Definición

 Enfermedad autoinmune: entidad

nosológica producida a partir de una
respuesta autoinmunitaria.
Autoinmunidad y enfermedad autoinmune- Algunas
precisiones
 La presencia o ausencia de consecuencias patológicas derivadas
de la auto-reactividad determina si la autoinmunidad
conducirá o no al desarrollo de una enfermedad autoinmune.

 Característica fundamental de la enfermedad autoinmune: la

injuria tisular es producida por la reacción inmune del
organismo montada contra tejidos propios.

 El término “autoinmunidad” sólo hace referencia a la presencia

de autoanticuerpos o de linfocitos T (LT) que reconocen
autoantígenos

 La autorreactividad no implica “per se” consecuencias tisulares

patogénicas
Mecanismos básicos que nos protegen de la autoinmunidad
 1) Secuestro de autoantígenos
 2) Generación y mantenimiento de la tolerancia
inmunológica
 2-a) Deleción central de LT y LB autorreactivos
 2-b) Anergia periférica de LT y LB autorreactivos
 2-c) Otros
 3) Mecanismos regulatorios ( LTregs,…)
Criterios para definir una entidad clínica como enfermedad
autoinmune (Postulados de Witebsky)
A) Evidencias directas
 A-1) Transferencia de la enfermedad mediada por Ig (por pasaje
transplacentarioo experimental)

 A-2) Manifestación de la enfermedad por transferencia a un ratón con

inmunosupresión (IDP combinada severa)

 B) Evidencias indirectas
 B-1) Detección de auto-Ig en la sangre de los pacientes o en los tejidos
afectados

 B-2) Detección de células T autorreactivas en la circulación o en los

tejidos afectados

 B-3) Disponibilidad de un modelo animal experimental

Postulados de Witebsky (cont.)
 C) Evidencias circunstanciales

 C-1) Asociación con otras enfermedades autoinmunes en el

mismo individuo o en familiares

 C-2) Infiltración linfocitaria con formación de tejido linfoide

terciario o presencia de complejos inmunes en los órganos
diana.

 C-3) Asociación con algún alelo del CMH u otros genes del
sistema inmunitario.

 C-4) Respuesta favorable a la inmunosupresión

 Características principales de las enfermedades
autoinmunes
 Consecuencia de reacciones de base inmunitaria

 Habitualmente crónicas

 Dirigidas contra auto-antígenos

 Etiología compleja, multifactorial y progresiva

 Ningún mecanismo inmune por sí solo puede explicar su fisio-

patología

 Entidades frecuentes. (Afectarían entre el 4 y el 7% de la

población mundial)
 La mayoría de las enfermedades autoinmunes
son de naturaleza multifactorial

 Conjunto de genes  Factores ambientales

(infecciones, tratamientos
con drogas, stress,
tabaquismo, etc.)
Otras características de las enfermedades autoinmunes (cont.)
 Tendencia a la agregación familiar

 Mayor incidencia en el sexo femenino

 Curso habitualmente crónico con exacerbaciones

 Necesidad de un abordaje terapéutico inter-disciplinario

 Ejemplos de enfermedades autoinmunes asociadas a defectos en
un único gen

Gen mutado Patología Mecanismo

AIRE
“Autoimmune regulator”: proteína
que actúa como regulador
transcripcional, permitiendo la
expresión ectópica de centenares o
miles de proteínas presentes en
tejidos periféricos en células del
epitelio tímico
CTLA-4
APS-1
Síndrome autoinmune
poliendócrino
Candidiasis mucocutanea,
hipoparatiroidismo,
insuficiencia adrenal, tiroiditis
autoinmune, diabetes tipo I
Diferentes manifestaciones de
autoinmunidad
Baja o nula expresión de
numerosas proteínas de
tejidos periféricos en el epitelio
tímico lo que conduce a una
selección negativa defectuosa
de células T autorreactivas
Falla en el control de la
activación de clones T
autorreactivos

PD-1 Idem Idem

IPEX, poliendocrinopatía y Falla en la producción de

FOXP3 enteropatía ligada al X células T regulatorias

ALPS
Falla en el control de la
FAS, FASL Sindrome linfoproliferativo expansión clonal T
autoinmune
 Factores de riesgo en autoinmunidad:
moléculas del CMH de clase II

Patología Correlación con CMH clase II

90% de los pacientes con AR severa expresan HLA-DR4.1, HLA-DR4.4,o
Artritis reumatoidea HLA-DR1.
Alta capacidad de presentar el epitope del colágenoII (aa 261-273).

