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Revista de Investigación del Cáncer y Oncología Clínica

https://doi.org/10.1007/s00432-020-03139-4

ARTÍCULO ORIGINAL – ONCOLOGÍA CLÍNICA

Linfohistiocitosis hemofagocítica en adultos: análisis colaborativo de

137 casos de un registro nacional alemán

Sebastián Birndt1· Tomás Schenk1· Babett Heinevetter1· Frank M. Brunkhorst2· Georg Maschmeyer3· Frank
Rothman3· Tomás Weber4· Markus Muller5· Jens Panse6· Olaf Penack7· Roland Schroers8· Jan Braess9· Norberto
Frickhofen10· Stephan Ehl11· Grita Janka12· Kai Lehmberg12· Mathias W. Pletz13· Andreas Hochhaus1· Thomas Ernst1
· Paul La Rosée14

Recibido: 19 de noviembre de 2019 / Aceptado: 29 de enero de

2020 © Los autores 2020

Resumen
PropósitoLa linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) es un síndrome hiperinflamatorio grave que surge de una respuesta inmune
desregulada debido a varios factores desencadenantes. En adultos, los datos sistemáticos son escasos, por lo que se han adoptado
recomendaciones sobre diagnóstico y manejo de las guías pediátricas. Se inició un registro clínico a nivel nacional con un servicio de
consultoría asociado como iniciativa de colaboración de pediatras y hematólogos especializados en HLH para caracterizar mejor la HLH en
adultos.
MétodosLos pacientes con HLH comprobada o sospechada fueron registrados por 44 instituciones. Tanto los criterios diagnósticos de HLH-2004
como el HScore (www.saintantoine.aphp.fr/score/) se utilizaron para confirmar el diagnóstico de HLH. Se registraron los datos referentes a la
enfermedad de base, tratamiento, resultado, presentación clínica y hallazgos de laboratorio.
ResultadosEl estudio incluyó a 137 pacientes y proporciona los primeros datos sistemáticos sobre HLH en adultos en Alemania. La mediana de edad fue de 50
años con un amplio rango (17-87 años), 87 pacientes (63,5%) eran hombres. Las enfermedades desencadenantes más frecuentes fueron infecciones en 61
pacientes (44,5%) y neoplasias malignas en 48 pacientes (35%). Prácticamente todos los pacientes tenían concentraciones elevadas de ferritina y el 74% tenían
concentraciones máximas superiores a 10.000 µg/l. En el momento del análisis, 67 de 131 pacientes (51 %) habían muerto. Los pacientes con HLH asociada a
malignidad tuvieron la mediana de supervivencia más corta (160 días); sin embargo, no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los
subgrupos (pags=0,077). Plaquetas por debajo de 20*109/l y las bajas concentraciones de albúmina (< 20 g/l) se asociaron con una pobre supervivencia general ya
los 30 días.
ConclusiónLa estrecha consulta multidisciplinaria de casos y la cooperación son obligatorias cuando se trata a pacientes adultos con HLH. Se
recomienda contacto precoz con centros de referencia, especialmente en enfermedad recidivante o refractaria.

Palabras claveHLH · Linfohistiocitosis hemofagocítica · Sepsis · Inflamación · Tormenta de citoquinas

Introducción tienen mayor riesgo de desarrollar HLH (Ramos-Casals et al. 2014),

La linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) es un síndrome
hiperinflamatorio provocado por una activación y estimulación excesivas
de los linfocitos T citotóxicos, las células T asesinas naturales y los
macrófagos, con la subsiguiente tormenta de citocinas y daño orgánico
(Janka y Lehmberg).2014). En los adultos, esta respuesta inmunitaria
aberrante, a menudo fatal, se desencadena con mayor frecuencia por
infecciones y tumores malignos, o una combinación de estos. Pacientes
con inmunosupresión a largo plazo
* Paul La Rosée
paul.larosee@sbk-vs.de
Información ampliada del autor disponible en la última página del artículo
al igual que los pacientes con trastornos autoinmunes/
autoinflamatorios. Por convención, y con impacto en el tratamiento
diferencial, la HLH en pacientes con enfermedades autoinmunes/
autoinflamatorias también se denomina síndrome de activación de
macrófagos (MAS-HLH) (Emile et al.2016). El amplio espectro de
condiciones que inician la HLH en adultos se refleja en el término
HLH "adquirida" o "secundaria".
Por el contrario, la HLH primaria generalmente se manifiesta en la
infancia, a menudo tiene antecedentes familiares y está relacionada con
mutaciones en genes involucrados en la citotoxicidad de los linfocitos.
Esto incluye PRF1, que codifica para perforina, o genes involucrados en
el transporte o exocitosis de gránulos líticos que contienen perforina
(Sepulveda y de Saint Basile2017). Inmunodeficiencia

Vol.:(0123456789)

