UNIVERSIDAD VERACRUZANA

Facultad de Medicina/Ciudad Mendoza

“REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA’’

“Pediátricos de 1 a 9 años con hiperdiploidía, pronóstico favorable en

leucemia linfoblástica aguda pre-B en Hospital Regional Rio Blanco”

DENTRO DEL PLAN DE ESTUDIOS PARA OBTENER EL GRADO DE

MÉDICO CIRUJANO

PRESENTA

Autores: Abigail Conde Marín, Elías Martínez Islas

Director de revisión bibliográfica: Dra. Gemma Lizeth Gutiérrez Vázquez

Codirectores de revisión bibliográfica: Dr. Víctor Hugo Cabrera García

Dra. Socorro Vázquez Ávila

Ciudad Mendoza junio,2020

1
2
3
Agradecimientos

Principalmente nos gustaría agradecer a la doctora Gemma Lizeth Gutiérrez

Vázquez nuestra directora de tesis, queremos agradecer por estar siempre
apoyándonos desde que comenzamos a realizar nuestro protocolo de investigación,
y por asesorarnos en todas nuestras dudas hasta el momento de finalizar nuestra
revisión bibliográfica.

Querida doctora Socorro Vázquez Ávila nuestra codirectora de tesis, que más
podríamos decirle que gracias, gracias por esperar pacientemente con nosotros
hasta el final de clase para revisar artículo por artículo, siempre resolviendo cada
pregunta, siempre feliz de ayudarnos a realizar el mejor trabajo posible.

A nuestro codirector de tesis el doctor Víctor Hugo Cabrera García por aceptar
apoyarnos en la realización de nuestra revisión bibliográfica, de igual manera por
poder orientarnos en decidir nuestro tema de investigación, sin el cual esta
investigación jamás habría sido posible.

A mi amada familia sin la cual este momento jamás habría ocurrido, mis padres Luz
y Rafael por demostrarme lo que es el amor incondicional, y por siempre apoyarme
en cada una de mis decisiones, siempre preocupándose, y siempre demostrándome
que estarán conmigo pase lo que pase, a ellos les dedico mi tesis, así como cada
logro que tenga en esta vida, soy muy afortunada de que sean mis padres. A mis
hermanos Arlette e Irving por desvelarse conmigo cada vez que tenía que estudiar
para que no me sintiera sola y sobre todo para que no me quedara dormida, por
comprarme postres para que comiera en la facultad, aunque sea algo pequeño para
mi significó demasiado, por escucharme, y porque a pesar de todo lo que pueda
pasar entre nosotros siempre nos tendremos el uno al otro para apoyarnos
incondicionalmente y desinteresadamente, y a la luz de mi vida mi sobrino Darien
por llegar a alegrar nuestra vida de la mejor manera posible, mi amor pequeñito.

4
A mis amigos de la Facultad por hacer mi universidad el mejor recuerdo de mi vida,
por enseñarme que la amistad verdadera existe, Erick, Cynthia, Esther, Liz, y a mi
mejor amigo en la facultad Naín, a ellos por darme ánimos cuando más los
necesitaba, una amistad como nunca tuve.

A Dios por darme salud, amor, amistad, y todo lo maravilloso de este mundo, sin él
simplemente no estaría aquí.

Abigail Conde Marín

No me alcanzaría la vida para agradecer a la persona que ha dejado la suya con el

único motivo de que yo llegase a cumplir mis metas, aquella presente en los
momentos donde abandonar todo pareciese la mejor opción y siempre teniendo las
palabras correctas para que yo pudiese seguir mi camino, creyendo en mi cuando
nadie más lo hacía, gracias madre; gracias por estar con migo en todo momento,
por las noches en vela, los ayunos, las preocupaciones, las lágrimas y los sacrificios
que has hecho por mí. Sin duda alguna tú has sido, eres y serás el mayor ejemplo
de vida que tengo y solo espero este sea el principio del camino que recorra para
hacerte sentir orgullosa.

Amigos muchas gracias por las palabras de ánimo, las risas y los momentos
especiales que he compartido con cada uno de ustedes, que, a pesar de no tener
hermanos, se me ha concedido el honor y la dicha de vivir y convivir con personas
como ustedes, a los que considero mis hermanos prestados y les aseguro que a
cualquier lugar que nos lleve el futuro, siempre tendrán un hermano conmigo.

Abuelito Elías, sé que querías verme graduado, tal vez el tiempo no nos alcanzó, sin
embargo, espero que desde el cielo puedas verme y sentir orgullo por mí. Te
agradezco Dios por bendecirme con personas únicas y maravillosas muchas para
poderse escribir aquí, todas ellas especiales, que han hecho de mi la persona que
soy, y te bendigo por cuidar mis pasos ahora y siempre.

Elias Martinez Islas

5
ÍNDICE

Resumen................................................................................................................ 8
Abstract.................................................................................................................. 9
Título.................................................................................................................... 10
Introducción..........................................................................................................11
Antecedentes científicos.......................................................................................12
Contexto histórico.............................................................................................12
Generalidades de leucemia linfoblástica...........................................................13
Epidemiología...................................................................................................13
Aspectos genéticos y síntomas asociados........................................................15
Factores de riesgo asociados...........................................................................16
Factores pronósticos.........................................................................................16
Alteraciones genéticas......................................................................................18
Anomalías cromosómicas.................................................................................18
Hipodiploidía.....................................................................................................19
Anomalías citogenéticas...................................................................................20
Alteraciones citogenéticas relacionadas con el pronóstico................................21
Microarreglos que detectan ganancias y pérdidas de genes.............................22
Clasificación y factores pronósticos..................................................................23
Hiperdiploidía....................................................................................................24
Señalización rkt/ras en hiperdiploidía................................................................26
Expresión de ARN en hiperdiploidía.................................................................27
Desregulación transcripcional en leucemia linfoblástica aguda hiperdiploide alta
.......................................................................................................................... 28
Pronostico en hiperdiploidía..............................................................................29
Tratamiento.......................................................................................................29
Pregunta de investigación....................................................................................31
Hipótesis...............................................................................................................32
V.1 Hipótesis nula.............................................................................................32
V.2 Hipótesis alterna.........................................................................................32
Objetivos..............................................................................................................33

6
 Objetivo General...............................................................................................33
Objetivo Específico...........................................................................................33
Material y métodos...............................................................................................34
Criterios de Selección.......................................................................................34
Procedimiento...................................................................................................34
Resultados...........................................................................................................36
Estudio 1...........................................................................................................36
Estudio 2...........................................................................................................36
Estudio 3...........................................................................................................38
Estudio 4...........................................................................................................38
Estudio 5...........................................................................................................41
Estudio 6...........................................................................................................42
Estudio 7...........................................................................................................44
Estudio 8...........................................................................................................44
Desarrollo y discusión...........................................................................................48
Conclusión........................................................................................................58
Referencias bibliográicas......................................................................................60

7
RESUMEN
Pediátricos de 1 a 9 años con hiperdiploidía, pronóstico favorable en leucemia
linfoblástica aguda pre-B. Revisión bibliográfica’
Conde Marín A1. Martínez Islas E1. Gutiérrez Vázquez GL2. Cabrera García VH3.
Vázquez Ávila S4.
1
Invetigadores, Estudiantes de la facultad de Medicina Universidad Veracruzana.
2
Cirujano Dentista, Maestría en Investigación Clínica y Doctorado en Ciencias.
3
Médico Cirujano, Especialidad en Oncología Pediátrica.
4
Médico Cirujano, Especialidad en Neumología y Maestría en Ciencias.

Objetivo: Determinar si la coexistencia de hiperdiploidía en leucemia linfoblástica

aguda pre-B es un factor de buen pronóstico en la respuesta al tratamiento en
pediátricos.

Metodología: Revisión bibliográfica realizada mediante la búsqueda, análisis y

filtración de artículos por medio de diversos buscadores de revistas indexadas como
lo son: PubMed, JAMA Network, Nature y Google Scholar, mismos que fueron
incluidos al cumplir con los criterios de selección planteados en esta revisión.

Resultados: Al recopilar, organizar y analizar 40 artículos que cumplían con los

criterios de selección, se obtuvieron los siguientes resultados. En México la
leucemia linfoblástica aguda de células B fue la más frecuente; así como, los
varones fueron los más afectados por esta neoplasia. La mayoría de los pacientes
que presentaron hiperdiploidía en leucemia linfoblástica aguda de células B
demostraron una tasa de remisión mayor al 80% en el primer año desde el
diagnóstico, a diferencia de aquellos que presentaron otras alteraciones genéticas o
cariotipos normales.

Conclusiones: La presencia de hiperdiploidía en casos de leucemia linfoblástica

aguda de células B es un factor que indica buena respuesta al tratamiento. En
pacientes adultos no existe evidencia de que esta condición signifique mejor
pronostico en caso de existir. En caso de existir dos poblaciones de clonas en la
misma persona, la respuesta al tratamiento dependerá del estudio de ambas
estirpes.

Palabras Clave: Leucemia linfoblástica, hiperdiploidía, preB, pediátricos, respuesta

al tratamiento.

8
ABSTRACT

Abigail Conde Marín 1

Elias Martinez Islas 2

Review question: Does hyperdiploidy have a favorable prognosis in children aged 1

to 0 years with acute lymphoblastic leukemia preB?

Objective: Establish if the coexistence of hyperdiploidy in acute lymphoblastic

leukemia preB is a good factor in response to treatment in pediatric patients.

Methods: This bibliographic review carried out by searching, analyzing, and filtering
article through of indexed journal search engines as: PubMed, JAMA, Network,
Nature y Google Scholar, that were included when they reached the selection criteria
established in this review.

Results: When compiling, organizing, and analyzing 40 articles that met the selection
criteria, the following results were obtained. In Mexico, acute B cell lymphoblastic
leukemia the patients who presented hyperdiploidy in acute B-cell lymphoblastic
leukemia showed a remission rate greater that 80% in the first year after diagnosis,
unlike those who presented other genetic alterations or normal karyotypes.

Conclusions: The presence of hyperdiploidy in cases of acute B-Cell lymphoblastic

leukemia is a factor that indicates a good response to treatment. In adult patients,
there is no evidence that this condition means a better prognosis if it exists. If there
are two populations of clones in the same person, the response to treatment will
depend on the study of both strains.

Keywords: Lymphoblastic leukemia, hyperdiploidy, preB, pediatric, response to

treatment.

9
TÍTULO

Pediátricos de 1 a 9 años con hiperdiploidía, pronóstico favorable en leucemia

linfoblástica aguda pre-B en Hospital Regional Rio Blanco.
Revisión bibliográfica

10
INTRODUCCIÓN

En esta investigación se consideró como tema de suma relevancia la leucemia

linfoblástica aguda pre-B en pediátricos de 1 a 9 años, la cual es una patología que
tiene factores genéticos asociados a ella, los cuales influyen en la respuesta de los
pacientes al tratamiento. De acuerdo con la secretaria de salud del gobierno de
México se estima que en México se presentan entre cinco y seis mil casos nuevos al
año de cáncer en menores de 18 años, entre los destacan las leucemias, las cuales
representan el 50 por ciento del total. Un estudio sobre las incidencias de leucemias
agudas en el Noreste de México publicado por la Revista de Hematología obtuvo
una tasa de leucemias agudas, en general, de 36.46 por millón de niños-año, la
leucemia linfoblástica aguda fue la más frecuente, con 387 casos, es decir, 31.85
por millón de población infantil. En el grupo de leucemia linfoblástica aguda, el
inmunofenotipo más frecuente con un 90.5% fue el de precursores de células B,
seguido por el 8.2% de precursores de células T y 1.3% de células B maduras, y la
relación masculino-femenino fue de 1.2:1, de igual manera se supo que el
porcentaje de presentación por grupos de edad fue: menos de un año 3%, 1 a 10
años 74% y más de 10 años 24%. En la leucemia linfoblástica aguda pre.B existe un
condicional de suma importancia que es la presencia de hiperdiploidía la cual tiene
un alto impacto en el pronóstico del paciente, dicho de otro modo, la hiperdiploidía la
cual se caracteriza por la presencia de más de 51 cromosomas, se encuentra
asociada con un pronóstico favorable entre las edades de 1 a 9 años alcanzando
hasta un 90% de probabilidad de presentar una respuesta adecuada a los
tratamientos actuales, y una probabilidad de recaída sumamente baja, la alta
remisión de la enfermedad está relacionada con una mayor apoptosis en los casos
con hiperdiploidía asociada.

