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DOI: 10.1002 / quím.201200528

Clúster de titanio quiral autosuficiente (SCTC) como catalizador robusto para la

cianación asimétrica de iminas en lotes y flujo continuo en la habitación
Temperatura

Abdul M. Seayad, *[a] Balamurugan Ramalingam, *[a] Christina LL Chai,[a, b]

Chuanzhao Li,[C] Marc V. Garland,[C] y Kazuhiko Yoshinaga[D]

Abstracto : Un catalizador de racimo de titanio
quiral autoportante heterogéneo robusto
(SCTC) y su aplicación en la reacción
enantioselectiva de imina-cianación / Strecker
se describe en procesos discontinuos y
continuos. Uno de los principales obstáculos en
la reacción asimétrica de Strecker es la falta de
disponibilidad de catalizadores heterogéneos
eficientes y reutilizables que funcionen a
temperatura ambiente. Explotamos la
naturaleza fácilmente hidrolizable del alcóxido
de titanio para sintetizar un catalizador de
racimo de titanio quiral autoportante (SCTC)
mediante la hidrólisis controlada de un
complejo de alcóxido de titanio quiral
preformado. Los catalizadores SCTC aislados se
destacaron
bly estable y mostró hasta 98%
enantioselectividad (ee) con conversión
completa de la imina en 2 h para una amplia
variedad de iminas a temperatura ambiente.
Los catalizadores heterogéneos fueron
reciclables más de 10 veces sin ninguna
pérdida de actividad o selectividad. La
robustez, el alto rendimiento y la
reciclabilidad del catalizador permitieron que
se utilizara en un reactor de lecho compacto
para llevar a cabo la cianación en continuo.
Palabras clave: aminoalcoholes ·
síntesis asimétrica · compuestos de
racimo · reacciones de flujo continuo ·
Reacción de Strecker
flujo de agua. Hasta 97%ee y conversión
cuantitativa con un rendimiento de 45 mg
h-1 se lograron en condiciones de flujo
optimizadas a temperatura ambiente en
el caso de la benzhidrilimina.
Es más, a tres componentes
La reacción de Strecker se realizó en flujo
continuo utilizando los aldehídos y aminas
correspondientes en lugar de las iminas
preformadas. Se obtuvo una buena
distribución del producto para la
formación de aminonitrilos coneevalores
de hasta el 98%. Sintéticamente útilee
También se obtuvieron valores para
desafiar a-aldehído alifático ramificado
mediante el uso de la reacción de Strecker
continua de tres componentes.

Introducción La síntesis de aminoácidos ha estado tradicionalmente dominada

por métodos biocatalíticos o enzimáticos.[5] Aunque la síntesis
Natural y antinatural a-aminoácidos[1] son esenciales para la vida y se química de quiral a-Los aminoácidos de la cianación asimétrica de
utilizan con frecuencia como aditivos alimentarios y como auxiliares iminas (reacción de Strecker modificada) se conocen desde 1996 a
quirales para la síntesis de fármacos,[2] catalizadores,[3] y polímeros.[4] escala de laboratorio,[6] la tecnología no se ha ampliado para
preparaciones a gran escala. Recientemente, Jacobsen y
compañeros de trabajo[7] informó la síntesis deNORTE-Antinatural
[a] Dr. AM Seayad, Dr. B. Ramalingam, Dr. CLL Chai Organic protegido por boc a-aminoácidos en una escala de 3 a 14 g mediante
Chemistry el uso de la cianación de iminas preformadas con catalizadores a
Instituto de Ciencias Químicas e Ingeniería
base de tiourea a bajas temperaturas (-30 a 0 8C). Los principales
8, Biomedical Grove, Neuros, 07-01, 138665 (Singapur)
Fax: (+65) 6464-2102 obstáculos que aún deben superarse en la reacción enantioselectiva
Correo electrónico: abdul_seayad@ices.a-star.edu.sg de Strecker de tres componentes o la cianación de iminas[8, 9] son el
balamurugan_ramalingam@ices.a-star.edu.sg requisito de baja temperatura para lograr una alta
[b] Dr. CLL Chai Departamento enantioselectividad (ee) y la falta de disponibilidad de catalizadores
de Farmacia
quirales simples, económicos y fácilmente disponibles.
Universidad Nacional de Singapur
18 Science Drive 4, 117543 (Singapur)
[c] Dr. C. Li, Dr. MV Garland Ciencia En un esfuerzo por abordar estos problemas, informamos
de procesos y modelado recientemente[10] un sistema catalizador simple que se derivó de
Instituto de Ciencias Químicas e Ingeniería alcóxido de titanio parcialmente hidrolizado (PHTA) y quiral NORTE-
1, Pesek Road, Isla Jurong, 627833 (Singapur) salicilB-ligandos de aminoalcohol como catalizador altamente
[d] Dr. K. Yoshinaga enantioselectivo para la cianación de iminas usando TMSCN o HCN
Mitsui Chemicals Inc.
en condiciones de reacción homogéneas a temperatura ambiente.
580-32, Nagauram, Sodegaura-City
Chiba 299-0265 (Japón) Racionalizamos que el desarrollo de catalizadores quirales
La información de apoyo para este artículo está disponible en la heterogéneos[11] para la reacción de Strecker sería muy deseable
WWW en http://dx.doi.org/10.1002/chem.201200528. para aplicaciones industriales en vista de la facilidad de separación