síndromes, comúnmente asociados con el albinismo, también
predisponen a HLH (Henkes et al.2015). Clínicamente, es común una
tríada que consiste en fiebre prolongada, hepatoesplenomegalia y
pancitopenia. Sin embargo, varios factores endógenos (es decir,
predisposición genética, inflamación preexistente) y exógenos (es decir,
inmunosupresión, desencadenamiento de la enfermedad) juegan un
papel en la patogénesis de la HLH (Brisse et al.2016). El espectro de
posibles afecciones subyacentes y las características de los pacientes se
refleja en distintas presentaciones clínicas que también pueden simular
otras enfermedades, lo que dificulta el diagnóstico oportuno.
Específicamente, la HLH a menudo es indistinguible de la sepsis o las
enfermedades autoinflamatorias (p. ej., la enfermedad de Still del
adulto). Como resultado, y a pesar de un alto índice de sospecha, existe
una alta probabilidad de diagnóstico erróneo o infradiagnóstico de HLH,
especialmente en las unidades de cuidados intensivos (Lachmann et al.
2018). El diagnóstico de HLH se basa en los criterios de diagnóstico de
HLH-2004 establecidos por la Histiocyte Society (resumidos en la Tabla1)
(Henter et al.2007). Cabe destacar que estos criterios se establecieron en
el ámbito pediátrico a lo largo de los protocolos de los ensayos
HLH-1994 y HLH-2004, incluidos pacientes de hasta 18 años (Bergsten et
al.2017; Trottestam et al.2011). De acuerdo con los criterios del estudio
HLH-2004, la HLH se puede diagnosticar en un paciente con al menos 5
de 8 criterios de diagnóstico y/o mutaciones causantes de enfermedades
en los genes relacionados con la HLH. Recientemente, investigadores
franceses han propuesto la adaptación de los criterios diagnósticos,
considerando el impacto de los parámetros graduados y del estado de
competencia inmunológica en la precisión diagnóstica (Fardet et al.2014
). El algoritmo de diagnóstico está disponible como herramienta basada
en la web para calcular la probabilidad de HLH (https://san
antoine.aphp.fr/score/).
Dado que la HLH en adultos es un síndrome raro y muy
probablemente subnotificado, nuestro conocimiento actual se basa
en informes de casos y series (Hayden et al.2016; Ramos-Casals et
al. 2014). Por lo tanto, se inició un registro clínico, con el objetivo de
caracterizar y comprender mejor el espectro de desencadenantes
tabla 1Criterios diagnósticos de
Se debe cumplir al menos uno de (1) o (2):
HLH-2004 según (Henter et al.
2007) (1) Diagnóstico molecular compatible con HLH
(2) Al menos 5 de los 8 criterios siguientes:
un. Fiebre
B. Citopenia de dos o más linajes.
C. esplenomegalia
D. Hipertrigliceridemia y/o hipofibrinogenemia
mi. Hiperferritinemia
F. sIL-2R elevado (sCD25)
gramo. Actividad de células NK baja o ausente
H. Hemofagocitosis en la médula ósea, el bazo o los ganglios linfáticos
Congreso Nacional Africanorecuento absoluto de neutrófilos,SIL-2Rreceptor de interleucina-2 soluble,NK-célulacélula asesina natural
13
Revista de Investigación del Cáncer y Oncología Clínica
condiciones y manejo de HLH en adultos en Alemania. La
selección e inclusión de pacientes se basó en un servicio de
consulta clínica que se hizo público por la plataforma
Onkopedia HLH-guideline (www.onkopedia.es) y vía
www.hlh-registry.org.
En este informe se presenta el primer análisis del registro que
incluye 137 pacientes ≥17 años. Se prestó especial atención a las
enfermedades subyacentes, los hallazgos clínicos y de laboratorio y los
posibles factores pronósticos.
Pacientes y métodos
Este registro de linfohistiocitosis hemofagocítica del adulto fue lanzado
en agosto de 2010, con el objetivo de recopilar datos sobre la
epidemiología, el tratamiento, las características clínicas y de laboratorio
y la evolución de los pacientes afectados. La recolección de datos se
basó en un servicio de consulta clínica para pacientes adultos con HLH
sospechada o comprobada. En el momento del análisis (30 de junio de
2017), 44 instituciones médicas habían inscrito 156 pacientes con HLH
sospechada o comprobada. Los pacientes con HLH confirmado se
informaron principalmente de centros de hematología/oncología (38/44
centros). Después del consentimiento informado, un formulario de
documentación en línea (disponible enwww.hlh-regis try.org) se utilizó
para el envío de datos inicial. Además, se revisaron las historias clínicas
para obtener más información sobre la evolución clínica y el tratamiento.
Los datos anónimos de los pacientes se registraron posteriormente en
una base de datos OpenClinica en línea (Waltham, MA, EE. UU.).
Para confirmar el diagnóstico de HLH, los pacientes fueron evaluados
usando los criterios HLH-2004 (Tabla1) y el HScore (Tabla
complementaria 1, disponible en línea en:https://saintantoine.aphp. es/
puntuación/) para cuantificar la probabilidad de tener LHH (Fardet et al.
2014). De un total de 156 pacientes inscritos, 129 pacientes (82,7%)
fueron elegibles para el análisis sobre la base de HLH-2004
Hemoglobina <90 g/l,
RAN <1 × 109/l,
Plaquetas <100 × 109/l
trigliceridos en ayunas-
uros ≥3 mmol/l
Fibrinógeno<1,5 g/l
Ferritina≥500 µg/l
sIL-2R ≥2400 U/ml
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criterios de diagnóstico (es decir, diagnóstico molecular y/o al menos
cinco de los ocho criterios de HLH). Además, incluimos ocho pacientes
adicionales que cumplieron con cuatro criterios diagnósticos y
alcanzaron una probabilidad de HLH de más del 90 % según el HScore.
Por lo tanto, 137 de 156 pacientes (88 %) fueron aptos para un análisis
posterior. En el suplemento se proporciona un diagrama de flujo que
ilustra nuestro enfoque (Fig. 1 complementaria). De acuerdo con la
enfermedad desencadenante más probable según la información
médica, los pacientes se clasificaron en cuatro subgrupos diferentes
para HLH asociada a malignidad, HLH asociada a infección, MAS-HLH o
HLH debido a un desencadenante desconocido. En 20 pacientes con
muestras de sangre o médula ósea disponibles, se realizó la
secuenciación de perforina dirigida.
análisis estadístico
Los resultados se presentan como mediana más rango, frecuencias o
porcentajes. La supervivencia global se definió como el tiempo desde la fecha
del diagnóstico hasta la fecha de la muerte por cualquier causa o la fecha del
último seguimiento, respectivamente. Los pacientes sin datos de seguimiento
disponibles fueron excluidos del análisis adicional. Se utilizó el método de
Kaplan-Meier para visualizar la mediana de los tiempos de supervivencia y se
utilizó la prueba de rango logarítmico para comparar los subgrupos. Se utilizó
el modelo de riesgos proporcionales de Cox para los análisis univariados y
multivariados. Variables conpagsvalor < 0,05 en el análisis univariante se
incluyeron en el análisis multivariante para determinar los factores predictivos
independientes. Se realizó un procedimiento de selección por pasos hacia
atrás (Wald), con un nivel de significación para la exclusión establecido en 0,1.
Todas las pruebas estadísticas fueron bilaterales.pagslos valores <0,05 se
consideraron estadísticamente significativos. La correlación entre los criterios
diagnósticos de HLH-2004 y el HScore se analizó mediante el método de
Pearson.r. Todos los análisis estadísticos se realizaron con IBM SPSS Versión
24 (IBM Corp., Armonk, NY, EE. UU.).
Análisis genético
El ADN genómico se aisló de muestras de sangre periférica o de
médula ósea de acuerdo con las instrucciones del fabricante
utilizando el kit QIAamp DNA Mini (Qiagen, Hilden, Alemania). Los
exones codificantes del gen de la perforina (PRF1) se amplificaron
mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). La
secuenciación de Sanger se realizó con el analizador genético ABI
3500 (Thermo Fisher Scientific Inc., Waltham, MA, EE. UU.), El
análisis de mutaciones se realizó con el software Mutation Surveyor
(SoftGenetics LLC., State College, PA, EE. UU.).
Resultados
Características del paciente
De 137 pacientes elegibles, 50 pacientes eran mujeres (36,5 %) y 87 pacientes
eran hombres (63,5 %). La mediana de edad al momento del diagnóstico fue
50 años, variando de 17 a 87 años. La información sobre el tiempo
transcurrido hasta el diagnóstico desde la fecha de los primeros
síntomas estuvo disponible para 124 pacientes, con una mediana de 10
días (rango 1-93 días). En 27 pacientes (21,8 %), el diagnóstico de HLH se
realizó más tarde de 21 días después de la primera presentación. Al
inicio de la HLH, la inmunosupresión anterior (es decir, tratamiento con
azatioprina, ciclosporina en pacientes después de un alotrasplante de
células madre) estaba presente en 58 de 128 pacientes (45,3 %). Para
todos los pacientes inscritos (norte=156), se calculó el HScore. Hubo una
correlación directa significativa entre los criterios de diagnóstico
HLH-2004 y el HScore (R=0.75,pags<0.001), se proporciona un diagrama
de dispersión en la figura complementaria 2. Ciento veintidós de 137
pacientes (89 %) elegibles para un análisis adicional tenían valores de
HScore superiores a 203 puntos, es decir, una probabilidad de HLH de
más de 90 %
Enfermedades desencadenantes
Las enfermedades desencadenantes más frecuentes en nuestra cohorte
fueron las infecciones (norte=61, 44,5% de todos los pacientes) y tumores
malignos (norte=48, 35%). En la HLH asociada a malignidad, la neoplasia
hematológica, en particular los linfomas de origen linfoide B, representaron la
principal causa. Los trastornos mieloides, por ejemplo, la leucemia mieloide
aguda, se observaron en una minoría (norte=7, 5,1%). Infecciones activas del
virus del herpes (es decir, evidencia de viremia por PCR) como EBV (norte=21,
15,3%) o CMV (norte=4, 2,9%) fueron más prevalentes en la HLH asociada a
infección. Seis pacientes desarrollaron HLH debido a infecciones virales
después de un alotrasplante de células madre (EBV,norte=5; CMV,norte=1). Se
identificó infección por VIH en 4 pacientes, de los cuales dos tenían
coinfección por VIH/HHV8. Las infecciones bacterianas se diagnosticaron en
cinco pacientes (3,6%), mientras que la infección por hongos se diagnosticó en
un paciente. Se detectó leishmaniasis visceral en tres pacientes, de los cuales
dos habían recibido tratamientos inmunomoduladores previos con
adalimumab y tocilizumab, respectivamente. En 13 pacientes (9,5 %) una
infección fue la enfermedad desencadenante probable, ya que estos pacientes
presentaban procalcitonina elevada y mostraban evidencia de una fuente
infecciosa (es decir, evidencia radiológica, infiltrados en radiografía o
tomografía computarizada), sin embargo, no se identificó ningún agente
infeccioso en este grupo. Se diagnosticó LHH por enfermedades
autoinmunes/autoinflamatorias (MAS-HLH) en 13 pacientes (9,5%),
predominando la enfermedad de Still del adulto. En cinco pacientes, Se
identificaron mutaciones causantes de enfermedades en genes relacionados
con HLH. En 15 pacientes (10,9 %), no se pudo identificar un desencadenante.
En la tabla se proporciona una descripción detallada que demuestra el
espectro de etiologías.2.
Presentación clínica y hallazgos de
laboratorio
La presentación clínica en adultos con HLH incluyó una combinación
variable de síntomas, aunque la fiebre y la esplenomegalia fueron las
más comunes (en 98% y 86% de todos los pacientes,
13
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Mesa3). 82 de 133 pacientes (62%) cumplieron la tríada clínica Tabla 2Condiciones subyacentes
consistente en fiebre, esplenomegalia y citopenia de al menos dos
norte(%)
linajes. Otros hallazgos clínicos comunes incluyeron hepatomegalia
(61 % de los pacientes), insuficiencia renal (47 %), síntomas Enfermedades malignas 48 (35,0)
pulmonares como insuficiencia respiratoria (33 %) y síntomas mieloide 7 (5.1)
neurológicos (31 %). Con base en parámetros de laboratorio como LMA 3 (2.2)
albúmina, bilirrubina y transaminasas, prácticamente todos los LMC 1 (0,7)
pacientes presentaron disfunción o daño hepático, mientras que 32 Síndrome de superposición MDS/ 3 (2.2)
pacientes presentaron complicaciones hemorrágicas o coagulación MPN B-Linfoide 30 (21,9)
intravascular diseminada (CID). Las características del laboratorio se DLBCL 11 (8,0)
presentan en la Tabla4. El 73% de los pacientes tenían citopenia de Linfoma intravascular de células B grandes 1 (0,7)
al menos dos linajes hematopoyéticos. Casi todos los pacientes (99 Linfoma de Hodgkin 7 (5.1)
%) tenían concentraciones de ferritina sérica aumentadas, con una Linfoma de células del manto 1 (0,7)
concentración máxima mediana de 30.281 µg/l. Cien de 135 Linfoma de la zona marginal 2 (1.5)
pacientes (74%) mostraron valores pico por encima de 10.000 µg/l. B-LLC 2 (1.5)
Se encontraron concentraciones extremas de ferritina (> 50.000 µg/ BOLA 1 (0,7)
l) en 42 pacientes (31%). Se documentaron concentraciones Linfoma de células B (sin más información) 5 (3,6)
elevadas de triglicéridos en ayunas y receptor de interleucina-2 Linfoide T 10 (7,3)
soluble (sIL-2R) en el 70 y el 94 % de los pacientes, respectivamente. Linfoma periférico de células T 2 (1.5)
Las concentraciones disminuidas de fibrinógeno estaban presentes NK/linfoma de células T 2 (1.5)
en el 41% de los pacientes. Hemofagocitosis en cualquiera de las ALTO 1 (0,7)
muestras de médula ósea (norte= 79) o ganglios linfáticos (norte=2) leucemia de células NK 1 (0,7)
se detectó en 81 de 129 pacientes (63%). Linfoma angioinmunoblástico de células T 2 (1.5)
Linfoma anaplásico de células grandes Linfoma 1 (0,7)
Se realizaron pruebas de respuesta inmune funcional en una de células T asociado a enteropatía Sólido 1 (0,7)
proporción de pacientes. Se realizaron ensayos de desgranulación 1 (0,7)