Siendo demostrado la alta incidencia de leucemia linfoblástica aguda pre-B en

México surge la importancia de esta revisión bibliográfica, debido a que se busca
demostrar mediante investigaciones ya realizadas la importancia de la presencia de
hiperdiploidía en el pronóstico favorable del paciente con leucemia linfoblástica

11
aguda pre-B en niños de 1 a 9 años, lo que permitirá tener un panorama más claro
para los pacientes con esta enfermedad.

ANTECEDENTES CIENTÍFICOS

Contexto histórico

Desde la antigüedad, el cáncer siempre ha afectado a una gran población. Según

algunos registros se considera que el cáncer fue identificado en primer lugar por la
civilización egipcia, hace aproximadamente cinco milenios. En particular en el papiro
de Edwin Smith se describen lo que parecen ser casos de tumores de pecho, así
mismo; también se describe el tratamiento utilizado en estos casos el cual fue
cauterización. Hipócrates, también conocido como el padre de la medicina fue el
primero en usar los términos “carcinos” y “carcinoma” para describir los tumores, en
ese momento el término “cáncer” tuvo su origen. 1

En el caso de la leucemia, tema tratado en esta tesis, fue observada por primera vez
en Alemania e Inglaterra en 1845 por Rudolf Virchow y John Hughes Bennett
respectivamente. Comprobando que en la muestra de sangre existía un gran
número de linfocitos, En alemán se le nombro Leukaemie por Virchow, este nombre
está compuesto por las palabras griegas leukos (blanco) y aima (sangre). Una
década después el patólogo alemán Franz Ernst Christian Neumann encontró que,
en la medula de un paciente, esta se tornaba de un color amarillo verdoso, en
contraste a la coloración normal, con este hallazgo pudo concluir que el problema se
encontraba a ese nivel. 2

Fue hasta 1973 cuando Bernard et al. Comprobaron que las células en la Leucemia
Aguda Promielocítica eran susceptibles a cierto grado a la quimioterapia, siendo la
“daunorubicina” el fármaco utilizado alcanzando una tasa de remisión completa de
hasta 55% en 34 pacientes tratados.

12
Generalidades de leucemia linfoblástica

Por otro lado, la leucemia linfoblástica aguda es un tipo de cáncer en el cual, como
su nombre lo indica inicia en los linfocitos, también llamados glóbulos blancos
ubicados en la medula ósea, ahora bien, debido a que esta enfermedad puede
avanzar a un ritmo acelerado, es decir; pudiendo ser letal al cabo de solo unos
pocos meses se le otorga el termino de aguda. Esta enfermedad constituye la
neoplasia más común en menores de 15 años, siendo el pico de incidencia entre los
dos y cinco años. 2, 3

La mayoría de los pacientes (90%) presentan alteraciones cromosómicas clonales.

Estas alteraciones son de especial importancia, gracias a su gran valor diagnóstico,
así como; también permiten ubicar a los diversos pacientes en grupos de pronóstico
probable. El análisis citogenético es imprescindible para detectar las alteraciones
cromosómicas presentes, sin embargo, existen rearreglos submicroscópicos que
afectan regiones muy pequeñas y en ocasiones son difíciles de detectar. Para estas
condiciones existe la técnica de hibridación in situ por fluorescencia (FISH). 4

El tratamiento como es de esperarse siempre ha sido un gran reto, en la actualidad

tiene tres componentes principales: la fase de inducción a la remisión,
intensificación también llamada consolidación y por último la fase de mantenimiento.
La duración del tratamiento se individualiza en cada paciente, ya que dependerá de
las características clínicas, inmunofenotipo o de la biología molecular que presenten
los pacientes, aunque la gran mayoría de los protocolos de tratamiento tienen una
duración aproximada de dos a tres años. 5

Epidemiología

La leucemia es el tipo de cáncer más común en la infancia, a diferencia que, en los

adultos, en la gran mayoría de los casos es aguda. Así mismo el subtipo más
frecuente es el de tipo linfoblástico agudo con cerca del 75% a 85% de los casos, el

13
otro 20% restante aproximadamente corresponde al tipo mieloide. La leucemia
linfoblástica aguda es una proliferación maligna con la procedente acumulación de
células linfoides inmaduras, a pesar de que las células malignas no proliferan con la
rapidez con la que lo hacen sus homologas normales, debido a su relativa
resistencia a la apoptosis se acumulan de una manera inevitable. 6

Con relación a la epidemiología, actualmente se estima que anualmente aparecen

160, 000 casos nuevos y 90, 000 muertes en menores de 15 años. La Organización
mundial de la salud indica que, en países desarrollados, la incidencia es de 140
casos por millón de habitantes. Mundialmente los canceres infantiles más frecuentes
son las leucemias y los tumores del sistema nervioso central. Nuestro país al ser
uno en vías de desarrollo presenta una alta incidencia en comparación de otros,
incluso dentro de la misma Latinoamérica, según datos del Centro Nacional para la
Salud de la infancia y la Adolescencia (CeNSIA). En cuanto a las tasas de curación,
en los años 60’s se consideraba de forma general que la tasa de curación era de
aproximadamente el 28% a 5 años, mientras que en la actualidad supera hasta el
80% en algunos sitios, estas cifras descienden drásticamente hasta el 30% en la
adolescencia.6, 7

Leucemia linfoblástica aguda en México

Actualmente en México el cáncer es un problema de salud primordial debido a su

incidencia y alta tasa de mortalidad, las estimaciones más recientes señalan que
cada año se diagnostican de 2, 600 a 3, 120 casos de cáncer en menores de 18
años siendo la primera causa de muerte entre niños de 5 años a adolescentes de 14
años. En años recientes se han logrado grandes avances en el tratamiento de la
LLA, alcanzándose una tasa de curación de hasta el 90% mientras que hace apenas
50 años era de solo el 10%. Esto debido a un conjunto de factores donde se
incluyen el desarrollo científico, tecnológico, así como; el establecimiento de
diagnósticos oportunos, detección temprana de clonas malignas para identificar
pacientes de alto riesgo de un posible recaída postratamiento. 7

14
Aspectos genéticos y síntomas asociados

Los síntomas más comunes en la leucemia linfoblástica aguda abarcan la fiebre, la

cual puede ser causada por patologías concomitantes, también los pacientes
presentan fatiga, anemia, hemorragias, dolor óseo, equimosis y petequias. En la
actualidad la leucemia se clasifica en base al inmunofenotipo. La expresión de
diversas inmunoglobulinas citoplasmáticas y marcadores como CD79a, CD19, HLA-
DR y CD10 caracteriza a la leucemia linfoblástica aguda pre-B la cual como se
mencionó antes es la estirpe más común de todas las leucemias presentadas en los
pediátricos menores de 14 años. 7

Es por eso por lo que, la leucemia linfoblástica aguda es principalmente de origen

multifactorial, con un patrón de herencia complejo, estas mutaciones afectan a
muchos niveles, desde afectar a la reparación de ADN, en el desarrollo inmunitario y
genes reguladores que predisponen al desarrollo de la enfermedad. 8

En las poblaciones analizadas por algunos estudios, donde se incluye también la

mexicana se ha identificado que el gen ARID5B el cual codifica un miembro de la
familia de proteínas de unión al DNA la cual forma un complejo de desmetilasa de
histona H3K9Me2 está involucrada en la adipogénesis, en el desarrollo hepático y
en la diferenciación de linfocitos B, el cual obviamente es crucial en el desarrollo de
la leucemia linfoblástica aguda, también se ha reportado que los portadores
homocigotos para alelos de riesgo no solo tienen mayor razón de momios, sino que
también responden mejor a tratamientos con metrotexate.9

Se ha atribuido la variabilidad genética y el grupo étnico en relación con la aparición

de cáncer, entre los ejemplos que existen se ha documentado con precisión que las
poblaciones nativo-americanas tienen mayor prevalencia de leucemia linfoblástica

15
aguda, en comparación a otras poblaciones, residentes de Estados Unidos, como lo
son la hispana, caucásica y afroamericana.10

Factores de riesgo asociados

Otros factores de riesgo que ha sido ampliamente discutidos es la exposición a

factores ambientales donde se incluyen por supuesto factores químicos, campos
electromagnéticos, así mismo la aparición de algunas leucemias a muy temprana
edad ha tratado de apoyar la hipótesis del origen intrauterino incluso se ha
postulado que diversas exposiciones de las células germinales paternas o maternas
antes de la concepción misma puedan tener cierto grado de influencia sobre el
desarrollo de esta neoplasia. 11

Una variante es el nivel socioeconómico tanto del paciente como de su familia, un

ejemplo de esto puede ser que algunas familias que residen cerca de zonas de
plantación o agricultura pueden presentar una leve predisposición para presentar
esta enfermedad, así mismo las que residen cerca de canteras, aserraderos, esto se
atribuye a ciertos compuestos químicos ocupados o almacenados en estas
industrias, como lo son el uso petróleo, gasolina, kerosene e insecticida. 11

Factores pronósticos

Otro factor relacionado con la sobrevida es el sexo del pediátrico en estudios

experimentales se ha demostrado que la sobrevida libre de enfermedad en niños fue
38% menor que en las niñas a los 2 y 5 años del diagnóstico, del mismo modo, la
cuenta de leucocitos totales en sangre periférica al diagnóstico por abajo de
50,000/µL constituye un factor de pronóstico favorable. 11

16
La exposición de los genes a diversas sustancias químicas puede que sea otra
variable para la aparición de leucemia linfoblástica aguda, ejemplo de esto,
encontramos que los genes familia de los citocromos, los cuales son actualmente
los mayormente estudiados que incluyen GSTM y MDR. Se ha hallado que los
alelos *A/*2B de CYP1A1 incrementan en gran medida el riesgo de sufrir leucemia
linfoblástica aguda en niños expuestos a pesticidas . Otra posibilidad de la influencia
de ciertas sustancias químicas se encuentra en las etapas previas al nacimiento de
los pacientes, ya que se ha encontrado una correlación significativa positiva entre la
exposición de la madre a niveles ambientales de hidrocarburos aromáticos
policíclicos y la presencia de aberraciones cromosómicas estables en sangre de
cordón umbilical. 10-12

Ahora bien las familias de un nivel socioeconómico mayor, generalmente residen en

zonas urbanas y esto condiciona que los pacientes estén expuesto a
transformadores o cables de alta tensión factor que contribuyo al incremento de
riesgo, es por estos motivos por el cual se determina que el lugar de residencia tiene
una mayor influencia en el riesgo presentado por los pacientes con esta patología,
más que el nivel socioeconómico, ya que este último tiene factores que condicionan
la presencia de la enfermedad en cualquiera de los dos extremos de la variante. 13

