TEMA-9-BBMH.

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Bioquímica y Biología Molecular Humana

1º Grado en Medicina

Facultad de Medicina
Universidad de Sevilla

Reservados todos los derechos.

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
 BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR HUMANA
BLOQUE I: Biología molecular
Ángela Luque & Aurora Gálvez

TEMA 9: MUTACIONES
ÍNDICE
1. INTRODUCCIÓN

2. SUSTITUCIONES

3. INSERCIONES

4. DELECIÓN

5. OTRAS MUTACIONES

1. INTRODUCCIÓN
Las mutaciones se clasifican en tres grandes grupos:

• Sustitución: cambio de un nucleótido por otro que puede dar lugar a una modificación en una
proteína.
• Inserción: introducción de uno o varios nucleótidos en la secuencia de ADN.
• Deleción: eliminación de uno o más nucleótidos.

2. SUSTITUCIONES
Tipos de sustituciones:

• Transiciones: cambio de una purina por otra purina o una pirimidina por otra pirimidina.
• Transversiones: cambio de una purina por una pirimidina o viceversa.

La importancia del cambio de bases es que puede dar lugar al mismo aminoácido o a otro distinto.

2.1 Mutagénesis por cambios tautoméricos en las bases

La ADN polimerasa tiende a no cometer errores, pero en caso de

que sí los cometa posee una actividad correctora que los repara.
Algunos de los emparejamientos erróneos que se producen en
el ADN son debidos a los tautómeros.

Los tautómeros son nucleótidos similares a otros, formas

isoméricas de las distintas bases, de las cuales algunas son
más frecuentes que otras. Por tanto, sus átomos y grupos
funcionales se reordenan de diferente manera a como
encontraríamos la base normalmente, haciendo que se
establezcan puentes de hidrógeno que no son los
adecuados.

Si estos cambios ocurren en regiones muy conservadas pueden ser letales. Si la región no es tan
importante, podrían acumularse las mutaciones y provocar un cambio evolutivo.

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Ángela Luque & Aurora Gálvez

En la mutagénesis por cambios tautoméricos no existe un agente mutagénico, sino que es una
conformación diferente que adoptan las bases e inducen a la ADN polimerasa a que cometa el error.

2.2 Desaminación de bases

La desaminación de ciertas bases, como la

citosina que pasa a ser uracilo, también
confunde a la ADN polimerasa haciendo que no
repare el error. La desaminación de la citosina
puede o no ser reconocido por los sistemas de
reparación, en el caso de que el error no sea
corregido se produce la replicación de forma que
el uracilo va a emparejar una adenina. En esta
situación ocurre una reparación posterior en el
que se detecta que el uracilo no es correcto y lo
repara con una timina. Es aquí cuando se
produce la mutación ya que donde existía un
par CG, ahora tenemos un par TA.

2.3 Mutaciones mediadas por agentes alquilantes

La metilación de determinadas bases, al igual que la desaminación también puede confundir a la

polimerasa.

En este caso, si se utiliza de molde la cadena de metilguanina, esta aparea con timina de forma que si no
se repara va a dar lugar al establecimiento de una mutación, donde teníamos el par GC, ahora tenemos
un par AT.

2.4 Consecuencias de las sustituciones

Cuando ocurren sustituciones, podemos encontrarnos en dos situaciones diferentes:

• Mutación silenciosa: afecta al codón completo, pero sigue codificando para el mismo
aminoácido, dando lugar a la misma proteína.

• Cambio de aminoácido: el triplete nuevo codifica para un aminoácido distinto.

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2.5 Anemia falciforme

La anemia falciforme o anemia drepanocítica se debe a un cambio en un nucleótido, en concreto la

sustitución de un aminoácido de glutámico por uno de valina, uno ácido por uno neutro. Este cambio no
afecta a la unión del grupo hemo ni a la unión del oxígeno, sino que en situación de desoxigenación la
hemoglobina va a tender a la polimerización, es decir, la formación de polímeros que deforman el hematíe
provocando la pérdida de la funcionalidad y la reducción del número de glóbulos rojos.

La hemoglobina con esta mutación se denomina hemoglobina S.

3. INSERCIONES
Otras de las posibles mutaciones que pueden existir son las inserciones o deleciones que, si hablamos de un
número que no sea múltiplo de 3, va a dar lugar a un cambio en el marco de lectura.

Un ejemplo es la enfermedad de Tay – Sachs, causada por una mutación en un enzima con dos subunidades.
Es una enfermedad lisosomal en la que se produce una inserción de 4 nucleótidos, lo que cambia el marco de
lectura de la enzima (hexosaminidasa A) y aparece un codón de STOP, haciendo que la proteína sintetizada
sea más corta y quizás disfuncional.

La hexosaminidasa A es una enzima importante a la hora de eliminar determinados lípidos complejos a nivel
neuronal por lo que esta enfermedad causará un daño neurológico. Dicha enzima posee dos subunidades, alfa
y beta, cada una codificada por un gen. El gen A, que codifica para la subunidad alfa será el que esté mutado.

