Evaluación de Medicamentos Naturales y Botánicos para La Actividad Contra Formas de

Evaluación de medicamentos naturales y botánicos para la actividad contra
formas de B. burgdorferi en crecimiento y no crecimiento
Jie Feng 1 † , Jacob Leone 2 , Sunjya Schweig 3 * y Ying

Zhang 1 *
• 1 Departamento de Microbiología e Inmunología Molecular, Escuela de Salud

Pública Bloomberg, Universidad Johns Hopkins, Baltimore, MD, Estados Unidos
• 2 FOCUS Health Group, Naturopathic, Novato, CA, Estados Unidos
• 3 Centro de Medicina Funcional de California, Kensington, CA, Estados Unidos
La enfermedad de Lyme es la enfermedad transmitida por vectores más común

en los Estados Unidos y Europa. Aunque el tratamiento antibiótico de Lyme
recomendado actualmente es efectivo para la mayoría de los pacientes con
enfermedad de Lyme, alrededor del 10 al 20% de los pacientes continúan
sufriendo síntomas persistentes. Ha habido varios informes anecdóticos sobre el
uso de extractos de hierbas para el tratamiento de pacientes con síntomas
persistentes con diversos grados de mejoría. Sin embargo, no está claro si el
efecto de los productos a base de hierbas se debe a su actividad antimicrobiana
directa o su efecto sobre el sistema inmunitario del huésped. En el presente
estudio, investigamos los efectos antimicrobianos de 12 medicamentos
botánicos de uso común y otros tres agentes antimicrobianos naturales para
posibles antirreflejos de Borrelia burgdorferi. actividad in vitro. Entre ellos, se
descubrió que 7 extractos de productos naturales al 1% tenían buena actividad
contra el cultivo de fase estacionaria B. burgdorferi en comparación con los
antibióticos de control doxiciclina y cefuroxima. Estos productos botánicos
activos incluyen Cryptolepis sanguinolenta, Juglans nigra (nuez
negra), Polygonum cuspidatum (knotweed japonés), Artemisia annua (ajenjo
dulce), Uncaria tomentosa (uña de gato), Cistus incanus y Scutellaria
baicalensis (casquete chino). En contraste, Stevia rebaudiana, Andrographis
paniculata, Extracto de semilla de pomelo, plata coloidal, monolaurina y péptido
antimicrobiano LL37 tuvieron poca o ninguna actividad contra la fase
estacionaria B. burgdorferi . Los valores de concentración inhibitoria mínima
(MIC) de Artemisia annua, Juglans nigra y Uncaria tomentosa fueron bastante
altos para el crecimiento de B. burgdorferi , a pesar de su fuerte actividad contra
la fase estacionaria no creciente de B. burgdorferi . Por otro lado, las dos
principales hierbas activas, Cryptolepis sanguinolenta y Polygonum
cuspidatum , mostraron una fuerte actividad contra B. burgdorferi
en crecimiento (MIC = 0.03–0.06% y 0.25–0.5%, respectivamente) y la fase
estacionaria sin crecimiento B. burgdorferi en . En estudios de subcultivo, solo el
1% de extracto de Cryptolepis sanguinolenta causó la erradicación completa,
mientras que la doxiciclina y la cefuroxima y otras hierbas activas no pudieron
erradicar B. burgdorferi las células de fase estacionaria de , ya que muchas
espiroquetas eran visibles después de un subcultivo de 21 días. Se necesitan
más estudios para identificar los componentes activos de los productos
botánicos efectivos y evaluar sus combinaciones para una erradicación más
efectiva de B. burgdorferi in vitro e in vivo . Se discuten las implicaciones de
estos hallazgos para mejorar el tratamiento de la enfermedad de Lyme
persistente.
Introducción
La enfermedad de Lyme, causada por Borrelia burgdorferi , y múltiples especies
de Borrelia estrechamente relacionadas , es la enfermedad humana transmitida
por vectores más común en el hemisferio norte ( 1 , 2 ). Se diagnostican
alrededor de 300,000 casos nuevos en los Estados Unidos anualmente
( 3 , 4 ). Las infecciones transmitidas por garrapatas están aumentando en los
EE. UU. Y Europa debido a una serie de factores diferentes, incluido el cambio
climático ( 5 , 6 ) y la interrupción de la densidad de depredadores en las áreas
suburbanas ( 7 ). Estudios recientes sobre prevalencia de garrapatas y carga de
patógenos han identificado nuevas áreas geográficas donde están presentes las
garrapatas vectoriales ( 8). ), así como los nuevos patógenos transmitidos por
garrapatas presentes en áreas donde no se habían identificado previamente
(como B. miyamotoi en el norte de California) (9 9 ).
La enfermedad de Lyme puede afectar muchos sistemas y órganos corporales

diferentes ( 10 ). Si bien muchos pacientes se recuperan completamente con la
terapia antibiótica temprana, al menos el 10–20% de los pacientes experimentan
síntomas persistentes después del curso convencionalmente recomendado de 2
a 4 semanas de antibióticos ( 11 , 12 ), y un análisis retrospectivo reciente
documentó el 63% de los pacientes experimentados síntomas persistentes
después de recibir tratamiento con antibióticos para la enfermedad de Lyme
( 13 ). Los pacientes que experimentan síntomas persistentes pueden tener una
discapacidad significativa y continua ( 11 , 14 ) y un aumento en los costos y la
utilización de la atención médica ( 13 ). B. burgdorferi puede evadir la respuesta
del sistema inmune (15 , 16) y múltiples estudios han demostrado que la bacteria
es capaz de persistir en diversos tejidos en una variedad de modelos animales
a pesar de la terapia antibiótica agresiva y prolongada ( 17 - 19 ).
Además de los estudios en mamíferos mencionados anteriormente,

la persistencia de B. burgdorferi después del tratamiento con antibióticos se ha
demostrado en estudios en humanos e informes de casos ( 20 - 23 ). Los
síntomas persistentes de borreliosis de Lyme afectan significativamente la
calidad de vida ( 24 , 25 ), por lo tanto, algunos médicos tratan a estos pacientes
con ciclos prolongados de antibióticos. Sin embargo, este enfoque es
controvertido con una directriz de la sociedad médica ( 26 ) que defiende contra
el retiro de pacientes con síntomas persistentes (> 6 meses) y otra directriz de la
sociedad médica ( 27).) recomienda evaluaciones individualizadas de riesgo-
beneficio y un posible retratamiento o tratamiento de mayor duración de
pacientes con síntomas persistentes. Si bien el retratamiento de antibióticos se
ha asociado con mejores resultados clínicos ( 27 , 28 ), la terapia con antibióticos
parece ser más efectiva contra la forma de espiroqueta en división
activa. Además, se ha demostrado que B. burgdorferi puede cambiar la
morfología y formar microcolonias similares a biopelículas que consisten en
bacterias persistentes en fase estacionaria ( 29 - 31) Los antibióticos
tradicionales tienen poca actividad contra las formas persistentes atípicas
(cuerpos redondos, microcolonias y biofilm) y previamente hemos trabajado para
identificar nuevos medicamentos y combinaciones de medicamentos que sean
efectivos contra estas formas atípicas ( 29 , 30 , 32 ). Si bien se ha identificado
que la daptomicina y la dapsona tienen efectos significativos contra las células
persistentes de borrelia in vitro ( 29 , 33 ) e in vivo en un modelo murino ( 31 ),
su uso en la práctica clínica puede verse limitado por los efectos secundarios
(ambos), el costo ( daptomicina), administración parenteral (daptomicina) y mala
penetración del SNC (daptomicina) ( 34) Dadas las limitaciones del tratamiento
actual de Lyme, es de vital importancia que se identifiquen terapias novedosas,
seguras y efectivas para uso clínico.
Es importante destacar que los medicamentos botánicos han demostrado

tener actividad antimicrobiana in vitro contra diversas formas morfológicas de B.
burgdorferi . Debido a que hay un número limitado de estudios que evalúan los
efectos de la medicina botánica en B. burgdorferi , es útil basarse en estudios
clínicos que han demostrado beneficios al usar medicamentos botánicos para
otras infecciones espiroquetales e infecciones como la micobacteria que se sabe
que forman un persistente tolerante a los antibióticos. células ( 35 ). Por
ejemplo, se ha demostrado que Andrographis trata eficazmente la leptospirosis
en ensayos clínicos chinos ( 36 ) y mejora los resultados clínicos cuando se
combina con el tratamiento estándar para la tuberculosis ( 37).)
La medicina botánica tiene una larga historia de uso, comenzando hace casi
5,000 años en Mesopotamia y tiene más de 3,000 años de uso documentado en
China ( 38 ). La seguridad de las medicinas botánicas se ha documentado en
varios sistemas tradicionales de medicina como la medicina ayurvédica y la
medicina tradicional china a lo largo de los siglos. Las revisiones retrospectivas
y sistemáticas recientes en la Unión Europea y América del Sur han concluido
que los eventos adversos graves asociados con el uso de la medicina botánica
son poco frecuentes ( 39 , 40 ).
Este estudio se basa en estudios previos que utilizaron nuestro modelo de