En México la aplicación de nuevas tecnologías genómicas en la investigación, sobre

todo de la leucemia linfoblástica aguda infantil, está dando como resultado, la
acumulación de una gran base de datos, que confirman su alto grado de
complejidad genómica. La principal aplicación en nuestro país es la identificación de
FLT3, DEFA1 y hsa-miRNA-511 para la identificación de pacientes con riesgo de
recaída o la capacidad de respuesta al tratamiento aplicado14-15

17
Alteraciones genéticas

En la leucemia linfoblástica aguda de células beta existen alteraciones genéticas

como translocaciones cromosómicas y reordenamientos intracromosómicos los
cuales se tiene la teoría que podrían ser eventos tempranos en la leucemia, algunas
mutaciones pueden perturbar los procesos celulares elementales, entre estos, se
puede llegar a afectar la regulación transcripcional del desarrollo y la diferenciación
linfoide, varias de estas alteraciones pueden ser detectados en muestras de sangre
neonatal años antes de que existan manifestaciones clínicas de leucemia. Algunas
de estas translocaciones y reordenamientos están generalmente presentes en todas
las células leucémicas, se mantienen en la recaída, y con alteraciones genéticas
adicionales, inducen leucemia en los sistemas de modelos experimentales. 16

Anomalías cromosómicas

Además, la leucemia linfoblástica aguda precursora de células B es una enfermedad

heterogénea que se asocia con una gran cantidad de anomalías cromosómicas, que
implican alteraciones numéricas y estructurales, como hiperdiploidía, hipodiploidía,
translocación y amplificación intracromosómica. Dichas alteraciones pueden
clasificarse en dos tipos en primarias y secundarias. Abordando un poco acerca de
las alteraciones primarias en la leucemia linfoblástica aguda estas son a menudo
translocaciones cromosómicas, que resultan en genes de fusión quiméricos o
aneuploidía macroscópica (ganancia o pérdida de múltiples cromosomas
completos). Dicho de otro modo, las anomalías primarias están, por definición,
presentes en todas las células que comprenden el clon leucémico y definen las
características clave de la leucemia. 17

En contraste, las anomalías secundarias únicamente están presentes en un solo

subconjunto de las células leucémicas y dan lugar a una arquitectura subclonal de
ramificación compleja, estas suelen ser alteraciones del número de copias (CNA)
con frecuencia microdeleciones y mutaciones puntuales. Aproximadamente el 75%

18
de los casos de leucemia linfoblástica aguda de células B tienen cambios
17
cromosómicos recurrentes detectables por análisis citogenético convencional.

Hipodiploidía

Otra clasificación corresponde a la hipodiploidía la cual se puede subdividir en

función del grado de aneuploidía en grupos casi haploides los cuales se
caracterizan por la presencia de 23 a 29 cromosomas, hipodiploides bajos,
compuestos por 33 a 39 cromosomas y grupos con alto hipodiploide, compuestos
por 40 a 45 cromosomas. El gen KMT2A (MLL) ubicado en 11q23 sufre
reordenamientos, en su mayoría son translocaciones, los cuales están asociados a
una gran cantidad de genes; con AFF1 (AF4), MLLT1 (ENL), MLLT4 (AF6), MLLT3
(AF9) y MLLT10 (AF10) representan más del 85% de todos los casos.18

Dicho de otro modo, la mayoría de los hipodiploides de leucemia linfoblástica aguda

de células beta contienen 45 cromosomas, el resto de los casos de hipodiploides
son mucho más raros. En general, la hipodiploidía con menos de 40 cromosomas
está relacionado con un mal pronóstico, y se ha demostrado que los casos de
hipodiploides sufren una reduplicación, lo que resulta en un cariotipo hiperdiploide el
cual recibe el nombre de “leucemia linfoblástica aguda hipodiploide enmascarada ".
Los casos de leucemia linfoblástica aguda casi haploide causa alteraciones dirigidas
a genes en las vías de señalización del receptor tirosina quinasa (RTK) y
señalización Ras (NF1), así como, alteraciones de alta frecuencia en la familia de
genes IKAROS, particularmente IKZF3 (Aiolos) que codifica el factor de
transcripción del dedo de zinc AIOLOS. 19

Anomalías citogenéticas

19
Los cambios cromosómicos antes mencionados incluyen aneuploidía o arreglos
cromosómicos estructurales detectados por cariotipado convencional e hibridación
fluorescente in situ (FISH), translocaciones t (9; 22) (q34; q11) [ BCR - ABL1 ], t (12;
21) (p13; q22) [ ETV6 - RUNX1 (TEL - AML1)], hiperdiploidía y translocación t (4;
11) (q21; q23) [ MLL - AFF1 (AF4)] en lactantes, se encuentran con la frecuencia
más alta en la leucemia linfoblástica aguda de células beta infantil. De la misma
manera, el cromosoma Filadelfia es un producto de la t (9;22), está relacionado con
mal pronóstico durante el tratamiento cuando está asociada con un recuento alto de
leucocitos totales. 20

El cromosoma filadelfio está presente en aproximadamente el 4% de los casos de

leucemia linfoblástica aguda de células B pediátrica. Otra translocación asociada
con el desarrollo de leucemia linfoblástica aguda es la t (11;19) que se presenta en
aproximadamente el 1% de los casos de leucemia linfoblástica aguda de
precursores T o B. Se han descrito numerosas anomalías citogenéticas recurrentes
en leucemia linfoblástica aguda de células beta, muchas de las cuales se han
establecido como factores de riesgo independientes para la supervivencia en niños
entre estos se incluye el número de cromosomas, debido a que estos proporcionan
información que puede llegar a ser pronóstica ya que con frecuencia influye en el
manejo de la leucemia linfoblástica aguda de células beta pediátrica. 20

Dentro de la hiperdiploidía, es común encontrar un cromosoma 4, 10, 17 y 18

adicional, los casos con hiperdiploidía alta están caracterizados por la presencia de
51 a 65 cromosomas, especialmente la trisomía de los cromosomas 4, 10 y 17, la
cual es relevante debido a que ofrece un pronóstico favorable en los niños, por el
contrario, la hipodiploidía caracterizada por menos de 46 cromosomas, que se
puede llegar a observar en 5 a 8% de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda
de células beta, ofrece por el contrario un pronóstico extremadamente desfavorable.
20

20
Alteraciones citogenéticas relacionadas con el pronóstico

Las anomalías citogenéticas en leucemia linfoblástica aguda presentan un amplio

grupo de alteraciones que están asociadas por diversos mecanismos con el
desarrollo de la proliferación celular descontrolada; su importancia depende en gran
medida de la prevalencia de estas en la población. Dentro de las más frecuentes
encontramos la hiperdiploidía, de igual manera, el desarrollo de leucemia
linfoblástica aguda también puede estar asociado con una disminución del número
de cromosomas, y, en particular este caso está relacionado con un mal pronóstico. 20

También se puede presentar la translocación entre los cromosomas 12 y 21 t

(12;21), que es generalmente de buen pronóstico. La presencia de translocaciones
entre los cromosomas 9 y 22, o entre el 1 y el 19, tienen una tasa de curación baja;
además los pacientes pediátricos con una translocación que afecta a los
cromosomas 4 y 11 también tienen una menor tasa de resolución de la enfermedad.
20

El grupo de las translocaciones cromosómicas que tienen importancia pronóstica

pueden ser detectados en un número sustancial de casos de leucemia linfoblástica
aguda pediátrica; incluyen la t (12;21) responsable de la fusión de gen TEL (ETV6)
codificado en el cromosoma 12 al gen AML1 (CBFA2) codificado en el cromosoma
21 y se puede detectar entre el 20 y el 25% de los casos de leucemia linfoblástica
aguda de células B precursoras, pero con rara incidencia en el subtipo de la
leucemia de células T. Aunque no se ha comprobado existe la teoría de que los
20}

pacientes con

fusión TEL-AML1 tienen resultado clínico favorable, en relación con leucemia

linfoblástica aguda de células B precursoras. Esta es la alteración genómica
estructural más común en este tipo de leucemia linfoblástica aguda, se han
identificado recientemente genes diana regulados directa e indirectamente por la

21
fusión TEL-AML1 que explica el mecanismo asociado con la proliferación, transporte
y migración celular, así como las respuestas al estrés. 20

La t (1;19) que generalmente está presente en el 5% al 6% de los casos de

leucemia linfoblástica aguda pediátrica, y responsable de la fusión de los genes
E2AyPBX1 localizados en los cromosomas 1 y 19 respectivamente, se asocia
principalmente con leucemia linfoblástica aguda pre-B detectado con una prueba de
inmunoglobulina citoplasmática positiva. Los estudios previos demuestran que el
mal pronóstico asociado con t (1;19) puede ser reducido en presencia de un
tratamiento más intensivo20

En la actualidad la caracterización molecular de las muestras obtenidas de

pacientes con leucemia linfoblástica aguda de alto riesgo ha permitido establecer
alteraciones en los mecanismos de señalización intracelular que pueden promover
la resistencia a la terapia convencional. La identificación de biomarcadores
moleculares relevantes y las terapias dirigidas ha provisto de más herramientas de
diagnóstico y pronóstico de la enfermedad. 20

Microarreglos que detectan ganancias y pérdidas de genes

Algunas alteraciones cromosómicas como lo son las pérdidas o las ganancias, en

ocasiones están relacionadas con la progresión del cáncer y los patrones de estos
cambios son de suma importancia, debido a que suelen establecer un pronóstico
clínico. El uso de microarreglos y el análisis de sus resultados se podría predecir
cuáles regiones cromosómicas contienen genes que inician y mantienen procesos
tumorales. Dicha técnica de microarreglos de hibridación genómica comparativa
permite visualizar ganancias y pérdidas o cambios en el número de copias de un
gen particular involucrado en determinada patología. 20

Para realizar dicha técnica de microarreglos suelen utilizarse porciones de ADN

genómico que sirven como ADN inmovilizado en el plato y cada punto de ese ADN

22
representa una región cromosómica conocida. La mezcla para hibridar contendrá
ADN genómico marcado, proveniente de tejido enfermo y tejido sano. Cuando el
número de copias esta alterado como suele ser un aumento de copias en el gen, se
tomará un concentrado de gran cantidad de ADN de la muestra, se hibridará en los
puntos o spots del microarreglo que representan el gen involucrado, mientras que al
utilizar muestra proveniente de tejido sano sólo un pequeño número se hibridará en
el mismo punto. 20

Clasificación y factores pronósticos

Las clasificaciones antes mencionadas de la leucemia linfoblástica aguda se hacen

a través de la morfología, citoquímica e inmunofenotipo de los linfoblastos de sangre
periférica y médula ósea. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud
(OMS) otro parámetro que se debe utilizar para la clasificación y pronóstico es el
cariotipo o estudio citogenético, ya que con este tipo de estudio podemos detectar
grupos de riesgo de acuerdo con el tipo de alteración. Alrededor de 40 a 50% de
niños y adultos con leucemia linfoblástica aguda tienen alteraciones cromosómicas,
siendo la más frecuente las translocaciones. 21

Además, estas alteraciones pueden ser detectadas por citogenética clásica,

citogenética molecular (hibridación in situ con fluorescencia, FISH) y biología
molecular (RT-PCR)12A Las anomalías citogenéticas en Leucemia linfoblástica
aguda representan un amplio grupo de alteraciones que están asociadas por
diversos mecanismos con el desarrollo de la proliferación celular descontrolada; su
importancia depende en gran medida de la prevalencia de estas en la población.
Ciertas pérdidas o ganancias cromosómicas están relacionadas con la progresión
del cáncer y los patrones de estos cambios son importantes para establecer un
pronóstico clínico. 21