Fuerte asociación con HLA-DQ2 y HLA-DQ8.

Diabetes de tipo I Alta capacidad para presentar epitopes de insulina.

Los pacientes expresan HLA-DQ2 o HLA-DQ8.

Enfermedad celíaca Alta capacidad para presentar epitopes presentes en elgluten.

Fuerte asociación con HLA-DR2a, HLA-DR2b yHLA-DQ6.2.

Esclerosis múltiple Alta capacidad para presentar péptidos provenientes de lamielina.
 Mecanismos básicos de autoinmunidad (I)
 11) Exógenos
 1-a) Mimetismo molecular
 1-b) Estimulación super-antigénica
 1-c) Adyuvancia microbiana (endotoxinas bacterianas y activación
policlonal de LB,…)

 2) Endógenos
 2-a- Presentación antigénica alterada
 2-a-1) Pérdida del “privilegio inmunológico” (inflamación /
traumatismo/…)
 2-a-2) Presentación de neo-epitopes o de epitopes crípticos (“epitope
spreading”)
 2-a-3) Modificación de auto-antígenos (exposición a drogas /
senescencia normal / …)
 2-a-4) Hiperfunción de las CPA (Expresión de moléculas co-
estimulatorias / producción de citoquinas)
 Mecanismos básicos de autoinmunidad (II)

 2-b) Hiperfunción de LT (Producción de citoquinas / moléculas

co-estimulatorias) (Reacción injerto contra huésped y formación
de Ig antinúcleo, anti-eritrocito y anti-linfocito)

 2-c) Hiperfunción de LB (endotoxinas bacterianas,…)

 2-d) Defectos en la apoptosis (Fas / FasL)

 2-e) Disbalance en la producción de citoquinas (TNF-α- IL-10)

 2-f) Alteraciones en la inmuno-regulación (Tregs,…)

 Factores de riesgo en autoinmunidad: factores ambientales

Infecciones
1. Mimetismo Molecular
Células del huésped
patógeno

Clones T que cross-

Clones T que reconocen Ag
reaccionan con Ag del
específicos del patógeno
huésped

Ej: Estreptococo β hemolítico grupo A y fiebre reumática

2. “spreading” de epitopes

Daño tisular…….exposición de antígenos propios……….respuestainmune

hacia estos antígenos
Procesos infecciosos y autoinmunidad
 Otros mecanismos a través de los cuales las
infecciones podrían promover procesos autoinmunes

*Generación de gradientes de quimiocinas que atraen

clones autorreactivos al sitio de infección

*Aumento de la densidad de moléculas coestimulatorias

en las CPA: activación de clones autorreactivos

*Aumento de la presencia de citoquinas

proinflamatorias en el sitio de infección: potenciación
de la actividad de los clones autorreactivos
 Superantígenos y autoinmunidad

 Ejemplo: Proteína A del Estafilococo

 Pueden estimular grandes poblaciones de LB y LT en base

a interacciones con familias específicas receptores
inmunes independientemente de su especificidad
antigénica

 Si un LT o un LB autorreactivo presenta estos receptores,

se puede gatillar un fenómeno de autoinmunidad
Superantígenos
Factores de riesgo en autoinmunidad: factores asociados
a tratamientos: neo-antígenos

PF4
heparina IgG

plaqueta
+
Complejo inmune

Los CI se unen a los

RFcg plaquetarios

Receptor Fc

Activación plaquetaria
Fagocitosis de las plaquetas Agregación
por macrófagos esplénicos Liberación de sustancias procoagulantes

Trombocitopenia Trombosis

La heparina se une a PF4 formando un complejo que expone epitopes

antigénicos nuevos que inducen la producción de autoanticuerpos IgG.
 Ejemplos de enfermedades autoinmunes

 Órgano-específicas Sistémicas

Diabetes tipo I Lupus eritematosos

Esclerosis múltiple sistémico (LES)
Artritis reumatoidea
Tiroiditis autoinmune
Otras
Psoriasis