persistencia en fase estacionaria in vitro y el ensayo SYBR Green I / yoduro de
propidio (PI) para detectar posibles candidatos antimicrobianos. Habiendo
identificado previamente nuevos medicamentos y combinaciones de
medicamentos de una biblioteca de medicamentos de la FDA ( 32 ), así como
productos botánicos seleccionados en forma de aceite esencial que
tienen actividad anti- B. burgdorferi ( 41 , 42 ), en el presente estudio (Feng et
al. Https : //www.biorxiv.org/content/10.1101/652057v1.full ), investigamos el
efecto de 12 medicamentos botánicos y otros 3 agentes antimicrobianos
naturales para la potencial actividad anti- B. burgdorferi in vitro .
Materiales y métodos
Cepas, medios y técnicas de cultivo
La cepa B31 de B. burgdorferi se cultivó en medio BSK-H (HiMedia Laboratories
Pvt. Ltd.) con suero de conejo al 6% (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EE.
UU.). Todo el medio de cultivo se esterilizó por filtración con un filtro de 0,2
μm. Los cultivos se incubaron en tubos cónicos estériles de 50 ml (BD
Biosciences, CA, EE. UU.) En una incubadora microaerófila (33 ° C, 5% de CO 2 )
sin antibióticos.
Medicinas Botánicas y Naturales

Un panel de extractos de productos naturales: Polygonum cuspidatum,
Cryptolepis sanguinolenta, Artemisia annua, Juglans nigra, Uncaria tomentosa,
Scutellaria baicalensis, Stevia rebaudiana, Cistus incanus, Andrographis
paniculata, Ashwagandha somnifera, Dipsacus fullonum radum, extracto de uva,
colitoneo, col. plata y controles relevantes de solventes (ver Tabla 1) fueron
identificados. Las medicinas botánicas o los productos naturales se eligieron en
función del uso clínico anecdótico y los datos preclínicos de la literatura. Los
criterios primarios para la selección de compuestos para el presente estudio
incluyeron agentes que habían mostrado efectos antirreligiosos significativos en
estudios previos, tienen perfiles de seguridad favorables y pueden ser
absorbidos sistémicamente. Los criterios adicionales para seleccionar
compuestos incluyeron informes anecdóticos de pacientes y / o proveedores,
efectos anti-biofilm y la capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica.
TABLA 1
Tabla 1 . Fuentes de medicina botánica y natural, validación y pruebas.
Las medicinas botánicas se obtuvieron de KW Botanicals (San Anselmo,

California) y Heron Botanicals (Kingston, Washington). Los productos botánicos
se identificaron mediante métodos macroscópicos y organolépticos y las
muestras de cupones están archivadas en las instalaciones de producción
respectivas. La mayoría de los medicamentos botánicos se proporcionaron como
extractos de alcohol al 30, 60 y 90% de alcohol, y el alcohol utilizado también se
probó por separado como control en diferentes diluciones. La monolaurina
(marca Lauricidin ™) (disuelta en DMSO al 100%) y plata coloidal (marca
Argentyn ™) se compraron comercialmente. LL37 y un control se obtuvo de
Taylor Made Pharmacy en Nicholasville, KY. Citrosept ™ (Cintamani, Polonia) y
los productos de extracto de semilla de pomelo Nutribiotic ™ y un control se
compraron comercialmente. Ver tabla 1 para obtener detalles adicionales sobre
el abastecimiento, las pruebas y la validación de los medicamentos botánicos y
naturales utilizados.
La doxiciclina (Dox) y la cefuroxima (CefU) (Sigma-Aldrich, EE. UU.) Se

disolvieron en disolventes adecuados ( 43 ) para formar soluciones madre de 5
mg / ml. Las reservas de antibióticos se esterilizaron por filtración mediante un
filtro de 0,2 μm y se almacenaron a -20 ° C.
Microscopía
Las espiroquetas de B. burgdorferi y las microcolonias agregadas tratadas con
productos naturales o medicamentos de control se tiñeron con SYBR Green I y
PI (yoduro de propidio) y se verificaron con un microscopio de fluorescencia todo
en uno BZ-X710 (KEYENCE, Itasca, IL, EE. UU.). La viabilidad bacteriana se
realizó calculando la proporción de fluorescencia verde / roja para determinar la
proporción de células vivas y muertas, como se describió anteriormente ( 29 ). La
lectura de viabilidad celular residual se obtuvo analizando tres imágenes
representativas de la misma suspensión de células bacterianas tomadas por
microscopía de fluorescencia. Para determinar cuantitativamente la viabilidad
bacteriana a partir de imágenes de microscopio, se utilizó el software Image Pro-
Plus para evaluar la intensidad de fluorescencia como se describió anteriormente
( 30 ).
Evaluación de productos naturales para su actividad contra cultivos de

fase estacionaria de B. burgdorferi
B. burgdorferi B31 se cultivó durante 7 días en una incubadora microaerófila (33
° C, 5% de CO 2 ) como cultivos en fase estacionaria (~ 10 7−8 espiroquetas /
ml). Para evaluar la posible actividad anti-persistencia de los productos
naturales, se añadieron sus stocks y sus disolventes de control a 100 μl
del cultivo en fase estacionaria de B. burgdorferi en placas de 96 pocillos para
obtener las concentraciones deseadas. Las medicinas botánicas y los extractos
de productos naturales fueron probados con la concentración de 1, 0.5 y 0.25%
(v / v); Se usaron antibióticos de daptomicina, doxiciclina y cefuroxima como
controles a una concentración final de 5 μg / ml. Todas las pruebas mencionadas
anteriormente se realizaron por triplicado. Las placas de microtitulación se
sellaron y se incubaron a 33 ° C sin agitar durante 7 días con 5% de CO 2 .
Estudios de subcultivo para confirmar la actividad de los principales éxitos

de productos naturales
Para el estudio de subcultivo, 1 ml de cultivo en fase estacionaria de B.
burgdorferi se trató con productos naturales o fármacos de control en tubos
Eppendorf de 1,5 ml durante 7 días a 33 ° C sin agitación. A continuación, las
células se centrifugaron y los sedimentos celulares se lavaron con medio BSK-
H nuevo (1 ml) seguido de resuspensión en medio BSK-H nuevo sin
antibióticos. Luego se inocularon 50 μl de suspensión celular en 1 ml de medio
BSK-H nuevo para subcultivo a 33 ° C, 5% de CO 2 . El crecimiento celular se
controló utilizando el ensayo SYBR Green I / PI y microscopía de fluorescencia
después de 7-20 días.
Resultados
Evaluación de la actividad de extractos de productos naturales contra la
fase estacionaria B. burgdorferi
Probamos un panel de medicamentos botánicos y extractos de productos
naturales y sus controles correspondientes contra un cultivo de fase estacionaria
de B. burgdorferi de 7 días en placas de 96 pocillos incubadas durante 7 días. La
Tabla 2 resume la actividad de estos extractos de productos naturales contra
el cultivo en fase estacionaria B. burgdorferi a 1, 0,5 y 0,25%. Entre ellos, se
encontró que 7 extractos de productos naturales al 1% tenían una fuerte
actividad contra el cultivo de fase estacionaria B. burgdorferi en comparación
con los antibióticos de control doxiciclina y cefuroxima ( Tabla 2 ). Para eliminar
el fondo de auto-fluorescencia, verificamos la proporción de células vivas
residuales y células muertas examinando imágenes de microscopio como se
describió anteriormente (30 ) Mediante microscopía de fluorescencia,
confirmamos que 1% de Cryptolepis sanguinolenta, Juglans nigra y Polygonum
cuspidatum podrían erradicar casi todas las células vivas con solo células
muertas y agregadas, como se muestra en la Figura 1 . A una concentración del
0,5%, 11 extractos de productos naturales ( Polygonum cuspidatum 60%
EE, Cryptolepis sanguinolenta 60% EE, Artemisia annua 90% EE, Juglans
nigra 30–60% EE, Uncaria tomentosa WE, Artemisia annua 60%
EE, Polygonum cuspidatum 90% EE, Scutellaria baicalensis) aún exhibían una
actividad más fuerte que la doxiciclina y la cefuroxima actuales utilizadas
clínicamente ( Tabla 2 y Figura 1 ). Entre ellos, los extractos de productos
naturales más activos fueron Cryptolepis sanguinolenta 60% EE, Polygonum
cuspidatum 60% EE, Artemisia annua 90% EE, Juglans nigra 60% EE, Uncaria
tomentosa WE, Artemisia annua 60% EE, debido a su excelente actividad
incluso a 0.25%, como lo muestra una mejor actividad que los medicamentos de
control ( Tabla 2 y Figura 1 ). En particular, 0.25% Cryptolepis
sanguinolenta podría erradicar o disolver todo elB. células de burgdorferi que
incluyen formas agregadas, ya que encontramos células vivas e incluso muertas
raras con la observación con microscopio SYBR Green I / PI ( Figura
1 ). Aunque Juglans nigra podría erradicar casi todas las células estacionarias
de fase B. burgdorferi al 0.5% ( Figura 1 ), no podría matar la forma de
microcolonia agregada al 0.25% como lo demuestran muchas microcolonias
vivas (verdes) mediante microscopía SYBR Green I / PI. Aunque los datos del
lector de placas mostraron que el extracto de etanol al 60% de Polygonum
cuspidatum tuvo la actividad más fuerte a 0.25%, el resultado del microscopio no
lo confirmó debido a una viabilidad residual más alta que la de Cryptolepis
sanguinolenta y Juglans nigra (Figura 1 ).
TABLA 2
Tabla 2 . Actividad de productos naturales contra el crecimiento (MIC) y fase