Con el perfeccionamiento de los esquemas terapéuticos el pronóstico de los niños

con leucemia linfoblástica aguda ha mejorado considerablemente en las últimas

23
décadas en el momento actual la probabilidad de remisiones prolongadas se ha
elevado de un 5% en 1950 a tasas de supervivencia a los cinco años de 86%, según
informes del instituto nacional del cáncer en estados unidos a la obtención de estos
resultados ha contribuido la individualización de la terapéutica según las
características de cada paciente y el mejoramiento de sostén a lo largo del
tratamiento.22

Hiperdiploidía

Como se mencionó una de las mutaciones más importantes en la leucemia

linfoblástica aguda es la hiperdiploidía alta la cual se caracteriza por la presencia de
51 a 67 cromosomas, esta es una de las neoplasias malignas infantiles más
comunes y constituye aproximadamente el 30% de todas las leucemias
linfoblásticas agudas precursoras de células B pediátricas. Se asocia con recuentos
bajos de glóbulos blancos, edad de 3-5 años y un pronóstico favorable, con tasas de
supervivencia general mayor al 90% en los protocolos de tratamiento actuales. 23

El rasgo genético característico de la hiperdiploidía alta son las ganancias

cromosómicas, entre las cuales se encuentran principalmente las trisomías, pero
también con frecuencia las tetrasomías; en contraste, las monosomías y la ganancia
de más de 2 copias de un cromosoma son extremadamente raras, la hiperdiploidía
es un epifenómeno sin ningún efecto leucemogénico secundario a un evento hasta
ahora críptico.23

Se identificaron dos grupos de mutaciones en la leucemia linfoblástica aguda

hiperdiploide como eventos de controlador putativos: los que se producen en los
genes implicados en el sarcoma de rata (RAS) vía de señalización, incluyendo la
relacionada con fms tirosina quinasa 3 ( FLT3) , Kirsten sarcoma de rata viral
homólogo de oncogén ( KRAS), homólogo oncogénico ( NRAS ) de neuroblastoma
RAS viral (v-ras) y proteína tirosina fosfatasa, no receptor tipo 11 ( PTPN11) , en el
50% de los casos. 23

24
Las mutaciones que se encuentran en genes modificadores de histona,
principalmente proteína de unión a CREB (CREBBP)) y síndrome de Wolf-
Hirschhorn candidato 1(WHSC1) , en el 20% de los casos. Entre las mutaciones de
gran importancia en la hiperdiploidía se encuentran mutaciones
de KRAS y CREBBP las cuales son de relevancia debido a que suelen coexistir en
la recaída, lo que indica que las mutaciones en estos genes tienen efectos
sinérgicos, en particular cuando los clones leucémicos están sujetos a presiones
selectivas durante la quimioterapia. 23

Además la presencia de mutaciones que afectan la señalización RAS y los

modificadores de histonas también se encuentran en otros subtipos genéticos de
leucemia linfoblástica aguda infantil, pero la mitad de los casos hiperdiploides altos
carecen de estas mutaciones, es probable que ninguno de los genes subyazca a las
características clínicas específicas de la leucemia linfoblástica aguda hiperdiploide
alta, por lo tanto, las ganancias cromosómicas son la única aberración genética
común en la leucemia linfoblástica aguda infantil hiperdiploide alta, lo que sugiere
fuertemente que la aneuploidía en sí misma es el principal evento impulsor en estos
casos. 23

Existe una alta heterogeneidad en la leucemia linfoblástica aguda la cual ha

proporcionado biomarcadores genéticos potenciales los cuales podrían ser de gran
relevancia para ayudar al optimo manejo del paciente. Algunos biomarcadores
pronostico como ETV6-RUNX1 y la hiperdiploidía alta se podrían utilizar para un
estudio de pacientes con un riesgo de caída relativamente bajo con terapia
estándar, por el contrario, los pacientes con citogenética de alto riesgo necesitan
una terapia más intensiva.24

El diagnóstico de hiperdiploidía alta es fácilmente detectable por medio de

citogenética, aplicación de sondas de FISH centroméricas y específicas de locus,
debido a que el patrón de ganancia cromosómica no es aleatorio con ocho
cromosomas que representan más del 75% de ganancias; a saber, los cromosomas

25
X, 4, 6, 10, 14, 17, 18 y 21 y con menor frecuencia se encuentran los cromosomas
1, 2 y 3. Aproximadamente el 20% de los pacientes recaen; por lo tanto, es
clínicamente importante identificar marcadores de estratificación de riesgo. 25

A pesar de que el riesgo de recaída en los casos de hiperdiploidía es relativamente

bajo, este subgrupo genera un numero alto de recaídas, un ejemplo claro son las
mutaciones CREBBP las cuales son relevantes en el objeto de estudio debido a que
están involucradas en el 18 al 30% de las recaídas en la leucemia linfoblástica
aguda hiperdiploide. La hiperdiploidía alta es el subgrupo más grande de leucemia
linfoblástica aguda precursora de células B (BCP ALL) en niños y adolescentes
como ya se había mencionado, los pacientes afectados que pertenecen a este
subgrupo generalmente presentan características de bajo riesgo y responden bien al
tratamiento, debido a que la proporción relativa de recaídas (hasta 15%) es
pequeña. 25

La leucemia linfoblástica aguda hiperdiploide alta tiene un número modal de 51-68

cromosomas ganados de forma no aleatoria lo cual se puede explicar a la mala
distribución de los cromosomas durante un único evento anormal de no disyunción,
pero son necesarios golpes adicionales posteriores para promover el desarrollo de
la enfermedad. Aparentemente, consisten en aberraciones recurrentes del número
de copias submicroscópicas, así como mutaciones activadoras no superpuestas en
los genes de la vía de señalización del receptor tirosina quinasa (RTK) / Ras
(KRAS, NRAS, PTPN11 y FLT3) en hasta el 50% de los casos. 25

Señalización rkt/ras en hiperdiploidía

La señalización RTK / Ras está particularmente involucrada en procesos celulares

críticos, como la proliferación, diferenciación y supervivencia celular. Las
mutaciones en los genes respectivos propician la activación de las vías aguas abajo
y proporcionan propiedades oncogénicas, cuyos efectos dependen en gran medida
del contexto genómico respectivo, así como de la etapa de diferenciación de la
célula afectada y también del tipo de tejido al que pertenece. 25

26
A pesar de todo las deleciones o mutaciones genéticas identificadas pueden
considerarse como un indicador de un riesgo elevado de recaída. Aunque los clones
con diversas alteraciones genómicas recurrentes pueden contribuir a la
manifestación clínica inicial de la leucemia, pueden desaparecer en la recaída y ser
reemplazados por otros con diferentes aberraciones. En la leucemia linfoblástica
aguda hiperdiploide, este fenómeno es particularmente pronunciado en los genes
que codifican los componentes de la vía RTK / Ras. 25

Uno de los hallazgos más importante es la existencia de la mutación CREBBP y

mutaciones KRAS en las recaídas de leucemia linfoblástica aguda hiperdiploide, lo
cual brinda una idea que se derivó de la superposición cuantitativa de estas dos
mutaciones, Dicha observación implica que estas dos mutaciones ejercen una
función interdependiente y cooperan de manera sinérgica y específica de isoforma
de RAS bajo la presión selectiva de la quimioterapia aplicada. 25

Expresión de ARN en hiperdiploidía

Estudios realizados con anterioridad acerca del patrón de expresión de ARN en la

leucemia linfoblástica aguda hiperdiploide alta han revelado una regulación positiva
general de los genes en los cromosomas ganados, lo que sugiere que pueden
producirse efectos de dosificación, la leucemia linfoblástica aguda hiperdiploide alta
puede tener una morfología cromosómica aberrante, otra característica es que este
subtipo genético muestra una morfología cromosómica particularmente pobre.
Estudios previos de expresión de ARN en la leucemia linfoblástica aguda
hiperdiploide alta han mostrado efectos de dosificación claros, es decir, una
regulación general de los genes en los cromosomas ganados, que corresponde a
los efectos cis. Los cromosomas ganados en la leucemia linfoblástica aguda
hiperdiploide alta también están asociados con cis efectos a nivel de proteína, pero
dichos efectos son más débiles a nivel de ARN. 26

Además, se ha logrado identificar una desregulación general de la expresión génica

en relación con los límites del dominio de asociación topológica (TAD) en la

27
leucemia linfoblástica aguda hiperdiploide alta, esto corresponde a una perturbación
probable en el aislamiento entre elementos reguladores y promotores de genes que
deberían estar separados por un límite TAD. El agotamiento de proteína de dedo de
11 zinc (CTCF) experimentalmente se ha asociado con la pérdida de aislamiento en
los bordes de TAD de una manera dependiente de la dosis, mientras que la pérdida
de cohesina se ha relacionado con un menor aislamiento entre los TAD y el
agotamiento de los TAD.26

Desregulación transcripcional en leucemia linfoblástica aguda hiperdiploide

alta

Se ha demostrado que un mayor número de límites de TAD se perdieron de forma

recurrente en casos hiperdiploides altos, además, la leucemia linfoblástica aguda
hiperdiploide alta muestra una morfología aberrante de la metafase cromosómica, lo
que también sugiere una arquitectura aberrante de la cromatina. Actualmente se
desconoce la causa subyacente de la baja expresión de CTCF y cohesina en la
leucemia linfoblástica aguda hiperdiploide alta, pero es poco probable que las
mutaciones sean la causa general; aunque esto ha llegado a ocurrir, la frecuencia
es relativamente baja.26

El CTCF está codificado en el cromosoma 16, que rara vez se obtiene, mientras que
los miembros centrales del complejo de cohesina están codificados en los
cromosomas comúnmente adquiridos (8q24 para RAD21, 10q25 para SMC3 , Xp11
para SMC1A y Xq25 para STAG2); así, la aneuploidía específica en la leucemia
linfoblástica aguda pre-B hiperdiploide alta puede causar una expresión
relativamente baja de CTCF pero no de cohesina. Las ganancias cromosómicas en
la leucemia linfoblástica aguda pre-B hiperdiploide alta están asociadas con efectos
de todo el genoma en la transcripción. Además, se ha demostrado una
desregulación transcripcional de todo el genoma con supuestos efectos
leucemogénicos en relación con los bordes de TAD en el subtipo hiperdiploide que
sugieren cambios en la arquitectura de la cromatina. 26

28
Pronostico en hiperdiploidía

Finalmente, la leucemia linfoblástica aguda hiperdiploide se considera una

enfermedad con riesgo relativamente bajo de recurrencia y con un pronóstico
favorable, pero un pequeño número de casos de recaída son debido a la presencia
de hiperdiploidía, en la recaída, las mutaciones en la vía RTK / Ras siguen siendo
tan frecuentes como en el momento del diagnóstico, mientras que la frecuencia
de mutaciones CREBBP aumenta. 27

Como se mencionó anteriormente con frecuencia el pronóstico en estos pacientes

es favorable, sin embargo, ciertas modificaciones cromosómicas pueden provocar
un resultado totalmente diferente, uno de estos ejemplos es la presencia de un
número extra de cromosomas el cual puede manifestar un pronóstico totalmente
diferente, como lo es en el caso de las trisomías simultáneas de 4,10 y 17 tienen el
mejor pronóstico, la ganancia de los cromosomas 4, 6, 10 y 17 indica un buen
pronóstico, mientras que la ganancia del cromosoma 5 o del isocromosoma 17
indica un peor pronóstico en este grupo, la hiperdiploidía se asocia con mayor
apoptosis y sensibilidad a una gran variedad de agentes quimioterapéuticos, y por
ende mejor respuesta al tratamiento. 28,29,30

Tratamiento

Por último, al hablar de esquemas de tratamiento para la leucemia linfoblástica

aguda, es lógico entender que tiene como objetivo la remisión completa de la
enfermedad; lo cual definiremos como la ausencia de leucemia en la exploración
física, la sangre periférica y la medula ósea, en el último de estos casos
entendemos que el nivel normal de blastos en sangre debe de ser inferior al 5%,
mientras que los valores en sangre periférica se deben ajustar a los valores
normales para la edad del paciente, también para poder catalogar como una

29
remisión completa, se debe cerciorar la completa ausencia de afección a nivel de
sistema nervioso central31

El tratamiento se divide en tres fases, según la mayoría de los protocolos de

tratamiento a nivel internacional; inducción, consolidación y mantenimiento. En la
primera fase se tiene como objetivo la eliminación del 99% de las células
neoplásicas, con el fin de recuperar una hematopoyesis normal y por consiguiente
una mejora de salud al estado general. La siguiente fase tiene como objetivo
eliminar las células restantes que hayan sobrevivido al tratamiento inicial, para lo
cual ya no es necesario que el paciente ingrese al hospital a diario como en la
inducción y bastara con ingresar cada semana a recibir el tratamiento. Por último, la
fase de mantenimiento tiene como objetivo el eliminar toda posibilidad de recaída,
ya que se ha comprobado que en algunos casos, las células neoplásicas
sobrevivientes, residen en el SNC gracias a que este cuenta con la barrera
hematoencefálica, la cual las ayuda a poder evadir el tratamiento con
quimioterapia.31

PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN

¿La hiperdiploidía tiene un pronóstico favorable en niños de 1 a 9 años con

leucemia linfoblástica aguda pre-B?