de células NK en 21 pacientes, con resultados patológicos en 9 Tumor mixto testicular 1 (0,7)

(43%). Se realizaron pruebas para la deficiencia de proteína Infecciones 61 (44,5)

asociada a la molécula de activación linfocítica de señalización (SAP) Viral 39 (28,5)

en 9 pacientes, se detectó un resultado patológico en un paciente VEB 21 (15,3)

que fue diagnosticado con enfermedad linfoproliferativa ligada al X EBV después del trasplante alogénico de células madre 5 (3,6)

1 (XLP-1). Se encontró una expresión reducida de perforina en tres CMV 4 (2,9)

de los nueve pacientes que se sometieron a la prueba (33 %), y el CMV después de trasplante alogénico de células madre 1 (0,7)

análisis genético posterior en estos pacientes reveló una mutación Coinfección CMV/EBV 3 (2.2)

homocigota (A91V) y una heterocigota compuesta (A91V/Q405X) en Coinfección H1N1/EBV 1 (0,7)

el gen de la perforina; en el tercer paciente con expresión reducida HHV6 1 (0,7)

de perforina se encontró una mutación de perforina heterocigota VIH 2 (1.5)

(A91V). En dos pacientes más, se desentrañaron las causas Coinfección HHV8/VIH 2 (1.5)

genéticas: Síndrome de Griscelli tipo 2 y enfermedad VZV 1 (0,7)

linfoproliferativa ligada al cromosoma X 2 (XLP-2), respectivamente. VHS 1 (0,7)

Las características de los pacientes se resumen en la Tabla gripe A 1 (0,7)

complementaria 2. Parvovirus B19 1 (0,7)

Además, la secuenciación dirigida del gen de la perforina se hantavirus 1 (0,7)

realizó utilizando muestras de sangre o de médula ósea de un total Bacteriano 5 (3,6)

de 20 pacientes, lo que reveló que dos pacientes (10 %) portaban Proteospp. 1 (0,7)

mutaciones de perforina A91V heterocigóticas. Klebsiella pneumoniae 1 (0,7)

Salmonella typhii 1 (0,7)
Pseudomonas aeruginosa (0.7)

Tratamiento estafilococo epidermidis 1 (0,7)

hongos 1 (0,7)

La mayoría de los pacientes recibieron tratamiento Histoplasma capsulatum 1 (0,7)

antiinflamatorio con glucocorticoides (124 de 137 pacientes, Parásito 3 (2.2)

90,5%), ya sea en monoterapia, en combinación con otros leishmaniosis 3 (2.2)

13
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Tabla 2(continuado) también como una opción de tratamiento en pacientes infectados

norte(%)
por EBV. De 37 pacientes, que tenían más de 2000 copias de EBV/ml
en muestras de sangre total (PCR cuantitativa), 22 (59,5%)
Infección sin patógeno documentado 13 (9,5) recibieron tratamiento con rituximab. Se utilizó alemtuzumab
Enfermedades autoinmunes/inflamatorias 13 (9,5) (anticuerpo anti-CD52) o tocilizumab (anticuerpo anti-interleucina-6-
Enfermedad de Still del 8 (5,8) receptor) en tres y dos pacientes, respectivamente; anakinra, un
adulto Artritis reumatoide 2 (1.5) antagonista del receptor de la interleucina-1, se aplicó en pacientes
Lupus eritematoso sistémico 1 (0,7) seleccionados (norte=7). En tres pacientes con HLH refractario, la
Enfermedad de Crohn 1 (0,7) adsorción de citocinas mediante filtración en columna (Cytosorb®)
Vasculitis ANCA negativa 1 (0,7) se implementó con éxito como terapia de rescate.
Idiopática 15 (10,9)
Total 137