estacionaria B. burgdorferi .
FIGURA 1
Figura 1 . Efecto de los extractos de productos naturales sobre la viabilidad de
la fase estacionaria B. burgdorferi . Un cultivo en fase estacionaria de B.
burgdorferi de 7 días de edad se trató con extractos de productos naturales a 1,
0,5 y 0,2% durante 7 días, seguido de tinción con ensayo de viabilidad SYBR
Green I / PI y microscopía de fluorescencia.
También probamos varias otras hierbas y sustancias que usan los pacientes de
Lyme, incluyendo Stevia rebaudiana, Andrographis paniculata , extracto de
semilla de pomelo, Ashwagandha somnifera , plata coloidal, lauricidina y péptido
antimicrobiano LL-37, pero descubrimos que tenían poca o ninguna actividad
contra el estacionario fase B. células burgdorferi .
Valores MIC de los extractos activos de productos naturales

Debido a que la actividad de los antibióticos contra B. burgdorferi no en
crecimiento no siempre se correlaciona con su actividad contra bacterias en
crecimiento ( 30 ), por lo tanto, determinamos los MIC de estos extractos de
productos naturales contra la replicación de B. burgdorferi como se describió
anteriormente ( 32 ). Los valores de MIC de algunos extractos de productos
naturales como Artemisia annua, Juglans nigra, Uncaria tomentosa fueron
bastante altos para el crecimiento de B. burgdorferi , a pesar de su fuerte
actividad contra las células estacionarias no crecientes de la fase B.
burgdorferi ( Tabla 2 ). Por otro lado, los dos principales productos naturales
activos extraen Cryptolepis sanguinolentay Polygonum cuspidatum mostraron
una fuerte actividad contra el crecimiento de B. burgdorferi con un MIC bajo
(0.03-0.06% y 0.25-0.5% respectivamente) y también la fase estacionaria no
creciente B. burgdorferi ( Tabla 2 ).
Estudios de subcultivo para evaluar la actividad de extractos de productos
naturales contra la fase estacionaria B. burgdorferi
Para confirmar la actividad de los extractos de productos naturales en la
erradicación de la fase estacionaria de las células de B. burgdorferi , realizamos
estudios de subcultivo como se describió anteriormente ( 30 ). Además,
probamos los principales extractos de productos naturales activos ( Cryptolepis
sanguinolenta, Polygonum cuspidatum, Artemisia annua, Juglans
nigra y Scutellaria baicalensis ) para determinar si podían erradicar
las células estacionarias de fase B. burgdorferi al 1 o 0,5% por subcultivo
después del tratamiento ( Tabla 2 ) El tratamiento con 1% de extracto
de Cryptolepis sanguinolenta no causó nuevo crecimiento en el estudio de
subcultivo ( Tabla 2 y Figura 2) Sin embargo, los otros extractos de productos
naturales, incluidos Polygonum cuspidatum, Artemisia annua, Juglans
nigra y Uncaria tomentosa , no pudieron erradicar las células de fase
estacionaria de B. burgdorferi , ya que muchas espiroquetas aún eran visibles
después de 21 días de subcultivo ( Tabla 2 y Figura 2 ). Al 0,5%, todas las
muestras tratadas con extractos de productos naturales volvieron a crecer
después de 21 días de subcultivo ( Tabla 2 y Figura 2 ), sin embargo, solo una
de las tres muestras tratadas con extracto de Cryptolepis sanguinolenta volvió a
crecer. Esto indica que 0.5% Cryptolepis sanguinolentael extracto todavía tiene
una fuerte actividad y casi podría erradicar la fase estacionaria de las células
de B. burgdorferi . Por el contrario, los antibióticos de uso clínico doxiciclina y
cefuroxima a una concentración clínicamente relevante (5 μg / ml) no pudieron
esterilizar el cultivo en fase estacionaria de B. burgdorferi , ya que las
espiroquetas eran visibles después de un subcultivo de 21 días ( Tabla 2 ).
FIGURA 2
La Figura 2 . Subcultivo de Borrelia burgdorferi después del tratamiento con

extractos de productos naturales. Se trató un cultivo de B. burgdorferi de fase
estacionaria de 7 días con los extractos de producto natural indicados durante 7
días seguido de lavado y resuspensión en medio BSK-H fresco y subcultivo
durante 21 días. La viabilidad del subcultivo se examinó mediante tinción SYBR
Green I / PI y microscopía de fluorescencia.
Discusión
En este estudio, evaluamos un panel de medicamentos botánicos y productos
naturales comúnmente utilizados por algunos pacientes para controlar sus
síntomas persistentes de la enfermedad de Lyme y descubrimos que, de hecho,
algunos de ellos tienen una fuerte actividad contra B. burgdorferi . Estos
incluyen Cryptolepis sanguinolenta, Polygonum cuspidatum, Juglans nigra,
Artemisia annua, Uncaria tomentosa, Cistus incanus y Scutellaria
baicalensis . Las actividades antimicrobianas de estas 7 hierbas activas se
presentan en la Tabla complementaria 1. Estos hallazgos pueden proporcionar
una base para la mejoría clínica de los pacientes que toman estos medicamentos
y también sugieren indirectamente que sus síntomas persistentes pueden
deberse a bacterias persistentes que no son eliminadas por el tratamiento
antibiótico convencional de Lyme. Sorprendentemente, Andrographis
paniculata, Stevia rebaudiana ( 44 ), Plata coloidal (Argentyn 23 ™), Monolaurina
(Lauricidin ™), Dipsacus spp., Y Withania somnifera , que se supone o
reportaron previamente que tienen actividad anti-borrelia, no mostraron
significancia actividad contra la fase estacionaria o el crecimiento de B.
burgdorferi en este estudio.
Cryptolepis sanguinolenta es una planta autóctona de África donde se ha

utilizado en medicina tradicional para tratar la malaria, la tuberculosis, la hepatitis
y la septicemia ( 45 ). Cryptolepis sanguinolenta se ha demostrado en estudios
preclínicos que tienen efectos anti-inflamatorios ( 46 , 47 ) antibacteriano
( 48 - 50 ), anti-hongos ( 51 ), anti-amebiana ( 52 ), y (anti-palúdica 53 , 54 )
propiedades. Dos estudios clínicos preliminares han documentado una eficacia
significativa en el tratamiento de la malaria no complicada sin signos de toxicidad
manifiesta ( 55).) Si bien se han identificado múltiples metabolitos secundarios
con actividad antimicrobiana, un alcaloide llamado criptolepina ha sido el más
estudiado hasta la fecha. Se cree que la actividad antimicrobiana de la
criptolepina es secundaria a múltiples mecanismos de acción, incluidos los
efectos bactericidas y bacteriostáticos ( 48 ). Más específicamente, se ha
demostrado que la criptolepina causa cambios morfológicos y descomposición
celular ( 51 ), así como intercalación del ADN y efectos inhibidores de la
topoisomerasa II ( 56 , 57 ). Cabe señalar que, además de la criptolepina, otros
componentes de Cryptolepis sanguinolenta también han demostrado tener
actividad antimicrobiana ( 58 ).
Cryptolepis sanguinolenta es generalmente bien tolerado y se han documentado

pocos efectos secundarios en humanos durante su uso a largo plazo en partes
de China e India. Los estudios en ratas indican que las dosis del extracto de
hasta 500 mg / kg son relativamente seguras ( 59 ). Es importante destacar que
un nuevo hallazgo de este estudio actual es el hecho de que Cryptolepis
sanguinolenta tiene una fuerte actividad contra el crecimiento de B.
burgdorferi con bajo MIC y también la fase estacionaria no creciente de B.
burgdorferi ( Tabla 2 y Figuras 1 , 2 ). Dado su uso tradicional contra la malaria,
en la comunidad de tratamiento de Lyme Cryptolepis sanguinolentase ha
utilizado para el tratamiento de Babesia spp. ( 60 ) que puede ser un
microorganismo coinfectante similar a la malaria. Hasta donde sabemos,
el efecto anti- Borrelial de Cryptolepis sanguinolenta no se ha documentado
previamente y se justifica la realización de más estudios in vitro e in vivo para
investigar el papel potencial que puede tener Cryptolepis sanguinolenta en el
tratamiento de la enfermedad de Lyme.
Se ha demostrado que Juglans nigra y sus componentes tienen efectos