 Otras
Autoinmunidad- Revisión
 Enfermedades autoinmunes

 En la actualidad se considera que todas

las patologías autoinmunes conllevan -
en mayor o menor grado- un
compromiso sistémico.
 TOLERANCIA
(FALTA DE REACTIVIDAD FRENTE A COMPONENTES PROPIOS)

Central
Mecanismos de
inducción de
Tolerancia Periféricos
 Mecanismos de Regulación
inducción de homeostática
Tolerancia

Central Periféricos

Ruptura de la Tolerancia y/o

alteración de mecanismos
homeostáticos

Reconocimiento de
antígenos propios

Autoinmunidad
Incidencia global: 3% de la población
Mecanismos generales de control de la activación de la
población linfocitaria
Mecanismos de control de la respuesta inmune
mediada por linfocitos B y T
 INDUCCIÓN DE TOLERANCIA CENTRAL
Precursores T
Linfocitos T
Rearreglo genes TCR
TCR
CD8 CD3
CD4

Timocitos DP expresando
el TCR Muerte por apoptosis
de las células que no
interaccionan con las
Selección positiva: MHC del individuo.
Sobreviven las células cuyos TCRs
reconocen en forma apropiada a las
MHC del individuo.
Si se reconoce MHC de clase I se Selección negativa:
diferenciará a TCD8+. Si se reconoce
Muerte por apoptosis de los timocitos que
MHC de clase II se diferenciará a
reciben señales de mucha intensidad a
TCD4+.
través del TCR. La célula muere ya que
es considerada peligrosa.

A diferencia de lo que se creía anteriormente, las

células del microambiente timico son capaces de
presentar NUMEROSAS PROTEÍNAS PROPIAS,
incluso aquellas que comúnmente se expresan en
otros tejidos.

Emigran del timo linfocitos T SP autorestrictos y autotolerantes

Sin embargo, no todos los linfocitos T autoreactivos son eliminados en el

timo dado que no todas las proteínas propias pueden ser expresadas por las
Linfocito T CD8+ células del microambiente tímico responsables de la selección negativa. Linfocito T CD4+
 Algunos mecanismos de tolerancia en los órganos
linfoides secundarios (OLS) (I)

1) Anergia de linfocitos B y T (LB y LT)

 2) Competición de LT por citoquinas: Il-2, Il-7,...y CMH-p

 3) Competición de LB por el factor de supervivencia BAFF

 4) Dependencia de las moléculas co-estimulatorias por

parte de los LT.

 5) Eliminación de CPAs por parte de LT activados por

sistema de granzimas / perforinas o por FasL
 Tolerancia en OLS (II)

 6) Supresión de LB y LT por Tregs y TGF-β

 7) Apoptosis de LT mediada por FasL

 8) Regulación de la diferenciación y función de Tfh

 9) Apoptosis de LB mediada por FasL presente en LT

 10) Inhibición de la diferenciación de LB en células plasmáticas

a través del BCR.

 11) Apoptosis BCR-inducida de los LB del centro germinal

 12) Rol de los Tfh en el desarrollo del centro germinal

 Mecanismos de tolerancia en tejidos periféricos

 1) Control de la función de LT efectores : inhibición mediada

por PD-L1, inhibición por Tregs y TGF-β.

 2) “Up-regulation” del MHC dependiente de IFN

 3) Regulación de la inflamación a nivel tisular

1.a) Los linfocitos T vírgenes autorreactivos no encuentran en periferia la
condiciones necesarias para activarse:
ausencia de segunda señal de activación (co-estimulación)

TOLERANCIA PERIFERICA T

Célula T CD4
Ausencia de
coestimulación
1

Anergia Clonal Receptor T (TCR)

2 antígeno
MHC Clase II

APC

Señal específica y señal coestimulatoria

1.b) Los linfocitos vírgenes autoreactivos no encuentran en periferia las
condiciones necesarias para activarse:
densidad inadecuada de complejos péptido propio-MHC.

TOLERANCIA PERIFERICAT

MHC-
péptido
CD80/86
TCR

Linfocito T

Para activarse, las células T requieren un umbral

mínimo de moléculas del CMH presentando el
péptido antigénico que son capaces de reconocer
1.a) Los linfocitos B vírgenes autorreactivos no encuentran en periferia las
condiciones necesarias para activarse:
ausencia de colaboración T El linfocito B autoreactivo reconoce un
epitope de una proteína propia

Proteína propia

La
La proteína
proteína es
es internalizada
internalizada y
y degradada
degradada

TOLERANCIA PERIFERICAB

Los péptidos se presentan pero el

Los péptidos se presentan pero el
linfocito B no encuentra la colaboración
linfocito B no encuentra la colaboración
T.
T.
¿Qué factores contribuyen a que, habiendo linfocitos
autorreactivos en periferia, no suelan desencadenarse
respuestas autoinmunes?