De 14 pacientes con HLH asociada a malignidad, 12 también tenían replicación
de EBV, un paciente tenía replicación de CMV y un paciente tenía replicación
de EBV e infección por VIH. Los porcentajes pueden no sumar 100 debido al
redondeo
LMAleucemia mieloide aguda,LMCleucemia mieloide crónica, MDS/MPN
mielodisplásico/neoplasia mieloproliferativa,DLBCLlinfoma difuso de
células B grandes,LLCleucemia linfocítica crónica,TODOS leucemia
linfocítica aguda,VEBVirus de Epstein Barr,CMVcitomegalovirus,HHVvirus
del herpes humano,VIHvirus de inmunodeficiencia humana,VZVvirus de
la varicela zoster,VHSvirus del herpes simple,ANCA anticuerpo
anticitoplasma de neutrófilos
agentes inmunosupresores o como parte de regímenes de
quimioterapia como CHOEP (ciclofosfamida, doxorrubicina,
vincristina, etopósido y prednisona) en casos de HLH
asociada a malignidad. Se administró etopósido en 70
pacientes (51,1%), inmunoglobulinas polivalentes
intravenosas en 63 pacientes (46,0%) y ciclosporina en 28
pacientes (20,4%). En 4 pacientes con HLH refractaria o
recidivante se realizó trasplante alogénico de progenitores
hematopoyéticos. Rituximab no solo se usó como parte de
la quimioterapia para el linfoma de células B, sino
Resultado y factores pronósticos
En 131 pacientes estaban disponibles los datos de seguimiento para el análisis
de supervivencia, mientras que seis pacientes se perdieron durante el
seguimiento. La mediana de tiempo de seguimiento desde el diagnóstico fue
de 154 días y la mediana de supervivencia general fue de 267 días. Los
pacientes con HLH asociada a malignidad tuvieron la mediana de
supervivencia más corta (160 días), seguidos por aquellos con HLH idiopática
(248 días), HLH asociada a infección (641 días) y MAS-HLH (no alcanzado). Sin
embargo, no hubo diferencia estadísticamente significativa entre estos
subgrupos (pags= 0,077 utilizando la prueba de rango logarítmico). Figura1
presenta un diagrama de Kaplan-Meier, que muestra la supervivencia general
de diferentes subgrupos. En general, 67 de 131 pacientes fallecieron (51,1%);
27 pacientes (20,6%) fallecieron dentro de los 30 días desde la fecha del
diagnóstico de HLH. La falla multiorgánica fue la causa más común de muerte.
Para identificar posibles factores pronósticos tanto para la mortalidad general
como a los 30 días, se realizaron análisis univariados y multivariados. En
análisis univariante, edad mayor de 50 años, recuento absoluto de neutrófilos
bajo, hemoglobina menor de 8,2 g/dl, recuento de plaquetas menor de 20*10
9/l, concentración de ferritina superior a 10.000 µg/l, concentración de
albúmina inferior a 20 g/l y más de cinco veces

Tabla 3Manifestaciones clínicas

Número de pacientes (%)

Fiebre 134/137 98
esplenomegalia 115/133 86
Tríada de fiebre, esplenomegalia, citopenia Citopenia (al 82/133 62
menos dos linajes)* Neutropenia (ANC<1 × 109/l) Anemia 99/135 73
(Hemoglobina<90 g/l) Trombocitopenia (Plaquetas <100 × 51/119 43
109/l) Hemofagocitosis (médula ósea, bazo o ganglio 97/135 72
linfático) Hepatomegalia 111/135 82
81/129 63
63/103 61
Compromiso renal, insuficiencia renal aguda 52/111 47
Síntomas neurológicos 41/131 31
Complicaciones hemorrágicas, CID manifiesta 44/136 32
Compromiso pulmonar, insuficiencia respiratoria 40/121 33
Linfadenopatía periférica 38/116 33

Congreso Nacional Africanorecuento absoluto de neutrófilos,DICcoagulación intravascular diseminada

* RAN <1 × 109/l; Hemoglobina <90 g/l; Plaquetas <100 × 109/l

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Tabla 4Descubrimientos de laboratorio. Si no se marca específicamente, todos los datos se presentan usando frecuencias; los porcentajes correspondientes se presentan entre
paréntesis

En general M-HLH I-HLH MAS-HLH idiopático

Número de pacientes 137 48 61 13 15

Edad mediana en años (rango) 50 (17–87) 60 (18–87) 43 (17–71) 40 (18–78) 55 (19–81)
Hombre (norte) 87 32 40 7 8
Mujer (norte) 50 dieciséis 21 6 7
Criterios HLH 2004
Fiebre 134/137 (98) 47/48 (98) 60/61 (98) 13/13 (100) 14/15 (93)
esplenomegalia 115/133* (86) 42/45 (93) 48/60 (80) 12/13 (92) 13/15 (87)
Citopenias (de al menos dos linajes) 99/135 (73) 42/48 (88) 44/59 (75) 5/13 (38) 8/15 (53)
Neutropenia (ANC<1 × 109/l) Anemia 51/119 (43) 18/42 (43) 23/50 (46) 3/12 (25) 7/15 (47)
(Hemoglobina<90 g/l) Trombocitopenia 97/135 (72) 39/48 (81) 40/59 (68) 8/13 (62) 15/10 (67)
(Plaquetas <100 × 109/l) Hipertrigliceridemia 111/135 (82) 45/48 (94) 52/59 (88) 6/13 (46) 8/15 (53)
(>3 mmol/l) Hipofibrinogenemia (<1,5 g/l) 86/123 (70) 36/44 (82) 35/54 (65) 8/12 (67) 7/13 (54)
52/127 (41) 20/44 (45) 23/56 (41) 3/12 (25) 6/15 (40)
Elevación de ferritina (>500 µg/l) 134/135 (99) 47/48 (98) 59/59 (100) 13/13 (100) 15/15 (100)
Pico de ferritina>10.000 µg/l 100/135 (74) 37/48 (77) 45/59 (76) 9/13 (69) 9/15 (60)
Pico de ferritina>50.000 µg/l 42/135 (31) 11/48 (23) 24/59 (41) 4/13 (31) 3/15 (20)
Ferritina en la presentación inicial, rango de la mediana (µg/l) 6,747 6,696 11,782 4,175 6,373
479–143,210 479–70,100 563–143,210 1.431–15.733 2,175–50,000
Valores pico de ferritina, rango de la mediana (µg/l) 30,281 24,404 39,504 30,554 16,146
479–2,632,220 479–526,259 1,254–2,632,220 1,243–186,833 3.855–188.620
CD25 soluble (sIL-2R) (>2400 U/ml) 103/109 (94) 40/41 (98) 46/47 (98) 7/11 (64) 10/10 (100)
Intervalo de la mediana (U/ml) 7,500 11,298 7,500 5,080 7,015
1,194–108,640 1,194–108,640 2,125–70,300 1,333–26,660 2472–30 000
Actividad de células NK baja o ausente 9/21 (43) 2/2 (100) 6/16 (38) 0/2 (0) 1/1 (100)
Recuento bajo de células NK 29/44 (66) 7/11 (64) 18/26 (69) 2/4 (50) 2/3 (67)
(FACS) Hemofagocitosis+ 81/129 (63) 24/44 (55) 35/57 (61) 8/13 (62) 14/15 (93)
Otro
Elevación de alanina aminotransferasa (ALAT) 111/131 (85) 38/48 (79) 50/56 (89) 13/11 (85) 12/14 (86)
Elevación de ALAT>2,5 ×LSN 75/131 (57) 20/48 (42) 39/56 (70) 8/13 (62) 8/14 (57)
Elevación de aspartato aminotransferasa (ASAT) 123/133 (92) 43/47 (91) 54/58 (93) 12/13 (92) 14/15 (93)
Elevación de ASAT>2,5 ×LSN 98/133 (74) 32/47 (68) 47/58 (81) 8/13 (62) 15/11 (73)
Nivel elevado de bilirrubina total Nivel elevado 90/132 (68) 33/48 (69) 45/57 (79) 5/13 (38) 7/14 (50)
de bilirrubina total >2,5 ×LSN 59/132 (45) 22/48 (46) 30/57 (53) 3/13 (23) 4/14 (29)
Hipoalbuminemia (<35 g/l) 109/111 (98) 39/40 (98) 48/49 (98) 8/8 (100) 14/14 (100)
Albúmina <20 g/l 39/111 (35) 15/40 (38) 19/49 (39) 3/8 (38) 2/14 (14)
Lactato deshidrogenasa elevada 126/133 (95) 45/47 (96) 54/58 (93) 13/13 (100) 14/15 (93)
(LDH) LDH elevada>2.5 ×LSN 97/133 (73) 31/47 (66) 46/58 (79) 8/13 (62) 12/15 (80)
Nivel elevado de proteína C reactiva 129/132 (98) 46/48 (96) 56/56 (100) 13/13 (100) 14/15 (93)

