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Puntos cuánticos y sus posibles aplicaciones

biomédicas en fotosensibilización para
terapia fotodinámica
Los puntos cuánticos de semiconductores han recibido un interés considerable en los últimos años como resultado de sus
propiedades ópticas únicas, lo que lleva a muchas aplicaciones en biología. Esta revisión examina su potencial para la
fotosensibilización en la terapia fotodinámica en comparación con, y en combinación con, los tintes orgánicos
fotosensibilizadores convencionales. La terapia fotodinámica se usa para tratar una variedad de tumores malignos y
ciertas patologías no malignas, y los fotosensibilizadores convencionales se basan en colorantes orgánicos que son
generadores eficientes de especies reactivas de oxígeno citotóxicas. Al explotar las propiedades ópticas únicas de los
puntos cuánticos, la conjugación de puntos cuánticos con fotosensibilizadores y agentes de orientación podría
proporcionar una nueva clase de nanopartículas multifuncionales versátiles para aplicaciones terapéuticas y de
diagnóstico por imágenes.

PALABRAS CLAVE: cáncernortetransferencia de energíanortePreocuparsenortePDTnorteterapia fotodinámica Elnaz Yaguini1,

fotosensibilizantenortepuntos cuánticosnorteoxígeno singlete
Alexander M. Seifalian2
norte

Puntos cuánticos &
espectroscopia biomédica Las nanopartículas
semiconductoras, a menudo denominadas puntos cuánticos
(QD), han recibido un interés considerable en los últimos
años, especialmente en vista de sus aplicaciones en biología
y medicina. Son una nueva clase de etiquetas biológicas
fluorescentes con propiedades ópticas únicas en
comparación con los tintes orgánicos convencionales. Los
fluoróforos orgánicos convencionales sufren de
fotoestabilidad deficiente, espectros de absorción estrechos
y espectros de emisión amplios, lo que ha limitado su
eficacia en la obtención de imágenes y la multiplexación a
largo plazo.[1–3]. Los primeros informes sobre la utilización
de QD en entornos biológicos revelaron que las propiedades
únicas de los QD podrían superar estos inconvenientes[4,5].
Las propiedades distintivas de los QD para espectroscopia
biomédica e imágenes incluyen un alto rendimiento cuántico
de fotoluminiscencia (PL), coeficientes de extinción molar
muy altos (10 a 100 veces los de los colorantes orgánicos),
amplia absorción con espectros de emisión estrechos y
simétricos (ancho completo a la mitad del máximo). 25–40
nm) que abarca desde el UV hasta el infrarrojo cercano y
grandes desplazamientos de Stokes efectivos, la separación
de longitud de onda entre los máximos de excitación y
emisión. Esta amplia separación tiene el efecto de reducir la
autofluorescencia celular, lo que da como resultado un
aumento de varias veces en la sensibilidad frente a la de los
fluoróforos orgánicos. Otra ventaja de los QD es que son
resistentes a la degradación metabólica y son
considerablemente más fotoestables que los fluoróforos
convencionales. En comparación con los colorantes
moleculares, destacan dos propiedades en particular:
y Alejandro J.
MacRobert1†
su emisión se puede ajustar en términos generales † Autor de la correspondencia:
simplemente por tamaño y composición, y en segundo 1 Centro Nacional de Láser Médico,
lugar, el amplio espectro de excitación, que permite la División de Cirugía y Ciencias
excitación de poblaciones QD mixtas en una longitud de Intervencionistas, Facultad de
onda muy alejada de su emisión respectiva.[6–8]. Medicina de la UCL, University
Además de la aplicación más común de QD en College London, Charles Bell House,
imágenes[9,10], varios grupos se han interesado 67–73 Riding House St, Londres,
recientemente en su aplicabilidad como agentes W1W 7EJ, Reino Unido
fotosensibilizadores en la terapia fotodinámica Tel.: +44 207 679 9060; Fax:
(TFD), que es el tema abordado en esta revisión. +44 207 813 2828; Correo
electrónico: a.macrobert@
PDT y mecanismos de fotosensibilización La exploración ucl.ac.uk
del uso de fármacos activados por la luz conocidos como 2 Centro de Nanotecnología,
fotosensibilizadores (PS) ha sido una de las áreas más Biomateriales y Tejidos
activas de la investigación fotomédica en los últimos años. Ingeniería, División de Cirugía y
La PDT utiliza la combinación de un fármaco Ciencias Intervencionistas, Facultad
fotosensibilizante y luz en presencia de oxígeno para causar de Medicina de la UCL, University
un daño selectivo en el tejido objetivo. Los fármacos College London, Londres, Reino
fotosensibilizantes son generalmente análogos a base de Unido
porfirina, que exhiben absorción en longitudes de onda
rojas más allá de las principales bandas de absorción de
hemoglobina. La activación de PS da como resultado la
generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), que son
tóxicas para las células y, en última instancia, conducen a la
destrucción de la lesión objetivo. Si alguno de estos
componentes (PS, luz y oxígeno) está ausente, no hay efecto,
por lo que la efectividad general requiere una planificación
cuidadosa tanto de la dosimetría de la luz como del fármaco.
[11]. En general, se acepta que el principal ROS involucrado
en la PDT es el oxígeno singulete, que es un estado
metaestable excitado electrónicamente del oxígeno
molecular y altamente reactivo con muchas biomoléculas
importantes, como las aromáticas.