antioxidantes, antibacterianos, antitumorales y quimioprotectores
( 61 , 62 ). Pruebas in vitro previas han documentado que Juglans nigra exhibió
actividad bacteriostática contra espiroquetas en fase logarítmica de B.
burgdorferi y B. garinii y actividad bactericida contra cuerpos redondos
de Borrelia ( 63 ). Recientemente también se demostró que dos formulaciones
botánicas disponibles comercialmente diferentes que contienen Juglans
nigra tienen actividad contra las espiroquetas en fase logarítmica de B.
burgdorfericepa GCB726, cuerpos redondos y formación de
biopelículas en pruebas in vitro ( 64 ). También se ha demostrado que Juglans
nigra tiene múltiples constituyentes ( 65 ) con propiedades antimicrobianas que
incluyen juglona (5-hidroxi-1,4-naftalenodiona), ácidos fenólicos, flavonoides y
catequinas (incluido el galato de epigalocatequina) ( 66 , 67 ). Se necesitan más
estudios para dilucidar qué componentes tienen actividad antirreligiosa. Juglans
nigra es bien tolerado y los efectos secundarios son poco frecuentes. En algunos
individuos, puede causar trastornos gastrointestinales ( 68 ) e inducir cambios en
la pigmentación de la piel ( 69 , 70) Puede haber cierta reactividad cruzada
alérgica en las personas alérgicas a los frutos secos o las nueces, así como a
los casos de dermatitis notificados en humanos ( 71 ). Se encontró que el
compuesto activo juglona tenía una DL50 oral en ratas de 112 mg / kg ( 72 ).
Polygonum cuspidatum ha documentado efectos antitumorales, antimicrobianos,

antiinflamatorios, neuroprotectores y cardioprotectores ( 73 , 74 ), siendo el
polifenol resveratrol uno de los principales componentes activos. Pruebas in
vitro previas han documentado que el resveratrol exhibió actividad contra las
espiroquetas en fase logarítmica de Borrelia burgdorferi y Borrelia garinii ,
actividad mínima contra cuerpos redondos de borrelia y ninguna actividad
significativa contra biopelículas asociadas a borrelia ( 63 ). Otro componente
activo, Emodin (6-metil-1,3,8-trihidroxiantraquinona), ha documentado la
actividad contra las células estacionarias de fase B. burgdorferi ( 75).) Además,
la investigación preclínica ha documentado efectos antibacterianos y anti-biofilm
adicionales ( 76 , 77 ). La actividad antibacteriana de P. cuspidatum se ha
atribuido a sus estilbenos (incluido el resveratrol) y al contenido de
hidroxiantraquinona ( 78 ). Se ha encontrado que Polygonum cuspidatum tiene
una toxicidad mínima en estudios en animales y humanos. Puede ocurrir
malestar gastrointestinal y diarrea, pero se resuelve al disminuir o detener la
ingesta ( 79 ). Si bien se han realizado pocos estudios en humanos, una revisión
de 2010 encontró que se absorbe bien y se metaboliza rápidamente.
Artemisia annua (ajenjo dulce también llamado ajenjo chino y Qing Hao) es una
planta medicinal que se ha utilizado con fines medicinales durante más de 2.000
años ( 80 ) y el aislamiento de un componente activo llamado artemisinina recibió
el Premio Nobel en 2015 por su papel. en el tratamiento de la malaria ( 81 ). La
artemisinina también tiene actividad documentada previa contra la fase
estacionaria B. burgdorferi persiste en modelos in vitro ( 32 , 82 ). Además, un
pequeño estudio piloto demostró que un análogo sintético de la artemisinina,
llamado artesunato, mostró una reducción significativa en el deterioro de la
memoria a corto plazo en pacientes con enfermedad de Lyme cuando se
combina con ceftriaxona intravenosa (83 ). El mecanismo de acción
antimicrobiano de la artemisinina no se comprende completamente ( 84 ), pero
se cree que está relacionado con su capacidad para generar radicales libres que
dañan las proteínas ( 85 , 86 ). Se confirmó que el contenido de artemisinina de
la muestra de Artemisia annua utilizada en el presente estudio era del 0,11% por
cromatografía líquida de alto rendimiento / espectroscopía visual UV en el
Instituto de Seguridad y Defensa Alimentaria (Centralia, WA). Artemisia annua
de alta calidad generalmente debe contener> 0.3% de artemisinina. A pesar de
los niveles subóptimos potenciales de artemisinina presentes en la Artemisia
annua utilizada para el presente estudio, tanto el 60 como el 90% de extractos
de alcohol de Artemisia annuaexhibió una mejor actividad contra la fase
estacionaria B. burgdorferi en comparación con los antibióticos de control
cefuroxima y doxiciclina. Una explicación para estos resultados podría ser que
los componentes distintos de la artemisinina son importantes para proporcionar
efectos antimicrobianos, un hallazgo respaldado por estudios previos
( 59 , 87 ). La artemisia anual generalmente se considera segura siempre que el
producto administrado tenga una cantidad mínima o nula de tuyona y otros
derivados de terpeno que sean potencialmente neurotóxicos ( 88 ). Los estudios
en ratas encontraron que se estimó que el NOAEL (nivel de efecto adverso no
observado) del extracto de Artemisia annua era equivalente a 1.27 g / kg / día en
hombres y 2.06 g / kg / día en mujeres) o más (89 ). En humanos, Artemisia
annua se ha utilizado de forma segura en dosis de hasta 2.250 mg al día durante
hasta 10 semanas ( 88 ), y 1.800 mg al día también se han utilizado de forma
segura durante hasta 6 meses ( 88 ). Puede producirse un malestar
gastrointestinal que incluye náuseas leves, vómitos (más raro) y dolor abdominal
a dosis más altas ( 60 ). El uso de extractos de plantas enteras en lugar de
constituyentes únicos ofrece ventajas potenciales que incluyen proporcionar
múltiples mecanismos de acción y efectos sinérgicos que pueden reducir el
riesgo de desarrollar resistencia microbiana. Un ejemplo emergente de esto se
puede ver en el tratamiento de la malaria donde se ha informado una resistencia
significativa con la terapia de combinación basada en artemisinina (ACT)
( 90 ,91 ), mientras que los estudios preliminares muestran una eficacia
mejorada y efectos secundarios reducidos cuando se usa el tratamiento con toda
la planta de Artemisia ( 87 , 92 ).
Scutellaria baicalensis y de sus componentes se han demostrado tener

neuroprotector, antioxidante, anti-apoptótica, anti-inflamatorio, y la actividad anti-
excitotoxicidad ( 93 - 96 ). Se descubrió que uno de los componentes activos
encontrados en Scutellaria baicalensis , la baicaleína, exhibe actividad in
vitro contra diversas formas morfológicas de B. burgdorferi y B. garinii , incluidas
las espiroquetas en fase logarítmica, los cuerpos redondos latentes y las
formaciones de biopelículas ( 97 ). Investigaciones adicionales han
documentado más la actividad antimicrobiana ( 98 ), los efectos sinérgicos con
antibióticos ( 99 - 101), y la reducción de la formación de biopelículas
( 102 ). Scutellaria baicalensis ha documentado la seguridad clínica
( 103 , 104 ). Hay informes de sedación y se ha demostrado que es activa en los
sitios receptores de GABA ( 105 , 106 ). Una combinación de alimentos médicos
de Scutellaria baicalensis purificada y la corteza de Acacia catechu que contiene
baicalina concentrada y catequina (Limbrel ™, Move Free Advanced ™) causó
daño hepático reversible en al menos 35 casos, con una incidencia estimada
calculada de aproximadamente 1 en 10,000 ( 107) A pesar de los informes de
casos de hepatotoxicidad, se identificó una dosis de 1,000 mg / kg al día como
el nivel de efecto adverso no observado (NOAEL) para este producto comercial
( 108 ). La hepatotoxicidad generalmente no se ve en el extracto de la planta
entera y en un estudio reciente no se encontró hepatotoxicidad en pacientes que
toman 1,335 mg por día durante un promedio de 444 días ( 109 ).
Uncaria tomentosa ha documentado efectos neuroprotectores en estudios

preclínicos ( 110 ), y estudios preliminares en humanos han demostrado una
mejor calidad de vida en individuos con cáncer ( 111 ), una mejor reparación del
ADN ( 112 ) y una mejoría de los síntomas en individuos con artritis reumatoide
( 113 ) y osteoartritis ( 114 ). Los posibles efectos antimicrobianos de Uncaria
tomentosa no han sido ampliamente evaluados. En una publicación no revisada
por pares, se informó que Uncaria tomentosa tiene efectos antirreligiosos en
un modelo in vitro ( 115 ). Uncaria tomentosaTambién se ha demostrado en
investigaciones revisadas por pares que tiene efectos antimicrobianos contra los
patógenos orales humanos ( 116 ). Se ha encontrado que Uncaria tomentosa es
segura y tiene efectos secundarios mínimos en una variedad de estudios en
animales y humanos ( 112 ). Los estudios en humanos que van desde 4
semanas ( 114 ) hasta 52 semanas ( 113 ) demostraron efectos secundarios
comparables al placebo. Si bien se informaron quejas gastrointestinales como
náuseas, diarrea, dolor abdominal y anemia, se pensó que los pacientes del
estudio habían experimentado problemas de salud debido a la progresión de la
enfermedad tumoral sólida y no necesariamente a la Uncaria ( 111 ). La dosis
letal mediana aguda en ratones fue> 16 g / kg de peso corporal (117 )
Se ha propuesto que Cistus incanus y Cistus creticus son sinónimos

