipo y
el sitio de sustitución, así como la presión de selección sobre los codones,
no son uniformes en todo el gen dado. Por lo tanto, si las variantes genéticas
se fijan durante la evolución, entonces pueden tener ventajas de selección
para el organismo, pueden ser neutrales con respecto a la aptitud o pueden
ser perjudiciales y, por lo tanto, causar patología. Por lo tanto, se puede
utilizar un estudio genómico comparativo de los SNP asociados a la
enfermedad para comprender la relación entre la patología y la evolución.
Fig. 3A–B Alineación de secuencias de proteínas de la parte mutante del
frizzled-4 humano con la de otras especies. Un cambio conservador en
el codón 256 causa patología en el paciente (A) mientras que un cambio
radical en un residuo menos conservado no es patógeno (B). h, humano;
m, ratón; r, rata; X, xenopo; Z, pez cebra; y g, pollo
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Las regiones conservadas evolutivamente contienen con mayor
frecuencia SNP asociados a enfermedades
La retención de variantes por selección natural se considera un paso
importante en la evolución. Según la teoría neutral de la evolución (Kimura
1983), los aminoácidos que varían entre especies o los SNP que no se
encuentran en las regiones codificantes de proteínas no están sujetos a la
selección natural o se encuentran bajo una presión selectiva menor. Esto
se debe a que tales cambios de aminoácidos pueden tolerarse y solo afectan
mínimamente las funciones de las proteínas. Esto puede implicar que dichos
aminoácidos son más estables y menos mutables. Sin embargo, los nSNP
en las regiones codificantes de genes humanos pueden tener efectos
fenotípicos (Bao y Cui 2005) y pueden sufrir selección natural. Por lo tanto,
al comparar la relación de tasas (omega) de cambios no sinónimos con
sinónimos (que se considera una medida de la presión selectiva sobre las
mutaciones de reemplazo de aminoácidos) en varias proteínas de varias
especies diferentes, se pueden generar datos evolutivos sin procesar.
En los genes que codifican proteínas, los patrones de selección se
pueden inferir a partir de los patrones de sustitución de aminoácidos (Jiang
y Zhao 2006). Un ejemplo interesante utilizado para ilustrar esto son los
patrones de distribución de mutaciones no patogénicas y asociadas a
enfermedades en genes humanos. Por ejemplo, mediante el uso de datos
de mutaciones asociadas a enfermedades y múltiples especies de linaje
filogenético, se ha demostrado que la sustitución asociada a enfermedades
(DAS, por sus siglas en inglés) ocurre con mayor frecuencia en posiciones
conservadas evolutivamente (distribución no aleatoria) que en posiciones
que están experimentando variaciones. Subramanian y Kumar 2006; Miller
y Kumar 2001).
Por otro lado, se ha observado la tendencia opuesta para las mutaciones
silenciosas y polimórficas, y estas se distribuyen aleatoriamente. Estos
patrones refuerzan la lógica de que la región conservada de la proteína está
bajo presión evolutiva porque estos aminoácidos son fundamentales para el
correcto funcionamiento de un gen determinado. Por otro lado, las
mutaciones silenciosas tienen efectos mínimos en el organismo debido a su
distribución aleatoria y pueden no estar sujetas a la selección natural. Sin
embargo, las mutaciones polimórficas de aminoácidos variables (no
conservados) pueden tener efectos deletéreos moderados en el organismo,
y es probable que dichos efectos sean tolerados y, por lo tanto, la evolución
pueda ser más relajada en estos nucleótidos. De manera similar, un estudio
comparativo entre el genoma humano y el del chimpancé indica que algunos
de los rasgos específicos humanos podrían deberse a una selección positiva,
mientras que los loci para trastornos complejos podrían implicar una
selección negativa (Kehrer-Saw atzki y Cooper 2007; Patterson et al. 2006) .