M-HLHHLH asociada a malignidad,I-HLHHLH asociada a infección,MAS-HLHsíndrome de activación de macrófagos,Congreso Nacional Africanorecuento absoluto de
neutrófilos,SIL-2Rreceptor de interleucina-2 soluble,NK-célulacélula asesina natural,FACSClasificación celular activada por fluorescencia,ULNlímite superior de la normalidad

* Un paciente se sometió a esplenectomía antes del diagnóstico de HLH

+
Evaluado morfológicamente en la médula ósea, el bazo o los ganglios linfáticos

aumento de la concentración de bilirrubina se asoció con un mal
resultado (Tabla5). Por análisis multivariante, edad mayor de 50 años
(HR 1,811; IC 95% 1,020-3,217;pags= 0,043), recuento absoluto de
neutrófilos por debajo de 1*109/l (HR 1,861; IC 95% 1,056 – 3,281; pags=
0,032), recuento de plaquetas por debajo de 20*109/l (HR 2,243; IC 95%
1.210 – 4.158;pags= 0,010) y concentración de albúmina por debajo de 20 g/l
(HR 2,606; IC 95% 1,490-4,561;pags= 0,001) fueron predictores independientes
de mala supervivencia global (Tabla6). Repetir el análisis para la muerte
dentro de los 30 días posteriores al diagnóstico de HLH, bajo recuento
absoluto de neutrófilos, plaquetas por debajo de 20*109/l,

13
Revista de Investigación del Cáncer y Oncología Clínica
Figura 1Diagrama de Kaplan-Meier que
muestra la supervivencia general para
diferentes subgrupos de HLH. Los
pacientes con HLH asociado a malignidad
tuvieron la mediana de supervivencia más
corta, aunque no se observaron
diferencias estadísticamente significativas
entre los subgrupos (prueba de rango
logarítmico:pags= 0,077)
y la albúmina por debajo de 20 g/l se asociaron con muerte prematura en el
análisis univariado. El análisis multivariante reveló plaquetas por debajo de
20*109/l (HR 3,446; IC 95% 1,471-8,073;pags= 0,004) y albúmina por debajo de
20 g/l (HR 2,531; IC 95% 1,067-6,005; pags= 0,035) para ser predictores
independientes de muerte temprana dentro de los 30 días posteriores al
diagnóstico de HLH.
Discusión
La linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) constituye un síndrome
hiperinflamatorio grave que surge de un sistema inmunitario
desregulado debido a diversas condiciones desencadenantes. A
pesar de haber sido descrito por primera vez en 1928 por
Tschistowitsch y Bykowa como reticulosis sistémica
(presumiblemente el primer informe) (Tschistowitsch y Bykowa
1928) y 1939 por Scott y Robb-Smith como reticulosis medular
histiocítica (primer informe en inglés) (Bodley Scott y Robb-
Smith1939), la HLH en pacientes adultos se descuidó durante
mucho tiempo. El aumento de la conciencia desarrollado
durante la última década resultó en un número creciente de
publicaciones (Arca et al.2015; Bachier Rodríguez y Ritchie2016;
Berliner et al.2016; Delavigne et al.2014; Fardet et al.2010;
Halacli et al.2016; Li et al.2014,2015; Machaczka et al.2011;
Otrock y Eby2015; Parque et al. 2012; Ramos-Casals et al.2014;
Riviére et al.2014; Schram et al.2016; Tamayan et al.2016). Sin
embargo, solo hay disponibles unas pocas series de casos
sobre HLH en adultos y las partes esenciales de los estándares
de manejo actuales para pacientes adultos (es decir, criterios de
diagnóstico, protocolos de tratamiento) están adaptadas de
13
 Revista de Investigación del Cáncer y Oncología Clínica

Tabla 5Análisis univariado de posibles predictores de mortalidad

Factor pronóstico En general Muerte dentro de los 30 días

HORA IC del 95 % Significado HORA IC del 95 % Significado

Edad >50 años 1.994 1.214–3.276 0.006* 1.838 0,841–4,014 0.127

Género masculino vs. 1.032 0,628–1,695 0.902 0.737 0,345–1,574 0.430
femenino Neutrófilos <1*109 1.970 1.162–3.341 0.012* 2.615 1.108–6.171 0.028*
/l Hemoglobina<8,2 g/dl 1.750 1.070–2.862 0.026* 1.471 0,682–3,170 0.325
Plaquetas <20*109/l 2.133 1.270–3.583 0.004* 3.646 1.711–7.768 0.001*
Fibrinógeno≤1,5 g/l 1.042 0,631–1,723 0.872 0.633 0,273–1,466 0.286
Ferritina >10.000 µg/l 2.025 1.034–3.965 0.040* 1.216 0,491–3,012 0.673
Presencia de hemofagocitosis 0.674 0,407–1,116 0.125 0.654 0,298–1,433 0.288
Albúmina<20 g/l 2.318 1.386–3.877 0.001* 2.868 1.273–6.461 0.011*
Bilirrubina aumentada más de cinco veces 2.272 1.395–3.700 0.001* 1.576 0,741–3,352 0.238

HORAcociente de riesgo,CIintervalo de confianza

* Indica valores estadísticamente significativos

Tabla 6 Analisis multivariable trasplante de células madre (Delavigne et al.2014; Lehmberg et