Chem. EUR. J.2012, 18, 5693 - 5700 - 2012 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim 5693
ción del producto y la reutilización del catalizador. Para ello,
aprovechamos la naturaleza fácilmente hidrolizable de los
alcóxidos de titanio y su tendencia a formar conjuntos
supramoleculares.[12] Aquí, informamos una clase de
catalizadores autosuficientes heterogéneos quirales robustos[13]
para la cianación asimétrica de iminas que dieron altas
enantioselectividades a temperatura ambiente. El catalizador
fue fácil de separar y se recicló de manera eficiente. Este
sistema también se colocó en un reactor de lecho empacado
para demostrar la reacción asimétrica de Strecker en flujo
continuo, que aún no se ha informado.

Resultados y discusión Esquema 1. Preparación de catalizadores de racimo de titanio quiral autosuficiente

(SCTC).

Síntesis de catalizadores: La formación de un metro3conglomerado de

titanio tetranuclear con puente oxo por la hidrólisis parcial de
monocomplejo [TiACHTUNGTRENNUNG (binolato)ACHTUNGTRENNUNG (
OIPr)2], que se formó a partir de alcóxido de titanio y binol quiral como
ligando bidentado, se ha informado anteriormente.[14] Se informó que
este complejo soluble cataliza las reacciones enantioselectivas de aldol y
carbonileno. Al adoptar un procedimiento similar al de Mikami et al. ,[14]
intentamos la síntesis de un grupo de titanio quiral autosuficiente (SCTC)
mediante el uso del ligando de amino-alcohol tridentado, H2L. Varios
catalizadores quirales (SCTC 1-7) fueron sintetizados a partir de complejos
1: 1 de alcóxido de titanio (TiACHTUNGTRENNUNG (OnorteBu)4/ Ti
ACHTUNGTRENNUNG (OIPr)4) y quiral NORTE-salicilB-ligandos
aminoalcohol (H2L) por hidrólisis usando 0.5–
1.0 equivalente de agua a 90 8C durante 2 h (esquema 1).[15]
Curiosamente, la solubilidad de los compuestos de SCTC en
disolventes orgánicos comunes depende principalmente de la R1
sustituyente en el centro estereogénico del ligando quiral. Por
ejemplo, el compuesto SCTC obtenido era completamente soluble en
tolueno cuando R1 = IPr (2) y parcialmente soluble cuando R1 = tBu(3,
4). Se obtuvieron materiales completamente insolubles cuando R1 =
Bn (5, 6) y 3-Me-indil (7). Todos estos compuestos de SCTC aislados
eran estables al aire y a la humedad y tenían una vida útil
prolongada.
Tabla 1. Cianación de iminas usando catalizadores SCTC.
Los racimos solubles y parcialmente solubles (1-4)
mostró amplio 1Señales de H RMN que correspondían a
estructuras de tipo racimo oligomérico. Absorciones de IR
en la región de 400 a 650 cm-1 sugirió la presencia de
unidades estructurales Ti-O-Ti.[dieciséis] ESI y MALDI-TOF MS
mostraron patrones complejos para grupos solubles 1-4 (
ver la información de apoyo), con m / zvalores de hasta Entrada
1500, lo que sugiere que los grupos pueden haber
partículas microscópicas más grandes. Partículas regulares de tamaño
micro de 3 a 5metrom se formaron cuando R1 = 3-Me-indilo (SCTC 7). El
análisis de TGA mostró que los compuestos de SCTC eran robustos y la
pérdida de peso no fue significativa hasta 300 8C (consulte la información
complementaria).
Cianación de iminas: Materiales SCTC 1-7 fueron evaluados para
la cianación asimétrica de benzhidryl- (9 a) y benciliminas9 b)
bajo las condiciones optimizadas reportadas anteriormente por
nosotros mismos para catalizadores homogéneos a base de
titanio.[10] Se observaron enantioselectividades muy altas (hasta
99%) y rendimientos cuantitativos para la cianación del
compuesto. 9 a en 1 h con 1,5 equivalentes de TMSCN y 10 mg
del catalizador SCTC en presencia de norte-butanol como fuente
de protones en tolueno a temperatura ambiente (Tabla 1).
Curiosamente, la carga de catalizador podría reducirse a 1 mg
sin una pérdida significativa en la conversión yee valor (Tabla 1,
entrada 3). Con benzhidrilimina (9 a) como sustrato, no hay
diferencia significativa en el rendimiento catalítico
Catalizador PG t Conv. ee
[mg][a] [h] [%][B] [%][C]

consistido en más de un átomo de titanio con unidades 1 SCTC 1 (10) CHPh2 (9 a) 1 98 99

