El uso de fármacos

cardiotónicos en recién nacidos

Eugene Dempsey, Marylanda,B,*, Heike Rabe, MarylandC,D

PALABRAS CLAVE

Presión arterial baja Inotrópico Inodilatador Vasopresor Choque Recién nacido

PUNTOS CLAVE

Hay una clara falta de medicamentos cardiotónicos apropiados para la edad, y las formulaciones para adultos
se administran sin un conocimiento basado en evidencia sobre su dosificación, seguridad, eficacia y efectos a
largo plazo.
La dopamina sigue siendo el fármaco cardiotónico más comúnmente estudiado y prescrito en la unidad de
cuidados intensivos neonatales (UCIN), pero aún se carece de evidencia de su efecto sobre la perfusión de
órganos terminales.
A diferencia de los cuidados intensivos para adultos y pediátricos, existen importantes lagunas en el conocimiento sobre
el uso de varios fármacos cardiotónicos en diversas formas de insuficiencia circulatoria en la UCIN.

La realización de ensayos clínicos en esta área ha sido un desafío y destaca la necesidad de

colaboraciones internacionales, la importancia de la sinergia entre la Administración de Alimentos y
Medicamentos y la Agencia Europea de Medicamentos, y la inclusión de la industria en la realización
de dichos ensayos.

INTRODUCCIÓN

Los inotrópicos / vasopresores se usan comúnmente en la unidad de cuidados intensivos neonatales

(UCIN) pero con amplias variaciones en la práctica en cuanto a indicaciones, duración y dosis.1,2

(tabla 1). Después del parto, los recién nacidos deben adaptar su sistema cardiorrespiratorio de
la vida intrauterina a la extrauterina. Durante esta fase de transición, muchos

Financiamiento: Esta investigación fue financiada parcialmente por la Comisión Europea dentro del Séptimo
Programa Marco (EU FP7 / 2007-2013) bajo el acuerdo de subvención no. 260777 (The HIP Trial) y el acuerdo de
subvención NEO-CIRC FP7-HEALTH no. 282533. El Prof. E. Dempsey cuenta con el apoyo de un Premio del Centro de
Investigación de la Fundación de la Ciencia de Irlanda (INFANT-12 / RC / 2272).
Conflicto de intereses: Ninguno.
a Departamento de Pediatría y Salud Infantil, Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales, University College
Cork, Wilton, Cork, Irlanda; B Centro Irlandés de Investigación Traslacional Fetal y Neonatal (INFANT),
University College Cork, Cork, Irlanda; C Facultad de Medicina de Brighton y Sussex, Universidad de Sussex,
Brighton, Reino Unido; D Departamento de Neonatología, Brighton & Sussex University Hospitals NHS Trust,
Brighton, Reino Unido
* Autor correspondiente. Departamento de Pediatría y Salud Infantil, Cuidados Intensivos Neonatales
Unidad, Wilton, Cork, Irlanda.
Dirección de correo electrónico: gene.dempsey@hse.ie

Clin Perinatol - (2019) -–-

https://doi.org/10.1016/j.clp.2019.02.010 perinatology.theclinics.com
0095-5108 / 19 /ª 2019 Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
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 El uso de fármacos cardiotónicos en recién nacidos 3

Los factores pueden afectar este proceso, incluido el momento del pinzamiento del cordón
umbilical, corioamnionitis, oxigenación inadecuada, insuficiencia suprarrenal relativa e
infección, especialmente en los recién nacidos prematuros más extremos. Estos factores
interrelacionados a menudo dan como resultado un cuadro clínico caracterizado por presión
arterial baja (PA), que a menudo se trata con agentes como dopamina, dobutamina,
noradrenalina y corticosteroides.3
Ninguno de estos medicamentos está actualmente autorizado para su uso en recién nacidos prematuros o
nacidos a término a pesar de la introducción de las Medicines in Children's Acts en varios países.4

Debido a la falta de formulaciones apropiadas para la edad, muchas formulaciones para adultos se
administran sin un conocimiento basado en evidencia sobre su seguridad, eficacia, efectos a largo
plazo de los excipientes y dosis apropiadas para la edad.5,6 Recientemente, se han iniciado esfuerzos
para abordar estas deficiencias mediante la financiación de grandes ensayos aleatorios de inotrópicos
en recién nacidos.7,8