Diferentes mecanismos explican el silenciamiento de clones autorreactivos en la periferia:

1. Los linfocitos vírgenes autorreactivos no encuentran en periferia las condiciones
necesarias para activarse:
a) ausencia de segunda señal de activación (co-estimulación, colaboración T)
b) densidad inadecuada de complejos péptido propio-MHC (ignorancia clonal).

2. Las respuestas se encuentran inhibidas por linfocitos Treg.

3. Existen sitios inmunológicamente privilegiados (ojos, testículos, ovarios, cerebro):

 microambiente anti-inflamatorio e inmunosupresor
inducción de tolerancia periférica

 antígenos secuestrados
 Células T regulatorias

Control de linfocitos autorreactivos en la periferia

Control de la respuesta inmune anti-infecciosa
Mecanismos de acción de las células Treg
Supresión “bystander” por células T regulatorias

•Para ejercer su efecto supresor las Tregs deben ser

activadas a través de su TCR.

•Sin embargo, una vez activadas, el efecto supresor puede

ejercerse sobre T efectoras con especificidades hacia Ags
diferentes.
INDUCCIÓN DE TOLERANCIA CENTRAL EN LINFOCITOS B (médula ósea)

B inmaduro (médula ósea)

Entrecruzamiento extensivo Entrecruzamiento leve
Ausencia de señal por BCR
del BCR del BCR

Modificacióndelparatope
Continúa la maduración Edición delapoptosis
BCR ó apoptosis Anergia
o apoptosis

Sin embargo, no todos los linfocitos B autoreactivos son controlados en el

estadio B inmaduro dado que no todas las proteínas propias alcanzan la
médula ósea para participar en la inducción de tolerancia central B.

En el bazo, los linfocitos B Tr1 sufren apoptosis si

reconocen antígenos propios
 En ausencia de procesos infecciosos y/o
señales estimulatorias en tejidos periféricos
una fracción de las células dendríticas migra a
os ganglios linfáticos:

CÉLULAS
Inducen DENDRÍTICAS
anergia clonal T TOLEROGÉNICAS

Inducen la diferenciación
de células T en un perfil
regulatorio (Treg)
 Ejemplos de enfermedades autoinmunes
 Artritis Reumatoidea (AR) (I)
 Características principales de la AR

 1) Enfermedad crónica multisistémica de etiología desconocida

 2) Presencia de sinovitis persistente que afecta a las

articulaciones periféricas en forma simétrica

 3) Capacidad del proceso inflamatorio de producir destrucción

del cartílago, erosiones óseas y afectación global de la
articulación

 4) Curso clínico variable (grandes diferencias inter-individuales)

 5) Signo clásico: rigidez matinal

 6) Prevalencia de AR: 0.8 % de la población general

 AR - Características (II)

 7)Predominio en sexo femenino

 8) La prevalencia se incrementa con la edad

 9) Suele manifestarse entre la 4° y 5° décadas de la vida

 10) Fuerte susceptibilidad genética

 11) Asociación con HLA-DR4, entre otros alelos

 12) Asociación con tabaquismo.

 AR- Características (III)
 Hipótesis etiológica: AR como manifestación de la
respuesta inmune a un agente infeccioso? (Mycoplasma?
/EBV?/ CMV?/…)
 A) Infección persistente de distintos componentes
articulares / retención de productos microbianos en tejido
sinovial (+ respuesta inflamatoria crónica)

 B) Pérdida de la integridad articular por respuesta

inflamatoria + exposición de péptidos antigénicos
(colágeno tipo II, prot de choque térmico,…)

 C) Mimetismo molecular (“componentes antigénicos” de

bacterias GRAM-negativas / EBV y molécula de HLA-DR4)
Artritis Reumatoidea (AR)
 Artritis Reumatoidea (AR) – Fisio-patología (I)

