TALLER BIOLOGÍA MOLECULAR

Los interferones tipo III son considerados los primeros respondedores a los patógenos que ingresan
a través de las barreras naturales, siendo esenciales en la respuesta inmune innata, pero actuando
molecularmente sobre la respuesta inmune adaptativa. Los interferones tipo III pueden controlar
una serie de agentes infecciosos clínicamente importantes como los virus de la influenza, Virus de
la Hepatitis C, Norovirus, Rotavirus, Zika, virus del Nilo, Dengue y posiblemente VIH.
Dentro de los interferones tipo III, el Interferón Lambda 4 (INF λ 4), llama la atención, por su papel
paradójico en la respuesta inmune contra virus. Pues si bien es cierto que los interferones
“interfieren” con la patogenicidad causada por los virus y por tanto protegen de enfermedades
virales, el genotipo DG que produce IFNL4 mantiene la persistencia del virus, mientras que la
mutación tipo INDEL, que impide la correcta síntesis del interferón, se ha asociado con resolución
espontánea de la hepatitis C.
El objetivo de este taller, es comprender el proceso molecular de síntesis del IFNL4 y su asociación
con la paradoja funcional de esta proteína.
Los genes del INFL4 se encuentran en el cromosoma 19, en la región q13.12 q13.13 entre el INFL3
y el INFL2. El gen contiene 5 exones, El SNP rs368234815 (INF λ 4) se encuentra en el exón 1 del
gen INFλ4. La proteína completa consta de 179 aminoácidos.
1. En qué consiste la variabilidad genética?
2. Investigue en qué consisten las mutaciones genéticas y cromosómicas, cuáles son sus
consecuencias y cómo se investigan:
3. Utilizando la base de datos del NCBI, encuentre la secuencia de los aminoácidos de este
interferón.
La variante del rs368234815 DeltaG/TT se encuentra en el exón 1. La variante Delta G (DG), crea
un marco de lectura abierto que permite que se produzca la proteína del IFNL4 de longitud
completa, mientras que, la inserción del alelo TT alternativo, da como resultado un cambio en el
marco abierto en la posición del aminoácido 22 que termina prematuramente la proteína. De esta
forma el alelo TT produce péptidos 51, 75 y 123 aminoácidos que están sujetos a una
descomposición mediada sin sentido, lo que disminuye el nivel de expresión del interferón y los
polipéptidos no tienen una función biológica conocida.
4. Utilizando la base de datos del NCBI, busque la secuencia del mRNA del Interferón
Lambda 4, de las dos variantes, revise la información e identifique la diferencia.
5. Con la secuencia del RNAmensajero, obtenga la secuencia de aminoácidos, utilizando el
código genético.
6. Identifique las variante Inserción de T para el aminoácido 22, e identifique qué ocurre.
Lo interesante es que entre todas las regiones cromosómicas que contienen genes de interferón
humano, la región del interferón lambda ha sufrido la selección más fuerte, es decir ha habido una
selección evolutiva muy fuerte para TT que anula la producción de la proteína, es decir que
mientras el 95% de los individuos de ascendencia africana tienen al menos una copia de DG, ya en
la población europea se encuentra cerca del 50% y en asiáticos menos del 15%
7. Por qué cree que se ha generado esta presión de selección?
8. De la base de datos del NCBI, busque la estructura de la proteína, qué puede decir de ella?
Funciones biológicas del IFNL4
Las proteínas del interferón lamba activan la vía de señalización JAK-STAT, lo que estimula la
producción de factores transcripcionales de genes estimuladores del Interferón con efectos
antivirales. Esta vía también activa otras vías de señalización como la vía MAP (proteína activadora
de Mitogenos) en algunos tipos celulares.
De otro lado el complejo IFNL4 con su receptor (IL10-R2), da como resultado la activación de p90,
una proteína ribosómica SG Kinasa (RSK1), que actúa como regulador negativo de factor iniciador
en eucariotas 4B en algunas líneas celulares.
El INFL4 atenúa la respuesta antiviral por activación de la regulación negativa de la señal de
interferón, es decir son mediadores de la inmunidad antiviral, las personas TT ó GT, que no
producen el INFL4, son menos afectadas por la regulación negativa y tienen más robustez para la
depuración del virus; por el contrario, la producción de dicha proteína en los pacientes infectados
con virus de hepatitis C, ha mostrado que la expresión sostenida de SOCs1, bloquea la respuesta
antiviral inducida por el interferón tipo 1 y 3 el cual impide la respuesta inmune contra el virus,
permitiendo la persistencia del virus.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378111919309485?via%3Dihub
9. Cómo ocurre la señal de transducción inducida pro JAK- STAT?
IFNL4 interferon lambda 4 (gene/pseudogene) [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI (nih.gov)
Homo sapiens interferon lambda 4 (gene/pseudogene) (IFNL4), transcript - Nucleotide - NCBI
(nih.gov)
interferon lambda-4 precursor [Homo sapiens] - Protein - NCBI (nih.gov)
(Interferon lambda 4) AND "Homo sapiens"[porgn:__txid9606] - Structure - NCBI (nih.gov)