Otro ejemplo sencillo es el gen de la miostatina (un regulador negativo
del crecimiento del músculo esquelético). Cuando se comparan dos
poblaciones humanas diferentes y otros mamíferos para el gen de la
miostatina (Saunders et al. 2006), el
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número de mutaciones de reemplazo altamente conservadas en la escala de
tiempo evolutiva es mayor (cinco) que el número de mutaciones silenciosas
(tres). Estos datos sugieren una selección natural positiva en la región
altamente conservada del gen de la miostatina porque, de acuerdo con el
modelo neutral de evolución molecular, la proporción de reemplazo a cambios
silenciosos no difiere dentro y entre especies.
Sin embargo, en la actualidad no se sabe qué tipos de rasgos específicos
están asociados con estos cinco cambios de reemplazo y qué tipo de ventajas
de selección pueden tener para la especie. Estudios adicionales en el futuro
pueden proporcionar algunas respuestas a estas preguntas.
Patrones de sustitución en las regiones reguladoras de ADN
y ARN no codificante
La selección natural no solo opera en los genes que codifican proteínas, sino
también a nivel del ARN y en las regiones no codificantes (regiones
reguladoras) del ADN. También se ha observado un patrón de distribución
similar al discutido anteriormente para DAS y SNP en regiones reguladoras
de genes y en ARN que no codifican proteínas (Keightley y Gaffney 2003).
Por ejemplo, se estima que a nivel genómico, la tasa de mutación puntual
deletérea es similar entre el ADN codificante y no codificante. Además, las
mutaciones deletéreas en el ADN no codificante tienen efectos cuantitativos,
lo que significa que estas variaciones pueden producir enfermedades
genéticas complejas (Keightley y Gaffney 2003). De manera similar, utilizando
datos genotípicos de SNP, se ha demostrado que la selección negativa en
humanos es más fuerte en sitios de unión de microARN conservados (miARN
se une a los sitios objetivo en la región no traducida de 30 del ARNm para
reprimir la traducción) que en otros motivos de secuencia conservados en las
30 regiones no traducidas (Saunders et al. 2007). Esto ilustra la importancia
de los miARN para la aptitud darwiniana (Chen y Rajewsky 2006).
Curiosamente, una comparación entre el miARN y los sitios de destino
muestra un nivel relativamente bajo de variación en las regiones funcionales
de miARN y un nivel apreciable de variación en los sitios de destino. Algunos
de estos SNP crean nuevos sitios diana para miARN y se encuentran en
frecuencias relativamente altas en las poblaciones humanas. Si algunas de
estas variantes tienen efectos funcionales, pueden estar involucradas en
diferencias fenotípicas y, por lo tanto, pueden sufrir una selección positiva.
De manera similar, una comparación evolutiva utilizando clases completas de
secuencias de mamíferos ha proporcionado otra evidencia de la relación
entre la patogenicidad de las mutaciones RMRP (componente de ARN de la
ribonucleasa procesadora de ARN mitocondrial) y las secuencias conservadas
evolutivamente (Bonafe et al. 2005). Aunque este ARN no codifica una
proteína, algunas regiones del ARN son fundamentales para la unión a
proteínas. El gen codificante está notablemente conservado entre especies,
pero la enfermedad
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las mutaciones causantes se encuentran nuevamente en los nucleótidos
altamente conservados mientras que las variantes no patogénicas se ubican
en las posiciones no conservadas (la evolución es más relajada en estos
nucleótidos). Esto es consistente con otros ejemplos discutidos anteriormente
para los genes que codifican proteínas.
La presión de selección no es uniforme en los sitios de aminoácidos
También se debe señalar que existen diferencias en los tipos de sustituciones
de aminoácidos entre especies y enfermedades (Yang et al. 2000). Por
ejemplo, entre las especies, el ácido glutámico se reemplaza más comúnmente
por un ácido aspártico (muy similar) y la fenilalanina se reemplaza por tirosina.