2 SCTC 1 (5) CHPh2 (9 a) 2 99 98
básicas OTi (L) repetidas (esquema 1). La caracterización de
3 SCTC 1 (1) CHPh2 (9 a) 2 99 97
superficie SEM (Figura 1) mostró distintas morfologías para 4 SCTC 2 (1) CHPh2 (9 a) 2 99 96
los compuestos SCTC con diferentes R1 grupos en el centro 5 SCTC 4 (1) CHPh2 (9 a) 2 99 96[D]
estereogénico: material SCTC soluble 2 (R1 = IPr) tenía una 6 SCTC 6 (1) CHPh2 (9 a) 2 99 97[D]
morfología en forma de hoja, que se formó por la 7 SCTC 7 (1) CHPh2 (9 a) 2 98 94
8 SCTC 1 (1) CH2Ph (9 b) 1 99 72
agregación de partículas nanométricas. SCTC parcialmente
9 SCTC 4 (1) CH2Ph (9 b) 1 99 86
soluble4(R1 = tBu) agregadas como unidades irregulares de 10 SCTC 6 (1) CH2Ph (9 b) 1 99 64
tamaño micro de varias formas. En el caso de SCTC
[a] Los catalizadores se prepararon como se describe en el Esquema 1. [b] Determinado por
insoluble6(R1 = Bn), las nanopartículas agregadas para Espectroscopía de RMN 1H. [c] Determinado por HPLC. [d] Se obtuvieron resultados similares
formar con SCTC3 y SCTC 5.

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Clústeres quirales de titanio autosuficientes
PAPEL COMPLETO

Figura 1. Imágenes SEM de los catalizadores SCTC.

se observó entre los catalizadores SCTC, mientras que SCTC 4fue

el mejor catalizador para la imina protegida con bencilo 9 b (
Cuadro 1, entrada 9). Se ensayaron varios disolventes como
medio de reacción con una carga de catalizador de 1,0 mg.
Conversiones yeevalores para la cianación del compuesto 9 a en
Et2O (99%, 88% ee), metilo tert-éter butílico (98%, 86% ee), THF
(80%, 60% ee), y 1,4-dioxano (79%, 66% ee) eran todos inferiores
a los del tolueno.
El alcance del sustrato para la imina en la reacción de cianación se
examinó con SCTC 4 como catalizador representativo (esquema 2).
Iminas protegidas con benzhidrilo9 c – 9 f dio muy alto ee valores
(94-98%) de los correspondientes amino nitrilos 10 c – 10 f. Moderar
ee se alcanzaron valores (86-89%) en el caso de aminonitrilos
protegidos con bencilo 10 g – 10 i.La estereoquímica de los
aminonitrilos se asignó en comparación con los valores de rotación
óptica informados.[7, 8] Los aminonitrilos se convirtieron fácilmente
en sus correspondientes a-aminoácidos por hidrólisis, como se
informó anteriormente.[9] Esquema 2. Alcance del sustrato para la cianación de iminas.

Chem. EUR. J.2012, 18, 5693 - 5700 - 2012 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim www.chemeurj.org 5695
 AM Seayad, B. Ramalingam y col.

