Jorge Téllez-Vargas, MD

Microbiota, serotonina y
respuesta inmune
Microbiota humana

90% de más de 5000 artículos publicados en PubMed

en los últimos cinco años

Microbioma o Microbiota (piel, intestinos)

1014 microorganismos intestinales:

10 veces el número de células humanas
150 veces más genes que el genoma humano

2012: Human Microbioma Project (NIH)

Mas de un millón de dólares

Evrensel A, et al. Clin Psychopharmacol Neurosci 2015 * Consortium Human Microbiome Project. PLoS One 2012
Microbiota humana

El intestino fetal es estéril.

Su colonización durante y después del parto la realiza la

Microbiota materna (Escherichia coli, Staphylococcus, Streptococcus)
y a través de la leche materna (Staphylococcus, Bifidobacterium, y
Lactobillus)

La Microbiota en el intestino humano adulto corresponde

a un kilo de bacterias, virus, protozoos, hongos y las archaea

Funciones esenciales: digestión de alimentos, síntesis de vitaminas,

síntesis de neurotransmisores y lucha contra patógenos

Latalova K, et al. Psychiatria Dan 2017

 Microbiota intestinal humana

Contiene más de 1000 especies y 7000 subespecies,

40000 bacterias

Lactobacillus y Bifidobacterium: glutamato monosódico (GABA)

Escherichia coli, Bacillus, Saccharomyces: Noradrenalina
Candida, Streptococcus, E. coli, Enterococcus: Serotonina
Bacillus, Serratia: Dopamina

Bifidobacterium infantis: niveles de triptófano

Lactobacillus acidophilus: expresión receptores canabinoides

Human Microbioma Project (2012)

Evrensel A, et al. Clin Psychopharmacol Neurosci 2015 * Consortium Human Microbiome Project. PLoS One 2012
Ratones Germ-free

Respuesta intensa del eje HPA al estrés que revierte

con bifidobacterium infantis en fases tempranas

Menor expresión del BDNF en hipocampo y corteza cerebral

Alteración de memoria y aprendizaje

Alteración de varios neurotransmisores: serotonina, dopamina,

noradrenalina, GABA y acetilcolina

Sudo N, et al. J Physiol 2004 * Lyte M. PloS Pathog 2013

Ratones Germ-free
El estrés altera la barrera intestinal y permite el paso de
bacterias al torrente sanguíneo

Reacción proinflamatoria: IL-1 e IL-6

Muestran evitación social: prefieren la jaula vacía

que revierte con la colonización intestinal

Anomalías en el funcionamiento del eje intestino- Microbiota -cerebro

subyacen en los problemas de sociabilidad

Desbonnet L, et al. Mol Psychiatry 2014 * Nemani K, et al. Biol Psychiatry 2015
El eje cerebro-sistema digestivo
 Los receptores PRR (tipo Toll, TLR)
localizados en los fagocitos y las neuronas
reconocen los PAMPS y producen citoquinas
Las células dendríticas subepiteliales
capturan bacterias en el lumen y las empacan
en exosomas que son transferidos a las células T
por vía linfática

Los AD estimulan la producción de IL-10

e inhiben la producción de citoquinas
Igual acción con Lactobacillus rhammosus

PRR: Receptores de reconocimiento de patrones

PAMPS: Patrones moleculares asociados a patógenos
GLP-1: péptido similar al glucagón

Sherwin E, et al. CNS Drugs. 2016 * Evrensel A, et al. Clin Psychopharmacol Neurosci 2015 * Neutra MR, et al. Nature Rev Immunology 2006
Papel del nervio vago

Facilita la comunicación bidireccional entre cerebro

y la microbiota intestinal

Posee receptores específicos para péptidos/hormonas

como NPY, CCK y GLP-1

El estrés produce hiperactividad vagal y del SNS

que acompañan un estado proinflamatorio

La microbiota es capaz de activarlo y desencadenar

respuestas fisiológica y comportamental

La vagotomía bloquea los efectos de los probióticos

Sherwin E, et al. CNS Drugs. 2016 * Gold PW. Molecular Psychiatry 2015
Funciones de la Microbiota

• Protección directa de la barrera intestinal

• Participación en antioxidación local y sistémica
y reducción de la peroxidación de lípidos
• Mejoramiento del estado nutricional:
Ácidos grasos omega 3, minerales, fotoquímicos dietarios
• Producción directa y regulación de neurotransmisores: serotonina, GABA
• Prevención de las alteraciones del estrés sobre la Microbiota
• Activación directa de las vías neurales entre intestino y cerebro

Logan AC, et al. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2016

Funciones de la Microbiota

• Limitación de la producción de citokinas inflamatorias

• Modulación de factores neurotróficos: BDNF
• Limitación de la mala absorción de carbohidratos
• Limitación de la población bacteriana gastrointestinal
• Reducción de la carga amina/toxina urémica
• Limitación de patógenos intestinales: Helicobacter Pylori
• Propiedades analgésicas