10.2217/NNM.09.9 © 2009 Future Medicine Ltd Nanomedicina(2009) 4(3), 353–363 ISSN 1743-5889 353
Rrepasar Yaghini, Seifalian y MacRobert
aminoácidos y lípidos insaturados.Ffigura1ilustra los
procesos físicos implicados en la PDT. Después de la
irradiación con luz, el PS se excita desde su estado
fundamental electrónico (S ) a un estado excitado0
fluorescente de corta duración (S ), que es el
1
paso inicial
del mecanismo de fotosensibilización. El estado de
singlete excitado del PS se convierte en el estado
excitado de triplete a través del cruce entre sistemas. La
formación eficiente de este estado de triplete excitado
metaestable es crucial ya que su interacción con los
componentes del tejido produce especies citotóxicas
como el oxígeno singulete. La interacción del estado de
triplete metaestable con componentes tisulares en
presencia de oxígeno puede proceder a través de
mecanismos de tipo I o tipo II o una combinación. El
tipo I generalmente involucra la extracción de
hidrógeno del sensibilizador para producir radicales
libres o transferencia de electrones, lo que da como
resultado la formación de iones. El mecanismo de tipo
II, que se cree que es el proceso principal que se
produce en la TFD, implica la transferencia de energía
resonante entre el oxígeno molecular y el estado
triplete para formar oxígeno singulete. Este proceso
ocurre con alta eficiencia siempre que la energía del
estado del triplete exceda la energía electrónica del
oxígeno singulete, lo que a su vez pone un límite a la
longitud de onda de absorción más larga que se puede
usar para la fotosensibilización de tipo II: la absorción
de PS efectiva más larga para PDT observada hasta la
fecha. es de aproximadamente 800 nm. El proceso de
tipo II también es muy eficiente porque el estado de
triplete vuelve al estado fundamental, que luego puede
absorber más, lo que da como resultado un proceso
cíclico hasta que el PS se fotodegrada, generalmente a
través del estado de triplete, o los niveles de oxígeno se
agotan. Las concentraciones de PS y las dosis de luz
requeridas son, por lo tanto, relativamente pequeñas:-2a
tasas de fluencia inferiores a 100 mWcm-2, que se
encuentra dentro del régimen no térmico.
S1
ISC
Abdominales
Estado triplete
mi
CI
FI
Ph
S0
Tipo i Tipo II
Radicales libres Oxígeno singlete
daño celular
Figura 1. Procesos fotofísicos que conducen a mecanismos tipo I y tipo II. Abs:
Absorbancia; FI: Fluorescencia; IC: conversión interna; ISC: cruce entre sistemas; Ph:
fosforescencia; S: estado de singlete 0fundamental del fotosensibilizador;
S:1estado de singlete excitado del fotosensibilizador.
354 Nanomedicina(2009)4(3)
El oxígeno singlete es altamente reactivo en los
sistemas biológicos y causa daños oxidativos
irreversibles en importantes biomoléculas y
estructuras celulares.[11,12]. Los PS más activos son
capaces de dividirse en membranas intracelulares,
por lo que se considera que el daño a las
membranas de los orgánulos a través, por ejemplo,
de la oxidación de lípidos insaturados, es un factor
importante que contribuye a la destrucción celular.
Se produce un daño relativamente pequeño en el
ADN, ya que prácticamente todos los PS se localizan
de forma extranuclear, por lo que la TFD induce
poca mutagenicidad. La TFD induce tanto la
apoptosis como la necrosis, predominando esta
última a tasas de fluencia y concentraciones de PS
más altas. En el tratamiento de tumores, el PS se
administra por vía intravenosa o tópica según la
ubicación del tumor y se aplica luz una vez que se ha
alcanzado la biodistribución óptima del
sensibilizador, normalmente 24 horas o más en el
caso de la administración sistémica. Dependiendo
del PS,
La aplicación más común de la PDT es para el
tratamiento del cáncer. La PDT es un enfoque alternativo
prometedor para la destrucción local de tumores por varias
razones. En primer lugar, es un tratamiento mínimamente
invasivo como resultado de la aplicación precisa de luz láser
a través de la fibra óptica al tejido de la lesión. En segundo
lugar, la cicatrización es más segura y completa que la
mayoría de las otras formas de destrucción tisular local con
excelentes resultados estéticos, por lo general sin dejar
cicatrices. En tercer lugar, la PDT es capaz de cierto grado de
selectividad por los tumores, en base a una mayor retención
del sensibilizador en el tumor que en el tejido circundante.
La PDT es una modalidad de tratamiento que ha sido
aprobada para ciertas indicaciones de cáncer, incluido el
tratamiento del cáncer de esófago y oral, y los cánceres de
piel, en particular el carcinoma de células basales.[13]. La TFD
también se está utilizando para tratar infecciones
bacterianas, una aplicación que adquiere cada vez más
importancia ya que las bacterias no parecen desarrollar
resistencia al daño oxidativo inducido por la TFD.[14].
Sin embargo, el PS clínico más utilizado en la TFD, el
porfímero sódico, que es una forma purificada del
derivado de la hematoporfirina, tiene algunos
inconvenientes importantes, por ejemplo, inestabilidad
en solución acuosa, sensibilidad cutánea prolongada,
impurezas químicas y absorción débil en la longitud de
onda terapéutica de 630 nm, que es subóptimo para la
penetración profunda de tejidos
[15–17]. Para abordar estos problemas, se buscan nuevos
PS junto con sistemas de entrega mejorados, incluidos
los sistemas transportadores de nanopartículas (o
nanoportadores). Ha habido un número creciente de
informes sobre la preparación y
grupo de ciencias del futuro
 Puntos cuánticos y sus posibles aplicaciones biomédicas Rrepasar

Tabla 1. Propiedades físicas y ópticas de los puntos cuánticos de semiconductores frente a los fotosensibilizadores de colorantes orgánicos.

Propiedades QD Fotosensibilizante (colorante orgánico)

Espectro de absorción banda ancha Dos bandas de absorción principales en rojo y azul
(correspondientes a S1y S 2
estados excitados)

Coeficiente de extinción (ε) Grande, por lo que se puede utilizar luz de menor intensidad: ε varía Típicamente en el rango de 103–105METRO-1cm-1en longitudes de onda
de 105–106METRO-1cm-1en la primera absorción excitónica terapéuticas

Los espectros de emisión Estrecho, simétrico y se puede ajustar a la región NIR con Generalmente en longitudes de onda rojas superiores a 600 nm y
alto rendimiento cuántico más amplios que los QD con menor rendimiento cuántico de
La vida útil de las emisiones suele ser de 20 ns y más fluorescencia
La vida útil de la fluorescencia suele ser de aproximadamente 10 ns

Fotoestabilidad Fotoestabilidad muy alta Menos fotoestable que los QD

Solubilidad del agua La superficie se puede modificar para que sea soluble en agua Pobre solubilidad en agua en algunos casos que requieren
y biocompatible. administración liposomal, micelar