( www.theplantlist.org ), mientras que otras fuentes han sugerido que Cistus
creticus es una subespecie de Cistus incanus ( 118 ). Los estudios clínicos
preliminares han mostrado una mejora significativa en la infección de las vías
respiratorias superiores y los marcadores inflamatorios en pacientes que
toman Cistus incanus ( 119 ), se ha demostrado que un extracto de aceite volátil
de Cistus creticus tiene efectos antirreligiosos en un modelo in
vitro ( 120 ). In vitro adicionalLos estudios han documentado los efectos
antimicrobianos de Cistus creticus contra varias bacterias ( 118 , 121 ). Cistus
creticus también demostró una inhibición significativa de la formación de
biopelículas de Streptococcus mutans ( 121 ) y una reducción de la adherencia
bacteriana al esmalte ( 122 ). Se ha demostrado que Cistus creticus contiene
varios componentes activos ( 123 ), incluido el carvacrol ( 120 ). Dado que
nuestro laboratorio previamente documentó que el carvacrol tiene una actividad
significativa contra el registro y las células estacionarias de fase B.
burgdorferi ( 41)), es posible que el contenido de carvacrol en la muestra
de Cistus incanus analizada en el presente estudio haya contribuido a la
reducción significativa de las células logarítmicas y estacionarias de fase B.
burgdorferi en el presente estudio. Los extractos de plantas de Cistus incanus se
han utilizado durante siglos en la medicina tradicional sin informes de efectos
secundarios o reacciones alérgicas ( 124 ). En un estudio aleatorizado
controlado con placebo de 160 pacientes, 220 mg por día Cistus incanus fue bien
tolerado con menos efectos adversos que en el grupo placebo ( 119 ). Si bien los
datos de seguridad farmacocinética son escasos, un estudio de cultivo celular
mostró que Cistus incanusno causó ningún cambio adverso en la proliferación
celular, la supervivencia o la función del receptor celular ( 124 ).
Se informó previamente que el extracto de semilla de pomelo (GSE)

tenía actividad in vitro contra formas morfológicas móviles y quísticas de la
bacteria borrelia en un modelo in vitro ( 125 ). En contraste, el estudio actual no
demostró actividad significativa contra B. burgdorferi . Existen varias razones
potenciales para explicar la diferencia en los resultados entre el estudio actual y
el estudio anterior, incluidas las diferencias en las formulaciones de GSE y / o
las diferentes especies de borrelia utilizadas en el cultivo. En el estudio actual
utilizamos B. burgdorferi cepa B31, mientras que el estudio de 2007 afirma que
" B. afzeliiACA-1 ”fue utilizado. Si bien ambos estudios utilizaron la marca GSE
de Citrosept ™, la formulación ha sido modificada y actualmente tiene una
designación "orgánica". Debido a que estudios previos han documentado varios
contaminantes en formulaciones comerciales de GSE, incluyendo cloruro de
benzalconio, triclosán y metilparabeno ( 126 , 127 ), seleccionamos los
productos de GSE para detectar contaminantes antes de su inclusión en nuestro
presente estudio. Se descubrió que la muestra Citrosept ™ no tenía niveles
detectables de contaminantes y, por lo tanto, se utilizó como fuente de GSE en
el estudio actual. Por el contrario, una segunda marca comercial de GSE
(Nutribiotic ™) dio positivo en los niveles elevados de cloruro de benzalconio,
que es un compuesto antimicrobiano conocido ( 128) y se ha implicado en
interacciones entre drogas y hierbas que causan posibles problemas de
seguridad para los pacientes que toman GSE ( 129 ). El estudio de 2007 no
observó pruebas de contaminantes, por lo que es posible que la formulación
previa de Citrosept ™ contuviera un contaminante que ejerciera una actividad
antirreligiosa.
Se informó recientemente que Stevia rebaudiana tiene una fuerte actividad anti-
borrelia ( 44 ). Sin embargo, en nuestras pruebas, Stevia rebaudiana no pudo
mostrar ninguna actividad contra B. burgdorferi . Una posibilidad para explicar
esta discrepancia es que el estudio que informó que Stevia rebaudiana tenía
actividad contra B. burgdorferi no tenía un control adecuado del
alcohol. Hipotéticamente, el efecto anti-borrelial previamente documentado visto
puede haber sido debido a un efecto de alcohol no específico sobre
la bacteria Borrelia y no debido a la propia Stevia rebaudiana , o debido a
diferencias en las especies de plantas, condiciones de crecimiento o cómo se
procesa la hierba. . Desde que obtuvimos nuestroPreparación de Stevia
rebaudiana de un herbolario experimentado que la extrajo usando una
concentración conocida de alcohol, trabajamos con una preparación con
concentración conocida de alcohol. Cuando usamos los controles adecuados de
alcohol, no encontramos que Stevia rebaudiana tuviera actividad contra B.
burgdorferi ( Tabla 2 ).
Andrographis paniculata se ha utilizado para tratar la leptospirosis por infección

espiroquetal ( 36 ) y es utilizada anecdóticamente por pacientes con enfermedad
de Lyme ( 60 ). Sin embargo, encontramos que Andrographis no mostró ninguna
actividad contra B. burgdorferi en nuestras pruebas. Es posible
que Andrographis actúe indirectamente sobre el sistema inmunitario del huésped
para matar B. burgdorferi o induzca una respuesta inespecífica del huésped. Se
necesitan más estudios para probar el posible efecto de Andrographis en las
células inmunes del huésped.
Si bien este estudio actual ha identificado nuevas medicinas botánicas y

naturales novedosas con actividad anti- Borrelia in vitro , también es notable que
muchas hierbas o compuestos probados no
mostraron actividad anti- Borrelia directa a pesar del hecho de que se usan
ampliamente, con informes anecdóticos de efectividad clínica, por pacientes y
profesionales en el entorno comunitario
( https://www.lymedisease.org/mylymedata-alternative-lyme-disease-
treatment/ ) ( 60 ). Es importante considerar las posibles limitaciones
del modelo in vitro dado que existe fuera del organismo biológico. El in vitroEl
modelo puede proporcionar información sobre la actividad antimicrobiana
directa, y si bien esto puede ser parte de la función de los medicamentos
botánicos y naturales, también puede funcionar a través de diversas vías
adicionales. Por ejemplo, pueden ejercer efectos a través de la actividad
antiinflamatoria / anti-citoquina, la regulación / aumento del sistema inmune, la
estimulación adaptógena de los sistemas de defensa celular y organismal, y la
interrupción de la biopelícula, por nombrar algunos. En estas actividades, los
mecanismos de los medicamentos se basan en una interacción e interacción
complejas entre los diferentes sistemas del cuerpo, que solo pueden ocurrir
dentro del organismo vivo. Debido a que el modelo in vitro no puede
proporcionar información con respecto a vías alternativas a través de las cuales
actúan los medicamentos botánicos naturales, es importante que el futuro in
vivoSe realizarán estudios para investigar la actividad y la eficacia de estas y
otras medicinas botánicas y naturales contra la Borrelia y otras enfermedades
transmitidas por garrapatas. Este tipo de estudios serán de vital importancia
dados los múltiples factores en juego con la epidemia actual de enfermedades
transmitidas por garrapatas en nuestra sociedad y en todo el mundo. Si bien la
investigación está comenzando a proporcionar información sobre nuevas
combinaciones de antibióticos que podrían ser efectivas contra las múltiples
formas de la bacteria Borrelia ( 31)), existe una preocupación constante con
respecto al uso prolongado de antibióticos y se requiere cuidado con respecto a
cuestiones de administración responsable del uso de antibióticos y resistencia a
los antibióticos. También es importante reconocer que, si bien son conscientes
de los efectos secundarios e interacciones específicos, las medicinas botánicas
y naturales generalmente tienen un perfil de seguridad favorable en comparación
con los antibióticos recetados y tienen un espectro de acción más amplio con
múltiples compuestos sinérgicos presentes dentro de una sola planta. Además,
el uso de múltiples medicamentos botánicos en combinación puede aumentar
aún más la sinergia y la eficacia y reducir el riesgo de desarrollar resistencia a
los patógenos.
Conclusión
En conclusión, probamos un panel de productos botánicos y naturales que usan
comúnmente los pacientes con enfermedad de Lyme y descubrimos que varios
son altamente activos in vitro contra la fase estacionaria B.
burgdorferi, incluyendo Cryptolepsis sanguinolenta, Juglans nigra, Polygonum
cuspidatum, Uncaria tomentosa, Artemisia annua , Cistus creticus y Scutellaria
baicalensis . En contraste, encontramos que Stevia rebaudiana, Andrographis
paniculata , extracto de semilla de pomelo, plata coloidal, monolaurina y péptido
antimicrobiano LL37 tenían poca o ninguna actividad contra B. burgdorferi en
nuestro modelo in vitro .
Dado que los enfoques antibióticos tradicionales no resuelven todos los síntomas
en un subconjunto de pacientes tratados por la enfermedad de Lyme, existe la
necesidad de desarrollar nuevas estrategias de tratamiento que incluyan la
identificación de agentes antimicrobianos que sean efectivos contra las
microcolonias persistentes de B. burgdorferi . Se necesitan estudios futuros para
evaluar más a fondo las siete medicinas botánicas activas identificadas en el
presente estudio que tienen mejor actividad que la doxiciclina y la cefuroxima
contra la fase estacionaria B. burgdorferi . Específicamente, los estudios deben
estar dirigidos a identificar los componentes activos de cada botánico, evaluar
combinaciones sinérgicas y confirmar la seguridad y eficacia en modelos
animales y estudios clínicos posteriores.
Declaración de disponibilidad de datos