El interés por desarrollar tecnologías para reacciones orgánicas

Esquema 3. A) Estudio de reciclaje de catalizadores y B) Estudio de lixiviación de catalizadores.
Estudios de reciclaje y lixiviación: A diferencia de los SCTC 1-4,
catalizadores 5-7 eran completamente insolubles en el medio de
reacción y podían recuperarse y reciclarse fácilmente. La
reciclabilidad de los catalizadores se examinó utilizando 5,0 mg
de SCTC.5 y 6 en la cianación del compuesto 9 a en las
condiciones optimizadas (esquema 2). Curiosamente, ambos
catalizadores se reciclaron de manera eficiente más de 10 veces
sin ninguna pérdida significativa en el rendimiento catalítico
(Esquema 3A). Después de cada ejecución, la mezcla de reacción
se centrifugó para recuperar el catalizador, que se lavó conTabla 2. Optimización del caudal para la cianación de iminas.
tolueno antes de cargar con una nueva mezcla de reacción.
en flujo continuo.[18] ha aumentado en los últimos años debido a
sus muchas ventajas, como las bajas limitaciones de
transferencia de masa, el manejo fácil y seguro de grandes
cantidades de reactivos peligrosos, condiciones de reacción
uniformes a lo largo de la reacción, fácil escalado, etc. El
catalizador junto con algunos materiales inertes sería más
práctico que empaquetar el catalizador solo en un reactor de
columna. Para seleccionar un material inerte adecuado, 5,0 mg
de SCTC6se mezcló independientemente con cantidades iguales
(en peso) de gel de sílice, alúmina, tamices moleculares en polvo
y celita, y se evaluó el rendimiento catalítico para la cianación de
imina 9 b en las condiciones de lote descritas en el Esquema 2
(consulte la Información complementaria).
Cuando el catalizador se mezcló con sílice y alúmina, se completó
la conversión en el compuesto. 10 b se obtuvo con solo un 10% ee.
Por otro lado, mezclar el catalizador con tamices moleculares o celite
no afectó la ee valor, mientras que se obtuvo una mayor conversión
con celite. Por lo tanto, una mezcla de SCTC6 (250 mg) y celita (250
mg) se empaquetaron en un reactor tubular de lecho fijo (4 mm - 80
mm) y se usaron como catalizador para la reacción de cianación
asimétrica de flujo continuo. Soluciones de tolueno de compuesto9 b
(0,25 metro), norte-butanol (0,25 metro), y TMSCN (0,37 metro, 1,50
equiv)[19] se infundieron a través del cartucho de catalizador a un
flujo de 10 metroLmin-1 de cada reactivo mediante el uso de bombas
de jeringa de alta presión. Sin embargo, solo se obtuvo un 81% de
conversión con un nivel muy bajo.ee valor del 17% (Tabla 2, entradas
1 y 2), que puede deberse a la formación de HCN durante la
hidrólisis de TMSCN en presencia de exceso norte-butanol.[20]

Para comprender la naturaleza heterogénea de los

catalizadores SCTC, se realizaron experimentos de
lixiviación (esquema 3B). SCTC6 se agitó con imina 9 a y
norte-butanol en tolueno durante 2 h en ausencia de
TMSCN. El catalizador se separó por centrifugación y se
añadió TMSCN a la solución transparente y se agitó
Entrada PG Tasa de flujo [metroLmin-1] t Conv. ee
durante 2 h. Sólo se observó un 20% de conversión,
Yo mismo TMSCN norte-Butanol [h][a] [%][B] [%][C]
con la formación de aminonitrilo racémico. Por otro
1 CH2Ph (9 b) 10 10 10 1 81 17
lado, el SCTC recuperado6catalizó la cianación de imina
2 CH2Ph (9 b) 10 10 10 2 83 dieciséis

9 a con 99% de conversión y 96% ee cuando una nueva 3 CH2Ph (9 b) 10 10 5 1 > 99 54

mezcla de reacción(9 a, TMSCN y norte-butanol). Estas 4 CH2Ph (9 b) 10 10 5 2 > 99 63
observaciones indicaron que no se había filtrado una 5 CH2Ph (9 b) 10 10 5 3 > 99 sesenta y cinco

6 CH2Ph (9 b) 10 10 2.5 1 86 37
cantidad apreciable de catalizador quiral en la solución
7 CH2Ph (9 b) 10 10 2.5 2 91 40
y que la enantioselectividad se originó a partir del 8 CH2Ph (9 b) 10 8 5 2 > 99 63
catalizador sólido. 9 CH2Ph (9 b) 10 8 5 3 > 99 64
10 CHPh2 (9 a) 10 8 5 1 92 98
11 CHPh2 (9 a) 10 8 5 2 92 97
12 CHPh2 (9 a) 5 4 2.5 2 80 97
Cianación de iminas en flujo continuo: La robustez y la
13 CHPh2 (9 a) 5 4 2.5 4 91 97
capacidad de reciclaje eficiente del catalizador SCTC 14 CHPh2 (9 a) 10 10 5 1 99 97
nos animó a utilizarlo como catalizador de fase sólida 15 CHPh2 (9 a) 10 10 5 2 99 97
para la reacción de cianación asimétrica de flujo [a] Hora en que se tomó y analizó la muestra. [b] Determinado por1Espectroscopía de
continuo, que no se ha informado anteriormente.[17] H NMR. [c] Determinado por HPLC.