Degradación metabólica Altamente resistente Depende del sensibilizador

Entrega selectiva Versátil Se puede funcionalizar

La superficie se puede funcionalizar para una entrega selectiva/
dirigida
QD: punto cuántico; NIR: Infrarrojo cercano.

utilización de nanotransportadores para agentes de
PDT, como liposomas pegilados, sistemas poliméricos y
dendrímeros[18–25].
Las nanopartículas QD de semiconductores ofrecen un
enfoque alternativo a las estrategias de fotosensibilización
existentes basadas en colorantes orgánicos y podrían
presentar nuevas oportunidades terapéuticas en la TFD. Los
QD poseen propiedades superiores a los tintes orgánicos en
varios aspectos, como lo revisó recientemente Nannet al.[3]y
sus propiedades ópticas únicas confieren potencialmente
ventajas en comparación con los tintes fotosensibilizadores.
Tpoder1compara las propiedades de los QD frente a los tintes
fotosensibilizadores convencionales.
En relación con la PDT, las propiedades de absorción
distintivas de los QD son de particular interés. La luz en
longitudes de onda rojas e infrarrojas cercanas (NIR) (> 600
nm) penetra relativamente profundamente en el tejido, ya
que hay una mínima dispersión y absorción de luz en esta
región de hasta alrededor de 950 nm, donde la absorción de
agua comienza a aumentar. Por lo tanto, en principio, los
grandes coeficientes de extinción de los QD podrían
explotarse para inducir fotosensibilización a profundidades
más profundas. La alta fotoestabilidad de los QD, que se
analiza más adelante, y la capacidad de controlar la
encapsulación de QD y la funcionalización de la superficie
para mejorar la solubilidad en agua, la biocompatibilidad y
la orientación son propiedades que, en principio, son
favorables para las aplicaciones de PDT. Además, su alta
eficiencia cuántica PL, Los altos coeficientes de extinción
molar y los espectros de emisión ajustables los convierten
en donantes ideales para el proceso de transferencia de
energía de resonancia de Förster (FRET). Por lo tanto, los QD
pueden actuar como donantes de energía para PS
convencionales a través de un mecanismo FRET o mediante
transferencia directa de energía.
a moléculas de oxígeno cercanas para generar ROS que
se pueden usar para PDT[26]. Estos procesos serán
discutidos en detalle en las siguientes secciones.
Para ilustrar una de las propiedades clave de los
QD, a saber, su fotoestabilidad, la fotodecaimiento de
los QD de CdTe pegilados solubles en agua con pico de
emisión c. 800 nm se comparó con un PS de
ftalocianina. La fotodecaimiento del QD encapsulado se
estudió mediante espectroscopia de fluorescencia como
se muestra enFfigura2usando un láser de diodo de 670 nm
para irradiar soluciones acuosas a una tasa de fluencia
de 30 mWcm-2. A modo de comparación, se irradió en
las mismas condiciones una solución acuosa 50 nM de
un tinte de ftalocianina de aluminio disulfonado
altamente fotoestable, que se usa ampliamente para la
TFD experimental; este tinte absorbe fuertemente a 670
nm con un coeficiente de extinción de c. 2 × 105METRO-1
cm-1. Se encontró que la tasa de disminución de la
intensidad de fluorescencia QD frente a la fluencia es
significativamente más lenta que la fluorescencia de
ftalocianina después de una irradiación prolongada con
una fluencia total de hasta 60 Jcm.-2. La ftalocianina es
relativamente fotoestable en comparación con la
mayoría de PS con un bajo rendimiento cuántico de
fotoblanqueo de 10-6[27]. Teniendo en cuenta los
coeficientes de extinción relativos, estos resultados
demuestran la alta fotoestabilidad de los QD con un
rendimiento cuántico de fotoblanqueo estimado de
menos de 10-7.
QD, radicales libres y generación de ros Las especies
reactivas de oxígeno, como el superóxido y el oxígeno
singlete, son inductores bien conocidos del daño a las
proteínas celulares, los lípidos, el ADN y los
carbohidratos, lo que provoca daño citotóxico a través
de la apoptosis o la necrosis, según la gravedad.