La insuficiencia circulatoria neonatal puede ocurrir en muchos entornos. El choque hipovolémico,

una causa infrecuente de hipotensión en el período de transición inmediato, puede minimizarse
proporcionando una mayor transfusión placentaria.9-12 Un metaanálisis reciente en recién nacidos
prematuros que recibieron transfusión placentaria encontró un aumento en la tasa de muerte (30%) si
el cordón se pinza de inmediato.13 Los estudios de seguimiento a largo plazo en recién nacidos
prematuros y a término han demostrado un buen perfil de seguridad con mejores resultados del
desarrollo neurológico hasta los 4 años de edad.9,14–16 En recién nacidos a término, puede ocurrir
insuficiencia circulatoria en el contexto de sepsis de inicio temprano, hipertensión pulmonar
persistente (HPPN) del recién nacido, asfixia perinatal o como resultado de defectos cardíacos
congénitos complejos. Los prematuros suelen tener dificultades para adaptar su circulación a la vida
extrauterina durante las primeras 72 horas de vida. Las causas adicionales de insuficiencia circulatoria
más adelante durante su estadía en el hospital incluyen sepsis, enterocolitis necrotizante y conducto
arterioso persistente (CAP).
La definición de insuficiencia circulatoria en el recién nacido plantea muchos desafíos para los
médicos. Tradicionalmente, la PA ha sido el principal criterio utilizado para definir la adecuación del
bienestar circulatorio. Existen numerosos rangos de referencia de PA según la edad gestacional, el
peso al nacer y la edad posnatal. Definir valores medios de PA por debajo de un percentil particular,
por debajo de un valor absoluto o por debajo de la edad gestacional equivalente en milímetros de
mercurio ha sido la definición más popular.3,17 utilizado, pero este es un enfoque demasiado simplista.
Más recientemente, se han considerado otros marcadores sustitutos de insuficiencia circulatoria,
como el exceso de bases y el lactato sanguíneo, como marcadores de mala perfusión tisular.18,19 La
función cardíaca y la perfusión de órganos ahora se evalúan mediante ecocardiografía funcional,
Doppler tisular, pletismografía de pulso o espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS).20 Los algoritmos
y las pautas de tratamiento a menudo se basan en las preferencias de los médicos locales y su
capacidad para utilizar estos métodos de evaluación adicionales.5 Aunque varios grupos continúan
evaluando el papel de las herramientas de monitorización adicionales en la evaluación hemodinámica,
21-24 Se necesitan más evaluaciones y ensayos clínicos antes de que se incorporen de forma rutinaria a
la práctica clínica.25 (Figura 1). En las siguientes secciones, los autores revisan algunos de los
medicamentos recetados con mayor frecuencia y las condiciones en las que se usan.

INOTRÓPICOS / VASOPRESORES / INODILADORES

Dopamina

La dopamina es el inótropo más utilizado en el tratamiento de la hipotensión neonatal.26,27 y es sin

duda el más estudiado de todos los fármacos cardiotónicos utilizados en el cuidado del recién nacido.
Existen numerosos estudios observacionales sobre su uso en recién nacidos, y ahora hay más de 20
ensayos controlados aleatorios que comparan la dopamina con otros agentes.
4 Dempsey y Rabe

Figura 1. Monitorización de PA, flujo sanguíneo (BF), distribución del flujo sanguíneo y resistencia vascular.
OBF, flujo sanguíneo de órganos; rSO2, saturación de oxígeno tisular regional. (Desde Soleymani S, Borzage
M, Seri I. Monitorización hemodinámica en neonatos: avances y desafíos. J Perinatol
2010; 30: S40; con permiso.)

incluido el placebo. La dopamina actúa mediante la estimulación dea- y B-receptores adrenérgicos y

receptores dopaminérgicos. Los resultados de estos numerosos estudios observacionales son varios
efectos postulados, lo que sugiere un efecto dependiente de la dosis en diferentes sistemas de
órganos.28,29 La administración estándar es por infusión continua a dosis de 2 a 20 metrog / kg / min
asumiendo que las dosis más bajas de 2 a 5 metrog / kg / min afectan principalmente a los receptores
dopaminérgicos.30,31 El aumento adicional de la dosis estimula a-receptores adrenérgicos, que
provocan vasoconstricción y aumento de la resistencia vascular sistémica (RVS).32 Aunque esto conduce
a un aumento de la contractilidad y el gasto cardíaco,27,33 La evidencia de los ensayos controlados
aleatorios sugiere que la dopamina puede tener un impacto negativo en el gasto cardíaco a través de
un desequilibrio inotrópico / vasopresor.34–36 Sería demasiado simple afirmar que por encima de cierto
nivel un efecto es mayor que el otro, pero ciertamente con dosis crecientes es probable que se vean
más efectos vasopresores que inotrópicos; por tanto, la posibilidad de alterar la perfusión de los
órganos terminales se convierte en una realidad. Hay una gran superposición de estos efectos,
particularmente en los recién nacidos críticamente enfermos. La elección de un fármaco apropiado
para una afección clínica específica depende de varios factores complejos interrelacionados, incluidos
los determinantes de la función cardiovascular y el proceso de la enfermedad subyacente. Hay varios
estudios que han evaluado las propiedades farmacocinéticas (PK) y farmacodinámicas (PD) de la
dopamina en la población pediátrica, algunos de ellos en recién nacidos.37–45