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Clústeres quirales de titanio autosuficientes
Anticipamos que esta hidrólisis podría minimizarse
reduciendo la cantidad de norte-butanol. Curiosamente,
reducir el caudal denorte-butanol a 5 metroLmin-1 (0,5 equiv
con respecto a la imina) mejoró tanto la conversión (> 99%)
como ee valor (65%) (Tabla 2, entrada 5) a valores que eran
comparables a los de la reacción del lote (Tabla 1, entrada
10). Disminución adicional del caudal denorte-El butanol
tuvo un efecto negativo tanto en la conversión como en ee
valor (Tabla 2, entradas 6 y 7). También sería deseable
reducir la cantidad de TMSCN en exceso mientras se
mantiene la conversión yee valor. En consecuencia, el caudal
de TMSCN se redujo a 8metroLmin-1 (1,2 equiv con respecto
a la imina) sin un cambio significativo en el rendimiento
catalítico (Tabla 2, entradas 9 y 10).
A continuación, la cianación del compuesto 9 a, que era
menos reactivo a la adición de cianuro que el compuesto 9 b, se
llevó a cabo con los caudales optimizados anteriormente. Se
obtuvieron menores conversiones (Tabla 2, entradas 10 y 11),
aunque laee los valores fueron comparables a los de la reacción
por lotes. Aumentando el caudal de TMSCN a 10metroLmin-1 era
necesario impulsar la conversión al 99% (Tabla 2, entradas 14 y
15). En las condiciones optimizadas, la cianación del compuesto9
a se llevó a cabo durante 85 h sin pérdida significativa de
actividad o enantioselectividad (Figura 2). Esta
Figura 2. Conversión y ee valor para la cianación de flujo continuo del
compuesto 9 a durante 85 h.
El sistema proporcionó un rendimiento de 45,0 mg h-1 con un tiempo
de residencia de 40 min. El exceso de cianuro se apagó burbujeando
a través de una solución saturada de FeACHTUNGTRENNUNG (ASI
QUE4)2. El producto de amino nitrilo (10 a) no contenía impurezas de
cianuro y no se observó una lixiviación significativa del catalizador
de titanio. En un experimento independiente, el amino nitrilo
recolectado(10 a) se mezcló con imina 9 a y se determinó que la
proporción era 33:67 (9 a / 10 a, 98% ee) por espectroscopia de RMN.
TMSCN ynorte-Se añadió butanol a la mezcla anterior, que se agitó
durante 12 ha temperatura ambiente y luego se analizó. La
proporción solo cambió a 24:76 (9 a / 10 a, 92% ee).Por lo tanto, el
menor ee valor y mayor cantidad de compuesto10 a sugirió la
presencia de una reacción de fondo no catalizada.
Reacción de Strecker de tres componentes en flujo continuo:
Para que este proceso sea más práctico, se
Chem. EUR. J.2012, 18, 5693 - 5700 - 2012 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
PAPEL COMPLETO
La reacción asimétrica de Strecker se llevó a cabo utilizando los
correspondientes aldehídos y aminas en lugar de las iminas
preformadas. La formación cuantitativa de imina es necesaria para
llevar a cabo la reacción de Strecker de tres componentes en flujo
continuo. A menudo, esta reacción conduce a la formación de un
subproducto de cianhidrina a partir de la adición de cianuro al
aldehído. En principio, la imina se puede obtener infundiendo el
aldehído y la amina a través de una columna que se llena con
cualquier agente deshidratante o un catalizador ácido. Por lo tanto,
para nuestros experimentos iniciales, la columna (4 mm a 50 mm) se
empaquetó con MgSO4y 0.5 metro Se infundieron soluciones de
benzaldehído y benzhidril amina en tolueno a un caudal de 5,0
metroLmin-1. Sólo el 46% del aldehído se convirtió en la imina
correspondiente. Se obtuvieron resultados similares cuando la
columna se rellenó con tamices moleculares en polvo y ácido
sulfámico. Curiosamente, cuando TiO2Se añadió (MC 150) a la
columna como catalizador, se obtuvo una conversión completa con
un tiempo de residencia de 25 min. Sin embargo, la imina comenzó a
precipitar dentro del tubo a velocidades de flujo bajas.
Para evitar este problema, realizamos la formación de imina a
temperatura elevada utilizando un reactor de bobina de acero
inoxidable sin ningún material de empaque (Figura 3). La formación
de imina se logró con éxito pasando 0.5metro soluciones de los
aldehídos y benzhidril amina en tolueno a través de un serpentín de
acero inoxidable que fue precalentado a 70ºC. 8C (tiempo de
residencia, 50 min). La imina formada in situ[21] y TMSCN[22]
pasaron a través de un cartucho que se llenó con catalizador
SCTC 6 y celite. Nonorte-Se añadió butanol porque el agua que
se había formado durante la formación de la imina era
suficiente para actuar como donante de protones.[23] Un
rendimiento similar (45,0 mg h-1) se logró con la formación
exclusiva de aminonitrilo; no se observó ningún subproducto de
cianhidrina. En la reacción de Strecker de tres componentes, el
flujo de TMSCN se optimizó a 1,3 equivalentes con respecto a la
imina sin comprometer el rendimiento. La reacción de tres
componentes procedió bien con una buena distribución del
producto para la formación de aminonitrilos a partir de sus
correspondientes aldehídos. Sintéticamente útilee Los valores se
obtuvieron (Tabla 3, entradas 3 a 8) cuando se utilizó benzhidril
amina como amina asociada. Curiosamente, en el caso de más
desafiantesa-aldehídos ramificados, como el 3-
fenilacetaldehído, una mejora ee Se logró un valor del 87% para
la formación de compuesto. 10 o en las condiciones de flujo
optimizadas en comparación con la de la reacción por lotes (70%
ee). Esta metodología allana el camino para las reacciones de
Strecker de iminas relativamente menos estables.
Conclusión
Se desarrolló un catalizador de racimo de titanio quiral
autoportante heterogéneo altamente activo y robusto para la
reacción enantioselectiva de Strecker a temperatura ambiente.
El catalizador se recicló con éxito más de 10 veces sin ninguna
pérdida significativa en el rendimiento catalítico. La robustez y
facilidad de recuperación del catalizador heterogéneo.
www.chemeurj.org 5697
 AM Seayad, B. Ramalingam y col.