grupo de ciencias del futuro www.medicinadelfuturo.com 355

Rrepasar Yaghini, Seifalian y MacRobert
100
Intensidad de fluorescencia normalizada (au)
90
80
70
QD
60
fotosensibilizante
50
40
0 10 20 30 40 50 60
Fluencia (Jcm-2)
Figura 2. Fotodecaimiento normalizado de la fotoluminiscencia de puntos cuánticos frente a la
fluorescencia del fotosensibilizador después de la exposición a la luz con un láser de diodo de
670 nm a una tasa de fluencia de 30 mwcm-2. au: Unidad arbitraria; QD: punto cuántico.
de daños La participación de radicales libres/ROS puede
confirmarse mediante inhibidores específicos y, en
algunos casos, mediante detección directa. Varios
artículos publicados recientemente han descrito cómo
los QD fotoactivados y otras nanopartículas pueden
sufrir transferencias de electrones o energía con
oxígeno o biomoléculas para generar radicales libres
citotóxicos y ROS.[28,29]. En general, se acepta que los QD
pueden ser internalizados por las células a través de
rutas endocíticas con una eficiencia variable según el
recubrimiento de su superficie. Lovricet al.[30]examinó la
eficacia de los agentes antioxidantes para reducir la
citotoxicidad QD en PCI 12 (línea celular de
feocromacitoma) y N9 (línea celular microglial murina).
Las células se trataron con QD de CdTe cubiertas con
ácido mercaptopropiónico en presencia de norte
-acetilecisteína y albúmina sérica bovina, que son
conocidos secuestrantes de antioxidantes. Según sus
hallazgos, hubo una reducción significativa en la
toxicidad inducida por QD, consistente con la
generación de radicales libres citotóxicos por parte de
los QD. Al año siguiente, Green y su grupo también
informaron sobre la generación de radicales libres por
QD.[31]. Informaron sobre la mella de dsDNA en
presencia de QD de CdSe/ZnS y proporcionaron pruebas
utilizando espectroscopia de resonancia paramagnética
de electrones para determinar la participación de
radicales libres. En su estudio, se observó la generación
de radicales libres y daños en el ADN incluso sin
exposición a la luz, lo que sugiere que el mecanismo de
daño en el ADN (corte) no es causado simplemente por
los radicales libres fotoinducidos. Atribuyeron este
fenómeno a la generación de radicales libres por óxido
superficial; sin embargo, no
356 Nanomedicina(2009)4(3)
Se llevó a cabo la asignación definitiva de las señales
radicales observadas al tipo de especie radical. Ipe y
colaboradores llevaron a cabo investigaciones
detalladas sobre la generación de radicales libres en
solución acuosa mediante fotoirradiación de CdS, CdSe
y CdSe/ZnS QD rematados con ligandos de ácido
mercaptoacético.[29]. Demostraron, mediante dos
métodos independientes, espectroscopía de resonancia
paramagnética de electrones y un ensayo fluorimétrico,
que los QD de CdS y CdSe fotoactivados son capaces de
generar radicales libres, mientras que en las mismas
condiciones los QD de CdSe/ZnS no produjeron
radicales libres, en contraste con otros trabajos.[31]que
sugería que los QD de CdSe/ZnS podrían producir
radicales libres. Recientemente, Anaset al.investigó la
rotura fotosensibilizada y el daño del ADN plasmídico
(pDNA) por CdSe/ZnS QD[32]. En su estudio, los QD
funcionalizados con estreptavidina se conjugaron con
pDNA biotinilado y se examinó el daño
fotosensibilizado. Informaron sobre la rotura
fotoinducida de pDNA y la atribuyeron a la generación
de ROS que fue producida por QD fotoactivados.
Lovric y colaboradores también informaron sobre la
generación de ROS en células tratadas con QD.[33].
Demostraron que los QD podían transferir su energía como
donantes de energía a moléculas de oxígeno cercanas como
aceptores a través de la transferencia de electrones o
energía, lo que lleva a la generación de ROS. Además,
informaron que la muerte celular inducida por QD podría
disminuir significativamente con los secuestrantes de
antioxidantes comonorte-acetilecisteína, lo que indica que
las ROS son factores importantes en el daño celular inducido
por QD. Chanet al.verificó que ROS podría ser generado por
core QDs[34]. Incubaron células IMR-32 (línea celular de
neuroblastoma humano) con QD de núcleo CdSe y CdSe/
ZnS-core/shell. Se demostró que los QD con núcleo de CdSe
producen ROS que conducen a la muerte celular a través de
una vía apoptótica. Por el contrario, la generación de ROS no
se observó en células tratadas con CdSe/ZnScore/shell QDs.
Recientemente, Cho y sus compañeros de trabajo
informaron sobre la generación de radicales libres por QD[
35]. Trataron células MCF-7 (adenocarcinoma de mama) con
QD de CdTe cubiertas con varias capas de protección e
informaron una disminución en la actividad metabólica
celular en las células tratadas con QD. Con base en
observaciones microscópicas de daño celular, como el
agrandamiento lisosomal, atribuyeron el mecanismo
citotóxico de CdTe QD a la presencia de Cd+2iones y ROS.
Además, demostraron que tras la irradiación de QD de CdTe
rematados con ácido mercaptopropiónico se podía generar
oxígeno singulete en el agua, aunque el rendimiento
cuántico era inferior al 5 %. Los rendimientos cuánticos
relativamente bajos para el oxígeno singlete
grupo de ciencias del futuro