 Mecanismos fisio-patológicos básicos de la AR

1) Fase de inicio: inflamación inespecífica

 2) Fase de amplificación: resultante de la activación de LT

 3) Fase de inflamación crónica con daño tisular

 No existe forma de predecir la progresión de un estadío de la

inflamación al siguiente
 Fisio-patogenia de la AR (II)

1) Fase de inicio

a) Inflamación inespecífica – Alteraciones focales de la

micro-vasculatura- Presencia de micro-trombos –
Angiogénesis- Hiperplasia e hipertrofia de cél sinoviales

 b) Estímulo inicial: todavía no bien caracterizado

 c) Infiltración tisular a predominio de linfocitos T CD4+

 d) Acumulación de macrófagos y de otras células

mononucleares en el tejido sinovial
 Fisio-patología de la AR (III)
 2) Fase de amplificación

 2-a) Activación de LTCD4+ en respuesta a la presentación de

péptidos antigénicos por CPA presentes en el tejido sinovial

 2-b) Diferenciación de LT al perfil Th1 + producción de

citoquinas (p.ej. IFN-γ) , lo cual perpetúa y amplifica la
inflamación
 2-c) Producción de Il-1, TNF- α por macrófagos,…

 2-d) Estimulación policlonal de LB por LT que expresan

CD40L (Cooperación T-B)

 2-e) Activación local de linfocitos B

 Fisio-patogenia de la AR (IV)

3) Fase de inflamación crónica

 3-a) Factor reumatoideo + Ig policlonales- Formación de

complejos inmunes- Activación del sistema complemento-
Mayor componente inflamatorio

 3-b)Activación de múltiples poblaciones celulares en el tejido

sinovial, hueso y cartílago : macrófagos, sinoviocitos,
condrocitos, osteoclastos,…Liberación de citoquinas y
proteasas

 3-c) Daño tisular crónico y progresivo.

Progresión fisio-patogénica de la AR
  1) Manifestaciones extra-articulares de la AR

1) Nódulos reumatoideos

2) Vasculitis (polineuropatía y mononeuritis multiplex- úlceras

cutáneas- infartos viscerales- …)

3) Manifestaciones pleuro-pulmonares (enfermedad pleural- fibrosis

intersticial- nódulos pulmonares (Sme de Caplan)- derrame pleural-
HTP-…)

4) Síndrome de Felty (AR de evolución crónica + esplenomegalia

+neutropenia – (+/- anemia y trombocitopenia))

5) Osteoporosis secundaria a AR ( y al uso de gluco-corticoides)

6) Otras: derrame pericárdico- pericarditis constrictiva crónica-…

 AR-Laboratorio
 1) No existe un marcador específico para el diagnóstico de AR
 2) Factor reumatoideo (FR) como auto-anticuerpo dirigido
contra la porción Fc de la Ig G
 3) El FR no es específico para AR
 4) El FR puede estar elevado hasta en un 5% de individuos sanos
 5) Otras situaciones patológicas que cursan con FR elevado:
lupus eritematoso sistémico, sme de Sjögren, enfermedad
hepática crónica, sarcoidosis, TBC, lepra, mononucleosis
infecciosa, sífilis, hepatiti s B malaria,…
 6) El FR puede incrementarse luego de una vacunación,
transfusión,…
 7) Los títulos elevados de FR se correlacionarían con severidad y
progresión de la enfermedad
 8) Otros auto-anticuerpos: anti-citrulina, anti-filagrina,…
Sitios inmunológicamente privilegiados- Características

 1) Ingreso limitado de proteínas desde estos sitios a los vasos

linfáticos debido a barreras anatómicas.

 2) Producción local de citoquinas inmuno-supresoras (TGF-

β,..)

 3) Expresión local de ciertas moléculas ( FasL,…) que inducen la

apoptosis de LT

 4) Las células linfoides residentes en estos órganos permanecen

en un estado de “ignorancia inmunológica” frente a proteínas
propias expresadas únicamente en dichos sitios
 Autoinmunidad en el sistema nervioso central (SNC)-
Conceptos generales

 1)Tradicionalmente se ha considerado que las neuronas tienen

baja expresión de CMH-I
 2) Las respuestas mediadas por los LT en el SNC son muy
complejas.
3) Existen dos poblaciones diferentes de LT CD4+ en el SNC que
mediarían fenómenos autoinmunes : LT que producen IFN-γ y LT
que sintetizan Il-17