Los métodos de análisis han diferido, lo que puede explicar parte de la variabilidad entre los
estudios. Los efectos sobre la hemodinámica sistémica, pulmonar y cerebral se pueden
controlar junto a la cama. Evaluación ecocardiográfica, en particular en presencia de un CAP,46,47
ha proporcionado algunos conocimientos sobre el sistema sistémico y pulmonar
 El uso de fármacos cardiotónicos en recién nacidos 5

efectos. NIRS ha permitido una mejor comprensión de los efectos potenciales sobre la oxigenación
cerebral, el flujo sanguíneo y la autorregulación. Se ha sugerido que la dopamina puede tener efectos
negativos sobre la capacidad autorreguladora cerebrovascular en recién nacidos muy prematuros.48
que no ha sido visto por otros.49 En un estudio de seguimiento, el resultado del desarrollo neurológico
a los 3 años puede ser peor en los recién nacidos tratados con dopamina que con dobutamina.50 En un
metaanálisis de estudios observacionales, la dopamina aumentó no solo la PA sino también el flujo
sanguíneo cerebral.51 No hay estudios que comparen dopamina versus placebo en recién nacidos con
presión arterial baja, incluida la evaluación de los efectos sobre las medidas de perfusión cerebral /
oxigenación cerebral. Tales estudios están justificados.

Dobutamina

La dobutamina se usa a menudo como un agente inotrópico de segunda línea si se alcanza una
dosis máxima de dopamina.26 Es un inótropo sintético que estimula directamente a
y B1 receptores en el miocardio. La dobutamina aumenta el gasto cardíaco al aumentar la
contractilidad y la frecuencia cardíaca. Además, puede tener un efecto vasodilatador a través de
la estimulación de periféricos.B2 receptores.52,53 La dobutamina se administra mediante
perfusión continua con dosis recomendadas de 5 a 20 metrog / kg / min. Varios estudios han
comparado la dopamina con la dobutamina para la insuficiencia circulatoria y la mayoría ha
demostrado un mayor aumento de la PA media con la administración de dopamina.33,35,54
Sin embargo, se ha observado que la dobutamina aumenta la producción ventricular derecha e izquierda
en comparación con la dopamina. Los estudios comparativos informaron un aumento del 21% en el flujo de
salida del ventrículo izquierdo con dobutamina y observaron una disminución del 14% con dopamina.34,35 Se ha
demostrado que la dobutamina aumenta el flujo sanguíneo de la vena cava superior en comparación con la
dopamina y el placebo en recién nacidos con presión arterial baja. Como ocurre con todos los estudios de
fármacos cardiotónicos, se dispone de muy pocos datos de resultados del desarrollo neurológico a largo plazo.

Epinefrina

La epinefrina (adrenalina) es secretada por la médula suprarrenal como una catecolamina endógena.
Estimulaa y B receptores. Por lo general, se usa en la hipotensión neonatal prolongada si la dopamina
y la dobutamina no logran los efectos deseados.6 Sin embargo, algunos lo utilizan como agente de
primera línea, según se determina a partir de encuestas de práctica.2,55

Los efectos sobre la circulación generalmente dependen de la dosis. En dosis más bajas, el
estimuladoB Los receptores causan vasodilatación en las circulaciones sistémica y pulmonar.
También aumenta la frecuencia cardíaca y el volumen sistólico cardíaco. A dosis crecientes,a
Se observan efectos mediados por receptores que provocan vasoconstricción.27 La perfusión
debe administrarse a través de una vía venosa central con un rango de dosificación de 0,05 a
1.0 metrog / kg / min. Se han utilizado dosis más altas, pero no se recomiendan.56,57
Hay muy pocos estudios controlados aleatorios de epinefrina en recién nacidos prematuros.
58 Valverde y compañeros59 compararon la dopamina con la epinefrina en prematuros con PA

baja. Los efectos clínicos y el perfil de efectos secundarios incluyeron un aumento significativo
de la frecuencia cardíaca, la concentración de glucosa sérica y un aumento del lactato después
de 24 a 36 horas de infusión continua en comparación con la dopamina.