30
 HIPÓTESIS

V.1 Hipótesis nula

Los pacientes pediátricos de 1 a 9 años con diagnóstico de hiperdiploidía tienen un
pronóstico favorable en leucemia linfoblástica aguda pre-B con base en la literatura
V.2 Hipótesis alterna

Los pacientes pediátricos de 1 a 9 años con diagnóstico de hiperdiploidía no tienen

un pronóstico favorable en leucemia linfoblástica aguda pre-B con base en la
literatura

31
 OBJETIVOS

Objetivo General

Determinar si la existencia de hiperdiploidía tiene un pronóstico favorable en los

pediátricos de 1 a 9 años con diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda pre-B

Objetivo Específico

32
• Determinar el porcentaje de pacientes con presencia de hiperdiploidía con
diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda preB en de México en y otros
países

• Determinar el porcentaje de pacientes con remisión que presenten un

cariotipo hiperdiploide en presencia de Leucemia Linfoblástica Aguda preB

• Determinar el porcentaje de pacientes con hiperdiploidía en leucemia

linfoblástica aguda pre-B que sufrieron recaída de la enfermedad

MATERIAL Y MÉTODOS

Criterios de Selección

Los criterios de selección empleados en esta revisión bibliográfica fueron los

siguientes:

33
  Área temática: El articulo debe tratar uno o más de estos temas
dentro de su contenido, Leucemia linfoblástica aguda, Hiperdiploidía
en leucemia, características genéticas de la leucemia, resultados de
tratamientos aplicados en pacientes con Leucemia linfoblástica Pre-B,
supervivencia en la leucemia linfoblástica aguda Pre-B.

 Criterio de calidad: El articulo debe estar publicado en una revista

indexada

 Merito científico: El articulo debe cumplir con un estricto método

científico establecido para la evaluación de los resultados finales
planteados en la investigación; así como también en el caso de
referirse a tratamientos aplicados dentro del protocolo de
investigación, este debe haber sido revisado y aprobado por el comité
de bioética de la institución del que proviene el estudio.

 Validez de contenido: El contenido del artículo revisado debe de ser

comprensible a la lectura de los tesistas, así como también no debe
de contener ambigüedades, abreviaciones y resultados inconclusos
en las investigaciones planteadas en primera instancia.

Procedimiento

La búsqueda y revisión de los 39 artículos citados, analizados y recopilados

en esta revisión bibliografía, de los cuales 22 son redactados en inglés y 17
en español, fue realizada en base a los criterios que en breve enunciare, sin
embargo, es de suma importancia establecer las estrategias de búsqueda
empleadas en este trabajo.

En primera instancia se buscaron artículos los cuales reportaran las

características de la Leucemia linfoblástica Aguda Pre-B en pacientes
pediátricos, así como reacciones adversas relacionadas a este padecimiento,

34
posteriormente la búsqueda se orientó hacia artículos en los cuales se
reflejaban los resultados de diversos tratamientos aplicados a estos
pacientes sin especificar en este momento si presentaban hiperdiploidía o
no.

Para concluir la búsqueda de artículos se tomaron en cuenta aquellos que

presentaban la característica de hiperdiploidía como otro indicador adicional
aplicado en esta investigación y debido a la especificidad de este tipo de
artículos, fueron los contenidos en menor cantidad en revisión bibliográfica.

En los buscadores empleados en esta investigación podemos resaltar

PubMed, Ovid de Wolters Kluwer, JAMA Network, EBSCOhost y Nature;
Todos a excepción del primero proporcionados por la red de biblioteca virtual
UV, En estos buscadores se emplearon las palabras clave afines a los temas
requeridos, como lo son; Acute Lymphoblastic Leukemia, hiperdiploidia,
leucemia linfoblástica aguda, mutatios, etc.

RESULTADOS

35
ESTUDIO 1

En México la leucemia linfoblástica aguda de células B es la más frecuente. Un

estudio realizado en el Noreste de México con una muestra poblacional de 443
niños la tasa de leucemias agudas fue de 36.46 por millón de niños-año, siendo la
leucemia linfoblástica aguda la más frecuente, con 31.85 por millón de población
infantil. El inmunofenotipo más frecuente fue el de precursoras de células B con el
90.5%, se demostró que afecta más a niños que a niñas en relación de 1.2:1, en el
74% de los casos afectó dentro del rango de edad de 1-10 años.

ESTUDIO 2

En México un estudio realizado en el Hospital Regional de Rio Blanco para medir la

incidencia de hiperdiploidía en los pacientes pediátricos tomaron como muestra 40
pacientes con una edad promedio de 7.41 años, la distribución por sexo mostró que
el 65% eran niños y el 35% niñas. De los 40 pacientes que fueron estudiados el
100% tuvo reporte de inmunofenotipo y el 90% de cariotipo (36 casos) el 10% de los
cultivos (4 casos) no fueron exitosos para que se pudiera determinar el cariotipo.
(CUADRO 1)

CUADRO 1. INMUNOFENOTIPO
INMUNOFENOTIPO BIBLIOGRAFIA MEXICANA HRRB (40 CASOS)
Precursores B 73% 77%
Tipo T 12% 5%
B madura 8% 10%
Mixta e indiferenciada 7% 7%
Total 100% 100%
Verduzco-Rodríguez L, VerduzcoAguirre HC, López-Ariza B. Leucemia linfoblástica aguda hiperdiploide en niños.
Rev Hematol Mex 2012;13(4):172-176.

En los resultados del cariotipo se obtuvieron como resultado una baja frecuencia de
los cariotipos hiperdiploides solo se encontraron en el 8% de los casos, hubo una

36
alta frecuencia de traslocaciones9:22 BCR-ABL en 19% y la frecuencia de la
pseudodiploidía fue de 64%, el 28% de los cariotipos fueron normales. La presencia
de hiperdiploidía fue relativamente baja de acuerdo con los resultados. (CUADRO
2)

CUADRO 2
CARIOTIPO bibliografía HRRB No.casos
ALTERACIONES NUMERICAS
Hiperdiploides (más de 46 cromosomas) 25-39% 8% 3
Hipodiploides (menos de 46 cromosomas) 7-9% 0% 0
Pseudodiploidia (46 cromosomas y alt. Estruct. 30-60% 64% 23
Diploidia normal (46 cromosomas sin 26-40% 28% 10
alteraciones)
Total 100% 36
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Philadelfia t 9:22 (gen BCR-ABL) 2-5% 19% 7
Translocaciones del 11 (gen MLL) 6-10% 11% 4
Translocaciones del 19 (gen PBX1- AML1) 5-6% 0% 0
Translocaciones del 8 (gen c-myc) 5% 14% 5
Deleción 6q (gen c-myb) 4% 0% 0
Translocaciones y del 12 (gen TEL-AML 1) 5-20% 14% 5
Otras deleciones o translocaciones 10% 6% 2
Total 64% 23
Verduzco-Rodríguez L, VerduzcoAguirre HC, López-Ariza B. Leucemia linfoblástica aguda hiperdiploide en niños.
Rev Hematol Mex 2012;13(4):172-176.

Tanto en México como en diferentes países se han realizado estudios con el fin de
demostrar que la hiperdiploidia está sumamente involucrada en el buen pronóstico
de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células B, y los resultados de
sus estudios han tenido conclusiones satisfactorias.

ESTUDIO 3

37
En el estado de Chiapas, México; el departamento de investigación y el laboratorio
de patología clínica del Hospital de Especialidades Pediátricas, Tuxtla Gutiérrez
realizaron una investigación acerca de las características citopatológicas de la
leucemia aguda mediante un estudio con 81 casos de leucemia aguda en pacientes,
los resultados obtenidos mostraron que la leucemia de células B fue la más
frecuente con un porcentaje de 75.3% del total de pacientes, de las cuales el 40.6%
presentó alteraciones genéticas relacionadas con el pronóstico de la enfermedad, el
20% presentaron hiperdiploidía y el 83% de los pacientes con hiperdiploidía
permanecieron en remisión de 1 a 12 meses desde el diagnóstico, por el contrario
aquellos pacientes que presentaron alteraciones en el gen MLL fallecieron en
menos de un mes, los casos con la translocación t(1;19)(q23;p13) tuvieron una
buena evolución, y aquellos con la t(12;21)(p13;q22) tuvieron una mala evolución a
medio plazo. Lo cual demostró el alto porcentaje de los pacientes que al presentar
hiperdiploidía obtuvieron un pronóstico favorable.

ESTUDIO 4

En Estados Unidos, el departamento de hematopatología del Centro Oncológico MD

Anderson de la Universidad de Texas y el departamento de patología de
Universidad de Medicina de Guangxi realizaron una investigación acerca de la
hiperdiploidía como una citogenética favorable en adultos y niños con leucemia
linfoblástica B, por medio de un estudio con 1205 pacientes con diagnóstico
confirmatorio de leucemia linfoblástica aguda de células B, de los cuales 187
pacientes eran niños, y 1018 eran adultos, de estos sólo 78 pacientes presentaron
hiperdiploidía de los cuales 45 eran adultos entre un rango de edad de 18 a 73
años, y 33 eran niños en un rango de edad entre 1 a 16 años. La diferencia entre
adultos y niños fue la gran pérdida leucocitaria que mostraron los adultos (2.2x10 9/L)
en comparación con los niños (6.1 x 109 /L), no obstante, los niños mostraron una
anemia más severa en comparación con los adultos, los niños obtuvieron valores de

38
hemoglobina de 10.1g/dl, y los adultos obtuvieron valores de hemoglobina de 9.1
g/dl. El recuento plaquetario no obtuvo una diferencia significativa, los niños tuvieron
valores de 62.5x109/L y los adultos obtuvieron valores de 75x109/L.

El número de pacientes con hiperdiploidía y sin anormalidades estructurales

adicionales (Hyper0) fueron 15 adultos y 13 niños. El número de pacientes con
“Hyper 1, Hyper 2, Hyper 3”, fueron 6, 8 y 16 adultos y 9,3 y 8 niños
respectivamente.