al.2015).
Cociente de riesgo IC del 95 % Significado
Es de destacar que las condiciones subyacentes, como infecciones o
Sobrevivencia promedio tumores malignos, por sí solas pueden conducir al cuadro clínico de HLH si no
Edad >50 años 1.811 1.020–3.217 0.043* se controlan adecuadamente; además, las infecciones también pueden actuar
Neutrófilos <1*109/l 1.861 1.056–3.281 0.032* como desencadenantes en pacientes con trastornos autoinflamatorios o
Hemoglobina<8,2 g/dl 1.133 0,614–2,090 0.689 malignos preexistentes.
Plaquetas <20*109/l 2.243 1.210–4.158 0.010* Más recientemente, los informes de síndromes de liberación de
Ferritina >10.000 µg/l 1.381 0,645–2,960 0.406 citoquinas debido a inmunoterapias celulares y biespecíficas que
Albúmina <20 g/l 2.606 1.490–4.561 0.001* involucran células T se enfocaron, ya que comparten aspectos
Más de cinco veces 1.323 0,693–2,526 0.396 fisiopatológicos de HLH y se presentan con un fenotipo clínico
aumento de la bilirrubina
similar (Lee et al.2014; Teachey et al.2013). En nuestra cohorte, las
Muerte dentro de los 30 días
entidades desencadenantes estuvieron en línea con la literatura,
Neutrófilos <1*109/l 1.746 0,708–4,304 0.226
siendo las infecciones (44,5%) y las neoplasias malignas (35%) las
Plaquetas <20*109/l 3.446 1.471–8.073 0.004*
más frecuentes. En la HLH desencadenada por malignidad, el
Albúmina <20 g/l 2.531 1.067–6.005 0.035*
linfoma, especialmente de origen linfoide B, fue el desencadenante
CIIntervalo de confianza predominante. Esto contrasta con los países asiáticos, donde los
* Indica valores estadísticamente significativos linfomas de células T, de acuerdo con su mayor prevalencia, son el
subtipo de linfoma más común en la HLH asociada a malignidad
(Han et al. 2007; la rosa2015a; Li et al.2014).
Directrices de HLH pediátrica. Por lo tanto, se estableció un En la HLH asociada a infección, las infecciones virales, especialmente
registro nacional que incluye un servicio de consultoría con virus del herpes como EBV o CMV, fueron las más comunes. En
asociado para recopilar casos de pacientes adultos con HLH y varios pacientes se identificaron infecciones bacterianas, fúngicas o
contribuir a una mejor comprensión y mejor manejo clínico de parasitarias (Tabla2). Curiosamente, en tres pacientes la leishmaniasis
este síndrome raro y aún a menudo fatal. Este registro es parte visceral fue la enfermedad desencadenante. Dos de los pacientes
de una campaña para sensibilizar a los médicos en Alemania afectados estaban inmunodeprimidos por tratamiento previo con
sobre la posible HLH. biológicos. En uno de los tres pacientes, la leishmaniasis fue
La HLH en adultos surge de varias condiciones subyacentes, como se diagnosticada por reacción en cadena de la polimerasa (PCR), mientras
demuestra en una descripción general de Ramos-Casals (Ramos-Casals et al. que la morfología de la médula ósea fue negativa para amastigotes
2014). Teniendo en cuenta los datos de casi 2200 pacientes de series de casos intracelulares de Leishmania. Por lo tanto, se recomienda
publicadas, las infecciones y los tumores malignos fueron los encarecidamente incluir la PCR de Leishmania en el estudio de
desencadenantes más comunes, seguidos de las enfermedades autoinmunes/ diagnóstico de la médula ósea para proteger de manera segura a los
autoinflamatorias. La HLH también puede surgir durante o después de la pacientes de la inmunosupresión dañina. El tratamiento específico con
quimioterapia, o en el contexto de un órgano o anfotericina liposomal está disponible (Bode et al.2014). En nuestro
registro, un paciente era refugiado de Albania y dos pacientes eran

13
Revista de Investigación del Cáncer y Oncología Clínica
Turistas alemanes que regresan de Mallorca y Creta. Para evaluar el
riesgo de exposición potencial a la leishmania, se puede acceder a los
mapas de distribución endémica de la Organización Mundial de la Salud
(OMS) a través dehttps://www.who.int. La colaboración con infectólogos
clínicos es obligatoria.
La HLH asociada a Leishmania demuestra lo importante que es
identificar la enfermedad de base y no conformarse con el diagnóstico
“HLH”. La experiencia en una serie pediátrica francesa de HLH, en la que
tres niños recibieron etopósido con el diagnóstico de HLH de origen
desconocido, y el curso clínico de uno de los pacientes de nuestro
registro, que recibió etopósido después de Leishmania, fue excluido solo
por la morfología de la médula ósea (sin pruebas de PCR). ), destaca el
riesgo de tratar la HLH según protocolos estándar sin considerar el
tratamiento específico de la enfermedad desencadenante. Esto también
puede ser un desafío cuando los linfomas que desencadenan HLH están
enmascarados por infiltrados inflamatorios en muestras de tejido de
ganglios linfáticos, hígado, bazo o piel, lo que impide que el patólogo
detecte el componente de tejido maligno. Por lo tanto, es fundamental
continuar con la reevaluación diagnóstica secuencial mediante estudios
de imagen, pruebas de laboratorio y biopsias de tejido junto con el
tratamiento continuo. En algunos casos, se ha demostrado que la
esplenectomía desenmascara los linfomas a pesar de los estudios de
imágenes no informativos, incluido el PET-scan (Jing-Shi et al.2015).
En general, el tratamiento de HLH se basa en tres columnas:
(a) inmunosupresión con dexametasona ± inmunoglobulinas
polivalentes y, si es necesario, reducción más agresiva de las células
inmunitarias con etopósido, globulina antitimocítica o alemtuzumab
para interrumpir la activación inmunitaria patológica, (b) medidas
clásicas de medicina de cuidados intensivos para mantener la función
orgánica y prevenir sangrado, y (c) terapia específica dirigida por
desencadenantes, es decir, quimioterapia, agentes antimicrobianos o
neutralización de citoquinas. Las estrategias de tratamiento en adultos
abarcan componentes principales adaptados de protocolos
desarrollados para el control de la HLH primaria en niños (es decir,
protocolo HLH-94 y HLH-2004), pero se adaptan al paciente individual,
según la gravedad de la HLH y el desencadenante subyacente (La Rosa
2015b). Las próximas estrategias incluyen terapias más específicas [es
decir, anticuerpos como tocilizumab (Teachey et al.2013), el anticuerpo
interferón-gamma emapalumab (Jordan et al.2015), moléculas pequeñas
como el inhibidor de Jak1/2 ruxolitinib (La Rosee2016; Pecado y Zangardi
2017) o adsorción de citocinas, que se utilizó con éxito en tres de
nuestros pacientes. Este último tratamiento podría ser útil para salvar el
tiempo que transcurre desde la insuficiencia orgánica dependiente de
citoquinas, lo que excluye el tratamiento citotóxico, hasta el tratamiento
causal definitivo (Frimmel et al.2014; Greil et al.2017). La intensidad de la
inmunosupresión en el protocolo pediátrico HLH-1994 no es adecuada ni
necesaria en la mayoría de los pacientes adultos con HLH (Bergsten et al.
2017; Ehl et al.2018). Parece bastante recomendable evitar la
inmunosupresión prolongada, en particular para reducir el riesgo de
infecciones posteriores. Episodios de fiebre después de
inmunosupresión dirigida por HLH
requieren una evaluación cuidadosa de posibles infecciones secundarias para
evitar dañar los tratamientos de rescate de HLH.
La presentación clínica primaria en nuestra cohorte fue variable.
Además de una tríada que consiste en fiebre,
hepatoesplenomegalia y citopenia (62% de nuestros pacientes), los
pacientes presentaron insuficiencia renal, disfunción hepática (es
decir, bilirrubina elevada, albúmina baja, trastorno de la
coagulación), síntomas neurológicos (alteración de la conciencia,
convulsiones) o complicaciones hemorrágicas. Cabe señalar que la
prueba histológica o citológica de hemofagocitosis no se requiere
necesariamente para diagnosticar HLH a pesar de ser la
característica epónima. En varios estudios faltaba la
hemofagocitosis en hasta el 40% de los pacientes (Otrock y Eby2015
; Riviére et al.2014). En nuestra cohorte, solo el 63% de los pacientes
presentaron hemofagocitosis según valoración del patólogo
respectivo. Por otro lado, la hemofagocitosis también puede
aparecer en sepsis o trastornos reumatológicos, reduciendo su
especificidad por HLH (Gupta et al.2008). Quizás criterios
morfológicos más rigurosos como los propuestos por Gars et al.
podría ayudar a diferenciar entre HLH y otras condiciones
inflamatorias. En este estudio de 78 pacientes con o sin HLH, la HLH
estuvo fuertemente asociada con la hemofagocitosis de
granulocitos, eritrocitos nucleados y al menos un hemofagocito que
engulle múltiples células nucleadas (Gars et al.2018). Futuros
estudios deberían verificar estos hallazgos y su factibilidad en la
evaluación de HLH potencial.
La diversidad de cuadros clínicos en adultos con HLH a menudo conduce a
un diagnóstico tardío y presumiblemente a un alto número de casos no
informados, ya que la mayoría de los síntomas antes mencionados se
encuentran en una variedad de otras enfermedades (Lachmann et al.2018). En
el análisis de nuestros datos, la mediana de tiempo hasta el diagnóstico fue de
10 días. Sin embargo, en alrededor del 20% de los pacientes, el tiempo hasta
el diagnóstico fue superior a 3 semanas, lo que destaca las dificultades para
reconocer la HLH a tiempo. Las señales de alerta son fiebre persistente a
pesar de la terapia antibiótica amplia y citopenia, o un cuadro clínico similar a
la sepsis, sin patógenos detectados y solo una respuesta deficiente al
tratamiento antiinfeccioso.
Las concentraciones de ferritina muy elevadas son un sello distintivo
en HLH. En nuestro estudio, prácticamente todos los pacientes tenían
ferritina elevada (99%), y el 74% de los pacientes tenían concentraciones
máximas superiores a 10.000 µg/l, mientras que el 31% incluso tenían
una concentración máxima de ferritina superior a 50.000 µg/l. Estos
hallazgos están de acuerdo con otros estudios que sugieren que las
concentraciones de ferritina superiores a 2000 µg/l podrían ser más
específicas que el umbral utilizado en los criterios HLH-2004 (Fardet et al.
2010; Otrock y Eby2015; Parij et al.2014; Schram et al.2016). Por lo tanto,
la ferritina extremadamente alta en ausencia de un trastorno conocido
del metabolismo del hierro, hemólisis o transfusiones múltiples debería
conducir a la evaluación de una posible HLH, a pesar de la especificidad
limitada en adultos (Allen et al. 2008; Otrock et al.2017; Schram et al.
2015). Además de la ferritina, el receptor de interleucina-2 soluble es una
herramienta útil de diagnóstico y seguimiento, que también podría tener
efectos pronósticos.
13