Figura 3. Reactor de flujo personalizado para la reacción de Strecker de tres componentes.

reactivos de cianuro peligrosos. Hasta donde sabemos,

Tabla 3. Reacción de Strecker de tres componentes de flujo continuo usando benzaldehído y
benzhidril amina. este es el primer catalizador heterogéneo que muestra
alta actividad y enantioselectividad a temperatura
ambiente para la cianación de iminas y la reacción de
Strecker asimétrica de tres componentes bajo flujo
continuo.

seccion experimental
Entrada Aldehído Amina Distribución del producto
[%] Aldehído Yo mismo Aminonitrilo (ee) Procedimiento general para la síntesis del catalizador SCTC: Ti-
ACHTUNGTRENNUNG (OnorteBu)4 (0,68 g, 2,00 mmol) o Ti
1 PhCHO bencil amina[a] <1 2 > 97 (61), 10 b
ACHTUNGTRENNUNG (OIPr)4 (0,59 g, 2,00 mmol) se añadió a un matraz
2 PhCHO Amina PMP[a] ausente <2 > 98 (47), 10 j
de dos bocas secado a la llama y se añadió tolueno seco (60 ml). El
3 PhCHO benzhidril amina <1 1 > 98 (97), 10 a
ligando (2,00 mmol) se añadió en porciones bajo un flujo de argón.
4 benzhidril amina <1 <1 > 99 (93), 10 k Después de agitar el contenido durante 1 ha temperatura ambiente, H2O
(18,0 metroL, 1,00 mmol en 1,00 ml de THF) se añadió gota a gota usando
5 benzhidril amina <1 <1 > 99 (97), 10 días una jeringa. La mezcla de reacción se calentó a 90ºC.8C y se agitó durante
2 h. Los compuestos volátiles se eliminaron por destilación para obtener
el catalizador SCTC. El catalizador se lavó con tolueno frío (2 - 10 ml), se
6 benzhidril amina 1 3 96 (86), 10 l
secónorte-hexano (2 - 10 ml) y el sólido se secó a presión reducida.
Catalizadores SCTC6 y 7 precipitado durante el calentamiento a 90 8C y se
7 benzhidril amina <1 1 > 99 (98), 10m
filtraron como sólidos de una solución de tolueno caliente.

8 benzhidril amina <1 9 > 90 (97), 10 n

9 benzhidril amina[a] ausente
[a] La temperatura para la formación de imina fue 60 8C. [b] 70% ee se obtuvo en condiciones de
reacción por lotes con SCTC 6.
de la mezcla de reacción es atractivo para la síntesis a gran escala de
a-arilo y a-alquil amino nitrilos. La reacción de Strecker asimétrica de
flujo continuo que se informa en este documento ofrece ventajas
operativas sobre los procesos por lotes, como una mayor eficiencia
del átomo y un manejo más seguro de sustancias tóxicas y
Procedimiento general para la cianación de iminas: Al catalizador
SCTC (1,0 mg), tolueno (0,7 ml), imina (0,20 mmol), cianuro de
1 > 99 (87),[B] 10 o
trimetilsililo (TMSCN, 41 metroL, 0,30 mmol),[23] y norte-butanol (18
metroL, 0,20 mmol) se añadieron secuencialmente y la mezcla se
agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un
lecho corto de celite / gel de sílice, se lavó con CH2Cl2y se eliminaron
los compuestos volátiles para obtener los aminonitrilos. Para los
experimentos de reciclaje, se recuperó el catalizador SCTC.
Se extrajo por centrifugación y se añadió a una nueva mezcla de reacción.
Cianación de iminas en flujo continuo: A 0,25 metro solución de imina9 a (0,29
g en 6,0 ml) o 9 b en tolueno (0,41 g en 6,0 ml), norte-butanol (92 metroL en 6,0
ml, 0,25 metro), y TMSCN (240 metroL en 6,0 ml, 0,33 metro,
1,50 equiv.) Se recogieron en bombas de jeringa separadas. Los tres reactivos