la generación, como se analiza más adelante en las
siguientes secciones, a partir de la interacción de los QD
fotoactivados y el oxígeno molecular puede deberse a un
proceso de transferencia de energía de tipo II ineficiente o a
la extinción física del oxígeno singulete por el QD. Los tintes
fotosensibilizantes también pueden extinguir el oxígeno
singulete, ya sea física o químicamente, pero se requieren
altas concentraciones. Es posible que el área de superficie
relativamente grande de los QD pueda mejorar la tasa de
extinción física y, por lo tanto, limitar los rendimientos de
oxígeno singulete. Asimismo, la producción de superóxido
podría verse limitada por procesos de recombinación de
carga.
Como se ilustró anteriormente, la generación de ROS
después de la generación de excitación QD podría
explotarse potencialmente para PDT. Sin embargo, la
eficiencia de la generación de ROS parece ser
insuficiente para una PDT fiable. En particular, los
rendimientos de oxígeno singulete informados son
relativamente bajos, especialmente en solución acuosa,
lo que ha estimulado el interés en el uso de QD como
donantes FRET para inducir la fotosensibilización. En la
siguiente sección resumimos el papel de los QD en los
procesos FRET.
FreT basado en QD con tintes orgánicos FRET es un
proceso que implica la transferencia de energía no radiativa
desde moléculas donantes fotoexcitadas después de la
absorción de un fotón de mayor energía a una molécula
aceptora cercana, que puede relajarse a su estado
fundamental al emitir un fotón de menor energía.[36]. La
selección cuidadosa de un par donante-aceptor adecuado
garantiza una alta eficiencia de transferencia y proporciona
dos parámetros medibles: una fluorescencia apagada del
donante y una fluorescencia mejorada del aceptor. Las
moléculas de colorantes orgánicos fluorescentes se han
utilizado ampliamente como donantes y aceptores de
energía en una variedad de estudios biológicos basados en
FRET.[36]. Sin embargo, tienen algunos inconvenientes, como
la sensibilidad al pH, la susceptibilidad a la degradación
fotoquímica, espectros de absorción relativamente
estrechos junto con espectros de emisión amplios con una
cola espectral roja y pequeños desplazamientos de Stokes.[
36]. Por lo tanto, el uso de estos fluoróforos en una
configuración FRET puede dar como resultado una
excitación significativa del aceptor directo y una
superposición sustancial entre la emisión del donante y el
aceptor. Los QD ahora se están investigando ampliamente
como alternativas a los tintes orgánicos debido a las
propiedades ópticas y espectroscópicas distintivas de los
QD.[37]. En particular, debido al amplio espectro de absorción
de los QD, existe una mayor flexibilidad en la selección de la
longitud de onda de excitación del donante. Por lo tanto, la
excitación eficiente del donante puede ocurrir a una
longitud de onda donde la excitación directa de
grupo de ciencias del futuro
Puntos cuánticos y sus posibles aplicaciones biomédicas Rrepasar
el aceptor es mínimo. Bawendiet al.estuvieron entre los
primeros en demostrar la transferencia de energía no
radiativa en nanopartículas QD[38]. Informaron sobre la
transferencia de energía de resonancia basada en FRET
entre QD de CdSe compactos de dos tamaños diferentes.
Los datos de fluorescencia en estado estacionario mostraron
una clara extinción de PL de pequeños QD. La superposición
espectral entre la emisión del donante y la absorción del
aceptor, la extinción de la PL del donante y la disminución de
la vida útil de la fluorescencia del donante sugirieron
fuertemente la transferencia de energía entre estas
nanopartículas a través del proceso FRET. En un estudio
posterior realizado por este grupo, se informó un
desplazamiento hacia el rojo y un estrechamiento de la
forma de la línea de emisión de la longitud de onda máxima
de PL en una población de QD de CdSe compactos en
comparación con una solución diluida, que se atribuyó a la
transferencia de energía desde el pequeño QDs a los más
grandes a través de FRET[39]. Estos hallazgos indicaron que
los QD podrían funcionar de manera eficiente como un
donante de energía para FRET. Willard informó sobre los
primeros estudios de FRET biológicamente relevantes que
utilizan QD como donantes de energía.et al.para ensayo de
unión a proteínas[40]y Patolskyet al.en la replicación y
telomerización del ADN unido a la superficie[41].
Mattoussi y colaboradores han llevado a cabo
estudios sistemáticos de FRET entre CdSe/ZnS QD y
tintes proximales, lo que es relevante para la
discusión posterior sobre tintes fotosensibilizadores.
[42–47]. Por ejemplo, los QD se conjugaron con proteínas
modificadas genéticamente que contenían aceptores de
tinte marcados de forma específica del sitio. La proteína
de unión a maltosa se unió a los QD, que actuó como
donante de energía y funcionó como una sonda para la
maltosa. La medición de fluorescencia en estado
estacionario y el experimento de fluorescencia de
resolución temporal en estos complejos confirmaron la
ocurrencia eficiente de la transferencia de energía no
radiativa entre los tintes donantes y aceptores QD. Estos
estudios ilustran la importancia de combinar
mediciones de fluorescencia en estado estacionario y
resueltas en el tiempo. El uso de datos de vida útil de la
fluorescencia para confirmar la aparición de FRET a
veces se pasa por alto, pero, sin embargo, es esencial
para asignar los cambios espectrales observados sin
ambigüedades a FRET.
QDs como aceptadores de FreT