Sin embargo, esta tendencia no se ha observado en la enfermedad. Cuando
se comparan un total de 4236 mutaciones en 436 genes que causan la
enfermedad mendeliana (etiología monogénica) y 1037 sinónimos y nSNP en
313 genes humanos, se observa una contribución significativamente mayor
en la arginina y la glicina (también en cierta medida la lisina) en las
enfermedades genéticas humanas. Vit kup et al. 2003). Este no es el tipo de
cambio aceptado por la selección natural. Además, una mutación aleatoria
en los residuos de triptófano o cisteína tiene la mayor probabilidad de causar
una enfermedad. Esto está de acuerdo con nuestra comprensión de su mayor
contribución evolutiva, que no es más que su participación (trp y cys) en la
determinación de la estabilidad de la proteína. Por lo tanto, la presión de
selección no es uniforme entre los codones (Arbiza et al. 2006) y, en muchos
casos, cuando un codón altamente conservado está mutado, causa patología
(Fig. 3A).
Los SNP radicales y menos radicales causan
enfermedades de inicio temprano y tardío, respectivamente
Similar a la diferencia en los tipos de sustituciones de aminoácidos entre
especies y enfermedades, la presión de selección también varía entre
especies y enfermedades dependiendo de las propiedades de los aminoácidos.
Los aminoácidos que tienen una mayor diferencia química (radicales) tienen
más probabilidades de producir fenotipos de enfermedad que aquellos con
propiedades químicas más pequeñas (menos radicales). Los aminoácidos
que tienen propiedades químicas más pequeñas se observan principalmente
entre las especies. Como se mencionó anteriormente, es la mutación con la
mayor diferencia química la que tiene más probabilidades de eliminarse de la
población durante un largo período de tiempo porque es probable que sea
perjudicial. Por otro lado, es más probable que se toleren cambios radicales
en posiciones variables (Fig. 3B) (es posible que no tengan grandes efectos
sobre las funciones de las proteínas) que en posiciones altamente
conservadas. Por lo tanto, estas posiciones no se someten a una fuerte
selección. Curiosamente, se ha encontrado que las enfermedades de
aparición temprana (que son más dañinas) están asociadas con mutaciones
de aminoácidos más radicales, y
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como consecuencia, se espera que estos puestos se sometan a una
fuerte selección. Del mismo modo, las enfermedades de aparición
tardía se asocian con mutaciones de aminoácidos menos radicales y
no son abundantes en posiciones evolutivamente conservadas.
Estas mutaciones de aminoácidos menos radicales a menudo se asocian
con enfermedades comunes como la diabetes y
hipertensión. Debido a que están involucrados en enfermedades de
aparición tardía, pueden tener un efecto menor sobre la fertilidad y,
por lo tanto, es posible que estas posiciones no sufran una fuerte
selección natural. En resumen, los estudios genómicos comparativos
entre secuencias de genes homólogos de especies estrechamente
relacionadas y distantes predicen que la evolución y el DAS
(patología) están interrelacionados. Es probable que los residuos que
evolucionan bajo fuertes presiones selectivas estén significativamente
asociados con enfermedades humanas (Arbiza et al. 2006). Estos
tipos de estudios también nos brindan cierta comprensión de los tipos
de variaciones que se pueden tolerar en un gen dado a lo largo del tiempo.Según la genómica comparativa, aquellas secuencias que contribuyen
Patrones y tasas de sustitución a nivel cromosómico
Aunque no se pretende una discusión extensa sobre este tema en
este artículo, es relevante agregar que las tasas evolutivas a través
del cromosoma humano tampoco son constantes.