Noradrenalina

La noradrenalina es una catecolamina endógena que se libera de las terminaciones nerviosas

adrenérgicas. Tiene fuertes efectos estimulantes sobrea y B1 receptores y efectos más débiles
sobre B2 receptores. La noradrenalina tiene más potenciaa-efectos mediados en comparación
con la adrenalina, que da como resultado una constricción vascular con un aumento posterior
de la RVS y la PA. Puede ser útil en el shock séptico para corregir la RVS baja.60
Aunque varios estudios de cohortes han informado los efectos de la noradrenalina en pacientes prematuros
6 Dempsey y Rabe

neonatos,61,62 Faltan ensayos controlados aleatorios para confirmar estos hallazgos. La noradrenalina
podría tener un papel en el tratamiento de la insuficiencia circulatoria en la HPPRN grave del recién
nacido debido a un efecto vasodilatador pulmonar informado.61 La administración debe realizarse a
través de un acceso venoso central en dosis de 0,02 a 1 metrog / kg / min.

Milrinona

La milrinona es un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo III que actúa directamente sobre el

miocardio a través de sus efectos inotrópicos y lusitropos. Además, puede causar vasodilatación
en la circulación sistémica y pulmonar, lo que lo convierte en un fármaco de elección para el
tratamiento de la HPPRN.63 En un estudio comparativo de levosimendan versus milrinona en
recién nacidos sometidos a cirugía cardíaca, las mediciones de oxigenación del tejido cerebral
fueron similares para ambos grupos durante la fase posoperatoria inmediata de 24 horas.64 Por
el contrario, la oxigenación periférica mostró un aumento en el grupo de levosimendán y una
disminución en el grupo de milrinona junto con un aumento de lactato. Las evaluaciones
seriadas de la función cardíaca mediante ecocardiografía no demostraron diferencias entre
ambos grupos.
Existe evidencia limitada para el uso de milrinona en recién nacidos prematuros. No previno el
desarrollo de un estado de flujo bajo en los recién nacidos prematuros de alto riesgo en comparación
con el placebo.65,66 La evidencia de la administración profiláctica de milrinona después de la ligadura
del CAP es contradictoria.67–69 Los regímenes de dosificación varían, pero la milrinona a menudo se
inicia con una dosis de carga de 50 metrog / kg seguido de una infusión continua. Hay un estudio PK
que recomienda una infusión en bolo de 0,73metrog / kg / min durante 3 horas seguido de una
infusión continua de 0,16 metrog / kg / min en prematuros.70 Se han descrito efectos secundarios de
taquicardia e hipotensión, por lo que debe usarse con precaución en el contexto de PA baja.

Vasopresina

La vasopresina es un péptido endógeno que se expresa en el hipotálamo. La preprovasopresina

prohormona inicial se convierte en provasopresina y vasopresina en la glándula pituitaria.71 Provoca
vasoconstricción a través de la estimulación de los receptores de vasopresina V1 en el músculo liso.
Además, tiene un efecto vasodilatador sobre las arteriolas cerebrales y renales mediante la
estimulación de los receptores de vasopresina V2. Los datos generales sobre el uso en recién nacidos
prematuros y a término son limitados y se informan principalmente como series de casos.72–77

La dosificación es por infusión continua de 0,00001 a 0,003 unidades / kg / min. Existe una gran
variación en la literatura con respecto a la dosificación adecuada y la administración en bolo de
2 a 20metrog / kg cada 4 a 6 horas. Debido a la corta vida media de 5 a 15 minutos, los efectos
duran solo alrededor de 30 a 60 minutos. Un estudio piloto reciente en 20 recién nacidos muy
prematuros comparó la vasopresina con la dopamina durante las primeras 24 horas de vida.
Ambos agentes produjeron aumentos similares en la PA pero con menos taquicardia en el
grupo de vasopresina.78 Sin embargo, se necesitan más estudios antes de poder hacer
recomendaciones para su uso rutinario en el recién nacido prematuro.

Levosimendan

El levosimendán se usa en adultos con insuficiencia cardíaca congestiva aguda descompensada.

