UABP 8: SISTEMA NERVIOSO: NEOPLASIAS:

Clasificación, clínica, alteraciones genéticas, anatomía patológica.

La mitad o tres tercios de los tumores son primarios, el resto metastásicos. Son un 20%
de los tumores de la infancia, a su vez el 70% de los tumores infantiles ocurren en fosa
posterior; la mayor parte se da en los hemisferios cerebrales por encima del tentorio en
los adultos.

Aunque los patólogos han desarrollado esquemas de clasificación que distinguen entre
tumores benignos y malignos sobre las bases histológicas, la evolución clínica de la
enfermedad está influenciada en este caso por otras características, únicas en los
tumores encefálicos. Por ejemplo algunos tumores gliales con características histológicas
benignas (baja frecuencia mitótica, uniformidad celular y crecimiento lento) pueden infiltrar
extensas regiones, ocasionar déficits clínicos importantes y conllevar a mal pronóstico.
También hay que tener en cuenta que debido a su localización, generalmente las cirugías
no pueden extirpar completamente los tumores, o dejan secuelas al hacerlo. Debemos
tener en cuente en el caso de los tumores primarios cerebrales que estos se pueden
diseminar por el líquido céfalorraquídeo a otros sectores del encéfalo y la médula espinal.

En sistema nervioso utilizamos la clasificación de la Organización Mundial de la Salud

(OMS) que divide a los tumores en cuatros grados de acuerdo a su comportamiento
biológico, desde el grado I al grado IV (mejor a peor pronóstico).

Entre los tumores primarios debemos considerar:

*Gliomas.

*Tumores neuronales.

*Tumores mal diferenciados.

*Tumores de las meninges.

*Luego los tumores metastásicos, también frecuentes en SNC.

GLIOMAS: Incluyen ASTROCITOMAS, OLIGODENDROGLIOMAS y EPENDIMOMAS.

Como grupo los gliomas son los tumores primarios más frecuentes del SNC junto a los
meningiomas. Presentan ciertas características y alteraciones que permiten un abordaje
específico para cada uno.

Si bien existen numerosas mutaciones en los gliomas, actualmente los estudios del TCGA
(Tumor Cancer Genome Atlas) han desarrollado una clasificación molecular basada en las
diferentes alteraciones moleculares que se han descubierto a través de los estudios de
secuenciación del genoma completo (NGS). Estos subtipos moleculares tienen diferentes
características moleculares, genéticas y epigenéticas. Esta clasificación molecular permite
reunir los gliomas de alto grado (glioblastomas) en diferentes tipos pronósticos. Estos
subgrupos son: Clásico, proneural, neural y mesenquimatoso.

Sin embargo, es importante decir que si bien existen numerosas alteraciones moleculares,
solo algunas tienen real trascendencia en el manejo clínico de estos pacientes. Al día de
hoy se realizan estudios moleculares e inmunohistoquímicos para la búsqueda de
marcadores predictivos de respuesta a quimioterapia y marcadores pronósticos. Los
marcadores que se buscan actualmente para el manejo clínicos de los pacientes con
gliomas son:

- Mutaciones del gen IDH1 /IDH2 (isocitrato deshidrogenasa): Enzima del ciclo
de Krebs que al mutarse genera oncometabolitos que permiten la proliferación
celular. Puede estar presente tanto en astrocitomas, como oligodendrogliomas
y glioblastomas. La presencia de mutaciones en IDH conlleva un mejor
pronóstico. Esta alteración se puede buscar por inmunomarcación o por
secuenciación de tipo Sanger.
- Co-deleción cromosómica 1p/19q: Se trata de un fenómeno citogenético casi
exclusivo de los oligodendrogliomas. Se produce una traslocación entre el
brazo corto del cromosoma 1 y el brazo largo del cromosoma 19. Luego de esa
fusión cromosómica, el material genético se pierde (deleción). Su presencia
habla de mejor pronóstico en los oligodendrogliomas y predice sensibilidad a
quimioterapia. Por lo tanto, esta alteración es diagnóstica, pronóstica y
predictiva en oligodendrogliomas. Esta alteración se puede buscar por
secuenciación, por estudio citogenético (FISH: Hibridación in-situ) o por MLPA
(Amplificación de sondas ligando-dependientes).
- Metilación de MGMT (O6-metil-guanina DNA metil-transferasa): Enzima
encargada de quitar los grupos metilos que se agregan a las guaninas debido a
los agentes alquilantes (quimioterapia). La alquilación del DNA produce
alteración genética y muerte celular. La presencia de MGMT en una célula
tumoral hace resistentes a las mismas a los agentes quimioterápicos. Si el gen
del MGMT se halla silenciado epigenéticamente por un fenómeno de
metilación, significa que el gen no genera proteína. Por lo tanto, el genoma
deja de tener un mecanismo de reparación efectivo contra los agentes
quimioterápicos. En otras palabras, si el MGMT está silenciado, la
quimioterapia con Temozolomida (un agente alquilante) será efectiva. Esta
alteración genética no es exclusiva de ningún glioma. La búsqueda de esta
alteración genética no es diagnóstica ni pronóstica; sino más bien, es predictiva
de respuesta a quimioterapia. Esta alteración se busca con técnicas de análisis
epigenético.
- P53 y EGFR: Son dos alteraciones que suelen estar presentes en los
astrocitomas de alto grado y en los glioblastomas multiformes. La mutación de
p53 es más frecuente, cuanto mayor es el grado tumoral. EGFR suele estar
amplificado los glioblastomas primarios. Estas alteraciones suelen buscarse
 con inmunomarcación (p53) o FISH (amplificación de EGFR). Ambos son
marcadores de mal pronóstico.
- Existen otras alteraciones que se pueden buscar como TERT (transcriptasa
reversa los telomeros) y ATRX (gen de síndrome de alfa talasemia/retraso
mental asociado a X). Ambos tienen que ver con la persistencia de los
telómeros e inmortalidad celular.