(Prendergast et al. 2007). Estudios previos han predicho una tasa de
mutación relativamente constante en los genomas de mamíferos. Sin
embargo, un análisis reciente de la alineación humano-ratón sugiere
una diferencia de aproximadamente tres veces en las tasas de
sustitución entre los cromosomas. Uno de los factores que se
encuentran asociados con las tasas de mutación es la
estructura de la cromatina. El genoma humano contiene dos tipos de
estructuras de cromatina: cerradas y abiertas. Las regiones abiertas
del genoma son densas en genes y las regiones cerradas son
relativamente pobres en genes (Gilbert et al. 2004). Los genes
domésticos y específicos de tejido se encuentran generalmente en
las regiones más abiertas y más cerradas del genoma, respectivamente. poblaciones humanas. Sin embargo, en las poblaciones de origen
Según un estudio reciente, la densidad de SNP es mayor en las
regiones más cerradas del genoma humano, y los genes de estas
regiones también muestran el mayor nivel de selección en sitios
sinónimos. De hecho, la tasa promedio de cambios no sinónimos
(dN) observados en las alineaciones humano-ratón es mucho mayor
en la región de cromatina más cerrada del genoma que en las
regiones más abiertas. De manera similar, la proporción de tasas de
sustitución no sinónimas a sinónimas (dN/dS) también es más alta,
lo que indica una fuerte selección. Por otro lado, los genes en las
regiones de cromatina abierta muestran las tasas de mutación más
bajas y las restricciones mínimas en los sitios sinónimos. Sin
embargo, la tasa de sinónimos promedio (dS) para genes en
cromatina relativamente abierta es más alta que para genes en una
estructura de cromatina cerrada. Una de las explicaciones sugeridas
por los investigadores para la menor restricción en las regiones de
cromatina abierta es que las regiones abiertas pueden ser más
accesibles a los mecanismos de reparación. Sobre
877
por otro lado, como se mencionó anteriormente, los cambios en los
sitios sinónimos no afectan los aminoácidos codificados.
Por lo tanto, un sitio sinónimo tendría que sufrir una selección
relativamente fuerte para evolucionar en una condición no neutral.
También es posible que los sitios sinónimos experimenten
restricciones porque pueden desempeñar un papel en la estabilidad
o empalme del ARN.
Aptitud, acervo genético y redundancia funcional
Estos tipos de estudios de SNP (comparación de tasas de fijación
relativas de SNP silenciosos y nSNP) pueden permitirnos rastrear el
punto de ramificación de un árbol evolutivo. En este punto de
ramificación, las variantes deben haberse vuelto ventajosas para la
especie y haberse fijado en el acervo genético (Zhang et al. 2006).
a la aptitud de un organismo evolucionan lentamente. Por ejemplo,
las selenoproteínas juegan un papel importante en la defensa
antioxidante. Cuando se compararon los polimorfismos de seis
genes, a saber, las glutatión peroxidasas (GPX1, GPX2, GPX3,
GPX4), la tiorredoxina reductasa 1 (TXNRD1) y la selenoproteína P
(SEPP1), en 102 poblaciones individuales que representaban a
cuatro grupos étnicos principales, se encontró evidencia de selección
positiva. encontrado en el locus GPX1 (Foster et al.
2006). Sin embargo, en los cinco genes restantes no hubo pruebas
sólidas de selección y, por lo tanto, deben haber adoptado el modelo
de evolución de equilibrio neutral. Esto puede implicar que son
funcionalmente redundantes. No está claro en la actualidad si esta
presión selectiva sobre GPX1 se ejerce para proteger el genoma de
los oxidantes dañinos o para reducir la susceptibilidad al estrés
oxidativo en los eritrocitos, donde se expresa principalmente, o
ambos.
Del mismo modo, la capacidad de digerir la lactosa (presente en
la leche) suele desaparecer en la infancia en la mayoría de las
europeo, la actividad de la lactasa persiste hasta la edad adulta. Este
tipo de persistencia de lactasa puede deberse a múltiples causas y
también puede depender de la población en estudio. Sin embargo,
un hallazgo interesante es que, cuando se tipificó una región de 3,2
Mbp alrededor del gen de la lactasa que constaba de 101 SNP en
poblaciones del norte de Europa y África, se encontró que dos alelos
estaban estrechamente asociados con la persistencia de la lactasa
(Trishkoff et al. 2007; Coelho et al. , 2005; Bersaglieri et al.
2004). Esta asociación podría deberse a una fuerte selección positiva
debido a la domesticación de animales y la leche adulta.
consumo (ventajas para el organismo), y por lo tanto se fija en el
acervo genético. Por el contrario, el alelo de la lectina de unión a
manosa humana (MBL-2) (un miembro de la familia de proteínas de
la colectina que se une a una amplia gama de microorganismos) se
presenta con una alta frecuencia en todo el mundo (Verdu et al. 2006).
Este alelo produce poca o ninguna proteína y se demostró que es el
resultado de la migración humana y las derivas genéticas. Este
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878
la neutralidad evolutiva (con respecto a la aptitud) de MBL-2 también
puede sugerir que el alelo MBL-2 es funcionalmente redundante en la
defensa humana huésped.