En recién nacidos, se ha utilizado principalmente durante la cirugía cardíaca como inodilatador.
El levosimendan actúa como sensibilizador del calcio. Se une a la troponina cardíaca C y
aumenta la sensibilidad de los miofilamentos contráctiles al calcio intracelular en las células del
músculo cardíaco, mejorando así la contractilidad del miocardio.79,80 Activa los canales
sarcolémicos de trifosfato de adenosina sensibles al K de las células del músculo liso vascular,
que tiene efectos vasodilatadores. Se cree que tiene efectos protectores sobre la isquemia del
tejido cerebral y renal en recién nacidos. Se ha mejorado la oxigenación tisular medida por NIRS
 El uso de fármacos cardiotónicos en recién nacidos 7

informó en una cohorte de recién nacidos sometidos a cirugía cardíaca.81,82 Las dosis de infusión para
recién nacidos varían de 0,1 a 0,2 metrog / kg / min. Los beneficios potenciales incluyen un aumento
del gasto cardíaco y del índice cardíaco, así como una disminución de la frecuencia cardíaca y los
niveles de lactato.82 Los efectos secundarios incluyen hipotensión, que necesita un seguimiento
cuidadoso y continuo. No existen datos fiables sobre el uso de levosimendán en prematuros y no se
puede recomendar su uso como tal en la actualidad.
A pesar de su uso continuo, sorprendentemente hay muy pocos datos de PK y PD disponibles sobre los
medicamentos mencionados anteriormente. Tabla 2 proporciona un resumen de los estudios de PK / PD sobre
la dopamina en el recién nacido. Lo que es evidente es la falta de datos PK / PD más recientes, especialmente
en el recién nacido muy prematuro. Smits y colegas83 proponen un esquema sobre cómo utilizar la
monitorización hemodinámica y cerebral para estudiar la EP en recién nacidos. Este tipo de seguimiento
ayudará a comprender mejor los efectos de los inotrópicos, especialmente sobre la perfusión cerebral en
recién nacidos muy prematuros.Figura 2 proporciona una descripción general de estos posibles procesos y
mecanismos y las herramientas de seguimiento disponibles.

ESCENARIOS DE TRATAMIENTO

Hay varias categorías de tratamiento en las que se administran fármacos cardiotónicos al recién
nacido. Estas categorías de tratamiento incluyen, pero no se limitan a, las situaciones clínicas
descritas en la discusión posterior y enumeradas enTabla 2. Se eligieron estas categorías
porque se trata de situaciones comunes en las que los agentes se prescriben en la UCIN.

Presión arterial baja de transición en el recién nacido prematuro

La situación más común en la que se administran fármacos cardiotónicos a los neonatos es en el

primer día de vida, principalmente en neonatos prematuros con evidencia de PA baja.84,85 Persiste la
incertidumbre sobre los criterios utilizados para definir la PA baja, los criterios sobre los que intervenir,

Tabla 2
Algunas preguntas sin respuesta en el tratamiento de la insuficiencia cardiovascular y cómo la
ecocardiografía puede influir en la elección del agente utilizado

Hallazgos típicos de la
Condiciones ecocardiografía Posibles agentes
Pretérmino transicional Normal Observación, dosis baja
PA baja Disminución de la contractilidad del epinefrina o dopamina
miocardio Presencia de un CAP grande Epinefrina en dosis bajas o
dobutamina
Considere antiinflamatorios no esteroideos.

fármaco inflamatorio
PPHN PA sistémica baja Considere la epinefrina
Ventricular derecho disminuido Considere dobutamina o milrinona Monitoree la
función presión arterial continuamente

Disfunción cardiaca Disminución de la contractilidad Considere la epinefrina

en las configuraciónes Aumento de la arteria pulmonar Baja Considere doutmaine o milrinone
de sepsis presión arterial sistémica Considere epinefrina,
noradrenalina
Disfunción cardiaca Disminución de la contractilidad Considere la epinefrina
en el marco de la Aumento de la arteria pulmonar Baja Considere doutmaine o milrinone
terapéutica presión arterial sistémica Considere epinefrina,
hipotermia noradrenalina

Nota. La evidencia que respalda estas intervenciones es limitada y los estudios clínicos futuros son esenciales.
8 Dempsey y Rabe

Figura 2. El modelo de circulación cerebral adaptado: descripción general de los efectos hemodinámicos en el
cerebro. Interacción entre los 3 procesos (procesos sanguíneos, procesos del músculo liso vascular y procesos
tisulares) y 3 mecanismos (autorregulación cerebral, acoplamiento del metabolismo del flujo sanguíneo y
balance cerebral de oxígeno) así como el valor de las herramientas de monitorización adecuadas. aEEG,
electroencefalografía integrada en amplitud; LCR, líquido cefalorraquídeo; EEG, electroencefalografía; fMRI,
resonancia magnética funcional. (Desde Thewissen L, Caicedo A, Lemmers P, et al. Medición de la
autorregulación cerebral derivada de la espectroscopia de infrarrojo cercano en neonatos: de la herramienta
de investigación a la monitorización multimodal junto a la cama. Front Pediatr 2018; 6: 117; con permiso.)