5698 www.chemeurj.org - 2012 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim Chem. EUR. J.2012, 18, 5693 - 5700
Clústeres quirales de titanio autosuficientes
se infundieron a través del cartucho de catalizador a un caudal especificado. La
salida se burbujeó a través de FeSO saturado.4 solución para apagar el exceso
de cianuros. El producto se recogió y analizó mediante espectroscopia de RMN
y HPLC.
Reacción de Strecker de tres componentes en flujo continuo: 0,50 metro Las soluciones del
aldehído y la amina en tolueno se infundieron a través de un calentador precalentado (60-70
8C) bobina de acero inoxidable. TMSCN (350metroL en 8 ml de tolueno, 0,33 metro) se
introdujo después de 60 min. La extinción de la reacción y el análisis se llevaron a cabo como
se describió anteriormente.
Agradecimientos
Este trabajo fue apoyado por la Agencia de Ciencia, Tecnología e
Investigación (A * STAR), Singapur, y Mitsui Chemicals Ltd., Japón.
[1] C. N jera, JM Sansano, Chem. Rvdo.2007, 107, 4584 - 4671.
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T. Vilaivan,Tetraedro 2004, 60, 10559 - 10568;
n) S. Masumoto, H. Usuda, M. Suzuki, M. Kanai, M. Shibasaki, Mermelada.
Chem. Soc.2003, 125, 5634 - 5635; o) W. Mansawat, W. Bhanthumnavin, T.
Vilaivan,Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3805 - 3808; p) P. Vachal, EN Jacobsen,
Mermelada. Chem. Soc.2002, 124, 10012 - 10014;
q) MS Sigman, P. Vachal, EN Jacobsen, Angew. Chem.2000, 112,
1336-1338; Angew. Chem. En t. Ed.2000, 39, 1279 - 1281; r) S.
Kobayashi, H. Ishitani,Quiralidad 2000, 12, 540 - 543; s) H. Ishitani, S.
Komiyama, Y. Hasegawa, S. Kobayashi,Mermelada. Chem. Soc.2000,
Chem. EUR. J.2012, 18, 5693 - 5700 - 2012 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
PAPEL COMPLETO
122, 762 - 766; t) JJ Byrne,Tetrahedron
METRO, Chavarot,
Lett. 2000,
PY Chavant,
41, 873Y.- 876;
Valle,u) M.
Takamura, Y. Hamashima, H. Usuda, M. Kanai, M. Shibasaki,Angew.
Chem.2000, 112,1716-1718; Angew. Chem. En t. Ed.2000, 39, 1650 -
1652; v) M. Takamura, Y. Hamashima, H. Usuda, M. Kanai, M.
Shibasaki,Chem. Pharm. Toro.2000, 48, 1586-1592; w) EJ Corey, MJ
Grogan,Org. Letón.1999, 1, 157 - 160; x) CA Krueger, KW Kuntz, CW
Dzierba, WG Wirschun, JD Gleason, ML Snapper, AH Hoveyda,
Mermelada. Chem. Soc.1999, 121, 4284 - 4285; y) MS Sigman,
EN Jacobsen, Mermelada. Chem. Soc.1998, 120, 5315 - 5316; z) H.
Ishitani, S. Komiyama, S. Kobayashi,Angew. Chem.1998, 110, 3369 -
3372; Angew. Chem. En t. Ed.1998, 37, 3186-3188.
[10] a) AM Seayad, B. Ramalingam, K. Yoshinaga, T. Nagata, CLL Chai,
Org. Letón.2010, 12, 264 - 267; b) B. Ramalingam, AM Seayad, L.
Chuanzhao, M. Garland, K. Yoshinaga, M. Wadamoto, T. Nagata, CLL
Chai,Adv. Synth. Catal.2010, 352, 2153 - 2158.
[11] Todos los catalizadores heterogéneos que se sabe que dan altas
enantioselectividades solo funcionan a temperaturas muy bajas (-50 a
-80 8C) durante tiempos de reacción típicamente> 24 h; ver: a) referencia
[9q]; b) para catalizadores de vanadio reciclables, ver: NH Khan, S.
Saravanan, RI Kureshy, SHR Abdi, A. Sadhukhan, HC Bajaii,J. Organomet.
Chem.2010, 695, 1133-1137; c) para catalizadores de tipo líquido iónico
autoensamblados, ver: B. Karimi, A. Maleki, D. Elhamifar,
JH Clark, AJ Hunt, Chem. Comun.2010, 46, 6947 - 6949; d) H. Nogami,
S. Matsunaga, M. Kanai, M. Shibasaki,Tetrahedron Lett.2001, 42, 279