En la discusión anterior se consideró el uso de QD como
donantes de energía, sin embargo, también son capaces
de actuar como aceptores, aunque solo se ha informado
de un número limitado de estudios. En principio, los QD
pueden funcionar como aceptores de energía como
resultado de sus grandes coeficientes de extinción
(significativamente más altos).
www.medicinadelfuturo.com 357
Rrepasar Yaghini, Seifalian y MacRobert
que la mayoría de los colorantes orgánicos) y amplios
espectros de absorción. Mamedovaet al.QD conjugados con
albúmina sérica bovina e informaron un proceso FRET con
los residuos de triptófano actuando como donantes[48].
Mattoussi y sus colegas también han investigado la
eficiencia de los QD como aceptores de energía a través de
FRET.[49]. A diferencia de Mamedovaet al., sus estudios
revelaron una eficiencia muy baja para la transferencia de
tintes orgánicos a QD. Atribuyeron el hecho de no observar
el FRET a la tasa de decaimiento radiativo rápido dominante
de la excitación del donante en relación con la transferencia
lenta de FRET. En conclusión, las eficiencias de FRET
observadas usando QD como aceptores de FRET son
probablemente demasiado pequeñas para ser utilizadas en
combinación con tintes fotosensibilizadores, que tienen una
vida útil relativamente corta (típicamente 10 ns) en
comparación con la vida útil de QD. En la siguiente sección,
por lo tanto, limitamos nuestra discusión a los QD que
actúan como donantes de FRET con aceptores de PS.
Fotosensibilización vía QD-Ps FreT El hecho de que los QD
puedan actuar como donantes eficientes para FRET con
tintes orgánicos ha estimulado un interés considerable en la
combinación de QD con tintes fotosensibilizadores para PDT.
Los PS están diseñados para tener rendimientos cuánticos
de estado de triplete relativamente grandes para maximizar
el rendimiento de oxígeno singulete después de la
transferencia de energía de tipo II, mientras que los
rendimientos cuánticos de fluorescencia son generalmente
más bajos que el rendimiento de triplete. Por lo tanto,
después de la población del estado de singlete excitado del
PS a través de FRET, una mayor proporción de moléculas
experimentará un cruce entre sistemas para formar el
estado de triplete, que a su vez es extinguido por el oxígeno
para formar oxígeno de singlete. Hay varios importantes
PREOCUPARSE
Excitación
QD fotosensibilizante ROS
hora del Este
Oxígeno cercano Emisión PDT
moléculas
Imágenes
ROS PDT
Figura 3. Cómo se podrían utilizar los conjugados de punto cuántico-fotosensibilizador
para la fotosensibilización en la terapia fotodinámica, incluidos los dos mecanismos
para producir oxígeno singulete, a saber, FreT, y el proceso secundario de transferencia
directa de energía con oxígeno (eT).
FRET: transferencia de energía de resonancia de Förster; TFD: terapia fotodinámica; ROS: especies
reactivas de oxígeno; QD: punto cuántico.
358 Nanomedicina(2009)4(3)
Propiedades fotofísicas y químicas que pueden
aprovecharse para una fotosensibilización eficiente a
través de FRET donante QD/aceptor PS:
norte Los fuertes coeficientes de extinción de los QD
que supera al de la mayoría de PS
Un espectro de emisión estrecho que se puede sintonizar
norte
para que coincida con el espectro de absorción del PS
deseado
norte La gran relación superficie/volumen de los QD
permite la interacción con múltiples aceptores de PS
norte La mayor fotoestabilidad de los QD en comparación
con PS: si los QD fueran menos fotoestables,
esto sería un factor limitante en la eficiencia de
fotosensibilización
Ffigura3muestra esquemáticamente cómo los
complejos QD-PS podrían usarse para PDT a través
de QD-PS FRET. El requisito clave para que FRET
eficiente tenga lugar en los complejos QD-PS es que
el PS y el QD estén muy cerca del orden de unos
pocos nanómetros. En solución, esto requiere que
QD y PS se unan covalentemente como un
conjugado o no covalentemente como un complejo
o "nanocompuesto".Ffigura4ilustra la capacidad de los
QD para funcionar como donantes de energía para
FRET en nanocompuestos QD-PS. Los QD de CdSe/
ZnS con un pico de emisión a 620 nm se mezclaron
con concentraciones variables de una ftalocianina,
que se absorbe fuertemente en el rango de 600 a
700 nm. Tras la excitación a 488 nm, donde la
ftalocianina no se absorbe, se produjo una
reducción sustancial en la emisión QD centrada en
una intensidad de 620 nm, con concentraciones más
altas de ftalocianina con un aumento concomitante
de la fluorescencia de ftalocianina en c. 675 nm. La
aparición de FRET en los nanocompuestos QD-PS se
confirmó por el acortamiento de la vida útil de la
emisión QD con concentraciones crecientes de
sensibilizador.
Recientemente, varios grupos se han interesado
en explorar la combinación de QD con PS para PDT,
como se resume enTpoder2. Burda y colaboradores
fueron los primeros en informar sobre la excitación
del PS para aplicaciones de PDT[50]. Los QD de CdSe
con un pico de emisión a 568 nm se usaron como
donantes de energía y se conjugaron con la
ftalocianina de silicio (Pc4) a través del grupo
alquilamino coordinado con el silicio central. Se
observó fluorescencia de Pc4 a 689 nm a través de
FRET desde los QD a Pc4, luego de la excitación a
488 nm. Informaron una eficiencia de FRET del 77%
según la mejora de la luminiscencia de Pc4 a 689
nm. Aunque este conjugado pudo someterse a FRET
para generar oxígeno singulete, no era soluble en
agua y, por lo tanto, no directamente
grupo de ciencias del futuro