y qué estrategia de tratamiento se debe utilizar.86 Actualmente, la mayoría de las intervenciones

ocurren cuando la PA está por debajo de un valor definido durante un cierto período de tiempo,
siendo el fármaco cardiotónico más común administrado la dopamina.26 Este enfoque se basa
principalmente en la familiaridad; la dopamina se ha utilizado como inótropo principal desde la
década de 1970 y, cuando se administra, generalmente provoca un aumento de la PA, que ha
sido el foco principal de la estabilidad cardiovascular. Este enfoque ahora está siendo
cuestionado por muchos grupos, con el enfoque cambiando hacia la evaluación del flujo en
lugar de la PA.87,88 Sin embargo, definir la estabilidad cardiovascular durante la transición sigue
siendo un desafío clave. En un estudio observacional reciente de Batton y colegas,84 que incluyó
a más de 360 recién nacidos prematuros nacidos con menos de 27 semanas de gestación en
16 sitios, casi el 55% fueron tratados por inestabilidad cardiovascular, y más del 30% de los
recién nacidos recibieron un fármaco cardiotónico (principalmente dopamina).
Aunque la dopamina ha sido objeto de varias revisiones sistemáticas51,89 y más de 20 ensayos
controlados aleatorios en recién nacidos, persiste una incertidumbre significativa.90 La mayoría
de los estudios se han caracterizado por números pequeños, criterios de inclusión
heterogéneos y seguimiento limitado a corto y largo plazo. Aunque los datos obtenidos de
estos estudios son muy informativos, es necesario reconocer las limitaciones. Un estudio
observacional reciente del grupo Epipage ha destacado los posibles beneficios
 El uso de fármacos cardiotónicos en recién nacidos 9

de un enfoque intervencionista para la presión arterial baja durante la fase de transición de adaptación, lo que
sugiere que los recién nacidos que reciben una intervención tienen menos probabilidades de sufrir una lesión
cerebral en comparación con los recién nacidos que solo tienen un enfoque observacional de la atención.91

Es justo decir que este complejo problema sigue sin resolverse, pero varios estudios en curso o
planificados en esta área pueden arrojar más luz sobre el problema en el futuro.

Hipertensión pulmonar

Aunque la incidencia de hipertensión pulmonar (HP) parece haber disminuido y las estrategias
de manejo mejoradas han dado como resultado que menos neonatos requieran intervenciones
más extensas, la HP sigue siendo un problema importante. El apoyo al sistema
cardiorrespiratorio en el contexto de HPPN se basa principalmente en el uso de óxido nítrico
inhalado, con evidencia que sugiere que el número necesario a tratar para evitar que un recién
nacido requiera oxigenación por membrana extracorpórea es bajo (p. Ej., 5).92 Sin embargo,
existen datos limitados sobre el uso de varios agentes cardiotónicos en el contexto de la HPPRN.
93 Es necesario considerar el efecto de cada agente sobre la resistencia vascular sistémica y

pulmonar, así como la derivación ductal y auricular. Por último, también deben tenerse en
cuenta los efectos sobre la vasculatura periférica, en particular la vasculatura cerebral.
Actualmente no existe un fármaco de primera línea obvio, y la elección adecuada de inótropos /
inodilatadores / lusitropos de primera línea sigue sin estar clara.
El papel de la ecocardiografía en el contexto de la HPPN es crucial, tanto para determinar la
extensión del problema como para determinar el efecto de diversas estrategias de intervención.
94 Los datos en animales sugieren que la epinefrina puede ser un agente más adecuado que la

dopamina porque tiene un aumento relativamente menor de la resistencia vascular pulmonar

en comparación con la dopamina.95 Sin embargo, la noradrenalina puede ser una mejor
alternativa. El uso de milrinona ha aumentado significativamente en la UCIN,96 principalmente
en el contexto de HPPN. Aunque hay varios informes de casos y series de casos, no hay ensayos
controlados aleatorios que aborden el uso de milrinona en el contexto de la HPPRN.97–99
Actualmente hay un pequeño ensayo piloto que se inscribe y un estudio planificado más grande
de milrinona en el contexto de la hernia diafragmática congénita. Sin embargo, cabe señalar
que la inscripción en dichos estudios puede resultar difícil. Un reciente ensayo aleatorizado en
varios sitios de bosentán en el contexto de la HPPRN no logró inscribir un número suficiente de
recién nacidos.100 Las razones incluyeron el espectro clínico cambiante y las dificultades para
obtener el consentimiento informado oportuno. Estos desafíos han afectado a varios otros
estudios en el área del apoyo cardiovascular y se analizan en una sección posterior.