Los factores adicionales que también pueden contribuir a la
evolución del genoma humano pueden incluir la metilación del ADN, la
duplicación del genoma, las deleciones, las inserciones y la presencia
de intrones (Tang et al. 2006). Las inserciones y eliminaciones se
conocen colectivamente como indels y tienen una longitud aproximada
de 300 pb. Debido a su alta frecuencia y amplia distribución, los indeles
se consideran la gran fuerza impulsora de la evolución. Además, los
patrones de distribución de DAS y nSNP también muestran que las
posiciones que tienen muchos indeles en otras especies contienen más
nSNP que DAS. Esto no se debe a la tasa de mutación, porque se
esperaría un exceso de nSNP en posiciones con muchos indeles si lo
fuera, y no se encuentra que sea el caso. Los estudios futuros que
utilicen un segundo tipo de variación de ADN caracterizado recientemente,
llamado CNV, que muestran marcadas variaciones entre poblaciones e
individuos, pueden ser útiles (Sharp et al. 2005; Locke et al. 2006) para
comprender la diversidad genética y la evolución.
Observaciones finales
Después de la Primera Reunión Internacional sobre SNP en 1998, se
comprendió que las tecnologías SNP pueden tener un impacto en la
atención médica. No hay duda de que los médicos, los genetistas, los
pacientes y el público se beneficiarán de la identificación de los genes
subyacentes a las enfermedades poligénicas y las reacciones adversas
a los medicamentos. Durante los últimos diez años, se ha logrado un
enorme progreso en la catalogación de variaciones de secuencias
humanas, ya que este mapa de alta densidad proporcionará las
herramientas necesarias para desarrollar pruebas diagnósticas y terapéuticas con base
Cuando se hayan identificado polimorfismos más funcionales, será
posible desarrollar marcadores genéticos útiles, así como medicamentos
personalizados. Si el concepto de medicina individualizada se vuelve
más realista, cada niño recién nacido en la unidad neonatal puede ser
genotipado en un procedimiento de rutina (similar a un procedimiento
de transfusión de sangre) para mejorar el tratamiento. Los campos
recientemente desarrollados de toxicogenómica, farmacogenética y
nutrigenética están avanzando rápidamente para lograr sus objetivos.
Otro aspecto interesante de los SNP es que también se pueden
utilizar para comprender los mecanismos moleculares de
evolución de la secuencia. La selección natural mantendrá el tipo de
aminoácido y conservará la posición del aminoácido entre las especies
porque estos aminoácidos son críticos para la función de las proteínas.
Las mutaciones deletéreas que afectan las funciones biológicas de las
proteínas están siendo efectivamente eliminadas por la selección natural
del acervo genético. Como se discutió anteriormente, existe una clara
relación evolutiva entre las posiciones y tipos de neutral y DAS en el ser
humano.
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genoma Se encuentra que los residuos que evolucionan bajo una fuerte
presión selectiva están significativamente asociados con enfermedades
humanas. Estos patrones son claramente diferentes entre especies. En
resumen, las sustituciones de nucleótidos que se fijan durante la
evolución son de alguna manera ventajosas para el organismo,
permanecen neutrales con respecto a la aptitud o se vuelven perjudiciales
y, por lo tanto, causan patología. Por lo tanto, se puede considerar que
la evolución y las sustituciones de nucleótidos causantes de
enfermedades están relacionadas entre sí. En el futuro, se espera que
la investigación descubra métodos para hacer que los marcadores SNP
sean etiquetas útiles para pruebas médicas. Averiguar cómo los SNP
afectan la salud de un individuo y luego trans
convertir este conocimiento en el desarrollo de nuevos medicamentos
sin duda revolucionará los tratamientos de los trastornos devastadores
más comunes. Al mismo tiempo, este conocimiento también nos ayudará
a descubrir los secretos de la evolución del genoma humano.
Agradecimientos Mis disculpas a aquellos cuyo trabajo o publicaciones
originales no pudieron citarse en este breve artículo debido a limitaciones
de espacio.
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