Todos los conjuntos de datos generados para este estudio se incluyen en el
artículo / Material complementario .
Contribuciones de autor
YZ, JF, JL y SS concibieron los experimentos, analizaron los datos y escribieron
el artículo. JF realizó los experimentos.
Conflicto de intereses
JL es propietario de dos prácticas médicas naturopáticas, FOCUS Health Group
y Door One Concierge, que brinda tratamiento a pacientes con enfermedades
transmitidas por garrapatas. JL recibe beneficios de servicios médicos y
preparaciones botánicas que pone a disposición de los pacientes
exclusivamente en estas dos prácticas y actualmente no vende productos
botánicos comercialmente.
Los autores restantes declaran que la investigación se realizó en ausencia de

cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un
posible conflicto de intereses.
Expresiones de gratitud
Agradecemos a los herbolarios Eric Yarnell ND y Brian Kie Weissbuch por
proporcionar extractos botánicos para la evaluación en este estudio y por
discusiones útiles. Nos gustaría agradecer a Mischa Grieder ND por prestar su
experiencia y discusiones útiles. También agradecemos el apoyo de este trabajo
de la Bay Area Lyme Foundation y la Steven & Alexandra Cohen Foundation.
Material suplementario
El material complementario para este artículo se puede encontrar en línea
en: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2020.00006/full#suppleme
ntary-material
Referencias
1. Stanek G, Reiter M. El complejo en expansión de Lyme Borrelia:
¿importancia clínica de las especies genómicas? Clin Microbiol
Infect. (2011) 17: 487–93. doi: 10.1111 / j.1469-0691.2011.03492.x
Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico
2. Long KC, Cohn KA. Artritis de Lyme: una actualización para la práctica
clínica. Pediatr Emerg Care. (2018) 34: 588–91. doi: 10.1097 /
PEC.0000000000001576
3. Hinckley AF, Connally NP, Meek JI, Johnson BJ, Kemperman MM,
Feldman KA, et al. Pruebas de la enfermedad de Lyme por grandes
laboratorios comerciales en los Estados Unidos. Clin Infect Dis. (2014) 59:
676–81. doi: 10.1093 / cid / ciu397
4. CDC. Enfermedad de Lyme. (2017) Disponible en línea

en: http://www.cdc.gov/lyme/ (consultado el 13 de junio de 2018).
Google Académico
5. Stone BL, Tourand Y, Brissette CA. Valientes mundos nuevos: el universo

en expansión de la enfermedad de Lyme. Disparo zoonótico transmitido
por vectores. (2017) 17: 619–29. doi: 10.1089 / vbz.2017.2127
6. Lieske DJ, Lloyd VK. Combinando vigilancia pública participativa y

modelos de ocupación para predecir la respuesta distributiva de Ixodes
scapularis al cambio climático. Ticks Tick Borne Dis. (2018) 9: 695-
706. doi: 10.1016 / j.ttbdis.2018.01.018
7. Ostfeld RS, Levi T, Keesing F, Oggenfuss K, Canham CD. Riesgo de

enfermedades transmitidas por garrapatas en una red alimentaria
forestal. Ecología. (2018) 99: 1562–73. doi: 10.1002 / ecy.2386
8. Nieto NC, Porter WT, Wachara JC, Lowrey TJ, Martin L, Motyka PJ, et
al. Usar la ciencia ciudadana para describir la prevalencia y distribución de
la picadura de garrapata y la exposición a enfermedades transmitidas por
garrapatas en los Estados Unidos. Más uno. (2018) 13: e0199644. doi:
10.1371 / journal.pone.0199644
9. Salkeld DJ, Nieto NC, Carbajales-Dale P, Carbajales-Dale M, Cinkovich

SS, Lambin EF. Riesgo de enfermedad y atributos del paisaje de los
patógenos de borrelia transmitidos por garrapatas en el área de la Bahía
de San Francisco, California. Más uno. (2015) 10: e0134812. doi: 10.1371
/ journal.pone.0134812
10. Steere AC, Strle F, Wormser GP, Hu LT, Branda JA, Hovius JW, et
al. Borreliosis de Lyme. Nat Rev Dis Primers. (2016) 2: 16090. doi:
10.1038 / nrdp.2016.90
11. Aucott JN. Síndrome de la enfermedad de Lyme postratamiento. Infecte

Dis Clin North Am. (2015) 29: 309–23. doi: 10.1016 / j.idc.2015.02.012

12. CDC. Síndrome de enfermedad de Lyme
postratamiento. (2017) Disponible en línea
en: http://www.cdc.gov/lyme/postLDS/index.html (consultado el 3 de julio
de 2018).
Google Académico
13. Adrion ER, Aucott J, Lemke KW, Weiner JP. Costos de atención de salud,
utilización y patrones de atención después de la enfermedad de
Lyme. Más uno. (2015) 10: e0116767. doi: 10.1371 /
journal.pone.0116767
14. Johnson L, Aylward A, Stricker RB. Acceso a la atención médica y carga

de atención para pacientes con enfermedad de Lyme: una gran encuesta
de los Estados Unidos. Política de salud. (2011) 102: 64–71. doi: 10.1016
/ j.healthpol.2011.05.007
15. Tracy KE, Baumgarth N. Borrelia burgdorferi manipula la inmunidad innata

y adaptativa para establecer la persistencia en los reservorios de
roedores. Frente Immunol. (2017) 8: 116. doi: 10.3389 /
fimmu.2017.00116
16. Bernard Q, Smith AA, Yang X, Koci J, Foor SD, Cramer SD, et
al. Plasticidad en las primeras estrategias de evasión inmune de un
patógeno bacteriano. Proc Natl Acad Sci Estados Unidos. (2018) 115:
E3788–97. doi: 10.1073 / pnas.1718595115
17. Straubinger RK, Summers BA, Chang YF, Appel MJ. Persistencia
de Borrelia burgdorferi en perros infectados experimentalmente después
del tratamiento con antibióticos. J Clin Microbiol. (1997) 35: 111–6. doi:
10.1128 / JCM.35.1.111-116.1997
18. Hodzic E, Imai D, Feng S, Barthold SW. Resurgimiento de Borrelia

burgdorferi persistente no cultivable después del tratamiento con
antibióticos en ratones. Más uno. (2014) 9: e86907. doi: 10.1371 /
journal.pone.0086907
19. Embers ME, Hasenkampf NR, Jacobs MB, Tardo AC, Doyle-Meyers LA,
Philipp MT, et al. Manifestaciones variables, seroreactividad diversa y
persistencia postratamiento en primates no humanos expuestos a Borrelia
burgdorferi por alimentación de garrapatas. Más uno. (2017) 12:
e0189071. doi: 10.1371 / journal.pone.0189071
20. Hudson BJ, Stewart M, Lennox VA, Fukunaga M, Yabuki M, Macorison H,

et al. Borreliosis de Lyme con cultivo positivo. Med J Aust. (1998) 168: 500-
2. doi: 10.5694 / j.1326-5377.1998.tb141415.x
21. Oksi J, Marjamaki M, Nikoskelainen J, Viljanen MK. Borrelia