La media de seguimiento fue de 32 meses, durante el seguimiento 7 pacientes de

los cuales 6 eran adultos y un niño tuvieron enfermedad persistente; 27 pacientes
de los cuales 18 eran adultos y 9 eran niños tuvieron recaída de la enfermedad; 44
pacientes de los cuales 21 eran adultos y 23 eran niños entraron en remisión y no
tuvieron recaída.

Al final del seguimiento 24 de 45 adultos murieron, 19 a causa de la enfermedad, y 6

por otras causas; 7 de 33 niños murieron a causa de la enfermedad. En general los
adultos con hiperdiploidía en leucemia linfoblástica de células B tuvieron una
supervivencia promedio inferior en comparación con los niños que presentaban
hiperdiploidía, los adultos tuvieron una supervivencia promedio de 42 meses y los
niños una supervivencia promedio indefinida. En los pacientes pediátricos que
pertenecían a los subgrupos “Hyper 0-3” sin importar el número de anormalidades
estructurales mostraron una supervivencia promedio comparable. (FIG-1) .

39
Chen Z, Sun Y, Xie W, et al. ¿Es la hiperdiploidia una citogenética favorable en adultos con leucemia linfoblástica
B? Cancer Med. 2019; 00: 1–7

Simultáneamente en los pacientes pediátricos con hiperdiploidía se encontró en

algunos la presencia de trisomía 4 y trisomía 10 (+4/+10) fueron detectados en 14
de 33 (42%) pacientes pediátricos y 13 de 45 (29%) de pacientes adultos (P=
0.2372). La presencia de +4/+10 fue asociado con una mayor supervivencia
promedio en pediátricos (P=0.0305). (FIG-3)

Chen Z, Sun Y, Xie W, et al. ¿Es la hiperdiploidia una citogenética favorable en adultos con leucemia linfoblástica
B? Cancer Med. 2019; 00: 1–7

Los niños con leucemia linfoblástica aguda de células B con presencia de

hiperdiploidía estuvieron asociados con una mejor supervivencia promedio
comparada con los niños que tuvieron un cariotipo normal, los niños con
hiperdiploidía asociada tuvieron una supervivencia promedio indefinida y los niños
sin hiperdiploidía tuvieron una supervivencia asociada a 130 meses. En el caso de
los adultos su supervivencia promedio fue similar con o sin la presencia de
hiperdiploidía.

ESTUDIO 5

En Pakistán el departamento de hematología del instituto de patología de las

fuerzas armadas, y el departamento de oncología pediátrica de los Hospitales

40
combinados militares realizaron una investigación acerca de la asociación de la
hiperdiploidía con el estado de remisión en la infancia en leucemia linfoblástica
aguda después de la terapia de inducción, dicha investigación se realizó por medio
de un estudio realizado

con 80 pacientes con diagnóstico confirmatorio de leucemia linfoblástica aguda, de

estos 80 pacientes 18 pacientes fueron descartados. 54 pacientes (87%) estuvieron
entre un rango de edad de 1 a 9, y 8 pacientes (13%) tenían más de 10 años, la
edad media del diagnóstico fue de 5 años. Del total de niños 44 (71%) eran niños, y
18 (29%) eran niñas. De este total 19 pacientes (30.64%) tuvieron leucocitos de
<50x109/L mientras que 43 pacientes (69.35%) tuvieron un recuento leucocitario de
>50x109/L. De acuerdo con la prueba del inmunofenotipo 58 pacientes (93.5%)
fueron diagnosticados con leucemia linfoblástica aguda de células B, y 4 pacientes
(6.55%) fueron diagnosticados con leucemia linfoblástica aguda de células T, los
casos de hiperdiploidía fueron diagnosticados en 19 pacientes (30.6%). (TABLA 1 Y
2)

TABLA 1.- características de los pacientes de leucemia linfoblástica aguda

incluida en el estudio n=62
CARACTERISTICAS DE HIPERDIPLOIDIA SIN HIPERDIPLOIDIA
LOS PACIENTES N=19 (30.6%) N=43 (69.4%)
Genero Masculino 16 (84.3%) 28 (65.1%)
Femenino 03 (15.8%) 15 (34.9%)
Edad <10 años 17 (89.5%) 37 (86.0%)
>10 años 02 (10.5%) 06 (14.0%)
Riesgo de grupos Estándar 16 (84.2%) 26 (60.5%)
Alto 03 (15.8%) 17 (39.5%)
Hussain, S. Altaf, Ch. Ghafoor, T. Saeed, H. Khursshid, A. Mahmood, R.. (2019). Asociación de hiperdiploidía con
estado de remisión en la infancia leucemia linfoblastica aguda después de la terapia de inducción 8.

TABLA 2.- estado de remisión entre 2 grupos con o sin hiperdiploidía

HIPERDIPLOIDIA OTROS GRUPOS SIN VALOR
HIPERDIPLOIDIA DE P

41
 REMISION 18 (94.7%) 29 (67.4%) 0.02
SIN 01 (5.26%) 14 (32.6%) 0.02
REMISION
Hussain, S. Altaf, Ch. Ghafoor, T. Saeed, H. Khursshid, A. Mahmood, R. (2019). Asociación de hiperdiploidía con
estado de remisión en la infancia leucemia linfoblastica aguda después de la terapia de inducción 8.

Después del tratamiento la remisión fue lograda en 47 pacientes (75.8%) mientras

que en 18 de los 19 pacientes con hiperdiploidía, es decir el 94.7% tuvieron una
respuesta hematológica completa.

ESTUDIO 6

La sociedad americana de Hematología realizó un estudio acerca de la leucemia

linfoblástica aguda de células B con hiperdiploidía, para demostrar que la
supervivencia libre de eventos es del 99% a los 6 años de seguimiento, para lo cual
se seleccionó una muestra de 1651 pacientes de linaje de células B durante un
periodo de 10 años, de los cuales un total de 541 pacientes presentaron
hiperdiploidía, es decir, más de 50 cromosomas. La mediana de edad fue de 3 años
y la mediana de glóbulos blancos fue de 5.6 × 10 9 / L, después de la fase previa, el
3% que representa a 17 pacientes respondieron mal; La distribución inicial del grupo
de riesgo en VLR / AR1 / AR2 / VHR fue del 45% / 47% / 5% / 3%. Después de la
inducción, 540 pacientes (99.8%) alcanzaron la remisión completa.

En la mediana de seguimiento de 6 años, 48 pacientes (9%) recayeron, 22

pacientes (4%) murieron y 6 pacientes (1%) murieron sin recaída. La supervivencia
sin eventos a los 6 años fue del 89%.

El número modal de cromosomas se evaluó en 446 pacientes (82%) con cariotipos

exitosos, el número modal de cromosomas osciló entre 51 y 66 cromosomas y
alcanzó su punto máximo en 55-56 cromosomas; 87 pacientes tenían 51 a 53
cromosomas, 258 pacientes tenían 54 a 57 y 101 pacientes tenían ≥58

42
cromosomas. En estos 3 grupos, el régimen de VLR se administró al 16%, 50% y
64% respectivamente. 

Factores pronósticos: Los únicos factores pronósticos significativos para la

supervivencia sin eventos fueron número modal de cromosomas, índice de ADN,
trisomías triples, y enfermedad residual.

La supervivencia sin eventos mejoró claramente cuando el numero modal de

cromosomas tenía más de 58 cromosomas, la supervivencia sin eventos a los 6
años fue del 80% en los casos de hiperdiploidía de 51-53 cromosomas, frente al
89% en los casos de hiperdiploidía de 54 a 57 cromosomas, y en el 99% de los
casos con hiperdiploidía mayor a 58 cromosomas. En el grupo de más de 58
cromosomas todos los pacientes tuvieron una buena respuesta a la fase previa, sólo
3 pacientes tuvieron enfermedad residual detectable después de la inducción y sólo
1 paciente tuvo recaída. No se identificó un perfil específico de ganancias
cromosómicas en hiperdiploidía mayor o igual a 58 cromosomas, ya que todos los
cromosomas contribuyeron a tri / tetrasomías, excepto el cromosoma 1. Del mismo
modo, cuanto mayor sea la citometría de flujo, mejor será el resultado, la
supervivencia sin eventos a 6 años fue del 83% (citometría de flujo <1.16) vs 90%
(citometría de flujo ≥ 1.16 y <1.24) vs 95% (citometría de flujo ≥1.24).

Con este ensayo de demostró que los niños con B-ALL e hiperdiploidía mayor a 50
cromosomas, tienen probabilidades altas de curarse, pero es indispensable el
cariotipo para identificarlos, ya que es la única manera de evaluar el numero modal
de cromosomas.

ESTUDIO 7

Otro estudio publicado por la sociedad americana de hematología se realizó para

dar seguimiento a un estudio previamente realizado para demostrar que la
hiperdiploidía en la leucemia linfoblástica aguda de células B infantil es altamente
curable, para lo cual tomaron como muestra 2039 pacientes de los cuales 541

43
pacientes presentaron hiperdiploidía lo que representó el 26% del total de pacientes,
y el 33% de los 1651 pacientes que presentaron leucemia linfoblástica aguda de
células B, de los cuales 15 pacientes fueron excluidos por padecer síndrome de
Down o translocación recurrente: 4 con t (9; 22) (q34; q11), 3 con t (12; 21) (p13;
q22 ), 1 con t (1; 19) (q23; p13) y 1 con un reordenamiento de MLL.

De los 541 pacientes que presentaron hiperdiploidía 292 eran niños y 249 niñas con
una edad media de 3 años, con un pico entre 2 y 5 años; presentaron leucocitosis
bajas 5,6 × 10 9 por litro. Fueron tratados de acuerdo con los grupos de riesgo VLR,
ARlow, ARhigh y VHR en 42%, 51%, 4% y 3%, respectivamente. La mayoría de los
pacientes (97%) respondieron bien a la prefase, y 540 de 541 lograron una remisión
completa: 539 después de la inducción y 1 después de la consolidación. Después
de una mediana de seguimiento de 6 años, 486 (90%) de los pacientes estaban en
remisión completa continua, 48 pacientes (9%) recayeron y 7 pacientes (1%)
murieron por toxicidad relacionada con el tratamiento. La mayoría de los eventos
ocurrieron fuera de la terapia entre el segundo y el sexto año de seguimiento con 39
de 48 recaídas en la médula ósea, la última ocurrida a los 8,5 años en la medula
ósea. La supervivencia libre de eventos de 6 años de la cohorte fue del 89,0%, y la
supervivencia global de 6 años fue del 95,9%. En el último seguimiento, 519
pacientes (96%) estaban vivos.

ESTUDIO 8

En Colombia un estudio realizado en el servicio de Oncopediatría del hospital

universitario San Ignacio acerca de un caso clínico de un paciente de 8 años mostró
un recuento de leucocitos de 4400/ul, la citometría de flujo multiparamétrica
evidenció linfoblastos B en el 79,6 %, con dos poblaciones diferentes de blastos
desde el punto de vista fenotípico. Aproximadamente el 15 % de los blastos tuvieron
un fenotipo pre-B y el 64,6 % tuvieron un fenotipo asociado a LLA-B común, con lo
cual la enfermedad se clasificó como leucemia linfoblástica aguda linaje B con dos
poblaciones de blastos: pre-B y B común. (FIG-4 y TABLA 3).