 4) La actividad de dichas poblaciones de TCD4+ determinaría la

fisiopatogenia y el curso clínico de la enfermedad autoinmune

 5) La Esclerosis Múltiple (EM) como ejemplo paradigmático de

enfermedad autoinmune en el SNC.
 Autoinmunidad en el SNC (II)

 6) Otras enfermedades autoinmunes que afectan al SNC

neuromielitis óptica, encefalitis aguda diseminada,…

 7) Signos clínicos más frecuentes asociados a la EM: ataxia,

hiper-reflexia, espasticidad, alteraciones visuales , fatiga,
alteraciones cognitivas,…

 8) La severidad, las manifestaciones y el curso clínico de la

EM pueden presentar grandes variaciones inter-
individuales.
Vías principales de ingreso de LT activados en el SNC

1) Ingreso de LT activados en el espacio sub-aracnoideo por migración

desde los vasos sanguíneos hasta el estroma del plexo coroideo

 2) Ingreso de LT en el espacio sub-aracnoideo mediante extravasación

a través de la pared de vénulas meníngeas (uniones de tipo “tight
junction”)
Ingreso de LT activados en el SNC
 Esclerosis Múltiple (EM) - Principales características

 1) La EM es la enfermedad autoinmune más frecuente que afecta al

SNC.
 2) Curso evolutivo con remisiones y recurrencias o también
progresivo
 3) Tríada : inflamación del SNC, desmielinización y gliosis
 4) Presencia de lesiones diseminadas en tiempo y espacio
 5) La EM afecta a más de un millón de habitantes en todo el mundo.
 6) Se postula la exposición previa a un estímulo ambiental que lleva a
la activación de LT específicos para mielina.
 8) Susceptibilidad genética
 9) EM como segunda causa (luego de TEC) de déficit neurológico en la
adultez temprana
 10) Inicio de la EM: abrupto o insidioso
 EM-Características principales

 11) Manifestaciones clínicas: debilidad de miembros,

fatiga, neuritis óptica, diplopía, síntomas sensoriales,
ataxia, disfunción vesical, deterioro cognitivo,…

 12) Existencia de múltiples áreas de tejido cicatrizal en

SNC (placas) observables al MO

 13) EM como enfermedad autoinmune mediada, por lo

menos en parte, por LT

 14) Antígeno: proteína básica de la mielina (MBP)

 15) Alta concentación en LCR de LT reactivos contra MBP y

otras proteínas de la mielina ( en pacientes con EM)
 EM- características principales

 16) Presencia en pacientes con EM de auto-anticuerpos

dirigidos contra la glicoproteína MOG (myelin oligodndrocyte
glycoprotein) , un componente de la mielina.

 17) Los anticuerpos anti-MOG estarían involucrados en la

desmielinización.

 18) Altas concentraciones de citoquinas y quimoquinas en

SNC, LCR y sangre periférica de pacientes con EM
Esclerosis Múltiple
Activación de LTCD4+ en Esclerosis Múltiple

 1) “Priming” de LTCD4+ en la periferia por CD presentadoras de

epitopes de mielina o de epitopes que “cruzan” con la mielina.

 2) (Ruta alternativa) Captura “in situ” de antígenos derivados

de la mielina por parte de las CPA residentes en el SNC

 3) Ingreso de LTCD4+ en el espacio subaracnoideo (por el plexo

coroideo o a través de vénulas meníngeas)

 4) Reactivación de los LT dentro del espacio subaracnoideo por

macrófagos que presentan MHC II y CD que expresan epitopes
de mielina

 5) Activación de la microglía por los LT en región subpial

 Activación de LTCD4+ y Esclerosis Múltiple

 6) Activación a distancia de las células de la microglía y de

los vasos sanguíneos.

 7) Pasaje de los LT por la barrera hemato-encefálica (BHE)

 8) Ingreso de los LT en el espacio perivascular

 9) Reactivación de los LT por macrófagos y CD.