ASTROCITOMA:

Varían de grado I a IV de la OMS, desde neoplasias infiltrantes a benignas como el

Astrocitoma Pilocítico.

Representan el 80% de los tumores primarios encefálicos del adulto. Entre los signos y
síntomas que presenta, aparecen cefaleas y déficits neurológicos focales relacionados
con la localización anatómica y por efecto de masa.

Existen distintos tipos, Astrocitoma pilocítico (grado I de la OMS) Astrocitoma difuso

(grado II) Astrcitoma Anaplásico (grado III) y el de peor pronóstico Glioblastoma (grado IV
de la OMS).

En la foto de la derecha se observa el Astrocitoma Pilocítico, en cerebelo, que ocurre en

niños y adultos y tiene muy buen pronóstico.

Ciertas alteraciones genéticas se correlacionan con la progresión de los astrocitomas.

Mutaciones de la p53 y sobreexpresión del Factor de crecimiento alfa derivado de las
plaquetas y su receptor son las más frecuentes en los astrocitomas de bajo grado. La
transición a los de alto grado se asocia a genes supresores RB y p16 CDKNa A. En el
90% de los glioblastomas existen combinaciones de mutaciones que activan las vías RAS
y PI-3 cinasa, que estimulan el crecimiento y la supervivencia de las células tumorales; y
otras que inactivan p53 y RB.

Respecto a la morfología, varía según el tipo. Macroscópicamente son grises, de bordes

difusos, pueden medir pocos centímetros hasta lesiones de gran tamaño. La superficie de
corte es firme, blanda o gelatinosa, con degeneración quística. Al examen microscópico,
depende el tipo. Los astrocitomas difusos muestran incremento de la celularidad glial con
pleomorfismo variable. En el Anaplásico a mayor atipia con presencia de figuras mitóticas,
en el Gemistocítico las células tienen citoplasmas amplios eosinofílicos. El Glioblastoma,
de peor pronóstico, muestra extensas áreas de necrosis y hemorragia. Existe proliferación
vascular o de células endoteliales. Las células tumorales se ubican alrededor de la
necrosis que tiene un patrón serpiginoso, en forma de seudoempalizada.

En la foto de la izquierda se observa un Astrocitoma de bajo grado. En la de la derecha un

Glioblastoma.

OLIGODENDROGLIOMA: Constituyen un 15% de los gliomas y son más frecuentes en la

cuarta y quinta década de vida. Ocurren más en los hemisferios cerebrales, con
predilección por la sustancia blanca. Tienen evolución lenta, con clínica de signos y
síntomas neurológicos durante años. Mejor pronóstico que los astrocitomas.

Las alteraciones genéticas más frecuentes son la pérdida de heterocigosidad para los
cromosomas 1p y 19q. Con la progresión a Oligodendroglioma anaplásico se suman
alteraciones que incluyen pérdida de 9p, pérdida de 10q y mutación de CDKN2A.

Con respecto a la morfología, macroscópicamente son masas grises gelatinosas bien

circunscriptas, con hemorragia o quistificación. Microscópicamente son láminas de células
regulares con núcleos esféricos de cromatina fina granular, rodeados de un halo de
citoplasma claro. Existen áreas de calcificación. Son grado II de la OMS, salvo el
Anaplásico que tiene aumento de la celularidad, mitosis y necrosis y es grado III de la
OMS.
EPENDIMOMA: Se originan próximos al sistema ventricular recubierto de epéndimo,
incluyendo la médula espinal. En las dos primeras décadas de vida aparecen cerca del
cuarto ventrículo, y en los adultos en la médula espinal.

Clínicamente los ependimomas de la fosa posterior se manifiestan con hidrocefalia

secundaria a la obstrucción progresiva del cuarto ventrículo, la diseminación al LCR
ocurre con frecuencia. Estas variantes ubicadas en la fosa posterior tiene peor pronóstico
que los de la médula espinal.