Inestabilidad cardiovascular en el contexto de sepsis

La sepsis sigue siendo un problema común en la atención del recién nacido,

predominantemente en entornos de bajos recursos. El choque séptico es una condición de
perfusión tisular inadecuada secundaria a una disfunción cardiovascular que ocurre con una
infección sistémica sospechada o cierta. Es interesante notar la guía reciente proporcionada por
Surviving Sepsis Campaign. El algoritmo aborda un enfoque terapéutico dirigido a objetivos, y el
inótropo inicial sugerido es la dopamina. Si es resistente a la terapia, se debe administrar
epinefrina. Sin embargo, hay pruebas muy limitadas para apoyar tal enfoque, y los autores
sugieren que se considere un enfoque alternativo. Se han realizado varios ensayos en la
población pediátrica, desde el mes de edad en adelante, comparando la dopamina con la
epinefrina en el contexto de la sepsis.101 El efecto de la sepsis en la farmacocinética /
farmacocinética del fármaco no se comprende bien en el recién nacido y, sin duda, se debe
considerar cuidadosamente un enfoque individualizado con regímenes de dosificación
particulares. Un ensayo reciente comparó la epinefrina y la dopamina como fármaco vasoactivo
de primera línea en 40 recién nacidos con choque séptico refractario a líquidos en un
10 Dempsey y Rabe

entorno de bajos recursos.102 La dosis inicial inicial de epinefrina fue de 0,2 metrog / kg / min y
dopamina 10 metrog / kg / min, con incrementos posteriores de cada agente en función de la
respuesta. La mortalidad por todas las causas a los 28 días fue muy alta (70%) en el grupo de
epinefrina en comparación con el grupo de dopamina (80%). Los investigadores concluyeron que la
epinefrina (0,2-0,4metrog / kg / min) y dopamina (10-20 metrog / kg / min) tuvo una eficacia y
seguridad comparables en el choque séptico neonatal. Sin embargo, la mortalidad fue
extremadamente alta y la generalización de estos hallazgos debe interpretarse con cautela.

Inestabilidad cardiovascular en el contexto de asfixia perinatal e hipotermia terapéutica

La definición de asfixia perinatal es amplia, pero típicamente se caracteriza por evidencia de acidosis
metabólica, puntajes de Apgar bajos y la necesidad de apoyo respiratorio inicial. La agresión primaria
puede tener implicaciones para la función cardiovascular, a menudo en el contexto de una disfunción
multiorgánica. Los hallazgos de la ecocardiografía después de la asfixia incluyen disminución de la
contractilidad y del gasto cardíaco, deterioro del llenado telediastólico y aumento de la presión de la
arteria pulmonar. La presencia de algunos biomarcadores cardíacos se asocia con alteraciones de los
hallazgos ecocardiográficos. Para los recién nacidos con evidencia de encefalopatía clínica en el
contexto de asfixia perinatal, la terapia principal es la hipotermia terapéutica. Esta intervención se ha
asociado con una reducción de la frecuencia cardíaca, el volumen sistólico y el gasto cardíaco y un
aumento de la PH.103-106 Sin embargo, estos cambios no parecen estar asociados con un aumento de la
mortalidad o un resultado adverso del desarrollo neurológico en un metanálisis de varios ensayos de
estrategias de enfriamiento en comparación con los controles. Las estrategias terapéuticas incluyen el
uso de varios agentes, como dopamina, dobutamina y epinefrina. No hay consenso en cuanto a qué
agente puede ser el más apropiado, y la mayor parte de la evidencia actual disponible se deriva de
estudios en animales.107,108

ADMINISTRACION DE AGENTES

No existen formulaciones cardiotónicas específicas para recién nacidos, y esto presenta

desafíos importantes, particularmente en recién nacidos muy prematuros, por lo que la
administración eficaz y oportuna de una infusión inotrópica puede ser crucial. Existen muchos
problemas con el uso actual de preparados para adultos. Una formulación neonatal lista para
usar significa evitar retrasos innecesarios en la preparación de la formulación. También evitaría
diluciones innecesarias, que consumen mucho tiempo y también aumentan la probabilidad de
contaminación o un error de fármaco. Sería necesario realizar pruebas de estabilidad con
formulaciones específicas para recién nacidos para garantizar que la solución tenga una
distribución equitativa del fármaco en comparación con el método actual, que implica
diluciones en las que puede haber una distribución desigual que da como resultado el riesgo de
que se administren bolos del fármaco.