44
Figura 4. Aspirado de médula ósea en el momento del diagnósticoSe observa aspirado hipocelular,
con infiltración blástica (imagen A, objetivo de 10X) y 2 patrones morfológicos: blastos grandes con
prolongaciones (seudópodos) y blastos de tamaño pequeño vacuolados. En general, los blastos tienen
alta relación núcleo:citoplasma, cromatina ligeramente condensada, citoplasma escaso y núcleos
clivados de características morfológicas del subtipo L2 (imagen B, objetivo de 100X). 

Ríos-Hernández KS, Rey-Vargas L, De los Reyes I, Guzmán PC, Peñaloza N, Quijano S, Campos AM. Leucemia
linfoide aguda B biclonal en un paciente pediátrico: reporte de caso en el servicio de Oncopediatría del Hospital
Universitario San Ignacio. Univ. Med. 2020;61(1). https://doi.org/10.11144/ Javeriana.umed61-1. Bicl.

TABLA 3

45
Ríos-Hernández KS, Rey-Vargas L, De los Reyes I, Guzmán PC, Peñaloza N, Quijano S, Campos AM. Leucemia
linfoide aguda B biclonal en un paciente pediátrico: reporte de caso en el servicio de Oncopediatría del Hospital
Universitario San Ignacio. Univ. Med. 2020;61(1). https://doi.org/10.11144/ Javeriana.umed61-1. Bicl

En busca de posibles infiltraciones de células tumorales al sistema nervioso central,

realizaron estudios de citometría de flujo multiparamétrica en muestras del líquido
cefalorraquídeo, finalmente los resultados fueron negativos. Los estudios que
posteriormente realizaron fueron los de citogenética y biología molecular en la
médula ósea, los cuales evidenciaron la presencia de t(9;22) (q34;q11) con BCR-

ABL hiperdiploidía de ADN (> 50 cromosomas), ausencia del cromosoma Y trisomía

del cromosoma 5 (FIG-5).

46
Figura 5. Resultado de cariotipo: 50, X, −Y, +5, t(9;22) (q34;q11,2), +2mar2, +mar3 [5]/46, XY [15].
Translocación (9;22) (q34;q11) con BCR-ABL y cromosoma filadelfia, presente en la médula ósea del
paciente.

Ríos-Hernández KS, Rey-Vargas L, De los Reyes I, Guzmán PC, Peñaloza N, Quijano S, Campos AM. Leucemia
linfoide aguda B biclonal en un paciente pediátrico: reporte de caso en el servicio de Oncopediatría del Hospital
Universitario San Ignacio. Univ. Med. 2020;61(1). https://doi.org/10.11144/ Javeriana.umed61-1. bicl

Los estudios de enfermedad mínima residual se realizaron los días 7, 14 y 30

postratamiento y se encontró que la población tumoral correspondiente a LLA-B pre-
B fue sensible a la terapia y se reportó como ausente en estos estudios; por el
contrario, la población con fenotipo de LLA-B común fue refractaria al tratamiento,
con resultados de infiltración tumoral en la MO del 14 % (al día 7), del 6,2 % (al día
14) y del 1,1 % (al día 30). Finalmente, se evidenció la remisión completa.

La población tumoral correspondiente a leucemia linfoblástica aguda pre-B con

presencia de hiperdiploidía tuvo una remisión temprana de la enfermedad en
comparación con la leucemia linfoblástica aguda B común.

47
DESARROLLO Y DISCUSIÓN

Por medio de los 8 estudios recabados se obtuvo un panorama más amplio de la

leucemia linfoblástica aguda de células B, así como, la frecuencia con la que esta
enfermedad se acompaña de hiperdiploidía tanto en México como en otros países,
lo que permitió tener una más clara acerca de los efectos que tiene la presencia de
hiperdiploidía en el pronóstico de la enfermedad.

Como se ha visto en diversas investigaciones el inmunofenotipo más frecuente en

las leucemias linfoblásticas agudas es el inmunofenotipo precursor B. La leucemia
linfoblástica aguda es la más frecuente en algunas zonas de México, de acuerdo
con el estudio realizado en el 2010, en el noreste de México se demostró que el
inmunofenotipo más frecuente es el de precursoras de células B con el 90.5% de
frecuencia, lo que concuerda con lo mencionado en otras bibliografías. Se ha
descrito que no existe una causa específica para la leucemia en pediátricos, pero se
hace un énfasis en la relación que existe entre las interacciones genéticas y
ambientales como un factor de riesgo para desarrollar la enfermedad. Otro estudio
que respalda la alta incidencia del inmunofenotipo precursor B en la leucemia
linfoblástica aguda en México es el estudio realizado con 40 pacientes en el Hospital
Regional de Rio Blanco al indicar que el 77% de los pacientes presentaron el
inmufenotipo precursor B, de igual manera un estudio realizado en Chiapas, México

48
con 81 pacientes con diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda con el 75.3% de
incidencia describe al inmunofenotipo precursor B como el más frecuente, lo cual
confirmó que el inmunofenotipo precursor B es el más frecuente en México.

A pesar de la alta incidencia de la hiperdiploidía en países industrializados, en

algunas zonas de México la presencia de casos hiperdiploides es sumamente baja,
al presentarse en sólo el 8% de los 40 pacientes con leucemia linfoblástica aguda
del hospital Regional de Rio blanco entre los años 2004 y 2007, lo cual podría
explicarse debido a que en los países en vías de desarrollo y en zonas de alta
marginación social existe una eliminación de las clonas leucémicas hiperdiploides
las cuales tienen una mayor tendencia a la apoptosis espontanea mediante un
patrón de infecciones mayor en los primeros años de la vida que modulan el sistema
inmunológico del niño. El estudio anteriormente mencionado realizado en Chiapas,
México del 75.3% de los pacientes que presentaron el inmunofenotipo precursor B,
sólo el 40.6% presentaron alteraciones genéticas relacionadas con el pronóstico de
la enfermedad, pero casi la mitad, es decir, el 20% presentaron hiperdiploidía, lo que
difiere del estudio realizado en el hospital regional de Rio Blanco donde la
hiperdiploidía no fue frecuente, a su vez de este 20% de pacientes con
hiperdiploidía el 83% permanecieron en remisión de 1 a 12 meses desde el
diagnóstico, enfatizando la gran evolución favorable que tuvieron los pacientes con
cariotipo hiperdiploide.

De la misma manera un estudio en Pakistán reafirmó que los pediátricos con

leucemia linfoblástica aguda de células B con cariotipo hiperdiploide tienen un
pronóstico de remisión de la enfermedad alto, apoyando los resultados de otros
artículos, la investigación en Pakistán se realizó por medio de 80 pacientes con
diagnóstico confirmatorio de leucemia linfoblástica aguda, 18 fueron descartados
quedando con 62 pacientes, de los cuales 44 eran niños y 18 eran niñas. De
acuerdo con la prueba del inmunofenotipo 58 pacientes que corresponden al 93.5%
fueron diagnosticados con leucemia linfoblástica aguda de células B, sólo en 19
pacientes se encontró la presencia del cariotipo hiperdiploide, lo que corresponde al
30.6%, después del tratamiento la remisión fue lograda en 47 pacientes lo cual

49
representa al 75.8%, mientras que en 18 de los 19 pacientes con hiperdiploidía, es
decir el 94.7% tuvieron una respuesta hematológica completa. Es decir, nuevamente
la investigación de estos autores hace énfasis en que los pacientes con
hiperdiploidía asociada tienen un mejor pronóstico, en comparación con los
pacientes que no la presentan, lo que quiere decir que coincide con los resultados
obtenidos en otros estudios.

De igual forma dos estudios realizados entre los años 2011 y 2013 por la sociedad
americana de hematología reafirman lo estipulado por otros autores, es decir, que la
hiperdiploidía tiene un buen pronóstico, el primer estudio el cual fue realizado con
1651 pacientes con una edad media de 3 años, y un linaje de células B, fueron
monitoreados por un periodo de 10 años, de los cuales un total de 541 pacientes
presentaron hiperdiploidía, después de la inducción del tratamiento el 99.8% de los
pacientes con hiperdiploidía alcanzaron la remisión completa, la supervivencia sin
eventos a los 6 años fue del 89%. El segundo estudio para darle continuidad tomo
una muestra de 2039 pacientes de los cuales 541 pacientes presentaron
hiperdiploidía, la mayoría de los pacientes es decir el 97% respondieron bien a la
prefase, y 540 de 541 pacientes lograron una remisión completa. Es decir, que casi
el 100% de estos pacientes lograron una remisión de la enfermedad por presentar
un cariotipo hiperdiploide.

Respaldando lo anterior un caso presentando en el servicio de Oncología del

Hospital universitario San Ignacio de un paciente de 8 años, por medio de una
citometría de flujo multiparamétrica se evidenció presencia de linfoblastos B en el
79,6 %, con dos poblaciones diferentes de blastos desde el punto de vista
fenotípico, en una de estas poblaciones el inmunofenotipo precursor B con
presencia de hiperdiploidía tuvo una remisión temprana de la enfermedad, lo que
fue totalmente opuesto al inmunofenotipo B común el cual fue refractaria al
tratamiento, y presentó una mejoría retardada.

Sabiendo que la gran mayoría de los pacientes con cariotipo hiperdiploide en la

leucemia linfoblástica B tienen una alta probabilidad de remisión de la enfermedad,
se encontraron resultados demostrando que esto sólo ocurre en los pacientes

50
pediátricos y no en adultos, gracias al estudio publicado en 2019 que fue realizado
por el departamento de hematopatología del Centro Oncológico MD Anderson de la
Universidad de Texas y el departamento de patología de Universidad de Medicina
de Guangxi, se obtuvieron resultados indicando que en la población adulta el
pronóstico es menos favorable, como parte de dicha investigación se contemplaron
1205 pacientes con diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda de células B, (187
pacientes eran niños, y 1018 eran adultos) de estos sólo 78 pacientes presentaron
hiperdiploidía de los cuales 45 eran adultos y 33 eran niños, tratando de explicar el
porqué de la diferencia en el pronóstico de la enfermedad aún con presencia de
hiperdiploidía tanto en adultos como en niños, se hizo hincapié en las diferencias
entre ambos grupos las cuales fueron sumamente notorias, desde la mayor pérdida
leucocitaria en adultos (2.2x109/L) en comparación con los niños (6.1 x 10 9 /L), así
como, la anemia más severa que presentaron los niños con valores de hemoglobina
de 10.1g/dl, y los adultos obtuvieron valores de hemoglobina de 9.1 g/dl. Al final del
seguimiento 24 de 45 adultos murieron, 19 a causa de la enfermedad, y 6 por otras
causas; 7 de 33 niños murieron a causa de la enfermedad. La diferencia resaltada
entre ambos grupos también fue la presencia de trisomía 6 la cual fue más común
en adultos que en niños, pero la presencia de trisomía 4 y 10 fue asociada con una
supervivencia superior en pediátricos en este estudio. Lo cual nos lleva a la
conclusión que los adultos con hiperdiploidía en leucemia linfoblástica de células B
tienen una supervivencia promedio inferior en comparación con los niños que
presentaban hiperdiploidía, debido a que los adultos tuvieron una supervivencia
promedio de 42 meses y los niños una supervivencia promedio indefinida.