Con respecto a las alteraciones genéticas, los de médula espinal están asociados con
mutaciones en el gen de la Neurofibromatosis tipo 2, del cromosoma 22.

En la anatomía patológica, en el cuarto ventrículo son masas sólidas o papilares, de

difícil extirpación por su localización cercana al bulbo. En los intraespinales, esta
delimitación es más clara y son resecables generalmente. Al microscopio se observan
células de núcleos regulares que forman estructuras seudoglandulares llamadas rosetas.
También se observan alrededor de los vasos las seudorosetas perivasculares. Están
categorizadas como grado II de la OMS, salvo el anaplásico que tiene mayor celularidad y
mitosis y es grado III de la OMS. Los mixopapilares aparecen en el filum terminal de la
médula espinal.
TUMORES NEURONALES: El tumor del SNC que contiene células neuronales maduras
(ganglionares) se denomina Ganglioglioma, ya que generalmente es una neoplasia glial
mixta. Son de crecimiento lento y se manifiestan clínicamente con convulsiones. Ocurren
más frecuentemente en el lóbulo temporal y tiene componente quístico.

NEOPLASIAS MAL DIFERENCIADAS: Se llaman así porque conservan características

de las células indiferenciadas primitivas. El más frecuente es el MEDULOBLASTOMA
que representa un 20% de los tumores encefálicos en niños. Aparece en el cerebelo, es
un tumor de muy mal pronóstico, aunque sensible a la radioterapia. La alteración
genética más frecuente es la pérdida de material del 17p, con un cromosoma anómalo
derivado de la duplicación del brazo largo de este cromosoma. También puede haber
amplificación de MYC. Con respecto a su morfología, macroscópicamente está bien
circunscripto, es blanco o gris friable, puede crecer rápido y producir obstrucción del LCR
e hidrocefalia. Microscópicamente es un tumor celular, conformado por elementos
pequeños, atípicos, con núcleos hipercromáticos y escasos citoplasmas. Las mitosis son
abundantes y el Ki 67 (marcador de proliferación celular) elevado.
MENINGIOMAS:

Son tumores predominantemente benignos, de los adultos, unidos a la duramadre, que se

originan de las células meningoteliales de la aracnoides. Pueden aparecer en todo el
encéfalo, así como también en los ventrículos donde se originan de las células
aracnoideas estromales de los plexos coroideos.

Características clínicas: Son lesiones de crecimiento lento, que se manifiestan con

síntomas vagos o hallazgos focales referidos a la compresión del encéfalo subyacente.
Ocurre más en mujeres, son solitarios aunque pueden ser múltiples, expresan receptores
de progesterona y pueden crecer más rápidamente durante la gestación.

Genética molecular: La anomalía citogenética más frecuente es la pérdida del

cromosoma 22, especialmente del brazo largo (22q). Las deleciones incluyen la región de
22q12, que alberga el gen de la Neurofibromatosis tipo 2, que codifica la proteína merlina.

Morfología: Son masas redondeadas con una base dural bien definida, que comprimen el
encéfalo subyacente, pero se separan fácilmente de él. Pueden extenderse y
comprometer el hueso suprayacente. Pueden tener calcificaciones, crecer en forma
polipoide o en placa. La mayoría se consideran de bajo grado (grado I de la OMS), existen
varios tipos, Meningotelial, Fibroblástico, Transicional, Psamomatoso, Secretor y
Microquístico. Existen tipos histlógicos de mayor atipia, como el meningioma atípico
(grado II de la OMS) el anaplásico (grado III de la OMS) el papilar y el rabdoide (grado III
de la OMS)
TUMORES METASTÁSICOS:

Alcanzan un 25% o más del total de los tumores intracraneales. Las cinco localizaciones
primarias de origen más frecuentes son: PULMÓN, MAMA, PIEL (MELANOMA), RIÑÓN y
APARATO DIGESTIVO.

Las metástasis intraparenquimatosas forman masas claramente delimitadas, a menudo en

la unión de la sustancia gris y blanca, generalmente rodeadas por una zona de edema.
Este límite también está definido microscópicamente. Los nódulos tumorales pueden tener
necrosis central y estar rodeados por gliosis reactiva. La carcinomatosis meníngea con
nódulos tumorales tachonando la superficie del encéfalo, la médula espinal y las raíces
nerviosas intradurales, se asocian particularmente al carcinoma de pulmón y mama.
En la foto se observa metástasis de carcinoma de pulmón en cerebro.

El presente trabajo es una guía de ordenamiento, estudio y discusión, que el

alumno deberá completar con la bibliografía de base dispuesta en la guía de
cursado:

-Robbins y Cotran- Patología estructrural y funcional, 9ª edición, 2015, Elsevier.

Preguntas guía:

 ¿Cómo se clasifican los tumores del sistema nervioso? ¿Cuántos grados

contempla la clasificación de la OMS?
 ¿Cuáles son los tumores primarios más frecuentes en adultos y los más
frecuentes en niños?
 ¿De qué sitios primarios recibe metástasis el sistema nervioso?