- 283.
[12] a) S. Weymann Schildknetch, M. Henry, J. Chem. Soc. Dalton Trans.
2001, 2425 - 2428; b) R. Papiernik, LG Hubert-Pfalzgraf, J.
Vaissermann, MCHB Gonclaves,J. Chem. Soc. Dalton Trans.1998,2285
- 2287; c) A. Leaustic, F. Babonneau, J. Livage,Chem. Mater.1989, 1,
248 - 252.
[13] a) Z. Wang, G. Chen, K. Ding, Chem. Rvdo.2009, 109, 322 - 359; b) L.
Shi, X. Wang, CA Sandoval, Z. Wang, H. Li, J. Wu, L. Yu, K. Ding,Chem.
EUR. J.2009, 15, 9855 - 9867.
[14] a) K. Mikami, M. Ueki, Y. Matsumoto, M. Terada, Quiralidad 2001,
13, 541 - 544; b) K. Mikami, Y. Matsumoto, L. Xu,Inorg. Chim. Acta
2006, 359, 4159 - 4167.
[15] AM Seayad, B. Ramalingam, CLL Chai, T. Nagata, K. Yoshinaga, T.
Nagata, K. Yoshinaga, M. Wadamoto, PCT Int. Apl. WO2010093336
A1,2010.
[16] a) YN Belokon ', B. Green, NS Ikonnikov, VS Larichev, BV Lokshin, MA
Moscalenko, M. North, C. Orizu, AS Peregudov,
GI Timofeeva, EUR. J. Org. Chem.2000, 2655 - 2661; b) K. Nakamoto,
Espectros infrarrojos y Raman de compuestos inorgánicos y de
coordinación, 4ª ed. , Wiley, Nueva York,1986, 272 - 280; c) Absorciones de
IR en la región 650 - 450 cm-1 fueron asignados a puentear las vibraciones
de Ti-O-Ti mediante cálculos DFT; ver: IS Ignatyev, M. Montejo,
JJ L pez Gonz lez, J. Phys. Chem. A2007, 111, 7973 - 7979.
[17] La reacción de Strecker no enantioselectiva se ha demostrado en flujo
continuo mediante el uso de catalizadores ácidos de Lewis; ver: a) C.
Wiles, P. Watts,Org. Proceso Res. Dev.2008, 12, 1001 - 1006; b) C. Wiles, P.
Watts,EUR. J. Org. Chem.2008, 5597 - 5613.
[18] Para revisiones sobre tecnología y reacciones de flujo continuo, ver:
a) J. Wegner, S. Ceylan, A. Kirschning, Adv. Synth. Catal.2012, DOI:
10.1002 / adsc.201100584; b) BP Mason, KE Price, JL Steinbacher, AR
Bogdan, DT McQuade,Chem. Rvdo.2007, 107, 23.00 - 23.18; c) C.
Wiles, P. Watts,Chem. Comun.2011, 47, 6512 - 6535;
d) U. Hintermair, G. Francio, W. Leitner, Chem. Comun.2011, 47,3691
- 3701.
[19] Las concentraciones de los reactivos y el caudal se eligieron inicialmente
para imitar las condiciones del lote.
[20] Cuando un 0.40 metro solución de HCN en tolueno (caudal: 10 metroLmin
-1) se utilizó como fuente de cianuro en lugar de TMSCN para la cianación
del compuesto 9 a, sólo se obtuvo una conversión del 17% y se obtuvo un
producto de aminonitrilo racémico.
[21] La formación cuantitativa de la imina se confirmó mediante espectroscopia IR en
línea (consulte la información complementaria).
[22] En las condiciones de reacción, el TMSCN podría hidrolizarse para formar
un gas HCN extremadamente venenoso. El vial de reacción debe estar
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 AM Seayad, B. Ramalingam y col.

debidamente sellado. Se deben seguir las precauciones de seguridad para obtener alto ee valores en condiciones discontinuas en el caso de
adecuadas y se debe utilizar el equipo de seguridad adecuado, como un catalizadores de titanio homogéneos.
detector de cianuro y equipo de protección personal. Las reacciones deben
realizarse en una campana extractora bien ventilada.
[23] Hemos observado anteriormente que cantidades controladas de agua (hasta 0,5 Recibido: 17 de febrero de 2012
equiv.) También es eficaz como fuente de protones en lugar de alcoholes. Publicado en línea: 21 de marzo de 2012

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