Incluso con el uso de formulaciones específicas para recién nacidos, otros desafíos de administración
incluyen velocidades de infusión muy bajas y consideraciones de espacio muerto relativamente grandes, lo
que dará como resultado tiempos de retraso largos antes de que el fármaco llegue a la ubicación deseada. El
tamaño de la jeringa, así como el diámetro y la longitud del tubo, son otros factores importantes que deben
tenerse en cuenta. El desplazamiento hacia arriba de la bomba de jeringa da como resultado un aumento
potencial del caudal. Cuanto más bajas sean las velocidades de infusión, mayor será la liberación relativa en
bolo del fármaco.109–112 Los médicos deben conocer estos posibles efectos secundarios y minimizar su aparición.

Los inótropos como moléculas pueden ser bastante inestables si se exponen al oxígeno y se diluyen
en mezclas para infusión. Un estudio sobre la estabilidad de la dopamina y la dobutamina típicas
 El uso de fármacos cardiotónicos en recién nacidos 11

Las infusiones elaboradas con formulaciones para adultos utilizadas en la UCIN demostraron 2 puntos
temporales de cambios significativos en la concentración de dopamina. El punto de tiempo 1 fue
dentro de los primeros 30 minutos de preparar la infusión, y el segundo punto de tiempo fue
aproximadamente 12 horas después de la infusión de dopamina.113 Las concentraciones de fármaco se
redujeron en más del 7%, lo que está fuera de la tasa de tolerancia estándar. Por lo tanto, se sugiere
esperar 30 minutos antes de conectar una nueva mezcla para perfusión al neonato para perfusión y
cambiar las perfusiones de dopamina después de 12 horas en lugar de cada 24 horas. Sin embargo, el
cambio más frecuente de infusiones de inotrópicos conlleva sus propios efectos secundarios no
deseados, y quizás sea de mayor importancia el desarrollo de formulaciones neonatales estables.

DIRECCIONES FUTURAS

El estudio de los fármacos cardiotónicos en el recién nacido parece ser particularmente desafiante,
especialmente en comparación con otras áreas de la atención del recién nacido. No hay grandes
ensayos controlados aleatorios que evalúen la eficacia de varios agentes en las condiciones descritas
anteriormente. La falta de evidencia contrasta radicalmente con la población pediátrica y adulta, en la
que se han realizado grandes ensayos controlados aleatorios que han ayudado a informar la práctica.
Hay muchas razones potenciales para explicar esta escasez de estudios. Debido a que no hay
disponibles formulaciones específicas para recién nacidos, es más difícil realizar estudios en
situaciones urgentes. La incidencia de las diversas afecciones descritas parece haber disminuido un
poco con el tiempo, lo que nuevamente hace que la inscripción sea más difícil. La obtención de un
consentimiento informado válido también sigue siendo un obstáculo importante para la contratación.
Varios ensayos han enfrentado desafíos en la inscripción. Estos ensayos incluyen un estudio sobre
hipotensión neonatal en recién nacidos prematuros extremos,114 un estudio de corticosteroides en la
inestabilidad cardiovascular en recién nacidos prematuros tardíos,115 y un estudio del uso de bosentan
en HPPRN.100 Estos ensayos sirven como un claro recordatorio de los desafíos que plantea la
realización de estudios en esta área y destacan la necesidad de colaboraciones internacionales, la
importancia de la sinergia entre la Administración de Alimentos y Medicamentos y la Agencia Europea
de Medicamentos, y la inclusión de la industria en la realización de dichos ensayos. . El papel del
Consorcio Internacional Neonatal es crucial para facilitar este compromiso y asegurar que se
establezcan las bases para finalmente intentar responder algunas de estas viejas preguntas con
evidencia clara y concisa.

EXPRESIONES DE GRATITUD

Los autores desean agradecer el apoyo tanto de la Neocirculación (http://neocirculation.eu) e

hipotensión en lactantes prematuros (HIP) (https://www.hiptrial.com) consorcios. Los autores
agradecen a Igor Brbre, bibliotecario clínico, por su ayuda con la búsqueda bibliográfica.

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