 10) Ingreso de los LT en el parénquima

 11) Secreción de mediadores solubles que gatillan la

desmielinización ( junto con células de la microglía y
macrófagos)
 Activación central y periférica de LTCD4+ específicos para
mielina en Esclerosis Múltiple
 Activación de LTCD8+ en Esclerosis Múltiple
1) “Priming” de LTCD8+ por CD en ganglios linfáticos
periféricos

2) Vías de ingreso en SNC similares a las de los LTCD4+

 3) Presentación de epitopes de mielina por CD, células de

la microglía, macrófagos, células endoteliales,…

 4) Secreción de factores solubles por macrófagos

activados, células de la microglía y LTCD8+

 5) Lisis de oligodendrocitos que expresan epitopes de

mielina (en el contexto de MHC I) por efecto de LTCD8+
citotóxicos previamente activados.
Activación de LTCD8+ en Esclerosis Múltiple
 Autoinmunidad- Revisión (I)
 1)¿Por qué considera que algunos fenómenos autoinmunes se
gatillan en contextos de infección? Explique y ejemplifique.

 2) Diferencie los siguientes términos

 2-a) Autoinmunidad vs enfermedad autoinmune
 2-b) Artrosis vs artritis
 2-c) Esplenomegalia vs hiperesplenismo
 2-d) Autorreactividad vs polirreactividad

 3) Conteste verdadero (V) o falso (F) y justifique

 “Los mecanismos de tolerancia central durante los procesos de

ontogenia B y T son infalibles , por lo tanto no puede existir
“escape “ de clones autorreactivos a la periferia”
Autoinmunidad- Diabetes Mellitus tipo I (DM- I) (II)

 4) La patogénesis de la DM –I involucra la infiltración
linfocitaria de los islotes pancreáticos (insulitis) con posterior
destrucción de las células β. Uno de los mecanismos
autoinmunes propuestos para la DM-I estaría mediado por los
LTCD8+ citotóxicos. Dentro de las moléculas “blanco”
reconocidas por los LT figuran la insulina, ácido glutámico-
decarboxilasa (GAD), ICA-512 /1 A-2 (tirosin-fosfatasa- símil) y la
fogrina (proteína de los gránulos secretores de insulina). Se
postula que al inicio del proceso autoinmune , la respuesta estaría
dirigida contra una molécula de las células beta y que luego esta
respuesta se expandiría a otras moléculas presentes en los islotes
( generación de auto-antígenos secundarios)
 Observe el siguiente esquema y explique brevemente los
mecanismos fisiopatogénicos de la DM-I que se representan
Diabetes tipo I y autoinmunidad
 Autoinmunidad- Revisión (III)
 5) Uno de los mejores ejemplos de enfermedad
autoinmune resultante del mimetismo molecular es la
fiebre reumática (FR). En la FR, los anticuerpos dirigidos
contra la proteína M del estreptococo tienen reactividad
cruzada con determinantes de la miosina , laminina y de
otras proteínas propias de la matriz. El depósito de dichos
anticuerpos en el tejido cardíaco gatilla una respuesta
inflamatoria que lleva a una pancarditis. ¿Cuáles son los
criterios diagnósticos de la FR? ¿Cómo se la puede
prevenir?

 6) Una paciente suya le muestra un dato de laboratorio

que informa FAN : título 1 / 80, con patrón moteado fino.
Con este único dato , ¿Ud.puede afirmar que su paciente
padece de una enfernedad autoinmune? Fundamente su
respuesta.
 Autoinmunidad- Revisión (IV)
 7) ¿Cómo pueden gatillar los superantígenos un fenómeno
autoinmune? Explique

 8) ¿Por qué considera que existen asociaciones bien

documentadas entre las enfermedades autoinmunes y algunos
alelos específicos de HLA?

 9) Uno de los mecanismos que normalmente regulan la

respuesta humoral es la producción de anticuerpos anti-
idiotipo. ¿En qué consiste este mecanismo? Ejemplifique.

 10)Prediga cómo se podrían generar en la tiroiditis de

Hashimoto los anticuerpos anti-peroxidasa (TPO), teniendo
en cuenta que dicha enzima se encuentra normalmente en el
borde apical de los folículos tiroideos. ¿Qué estudios de
laboratorio considera pertinentes a la hora de definir un posible
diagnóstico de tiroiditis de Hashimoto?
 Autoinmunidad- Revisión (V)

11) Ud recibe una paciente (ver próximo slide) que lo consulta por
cansancio, dolores articulares y por enrojecimiento facial que le
produce una sensación de ardor, sobre todo al exponerse al sol.
¿En qué diagnóstico piensa? ¿Qué estudios complementarios
solicitaría para confirmar su diagnóstico inicial?