aplicable en un sistema biológico. Curiosamente,
también observaron la producción directa de oxígeno
singulete de los QD en ausencia del sensibilizador con
un rendimiento de 0,05. En un estudio posterior
realizado por este grupo, los QD de CdSe con diferentes
capas de protección, óxido de trioctilfosfina y óxido de
tributilfosfina, se conjugaron con Pc4 con varias
longitudes de cadena enlazadora.[51]. En este estudio se
demostró que la transferencia de energía de los QD a la
ftalocianina aumentó en función de la longitud de la
cadena enlazadora. Sin embargo, concluyeron que un
mecanismo de tipo Förster puro no era el único
mecanismo de transferencia de energía. Shiet al.
informó que un híbrido de nanocompuesto de tinte
orgánico QD soluble en agua de CdTe es capaz de
producir oxígeno singulete a través de FRET[52]. En su
trabajo, la interacción electrostática entre los QD y PS
para formar complejos QD-PS permitió que ocurriera el
acoplamiento de resonancia dipolo-dipolo para FRET. En
este estudio, se empleó la porfirina PS, mesotetra(4-
sulfunatofenil)porfina (TSPP). Usando la excitación del
láser Nd:YAG a 355 nm para excitar los QD, donde el
propio TSPP solo absorbe relativamente débilmente, se
observó la producción de oxígeno singulete usando la
detección NIR a 1270 nm. Sin embargo, en su estudio,
los QD no pudieron generar niveles detectables de
oxígeno singulete en ausencia del sensibilizador, lo que
contrastaba con el trabajo de Burda.et al.La ventaja de
los complejos QD-porfirina descritos por Shiet al.es que
son solubles en agua y, por lo tanto, más fácilmente
aplicables en experimentos biológicos. Sin embargo, un
inconveniente potencial es que se usaron QD sin
recubrimiento, por lo que la citotoxicidad de QD podría
ser un problema importante. En un enfoque diferente,
Yun y su equipo utilizaron QD de CdSe/ZnS para diseñar
un complejo QD-PS en el que FRET era relativamente
ineficiente.[53]. En este caso, los QD se utilizaron como
sonda de imagen, mientras que un conjugado de
fenilisoquinolina de iridio se empleó como PS para la
generación de oxígeno singulete. Hubo una
superposición espectral mínima entre la emisión de QD
y el complejo de iridio, lo que minimizó la transferencia
de energía a través de FRET desde los QD a un PS de
iridio. Demostraron que estos nuevos complejos poseen
una propiedad bifuncional en la que los QD actúan
como una herramienta de imagen y el complejo de
iridio se comporta como un productor de oxígeno
singulete que podría usarse en PDT.
Desafortunadamente, estos complejos eran solubles
solo en metanol y, por lo tanto, no eran ideales para un
sistema biológico.
Tsayet al.utilizó nanoconjugados QD-PS
recubiertos con péptidos para generar oxígeno
singulete a través de FRET desde el QD al PS[54]. Rose
Bengal y chlorin e6 se acoplaron a péptidos, que a
su vez se conjugaron con CdSe/CdS/ZnS QD.
grupo de ciencias del futuro
Puntos cuánticos y sus posibles aplicaciones biomédicas Rrepasar
1200
Solo QD
1000 QD + PS (0,5 µM)
QD + PS (1 µM)
Intensidad de fluorescencia (au)
QD + PS (1,5 µM)
800
600
400
200
0
500 600 700 800
Longitud de onda (nm)
Figura 4. Espectros de emisión de puntos cuánticos de Cdse/Zns (0,5 µM en solución
acuosa) en presencia y ausencia de un fotosensibilizador de ftalocianina después de la
excitación a 488 nm donde solo los puntos cuánticos pueden ser excitados pero no el
fotosensibilizador. Al aumentar las concentraciones de ftalocianina, la intensidad de
emisión QD a 620 nm disminuye con un aumento concomitante de la fluorescencia de
ftalocianina a 675 nm.
au: Unidad arbitraria; PD: fotosensibilizante; QD: punto cuántico.
Se demostró que no hubo generación de oxígeno
singulete a partir de los QD solos, mientras que los
conjugados QD-PS pudieron producir oxígeno singulete
a través de la excitación directa del PS o mediante el
proceso FRET de los donantes de QD a los aceptores de
PS. Una ventaja clave de estos conjugados es que se
pueden acoplar varias moléculas de PS al QD para
mejorar la eficiencia de FRET. Dichos complejos podrían
usarse para imágenes y PDT, pero aún queda mucho
por hacer para optimizar la química de conjugación.
Controlar el número de moléculas de colorante
conjugadas con el QD es un desafío, especialmente
porque la determinación de las concentraciones de QD
no es una tarea sencilla.
Recientemente, Ma y sus colaboradores investigaron la
generación de oxígeno singulete mediante QD de CdTe con
cubierta de tiol unidos a un PS de ftalocianina de aluminio
sulfonado.[55]. En su estudio, la excitación indirecta del PS dio
como resultado una generación eficiente de oxígeno
singulete con un rendimiento cuántico general de
aproximadamente 0,15, mientras que la excitación de los QD
en ausencia del PS dio como resultado una generación de
oxígeno singulete pequeña con un rendimiento de 0,01.
La mayoría de los estudios informados se han
limitado a solventes orgánicos o soluciones acuosas
sin intentar realizar fotosensibilización en sistemas
celulares. Sin embargo, en un estudio,
www.medicinadelfuturo.com 359
Rrepasar Yaghini, Seifalian y MacRobert
Tabla 2. Estudios de la combinación de puntos cuánticos con agentes
fotosensibilizadores de colorantes orgánicos y generación de oxígeno singlete.
Puntos cuánticos fotosensibilizante
CdSe ftalocianina de silicio
CdSe con diferentes Ftalocianina unida
capas de cobertura covalentemente con varias
longitudes de enlazador
CdTe Dihidrocloruro de meso-tetra (4-
sulfunatofenil) porfina
CdSe/ZnS Complejo de fenilisoquinolina
de iridio
CdSe/CdS/ZnS Rosa de Bengala o clorina e6,
unida covalentemente
CdTe-Tiol tapado ftalocianina de aluminio
0:2Oxígeno singlete; FRET: transferencia de energía de resonancia de Förster; PD: fotosensibilizante; QD: punto cuántico.
1
Bakalova y sus compañeros de trabajo investigaron la
capacidad de los QD para sensibilizar las células a la
exposición a los rayos UV.[56]. Los QD de CdSe se
conjugaron con un anticuerpo anti-CD, específico para
células de leucemia, se incubaron con células de
leucemia en ausencia y presencia de trifluperazina y
ftalocianina de aluminio sulfonada, y se expusieron a luz
ultravioleta. Los resultados mostraron que los
conjugados QD-anti-CD aumentaron la fotocitotoxicidad
ejercida por la radiación UV y la trifluperazina PS y
SALPC en las células, lo que podría deberse a la
generación local de radicales libres, ROS e iones Cd
libres durante la radiación UV por parte de los QD. . Esta
generación, a su vez, mejoraría la sensibilidad de las
células a la luz UV o PS.
Conclusión
En este artículo hemos comparado las propiedades de
fotosensibilización de QDs con colorantes orgánicos PS para
la generación de ROS en TFD. Aunque los QD en sí mismos
son PS relativamente ineficientes para la generación de ROS,
existe un interés creciente en el potencial de los QD para
actuar como donantes de FRET junto con agentes
fotosensibilizadores convencionales para formar conjugados
fotosensibilizadores de nanopartículas eficientes para PDT.
Las estrategias actuales se centran en la generación
eficiente de la poderosa especie oxidante, el oxígeno
singlete. La producción de oxígeno singulete se basa en dos
pasos de transferencia de energía de resonancia, a saber,
FRET desde el QD al PS, y la transferencia de energía desde
el estado de triplete excitado del PS al oxígeno molecular.
Aunque este mecanismo parece bastante complicado, el
proceso general parece ser relativamente eficiente con
oxígeno singulete comparable.
360 Nanomedicina(2009)4(3)
generación de oxígeno singlete árbitro.
1 O fue
2
generado por PS a través de FRET [50]
1 O 2también fue generado solo por QD, con
un rendimiento cuántico de 0.05
1 No se investigó la generación de O. [51]
2
1 O con
2
un rendimiento cuántico de 0,43 se [52]
generó a través de FRET
1O fue generado por PS a través de la [53]
2
excitación directa de la PS
1 O con un rendimiento cuántico de 0.1–0.3 fue [54]
2
generado por PS a través de FRET
1 O con un rendimiento cuántico de 0,15 fue [55]
2
generado por PS a través de FRET
rendimientos alcanzables en comparación con la
fotosensibilización convencional. Además, tanto el QD como
el PS vuelven a su estado fundamental en este proceso, que
luego puede repetirse durante muchos ciclos hasta que el
complejo se fotodegrada. Dado que los QD exhiben amplios
espectros de absorción, la conjugación con PS proporciona
una nueva forma de ampliar el rango de absorción efectivo
para producir oxígeno singulete a través del mecanismo
FRET. La ventaja clave es la fuerte absorción de banda ancha
de los QD, lo que permitiría utilizar una variedad de fuentes
de luz, por ejemplo, lámparas incandescentes, diodos
emisores de luz o incluso luz solar. Por el contrario, las
bandas de absorción terapéutica relativamente estrechas de
PS requieren fuentes de luz de excitación de banda estrecha,
generalmente láseres. Además, la fotoestabilidad de los QD
es significativamente mayor que la del PS con colorantes
orgánicos, aunque si el PS conjugado con QD es menos
fotoestable que los sensibilizadores no conjugados requiere
más estudio. Además, las propiedades espectrales de los QD
se pueden ajustar para que coincidan con las de cualquier
PDT PS simplemente ajustando el tamaño, la forma y la
composición del QD. Basado en el creciente número deen
vivoEn los estudios de QD en modelos tumorales
experimentales, claramente existe un potencial considerable
para los conjugados QD-PS en la TFD. La posibilidad más
interesante es que la orientación y el diagnóstico por
imágenes pueden ser posibles utilizando el mismo
nanoandamio QD, proporcionando una nanopartícula
multifuncional versátil.
La aplicación de QD como agentes de PS podría verse
limitada debido a su citotoxicidad inherente. La
biocompatibilidad de los QD sigue siendo un problema
crítico y una posible limitación para su aplicación,
especialmente porqueen vivodiagnostico y terapeutico
grupo de ciencias del futuro
 Puntos cuánticos y sus posibles aplicaciones biomédicas Rrepasar