importancia (Hayden et al.2017; Zhang et al.2011b). Se ha sugerido
que una relación alta entre sIL-2R y ferritina es un marcador
potencial para la HLH asociada con el linfoma y podría ayudar a
diagnosticar pacientes con linfoma aún no detectado (Lin et al.2017;
Tsuji et al.2014). Con base en la literatura publicada y la experiencia
de nuestro registro, recomendamos encarecidamente una
búsqueda exhaustiva de posibles linfomas en pacientes con HLH
que presenten niveles marcadamente elevados de sIL-2R.
En este contexto, el HScore puede ser una valiosa herramienta
complementaria para los médicos si se sospecha de HLH. La
puntuación fue desarrollada por un grupo de trabajo francés en
2014 para evaluar la probabilidad de tener síndrome
hemofagocítico reactivo y para distinguir la HLH de otras afecciones
médicas como la sepsis (Fardet et al.2014). La disponibilidad
gratuita en línea, la graduación de los parámetros de laboratorio y
la exclusión de pruebas elaboradas, por ejemplo, la actividad de las
células NK, son las principales ventajas de la puntuación. En nuestra
cohorte, encontramos una fuerte correlación entre los criterios
HScore y HLH-2004 (r=0.75,pags<0,001), y el 89% de los pacientes
tenían una probabilidad superior al 90% de HLH según el HScore
(Figura 2 complementaria). Como su cálculo es fácil y solo toma
unos minutos, se recomienda el uso del HScore además de los
criterios HLH-2004 al evaluar pacientes con sospecha de HLH.
La actividad de las células NK se probó en una proporción de
nuestros pacientes. Sin embargo, las pruebas funcionales (es decir,
ensayos de desgranulación o expresión) solo pueden ser recomendables
en pacientes seleccionados, es decir, en pacientes varones jóvenes con
HLH asociada con EBV, HLH-recaída o en pacientes con sospecha de
inmunodeficiencia primaria (es decir, albinismo) (Lehmberg y Ehl2013).
Si se encuentran resultados patológicos, se sugiere un análisis genético
posterior, para no perder casos con enfermedad hereditaria de inicio
tardío. Estudios previos demostraron que las mutaciones en los genes
que predisponen a la HLH están presentes en hasta el 10 % de los
pacientes adultos con HLH (Wang et al.2014; Zhang et al.2011a). En
nuestro registro, cinco pacientes mostraron mutaciones genéticas
asociadas a HLH, un número que posiblemente subestima el valor real,
ya que solo se analizó una proporción de pacientes. Además de las
mutaciones causantes de enfermedades conocidas, se han descrito
mutaciones monoalélicas en genes relacionados con HLH en pacientes
afectados; sin embargo, su impacto en el desarrollo de HLH no está
completamente claro. En un informe del registro italiano de HLH, Cetica
et al. encontraron mutaciones monoalélicas en 43 de 426 pacientes
analizados (10,1%) y postularon una posible influencia en la patogenia
de la HLH (Cetica et al.2016). Cabe destacar que la mutación monoalélica
de la perforina A91V ocurre en hasta el 9 % de los individuos sanos y,
dado que la incidencia acumulada de HLH es mucho más baja, no puede
considerarse genéticamente causante del desarrollo de HLH (Busiello et
al.2006; Zur Stadt et al.2004).
A pesar de los avances en las estrategias de tratamiento, el pronóstico en
la HLH del adulto sigue siendo malo. En análisis previos, se informaron tasas
de mortalidad por HLH de hasta el 75 % (Parikh et al.2014; Schram et al.2016;
Shabbir et al.2011). En nuestra cohorte, el total
13
Revista de Investigación del Cáncer y Oncología Clínica
la tasa de mortalidad fue del 51% (67/131). Según varios estudios,
los pacientes con LHH asociada a neoplasia maligna tienen el peor
pronóstico (Machaczka et al.2011; Otrock y Eby2015; Parij et al.2014;
Shabbir et al.2011; Tamayan et al. 2016). Un resumen
proporcionado por Daver et al. encontraron una mediana de
supervivencia entre 1,2 y 2,4 meses para pacientes con HLH
asociada a malignidad (Daver et al.2017). En consecuencia, los
pacientes con malignidad subyacente tuvieron la mediana de
supervivencia más corta en nuestra cohorte, mientras que los
pacientes con HLH sin malignidad tendieron a tener un mejor
pronóstico, aunque no hubo significación estadística (Fig.1).
Se han descrito varios factores de pronóstico adverso, como el sexo
masculino, la edad avanzada, la malignidad, el recuento bajo de
plaquetas o la albúmina baja, en la HLH del adulto (Arca et al.2015; Li et
al.2014; Oto et al.2015; Otrock y Eby2015; Parij et al.2014). En nuestro
estudio, edad superior a 50 años, recuento de neutrófilos inferior a 1*10
9/l, plaquetas por debajo de 20*109/l, y albúmina por debajo de 20 g/l
predijeron una mala supervivencia global. Estos factores pronósticos,
junto con el desencadenante subyacente y la extensión de las
alteraciones de laboratorio, podrían ayudar a clasificar a los pacientes
con HLH en diferentes grupos de riesgo. Esto permitirá adaptar la
terapia dirigida a la HLH y ajustar la terapia dirigida por
desencadenantes, es decir, el uso temprano de etopósido en casos de
HLH grave o la consolidación con trasplante autólogo de células madre
en pacientes con HLH asociada a linfoma.
En total, nuestro estudio incluye un número relativamente grande de
pacientes de 44 instituciones diferentes y, por lo tanto, actualmente
proporciona la mejor descripción general sobre HLH en adultos en
Alemania. La principal limitación surge de la adquisición y el análisis de
datos retrospectivos.
La HLH en adultos es clínicamente muy heterogénea con pacientes
que se presentan en prácticamente todas las subdisciplinas según los
síntomas iniciales y la etiología. Con el aumento de la edad, el linfoma se
convierte en el desencadenante más frecuente de HLH, aunque la
prueba histológica de linfoma a menudo queda enmascarada por la
linfoproliferación asociada a HLH. La alta sospecha y la búsqueda
incesante de la enfermedad subyacente, junto con el diagnóstico y la
atención interdisciplinarios, son las piedras angulares para revertir el
pronóstico sombrío de la HLH. Se necesita más investigación cooperativa
para estudiar sistemáticamente este síndrome raro y definir algoritmos
de tratamiento óptimos, incluidas nuevas terapias dirigidas (es decir,
agentes biológicos).
AgradecimientosFinanciamiento de acceso abierto proporcionado por
Projekt DEAL. Sebastian Birndt recibió el apoyo del Centro Interdisciplinario de
Investigación Clínica de Jena (IZKF). El registro HLH fue financiado por Grant
2014 KN 0024 del Thüringer Aufbaubank.
Cumplimiento de normas éticas
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener conflictos de intereses.
Aprobación éticaEste estudio fue aprobado por el comité de ética de la
Universidad Friedrich-Schiller de Jena (3728–03/13) y se llevó a cabo en
Revista de Investigación del Cáncer y Oncología Clínica
de acuerdo con la Declaración de Helsinki de 1964 y sus enmiendas posteriores. Se
obtuvo el consentimiento informado por escrito de los pacientes antes de la
inscripción, el análisis genético y la entrada de datos.
Acceso abiertoEste artículo tiene una licencia internacional de Creative
Commons Attribution 4.0, que permite el uso, el intercambio, la adaptación, la
distribución y la reproducción en cualquier medio o formato, siempre que se
otorgue el crédito correspondiente al autor o autores originales y a la fuente,
se proporcione una enlace a la licencia Creative Commons, e indicar si se
realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo
están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se
indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está
incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está
permitido por la regulación legal o excede el uso permitido, deberá obtener el
permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia
de esta licencia, visitehttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Anexo: Centros participantes
Universitätsklinikum Aquisgrán—J. Panse, B. Voss, D. Goy.
Klinikum Augsburgo—K. Hirschbühl.
Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow-
Klinikum—O. Penack.
Vivantes Auguste-Viktoria-Klinikum Berlín—M. Muller,
H. Stocker.
Evangelisches Klinikum Bethel, Bielefeld—F. Weißinger.
Medizinische Universitätsklinik
Knappschaftskrankenhaus Bochum—R. Schroers.
Klinikum Chemnitz—R. Herbst, A. Morgner.
Krankenhaus Dornbirn—W. Bair.
Clínica de Dortmund—M. Unnewehr. HELIOS Klinikum
Erfurt—H. Sayer. Universitätsklinikum Erlangen—S.
Krause, E.Hofmann. Clínica Esslingen—M. Geissler.
Klinikum Fráncfort Höchst—F. Scholten.
Universitätsklinikum Freiburg—S. Ehl, F. Röther.
Universitätsklinikum Gießen—F. Ohliger, J. Trauth.
Universitätsmedizin Göttingen—D. Burghardt.
Universitätsmedizin Greifswald—M. Lerch, C. Hirt.
Universitätsklinikum Halle (Saale)—T. Weber.
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf—S. Schliffke,
Christina Dicke.
Clínica Heidenheim—M. Müller. Universitätsklinikum
Schleswig–Holstein Kiel—M. Ritgen, D. Schewe.
Universitätsklinikum Köln—S. Kramer.
St. Marien- und St. Annastiftskrankenhaus
Ludwigshafen—P. Meier.
Universitätsmedizin Mainz—P. Wolfinger. Städtisches
Klinikum München Schwabing—M. Stark. Klinikum der
Universität München, Standort Großhadern—M.
Subklewe, V. Bücklein.
Rotkreuzklinikum München—M. Hentrich.
Gemeinschaftspraxis für Hämatologie und Onkologie
Münster—R. Liersch.
Universitätsklinikum Münster—B. Baumgarten, A.
Schulze, M. Mohr.
Klinikum Núremberg Nord—S. vestidor
Kl inikum Er nst von Bergmann Potsdam—G.
Maschmeyer, F. Rothmann.
Krankenhaus Barmherzige Brüder Ratisbona—J.
Braess.
Universitätsklinikum Ratisbona—T. Lange, M. Grube,
M.Fante.
Universitätsmedizin Rostock—D. Gläser, J. Lakner, M.
Bärenklau.
Clínica Sindelfingen-Böblingen—M. Ritter.
Universitätsklinikum Tübingen—R. Riessen, M.Haap.
Universitätsklinikum Ulm – A. Viardot.
Schwarzwald-Baar Klinikum Villingen-Schwenningen—
M. Henkes.
Clínica Wels-Grieskirchen—S. Asaltante. HELIOS Dr.
Horst Schmidt Kliniken Wiesbaden—N. Frickhofen, B.
Jung.
Rems-Murr-Kliniken Winnenden—S. Parmentier.
Klinikum Wolfsburgo—S. Neumann.
Heinrich-Braun-Klinikum Zwickau—S. Graupner.
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sangre-2004-02-0733. (Respuesta del autor 1910)
Nota del editorSpringer Nature se mantiene neutral con respecto a los
reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