burgdorferi detectada por cultivo y PCR en recaída clínica de borreliosis
de Lyme diseminada. Ann Med. (1999) 31: 225–32. doi: 10.3109 /
07853899909115982
22. Marques A, Telford SR 3rd, Turk SP, Chung E, Williams C, Dardick K, et

al. Xenodiagnóstico para detectar la infección por Borrelia burgdorferi : un
primer estudio en humanos. Clin Infect Dis. (2014) 58: 937–45. doi:
10.1093 / cid / cit939
23. Middelveen MJ, Sapi E, Burke J, Filush KR, Franco A, Fesler MC, et
al. Infección persistente por Borrelia en pacientes con síntomas continuos
de enfermedad de Lyme. Cuidado de la salud. (2018) 6: E33. doi: 10.3390
/ healthcare6020033
24. Johnson L, Wilcox S, Mankoff J, Stricker RB. Severidad de la enfermedad

de Lyme crónica en comparación con otras afecciones crónicas: una
encuesta de calidad de vida. PeerJ. (2014) 2: e322. doi: 10.7717 /
peerj.322
25. Rebman AW, Bechtold KT, Yang T, Mihm EA, Soloski MJ, Novak CB, et
al. La caracterización clínica, de síntomas y de calidad de vida de un grupo
bien definido de pacientes con síndrome de enfermedad de Lyme
postratamiento. Frente Med. (2017) 4: 224. doi: 10.3389 /
fmed.2017.00224
26. Wormser GP, Dattwyler RJ, Shapiro ED, Halperin JJ, Steere AC, Klempner
MS, et al. La evaluación clínica, el tratamiento y la prevención de la
enfermedad de Lyme, la anaplasmosis granulocítica humana y la
babesiosis: guías de práctica clínica de la Sociedad de enfermedades
infecciosas de América. Clin Infect Dis. (2006) 43: 1089–134. doi: 10.1086
/ 508667
27. Cameron DJ, Johnson LB, Maloney EL. Evaluaciones de evidencia y

recomendaciones de pautas en la enfermedad de Lyme: el manejo clínico
de picaduras de garrapatas conocidas, erupciones por eritema migratorio
y enfermedad persistente. Expert Rev Anti Infect Ther. (2014) 12: 1103–
35. doi: 10.1586 / 14787210.2014.940900
28. Delong AK, Blossom B, Maloney E, Phillips SE. Los beneficios potenciales
del retratamiento resaltan la necesidad de investigación adicional sobre la
enfermedad de Lyme. Am J Med. (2014) 127: e9-10. doi: 10.1016 /
j.amjmed.2013.08.028
29. Feng J, Wang T, Shi W, Zhang S, Sullivan D, Auwaerter PG, et

al. (2014) Identificación de actividad novedosa contra Borrelia
burgdorferi persiste utilizando una biblioteca de medicamentos aprobada
por la FDA. Emerg Microb Infect. (2014) 3: e49. doi: 10.1038 / emi.2014.53
30. Feng J, Auwaerter PG, Zhang Y. Combinaciones de fármacos

contra Borrelia burgdorferi persiste in vitro : erradicación lograda mediante
el uso de daptomicina, cefoperazona y doxiciclina. Más uno. (2015) 10:
31. Feng J, Li T, Yee R, Yuan Y, Bai C, Cai M, et al. La microcolonia persistente

/ biofilm de fase estacionaria de Borrelia burgdorferi causa una
enfermedad más grave en un modelo de ratón de artritis de Lyme:
implicaciones para comprender la persistencia, el síndrome de
enfermedad de Lyme postratamiento (PTLDS) y el fracaso del
tratamiento. Discov Med. (2019) 27: 125–38.
Resumen de PubMed | Google Académico
32. Feng J, Shi W, Zhang S, Sullivan D, Auwaerter PG, Zhang Y. Una pantalla
de combinación de drogas identifica las drogas activas contra cuerpos
redondos inducidos por amoxicilina de Borrelia burgdorferi in vitro persiste
de una biblioteca de drogas de la FDA. Frente Microbiol. (2016) 7: 743. doi:
10.3389 / fmicb.2016.00743
33. Feng J, Zhang S, Shi W, Zhang Y. Actividad de las sulfamidas y sus

combinaciones contra la fase estacionaria B. burgdorferi in
vitro . Antibióticos (2017) 6: E10. doi: 10.1101 / 112607
34. Steenbergen JN, Alder J, Thorne GM, Tally FP. Daptomicina: un antibiótico
lipopéptido para el tratamiento de infecciones grampositivas graves. J
Antimicrob Chemother. (2005) 55: 283–8. doi: 10.1093 / jac / dkh546
35. Zhang Y, Yew WW, Barer MR. La persistencia dirigida para el control de la
tuberculosis. Agentes antimicrobianos Chemother. (2012) 56: 2223–
30. doi: 10.1128 / AAC.06288-11
36. Deng S. Estudio preliminar sobre la prevención y el tratamiento de la

leptospirosis con medicina tradicional china. Liaoning J Tradición Chin
Med. (1985) 9: 15–7.
Google Académico
37. Widhawati R, Hanani E, Zaini J. Andrographis Paniculata (Burm. F) nees

induce la conversión clínica y de esputo en la ciencia de la medicina de
pacientes con tuberculosis pulmonar. Int Med J. (2015) 4: 1. doi: 10.5455 /
medscience.2014.03.8184
Texto completo de CrossRef | Google Académico
38. Borchardt JK. Los inicios de la farmacoterapia: la antigua medicina

mesopotámica. Perspectiva de noticias de drogas. (2002) 15: 187–92. doi:
10.1358 / dnp.2002.15.3.840015
39. Di Lorenzo C, Ceschi A, Kupferschmidt H, Lude S, De Souza Nascimento

E, Dos Santos A, et al. Efectos adversos de los complementos alimenticios
vegetales y las preparaciones botánicas: una revisión sistemática con
evaluación crítica de la causalidad. Br J Clin Pharmacol. (2015) 79: 578–
92. doi: 10.1111 / bcp.12519

40. Lude S, Vecchio S, Sinno-Tellier S, Dopter A, Mustonen H, Vucinic S, et
al. Efectos adversos de los complementos alimenticios vegetales y las
plantas consumidas como alimento: resultados del estudio PlantLIBRA
basado en centros de venenos. Phytother Res. (2016) 30: 988–96. doi:
10.1002 / ptr.5604
41. Feng J, Zhang S, Shi W, Zubcevik N, Miklossy J, Zhang Y. Los aceites

esenciales selectivos de especias o hierbas culinarias tienen una alta
actividad contra la fase estacionaria y la biopelícula Borrelia
burgdorferi . Frente Med. (2017) 4: 169. doi: 10.3389 / fmed.2017.00169
42. Feng J, Shi W, Miklossy J, Tauxe GM, Mcmeniman CJ, Zhang Y.

Identificación de aceites esenciales con fuerte actividad contra la fase
estacionaria Borrelia burgdorferi . Antibióticos (2018) 7: E89. doi: 10.3390
/ antibióticos7040089
43. La Convención de Farmacopea de los Estados Unidos. La farmacopea de

los Estados Unidos. Filadelfia, Pensilvania (2000).
Google Académico
44. Theophilus PA, Victoria MJ, Socarras KM, Filush KR, Gupta K, Luecke DF,
et al. Efectividad del extracto de hoja entera de stevia rebaudiana contra
las diversas formas morfológicas de Borrelia Burgdorferi in vitro . Eur J
Microbiol Immunol. (2015) 5: 268–80. doi: 10.1556 / 1886.2015.00031
45. Osafo N, Mensah KB, Yeboah OK. Revisión fitoquímica y farmacológica

de Cryptolepis sanguinolenta (Lindl.) Schlechter. Adv Pharmacol
Sci. (2017) 2017: 3026370. doi: 10.1155 / 2017/3026370

46. Olajide OA, Bhatia HS, De Oliveira AC, Wright CW, Fiebich
BL. Propiedades anti-neuroinflamatorias de la criptolepina sintética en
células de neuroblastoma humano: posible implicación de la inhibición de
NF-kappaB y p38 MAPK. Eur J Med Chem. (2013) 63: 333–9. doi: 10.1016
/ j.ejmech.2013.02.004
47. Hanprasertpong N, Teekachunhatean S, Chaiwongsa R, Ongchai S,