agentes[57]. La cuantificación de la citotoxicidad de QD sido revisado[57]. En el caso de los conjugados QD-PS,

es difícil debido a la falta de protocolos estandarizados
de síntesis de QD, recubrimiento y ligandos de
solubilización empleados en diferentes estudios. Los QD
contienen componentes tóxicos como el cadmio, que
podrían liberarse de los QD y matar las células. Por lo
tanto, la protección de la superficie QD juega un papel
crucial y es una forma directa de evitar la toxicidad de
los QD. Se demostró que las partículas con una
superficie bien protegida por polímeros o proteínas son
principalmente no tóxicas para las células.[58], mientras
que la ruptura de la capa protectora conduce a la
muerte celular[59]. Además de desarrollar estrategias de
recubrimiento estables para minimizar la toxicidad de
los QD, otra dirección es desarrollar nuevos QD que no
contengan componentes tóxicos como el cadmio o de
otros materiales menos tóxicos. En este sentido,
actualmente estamos investigando la aplicabilidad de
los nanocompuestos QD-PS libres de cadmio para PDT,
y como lo discutió Zhang et al., el desarrollo de QD de
silicio no tóxico podría dar lugar a aplicaciones más
ampliasen vivo[10]. En resumen, las principales ventajas
de los conjugados QD-PS frente al PS solo incluyen el
gran coeficiente de absorción de los QD, la capacidad de
dirigirse a las moléculas de interés, las capacidades de
formación de imágenes y el uso de QD-PS dirigidos para
mejorar la selectividad del tratamiento.
Perspectiva de futuro
En la actualidad, las aplicaciones biomédicas
potenciales de los QD parecen ser particularmente
prometedoras en patología molecular, por ejemplo,
en la detección de biomarcadores en muestras
patológicas. Sin embargo, para futuras aplicaciones
terapéuticas y diagnósticas en el entorno clínico que
impliquen la administración tópica o sistémica, es
necesario abordar varias cuestiones clave. En primer
lugar, se requieren más datos preclínicos sobre su
metabolismo, velocidad y vías de excreción. El grado
actual de conocimiento sobre la toxicidad QD y las
posibles aplicaciones clínicas ha sido recientemente
sería deseable una eliminación rápida de la piel en
particular para minimizar la fototoxicidad cutánea, que
podría ser potencialmente grave en vista de la fuerte
absorción de banda ancha por parte de los QD. También
se requiere un mayor progreso en la química de
acoplamiento para preparar conjugados QD de
estequiometría mejor definida con respecto al número
de agentes de direccionamiento y/o moléculas
colorantes acopladas a los QD. Sin embargo, vale la
pena recalcar que la TFD se usa no solo para el cáncer,
sino también para el tratamiento de infecciones
bacterianas.[14], por ejemplo, periodontitis. En este caso,
el PS se aplica tópicamente sobre la lesión, sin
necesidad de administración sistémica. Esta podría
resultar una aplicación muy importante para la
fotosensibilización de nanopartículas en la TFD, ya que
debería reducirse el riesgo de toxicidad derivada de la
aplicación tópica. Otra posible aplicación futura es la
PDT multifotónica. Existe un interés creciente en el
potencial de la excitación de dos fotones de PS
utilizando longitudes de onda NIR, lo que podría
permitir una penetración más profunda en el tejido para
un tratamiento preciso de los sitios objetivo.
[60]. Los QD tienen secciones transversales de excitación
de dos fotones relativamente grandes en comparación
con las moléculas de tinte orgánico y, como demostró
recientemente Clappet al., esta propiedad puede ser
explotada para aplicaciones FRET[42]. En principio, la
misma técnica podría aplicarse a los conjugados QD-PS
y justifica una mayor investigación.
Divulgación de intereses financieros y en competencia
Los autores no tienen afiliaciones relevantes ni participación
financiera con ninguna organización o entidad con un
interés financiero o conflicto financiero con el tema o los
materiales discutidos en el manuscrito. Esto incluye empleo,
consultorías, honorarios, propiedad de acciones u opciones,
testimonio de expertos, subvenciones o patentes recibidas o
pendientes, o regalías.
No se utilizó ayuda de escritura en la producción de este
manuscrito.

resumen ejecutivo
ƒ Los puntos cuánticos (QD) son nanopartículas semiconductoras con propiedades ópticas y físicas únicas con
ventajas potenciales sobre los fotosensibilizadores de colorantes orgánicos convencionales.
ƒ La terapia fotodinámica es una modalidad emergente para el tratamiento del cáncer, que se basa en la generación de
especies reactivas de oxígeno (ROS). Aunque los QD fotoactivados son ineficientes para la generación de ROS, se ha
demostrado que los conjugados de QD con fotosensibilizadores pueden generar ROS de manera eficiente a través de la
transferencia de energía de resonancia de Förster.
ƒ Antes de su aplicación en ensayos clínicos, se deben abordar varios aspectos, como su citotoxicidad, metabolización
y velocidad y vías de excreción. Otras aplicaciones no relacionadas con el cáncer incluyen el tratamiento de
infecciones.
ƒ La mejora futura en el desarrollo de QD sin metales pesados tóxicos y la conjugación de fotosensibilizadores QD
puede conducir a su aplicación más amplia en la terapia fotodinámica. La fuerte absorción de banda ancha de los
QD permite la utilización de una variedad de fuentes de luz.

grupo de ciencias del futuro www.medicinadelfuturo.com 361

Rrepasar Yaghini, Seifalian y MacRobert
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