afiliaciones

Sebastián Birndt1· Tomás Schenk1· Babett Heinevetter1· Frank M. Brunkhorst2· Georg Maschmeyer3· Frank
Rothman3· Tomás Weber4· Markus Muller5· Jens Panse6· Olaf Penack7· Roland Schroers8· Jan Braess9· Norberto
Frickhofen10· Stephan Ehl11· Grita Janka12· Kai Lehmberg12· Mathias W. Pletz13· Andreas Hochhaus1· Thomas Ernst1
· Paul La Rosée14

1 8
Klinik für Innere Medizin II, Abt. Hämatologie und Intern.
Onkologie, Universitätsklinikum Jena, Jena, Alemania
2 9
Zentrum für Klinische Studien, Universitätsklinikum Jena,
Jena, Alemania
3 10
Klinik für Hämatologie, Onkologie u. Palliativmedizin,
Klinikum Ernst Von Bergmann, Potsdam, Alemania
4 11
Klinik für Hämatologie und Onkologie, Universitätsklinikum
Halle (Saale), Halle, Alemania
5 12
Zentrum für Infektiologie und HIV, Vivantes
Auguste-Viktoria-Klinikum, Berlín, Alemania
6 13
Klinik für Hämatologie, Onkologie, Hämostaseologie und
Stammzelltransplantation, Uniklinik RWTH Aachen, Aachen,
Alemania 14
7
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie,
Onkologie und Tumorimmunologie, Charité
Universitätsmedizin, Berlín, Alemania
Hämatologie und Onkologie, Universitätsklinikum
Knappschaftskrankenhaus, Bochum, Alemania
Onkologie und Hämatologie, Krankenhaus Barmherzige
Brüder, Ratisbona, Alemania
Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin, HELIOS Dr.
Horst Schmidt Kliniken, Wiesbaden, Alemania
Centrum für Chronische Immundefizienz (CCI),
Universitätsklinikum Freiburg, Freiburg, Alemania
Pädiatrische Hämatologie und Onkologie,
Universitätsklinikum Eppendorf, Hamburgo, Alemania
Institut für Infektionsmedizin und Krankenhaushygiene,
Universitätsklinikum Jena, Jena, Alemania
Klinik für Innere Medizin II, Hämatologie, Onkologie,
Immunologie, Infektiologie und Palliativmedizin,
Schwarzwald-Baar Klinikum, Klinikstr. 11,
78052 Villingen-Schwenningen, Alemania

13