51
 Generalidades de leucemia
Contexto historico Epidemiologia
linfoblastica

Aspectos genéticos y Factores de riesgo

México y la leucemia
síntomas asociados asociados

Factores asociados a la Anomalías cromosómicas

Alteraciones genéticas
sobrevida primarias y secundarias

Microarreglos que
Hipodiploidia Anomalías citogenéticas detectan ganancias y
perdidas de genes

Alteraciones citogenéticas
Claificacion y factores
relacionadas con el Hiperdiploidia
pronósticos
pronósticos

Desregulacion
Señalizacion rkt/ras en Expresión de ARN en transcripcional en
hiperdiploidia hiperdiploidia leucemia linfoblastica
aguda hiperdiploide alta

Pronostico en
Tratamiento
hiperdiploidia

52
 Autores Población Metodología Resultados
-Leonardo V. N= 40 Casos de Ensayo retrospectivo -El inmunofenotipo
R. LLA pediátricos en el que se estudió el esencialmente no
-Haydee V. A. consecutivos no cariotipo e difiere de otras
-Benjamín L. seleccionados de inmunofenotipo de 40 publicaciones
A. edad promedio casos no -El cariotipo
7.41 años seleccionados reporto una baja
frecuencia de
hiperdiploidía y
alta traslocación a
diferencia a otros
reportes
-José Luis L. N= 81 Casos de Se clasificaron los 81 Proporción de
Z. leucemia aguda, casos leucemias:
-Francisco J. indicando el morfológicamente, Leucemias B
L. riesgo y situación inmunofenotípicamente 75.3% Mieloides
-Jorge al momento del y genotípicamente 16% De
Gregorio H. O. estudio comparándose con la células T 3.7%
información nacional e De células NK
internacional. 1.2%
La hiperdiploidía,
presente en el
20% de los casos
B; 83% de ellos
presento remisión
de 1 a 12 meses
después del inicio
del tratamiento
-Nicole D De un total de Estudios citogenéticos -Frecuencia de la
-Stefan S. 2039 pacientes fueron practicados en hiperdiploidía =
-Genevieve P. incluidos en este 22 centros 26% del total de
protocolo con participantes, para un los 2039
edad media de 3 cariotipo positivo a candidatos totales;
años de los hiperdiploidía era es decir 541 casos
cuales se requerido que al seleccionados
seleccionaron menos 3 metafases -La mayoría de los
N=541 que fueran anormales >50 pacientes 97%
cumplían con la El criterio de tuvieron una
condición de LLA elegibilidad fueron respuesta
preB e pacientes con favorable a la
hiperdiploidía >50 hiperdiploidía >50 prefase, 540
excluyendo a alcanzaron la
pacientes con remisión, 539
traslocaciones o después de la fase

53
 síndrome de Down de inducción y el
restante después
de la
consolidación,
-6 años después
en seguimiento de
los casos 486
alcanzaron la
remisión completa,
48 habían recaído
y 7 fallecieron en
ese lapso.
-Zhining C. N = 78 pacientes Se seleccionaron los -Los pacientes
-Yi S. (45 adultos de casos del 2003 al 2018 adultos mostraban
-Wei X. edad media 38 que presentasen LLA menor conteo de
años/ 33 B e hiperdiploidía (51- leucocitos en
-Sa A. W.
pediátricos de 6 65 Cromosomas) comparación con
años media) de excluyendo casos de los pediátricos
un total de 1205 monosomías y (2.2x109/L Vs.
pacientes con traslocaciones. 6.1x109/L)
LLA, los cuales -Basados en el número -En los casos
presentaban de anormalidades en el pediátricos se
hiperdiploidía cariotipo hiperdiploide corroboro lo escrito
se clasificaron en en la literatura
hyper 0, hyper1, hyper donde menciona
2, hyper 3, mayor índice de
correspondiendo a el supervivencia en
número de caso de presentar
anormalidades hiperdiploidía
estructurales -En los casos
respectivamente adultos mostro no
tener una
distinción a lo
observado en
casos que no
cuentan con
hiperdiploidía, a
excepción de los
clasificados en el
estadio Hyper 0,
ya que en ellos si
se observó una
mayor
supervivencia, sin
embargo, los que

54
 presentaron esta
condición solo
fueron 15/45
-Saqib H. K. Los casos se Al ser un estudio De los 62 casos
-Ch A. H. registraron entre observacional las estudiados 19
-Tariq G. 2017 y 2018 de muestras de sangre presentaron
una muestra a periferia y medula ósea hiperdiploidía y 43
-Hamid S. M.
conveniencia no se obtuvieron a través no lo hicieron,
probabilística, de de ese año. además de que los
un total de 80 Los análisis varones fueron los
pacientes, N=62 cromosómicos se más afectados,
fueron realizaron mediante con relación a la
seleccionados bandas cromosómicas remisión de la LLA
para este metafásicas usando la se corroboro lo
protocolo debido técnica convencional escrito con
a que arrojaron el de bandas Giemsa. anterioridad en la
cultivo Algo a recalcar es que literatura, es decir;
citogenético los pacientes incluidos que de los
exitoso, la edad en este estudio fueron pacientes que
media de los tratados mediante el presentaban
pacientes fue 5.6 protocolo UK ALL 2011 hiperdiploidía
años ±2.9 94.7% presentaron
una remisión
durante el tiempo
del estudio, cifra
claramente
superior con
respecto al 67.4%
de los que no
presentaron
hiperdiploidía.
-Laura R. N= 443 niños Se recabo información Leucemia
-Oscar G. L. -387 leucemia de 6 centros de linfoblástica= 389
-Consuelo M. linfoblástica hematología casos
-Teresa P. aguda Se incluyeron todos los Leucemia
-50 leucemia niños con diagnóstico mieloblástica= 50
mieloblástica de leucemia aguda LLA 90.5%
-2 casos de entre 2005 y 2009 precursores de
leucemia aguda Se estatificaron de celular B
sin clasificar acuerdo con el sexo y 8.2% precursores
-4 casos de la edad de células T
leucemia Las tasas de incidencia 1.3% células B
bifenotipica se analizaron de maduras
acuerdo con la hip
clasificación

55
 morfológica franco-
americano-británico
-Chilton L. De un total de Los pacientes que La incidencia de
-Buck G. 1232 pacientes presentaron LLA-T hiperdiploidía en
-Harrison C. J. con leucemia fueron excluidos de adultos fue de 13%
linfoblástica este análisis (160/1232), índice
-Ketterling R.
aguda preB Para excluir los 160 de positividad
P.
N=160 (13%) casos se realizó similar al
Hiperdiploidía 51- análisis citogenético o encontrado en el
65 cromosomas inmunofluorescencia cromosoma
con hibridación in situ filadelfia
demostrando una La manifestación
ganancia de 51-65 de hiperdiploidía
cromosomas es
significativamente
menor en la edad
adulta en
comparación con
la edad pediátrica
donde alcanza
hasta 35% de los
casos analizados
vs 16%
Al igual que en
pacientes
pediátricos se
demuestra que los
pacientes adultos
que manifiesten
hiperdiploidía
tienen una mejor
respuesta al
tratamiento anti-
leucémico en
comparación con
otros pacientes
con LLA
-Korin Paciente único de Se realizo análisis Los estudios
Stefania R. H. 8 años genético de la medula postratamiento
-Laura R. V. diagnosticado con ósea evidenciando realizados
-Iliana D. L. R. leucemia traslocación, evidencio que la
linfoblástica hiperdiploidía y línea perteneciente
-Paula C. G.
aguda con dos trisomía. a la estirpe preB
poblaciones de Estudios mostro una
blastos diferentes complementarios respuesta mayor al

56
 -Una asociada a realizados por CMF en tratamiento y la
células preB y muestras de líquido perteneciente a las
otra cefalorraquídeo, células B maduras
correspondiente a resultandos negativos. presento una
células B mayor resistencia
maduras y una infiltración
tumoral de la MO
de 14% al día 7,
6.2% al 14 y 1.1%
al día 30. Para
finalmente obtener
una remisión
completa.
-I. Parra N= 27pacientes Estudio prospectivo y Al contar con
Ortega -LLA proB 1 transversal realizado, índice de ADN
-N. Nájera -LLA preB 8 utilizando muestras de pudo reclasificarse
Martínez medula ósea (2ml) de a
-LLA preB común
-E. Mendoza pacientes con los pacientes que
17
García diagnóstico de LLA con anteriormente se
-Leucemia los siguientes
-J. M. Vega consideraban en
fenotípica 1 parámetros:
Cárdelas riesgo estándar,
*Hiperdiploide -Inmunofenotipo ahora se
22.2% requerido reclasificaron en
*Diploide 3.7% -Sin tratamiento al riesgo alto, con la
*Hiperdiploide momento de la posibilidad de
menor 40.7% muestra cambiar
* Hiperdiploide -Sin estado de recaída su esquema de
mayor 33.3% al momento de la tratamiento y así
muestra aumentar las
posibilidades de
supervivencia libre
de enfermedad.

CONCLUSIÓN

Concluyendo la leucemia linfoblástica aguda de inmunofenotipo B es la más

frecuente en México, a su vez, en la mayoría de los países industrializados el
cariotipo hiperdiploide es el más frecuente, sin embargo, esto no ocurre así en los

57
países en vías de desarrollo donde no es común encontrar hiperdiploidía en zonas
marginadas, por lo que en algunas zonas de México las probabilidades de encontrar
un cariotipo hiperdiploide son relativamente bajas, a pesar de lo mencionado
anteriormente existen zonas de México donde si es común encontrar un cariotipo
hiperdiploide como lo es el estado de Chiapas, de igual manera en países como
Estados Unidos y Pakistán se encontró la presencia de cariotipo hiperdiploide, el
cual al estar presente en la leucemia linfoblástica aguda de células B marcó un alto
porcentaje de remisión de la enfermedad, sólo basta mencionar los resultados
obtenidos en diferentes estudios por ejemplo, en Pakistán el 94.7% de los pacientes
con hiperdiploidía asociada presentaron remisión de la enfermad, en los casos
reportados en los estudios de Estados unidos hablaron de porcentajes de 99.8% y
97% de remisión de la enfermedad en los pacientes con hiperdiploidía, en México
en el estado de Chiapas el 83% de los pacientes con hiperdiploidía presente
permanecieron en remisión de 1 a 12 meses desde el diagnóstico de leucemia
linfoblástica aguda de células B, así mismo, es importante tomar en cuenta que las
probabilidades de remisión de la enfermedad estudiada con presencia de cariotipo
hiperdiploide está ligada al número de cromosomas presentes, es decir, la
supervivencia en los pacientes a 6 años con hiperdiploidía de 51 a 53 cromosomas
se relaciona con el 80% de supervivencia, en cambio, en aquellos pacientes donde
la hiperdiploidía se presente con más de 58 cromosomas la supervivencia a 6 años
está presente en el 99% de los casos, sin embargo, las probabilidades de tener un
pronóstico favorable en la leucemia linfoblástica aguda de células B con
hiperdiploidía se presenta únicamente en pediátricos menores de 10 años, es decir,
no ocurre lo mismo en la población adulta, por ejemplo en los mayores de 18 años,
esto es debido a que las características de la enfermedad no se presentan de la
misma forma en niños y en adultos, un ejemplo claro es la marcada pérdida
leucocitaria en adultos con valores de 2.2x10 9/L, en comparación con los niños que
presentaron valores de 6.1 x 109 /L, del mismo modo la anemia es más severa en
los niños con valores de hemoglobina de 10.1g/dl, a diferencia de los adultos que
obtuvieron valores de hemoglobina de 9.1 g/dl, lo cual está íntimamente relacionado
con la supervivencia promedio que corresponde a 42 meses en adultos y una

58
supervivencia indefinida en niños. A pesar del buen pronóstico en los pacientes
pediátricos no se puede ignorar el hecho de que las recaídas pueden estar
presentes, aproximadamente el 9% de 541 pacientes pueden presentar recaída
principalmente por recaída en la médula ósea.

Finalmente retomando todo lo anterior se puede concluir que la leucemia

linfoblástica aguda de células B con cariotipo hiperdiploide en pediátricos de 1 a 9
años si tiene un pronóstico favorable.

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