4. DELECIÓN
Al igual que en el caso anterior, si la deleción es múltiplo de tres puede que no tenga trascendencia.

Un ejemplo es la fibrosis quística, patología

a la que está afectada un canal de cloro que
finalmente hace que a nivel de la mucosa
pulmonar se acumule una mucosidad
espesa porque no funciona bien el
intercambio de fluidos. Finalmente, este
acumulo favorece la colonización de
bacterias Gram negativas.

La causa de que el canal de cloro funcione de forma defectuosa es principalmente una deleción de una
fenilalanina (tres pares de bases) en una proteína, esta deleción incluso sin variar el marco de lectura va a
afectar de forma importante a la actividad de la proteína.

La neurofibromatosis es otro ejemplo de mutación en un gen que se encarga de la supresión de tumores, por
lo que esta enfermedad los produce.

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5. OTRAS MUTACIONES
5.1 Mutaciones que alteran el splicing

Cuando la mutación es en terreno no codificante como intrones no hay ninguna alteración. Sin embargo,
si se produce en regiones esenciales para el splicing pueden provocar alteraciones graves en la proteína
final.

Aquellas mutaciones que afectan al splicing pueden dar lugar a la introducción de regiones de intrones
dentro de la región codificante, a la eliminación de regiones codificantes…

5.2 Mutaciones dinámicas: Expansión de tripletes.

Estas mutaciones están asociadas a una serie de enfermedades multisistémicas. Se producen porque se
repiten de forma excesiva una serie de tripletes que tienden a expandirse. Cuando se expanden por
encima de un determinado nivel/umbral dan lugar a una situación patológica.

• Tripletes con expansión patogénica: CGG, CAG, CTG y GAA.

• LOCALIZACIÓN:
o Secuencias codificadoras: atrofia muscular bulboespinal, enfermedad de Huntington y
algunas ataxias espinocerebelosas.
o Secuencias no codificadoras: síndrome X frágil, ataxia de Friedreich, distrofia miotónica.
• Situación normal.
• Situación de PREMUTACIÓN: expansiones de tamaño intermedio, clínicamente silentes.
• MUTACIONES COMPLETAS: las premutaciones muestran una marcada tendencia a expandirse a
mutaciones completas durante la transición por línea germinal.

Estas expansiones se transmiten de padres a hijos.

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• Expansión de un triplete, CGG, en una

secuencia repetitiva.

En el esquema se ve un alelo normal, uno de

premutación y otro afectado. El nivel de
expansión puede ser normal (6-54 copias),
premutación (50-200 copias). Esta premutación
se transmite de generación en generación y
cuando se produce una expansión entre las 200-
1300 copias ya se habla de una mutación
completa.

5.2.1 Expansión de tripletes: error de la replicación.

En la replicación, en la cadena que se está sintetizando se forma un bucle temporal en la secuencia

repetida. De esta forma no serán paralelas las síntesis de las nuevas hebras de ADN: en cada ronda de
replicación se va haciendo más larga.

Una de las hebras de ADN de nueva síntesis será más larga que la otra.

Puede ocurrir tanto en la hebra que se está generando como en la molde. De este modo, podrá
ocasionarse una expansión o una retracción.

5.2.2 Clasificación de las enfermedades por expansión.

• TIPO I:
o Repeticiones CAG en zona codificante (CAG codifica para la glutamina).
o Pequeñas expansiones: cuando se habla de regiones codificantes, el aumento de las
expansiones es menor para que aparezca una mutación completa.
o Región de poliglutaminas.
• TIPO II:
o Repeticiones diversas en zona no codificante.
o Grandes expansiones.
o Alteraciones en la expresión del gen.
o Enfermedades multisistémicas. Tienen una sintomatología sistémica, a nivel del
organismo al completo

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Patogenicidad molecular de las mutaciones

En un gen, que codifica por ejemplo para un enzima, hay posibles sitios de mutación. Estas mutaciones podrán
comprometer o no la acción de este enzima.

En rosa aparecen las regiones que codifican para el centro activo del enzima.

a) Gen silvestre (sin ninguna mutación)

b) Mutación en el promotor. Esto puede comprometer la transcripción en sí del propio gen. Sería un “alelo
nulo”: no se va a expresar el transcrito, no se traduce la proteína y no se tiene el enzima concreto.
c) d) Mutaciones en región del centro activo, las cuales dan lugar a un enzima que no funciona de forma
adecuada al afectar la mutación a una región que compromete la catálisis enzimática.
e) Mutaciones en regiones cercanas al centro activo, que pueden comprometer en parte la catálisis enzimática
f) Mutaciones que afectan a la cadena polipeptídica pero no a la región del centro activo. De esta forma,
puede que la acción enzimática no esté comprometida para nada o puede que sí, en el caso de que se afecte
la conformación espacial.
g) Mutaciones que afectan a los intrones. Si no afecta al splicing no afectaría a la catálisis enzimática. Si se
afecta el proceso de corte y empalme, la acción enzimática se verá comprometida al obtener,
probablemente, una cadena polipeptídica diferente.

También puede que la mutación en la que se sustituye una base por otra de lugar a un codón que codifica el mismo
aa: la acción enzimática no se ve modificada. Todas aquellas secuencias “conservadas” o esenciales en la proteína o
en el transcrito, cuando sufran una mutación darán lugar a la ausencia del producto génico en cuestión.

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