Logan AC, et al. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2016

Microbiota y neurodesarrollo
Factores en el desarrollo de la microbiota

Borre Y, et al. Trends Mol Med 2014 * Mayer EA, et al. J Clin Invest. 2015
 Microbiota y neurodesarrollo
Cambios a nivel neuronal y estabilidad de la organización bacteriana

Alergias, Asma
T. Intestinales
Obesidad, Diabetes
Dieta materna
Flora oral
Estrés prenatal
Infecciones maternas

Borre Y, et al. Trends Mol Med 2014

Microbiota y Estrés
Mayer EA, et al. J Clin Invest 2015
Serotonina, ansiedad y Microbiota

Papel de la serotonina Síndrome de Intestino irritable

• Actúa como señal en el eje BG • Alteración de la microbiota
• Depósitos en células enterocromafines • Aumento permeabilidad intestinal
• Regula permeabilidad intestinal • Síntomas depresivos y ansiosos
• Regula expresión de ocludina (SII) • Compromiso atención y memoria visoespacial
• Los receptores TLR inhiben SERT • Mayor frecuencia en individuos ansiosos

Collins SR, et al. Nat Rev Microbiol 2012 * Kelly JR, et al. Front Cel Neurosci 2015
 Microbiota y serotonina

Microbiota
Regulación
Niveles bajos de 5-HT disminuyen motilidad intestinal.
Indigenous spore-forming bacteria (Sp) La colonización de ratones GR aumenta el tránsito
intestinal

La 5-HT es producida por las células enterocromafines

(90% de la reserva de 5-HT)
Tph
Chga
Control de la motilidad intestinal, reflejos secretores,
Cromogranina A agregación plaquetaria, desarrollo óseo, función cardíaca
Serotonina en la regulación de las respuestas inmunes

5-HT actúa sobre la transducción sensorial de la mucosa,

como respuesta a la presión y los estímulos luminales
derivados de la dieta y las bacterias

Gen Chga

Ridaura V, Belkaid Y. Cell 2015 * Yano JM, et al. Cell 2015 * Jin DC, et al. World J Gastroenterol 2016
Microbiota y serotonina

Los estudios con gemelos, agregacion familiar y

epidemiológicos, muestran existencia de polimorfismo
del SERT (L/L) en pacientes con SII

Las anormalidades en la expresión del SERT

desorganizan el sistema de señales de 5-HT

El aumento de las respuestas inmune e inflamatoria

disminuyen la expresión del SERT

Los ISRS son efectivos en el tratamiento del síndrome

Jin DC, et al. World J Gastroenterol 2016

Cuando se lesiona la barrera …
Cambios en flora intestinal
Estimulación inmunológica
Cambios neurales (vía nervio vago)
Metabolismo del triptófano
Respuesta intestinal hormonal
Cambios en plasticidad neuronal: BDNF

Enfermedad intestinal
Síntomas sistémicos
Microrganismos, proteínas bacterianas neuroactivas, lipopolisacáridos

Modificada de Coskun M. Front Med Gastroenterology 2014

 Cuando se lesiona la barrera …

Estresor
Trastornos afectivos
fatiga, insomnio
depresión

Clark A, Mach N. J Int Soc Sport Nutr 2016

Cuando se lesiona la barrera …

Estrés y desarrollo de la microbiota

• CRF aumenta permeabilidad intestinal
• Separación materna disminuye Lactobacillus
• Aumenta las proteobacterias (E. coli)
• El estrés altera la flora vaginal de la madre
• Hijos de madres estresadas mas síntomas GI
• DNA bacterial en suero de depresivos
• Alcohol produce cambios en flora intestinal

Savidge TC. Front Cell Neurosci 2016 *Kelly JR, et al. Front Cel Neurosci 2015
Microbiota y obesidad

Patterson E, et al. Postgrad Med J. 2016 * Zhou L, Foster JA. Neuropsychiatry Dis Treat. 2015
Conclusiones
Borre Y, et al. Trends Mol Med 2014
Sommer F & Bäckhed F. Nature Rev Microbiol 2013
Thakur AK, et al. J Pharmacol Clin Toxicol 2014
 (1901-1982)
↓ Luz natural; porción azul diurna
↓ Oscuridad en la noche
↓ Actividad física en ambientes naturales
↓ Contacto visual con diversos entornos naturales
↓ Procesamiento auditivo de sonido naturales (biodiversidad)
↓ Ingesta de alimentos poco procesados; fitoquímicos
↓ Contacto con microbios no patógenos
↓ Estimulantes olfativos naturales (fintoncidas) Terapia del bosque
↓ Oportunidades para la privacidad y la salud
↓ Carga relativa de partículas áreas cargadas negativamente
↓ Oportunidad de funcionar o dormir en ambientes que
aún no han sido alterados por el hombre

Logan AC, et al. J Physiol Anthropol 2015

Un medio ambiente saludable es necesario para la salud humana
La degradación del ambiente natural incrementa las enfermedades físicas y mentales

Prescott SL, Logan AC. Int J Environ Res Public Health. 2016
Muchas gracias por su atención.
tellezjorge@hotmail.com