Kunanusorn P, Sangdee C, et al. Actividades analgésicas,
antiinflamatorias y condroprotectoras del extracto de Cryptolepis
buchanani : estudios in vitro e in vivo . Biomed Res Int. (2014) 2014:
978582. doi: 10.1155 / 2014/978582
48. Boakye-Yiadom K, Heman-Ackah SM. Efecto del hidrocloruro de

criptolepina sobre Staphylococcus aureus . J Pharm Sci. (1979) 68: 1510–
4. doi: 10.1002 / jps.2600681212
49. Cimanga K, De Bruyne T, Lasure A, Van Poel B, Pieters L, Claeys M, et

al. Actividades biológicas in vitro de alcaloides de Cryptolepis
sanguinolenta . Planta Med. (1996) 62: 22–7. doi: 10.1055 / s-2006-
957789
50. Mills-Robertson FC, Tay SC, Duker-Eshun G, Walana W, Badu

K. Actividad antimicrobiana in vitro de fracciones etanólicas de Cryptolepis
sanguinolenta . Ann Clin Microbiol Antimicrob. (2012) 11:16. doi: 10.1186
/ 1476-0711-11-16
51. Sawer IK, Berry MI, Brown MW, Ford JL. El efecto de la criptolepina en la
morfología y supervivencia de Escherichia coli, Candida
albicans y Saccharomyces cerevisiae . J Appl Bacteriol. (1995) 79: 314–
21. doi: 10.1111 / j.1365-2672.1995.tb03143.x
52. Tona L, Kambu K, Ngimbi N, Cimanga K, Vlietinck AJ. Detección

antiamobiana y fitoquímica de algunas plantas medicinales congoleñas. J
Ethnopharmacol. (1998) 61: 57–65. doi: 10.1016 / S0378-8741 (98)
00015-4
53. Cimanga K, De Bruyne T, Pieters L, Vlietinck AJ, Turger CA. Actividad

antiplasmodial in vitro e in vivo de criptolepina y alcaloides relacionados
de Cryptolepis sanguinolenta . J Nat Prod. (1997) 60: 688–91. doi:
10.1021 / np9605246
54. Forkuo AD, Ansah C, Mensah KB, Annan K, Gyan B, Theron A, et

al. Interacción antipalúdica in vitro y actividad gametocitocida de la
criptolepina. Malar J. (2017) 16: 496. doi: 10.1186 / s12936-017-2142-z
55. Bugyei KA, Boye GL, Addy ME. Eficacia clínica de una formulación de
bolsita de té de raíz de Cryptolepis sanguinolenta en el tratamiento de la
malaria aguda falciparum no complicada. Ghana Med J. (2010) 44: 3–
9. doi: 10.4314 / gmj.v44i1.68849
56. Ansah C, Gooderham NJ. El popular antipalúdico a base de hierbas,

extracto de Cryptolepis sanguinolenta , es potente citotóxico. Toxicol
Sci. (2002) 70: 245–51. doi: 10.1093 / toxsci / 70.2.245
57. Guittat L, Alberti P, Rosu F, Van Miert S, Thetiot E, Pieters L, et

al. Interacciones de criptolepina y neocryptolepina con estructuras de ADN
inusuales. Biochimie (2003) 85: 535–47. doi: 10.1016 / S0300-9084 (03)
00035-X
58. Paulo A, Duarte A, Gomes ET. Detección antibacteriana in

vitro de alcaloides de Cryptolepis sanguinolenta . J
Ethnopharmacol. (1994) 44: 127-30. doi: 10.1016 / 0378-8741 (94) 90079-
5
59. Ansah C, Otsyina H, Duwiejua M, Woode E, Aboagye F, Aning K.

Evaluación toxicológica de Cryptolepis sanguinolenta para su posible uso
en medicina veterinaria. J Vet Med Salud Animal. (2009) 1: 11–6.
Google Académico
60. Buhner SH. Curación de Lyme: curación natural de la borreliosis de Lyme

y las coinfecciones, clamidia y rickettsiosis por fiebre manchada . 2da
ed. Silver City, NM: Raven Press (2015).
Google Académico
61. Bi D, Zhao Y, Jiang R, Wang Y, Tian Y, Chen X, et al. Fitoquímica,

bioactividad e impacto potencial en la salud de los juglanes: la planta
original de nuez. Nat Prod Commun. (2016) 11: 869–80. doi: 10.1177 /
1934578X1601100643
62. Ahmad T, Suzuki YJ. Juglone en estrés oxidativo y señalización

celular. Antioxidantes (2019) 8: E91. doi: 10.3390 / antiox8040091
63. Goc A, Rath M. La eficacia anti-borreliae de fitoquímicos y micronutrientes:

una actualización. Ther Adv Infect Dis. (2016) 3: 75–82. doi: 10.1177 /
2049936116655502

64. Karvonen K, Gilbert L. Asesinato efectivo de Borrelia burgdorferi in
vitro con nuevos compuestos herbales. Medicina general abierta. (2018) 2:
1–4. doi: 10.15761 / GMO.1000153
65. Vu DC, Vo PH, Coggeshall MV, Lin CH. Identificación y caracterización de

compuestos fenólicos en granos de nuez negra. J Agric Food
Chem. (2018) 66: 4503–11. doi: 10.1021 / acs.jafc.8b01181
66. Nakayama M, Shimatani K, Ozawa T, Shigemune N, Tomiyama D, Yui K,

et al. Mecanismo para la acción antibacteriana del galato de
epigalocatequina (EGCg) en Bacillus subtilis . Biosci Biotechnol
Biochem. (2015) 79: 845–54. doi: 10.1080 / 09168451.2014.993356
67. Ho KV, Lei Z, Sumner L, Coggeshall M, Hsieh HY, Stewart G, et

al. Identificación de compuestos antibacterianos en nueces negras
(Juglans nigra) utilizando un enfoque metabólico. Metabolitos. (2018)
8:58. doi: 10.3390 / metabo8040058
68. Centro de investigación terapéutica. Monografía de medicamentos

naturales: nogal negro. (2019) Disponible en línea
en: https://naturalmedicines.therapeutresearch.com/ (consultado el 4 de
marzo de 2019).
Google Académico
69. Bonamonte D, Foti C, Angelini G. Hiperpigmentación y dermatitis de

contacto por Juglans regia . Contactar con Derm. (2001) 44: 102-3. doi:
10.1034 / j.1600-0536.2001.4402095.x

70. Neri I, Bianchi F, Giacomini F, Patrizi A. Dermatitis de contacto irritante
aguda debido a Juglans regia . Contactar con Derm. (2006) 55: 62-3. doi:
10.1111 / j.0105-1873.2006.0847h.x
71. Siegel JM. Dermatitis por jugo de nuez negra. AMA Arch Dermatol
Syphilol. (1954) 70: 511-3. doi: 10.1001 /
archderm.1954.01540220113015
72. Aithal BK, Sunil Kumar MR, Rao BN, Upadhya R, Prabhu V, Shavi G, et
al. Evaluación del perfil farmacocinético, de biodistribución,
farmacodinámico y de toxicidad de la juglona libre y sus liposomas
estabilizados estéricamente. J Pharm Sci. (2011) 100: 3517–28. doi:
10.1002 / jps.22573
73. Wu X, Li Q, Feng Y, Ji Q. Investigación antitumoral de los ingredientes

activos de la planta médica tradicional china Polygonum
cuspidatum . Complemento basado en Evid Alternat Med. (2018) 2018:
2313021. doi: 10.1155 / 2018/2313021
74. Breuss JM, Atanasov AG, Uhrin P. Resveratrol y sus efectos sobre el
sistema vascular. Int J Mol Sci. (2019) 20: E1523. doi: 10.3390 /
ijms20071523
75. Feng J, Shi W, Zhang S, Zhang Y. Identificación de nuevos compuestos

con alta actividad contra la fase estacionaria Borrelia burgdorferi de la
colección de compuestos del NCI. Emerg Microbios Infect. (2015) 4:
e31. doi: 10.1038 / emi.2015.31

76. Kim JR, Oh DR, Cha MH, Pyo BS, Rhee JH, Choy HE, et al. Efecto
protector de polygoni cuspidati radix y emodin sobre la citotoxicidad e
infección por Vibrio vulnificus. J Microbiol. (2008) 46: 737–43. doi: 10.1007
/ s12275-008-0232-x
77. Pandit S, Kim HJ, Park SH, Jeon JG. Mejora de la actividad de fluoruro
contra las biopelículas de Streptococcus mutans por una sustancia
separada de Polygonum cuspidatum . Biofouling (2012) 28: 279–87. doi:
10.1080 / 08927014.2012.672646
78. Shan B, Cai YZ, Brooks JD, Corke H. Propiedades antibacterianas de

las raíces de Polygonum cuspidatum y sus principales componentes
bioactivos. Food Chem. (2008) 109: 530–7. doi: 10.1016 /
j.foodchem.2007.12.064
79. La Porte C, Voduc N, Zhang G, Seguin I, Tardiff D, Singhal N, et

al. Farmacocinética en estado estacionario y tolerabilidad del trans-
resveratrol 2000 mg dos veces al día con alimentos, quercetina y alcohol
(etanol) en sujetos humanos sanos. Clin Pharmacokinet. (2010) 49: 449–
54. doi: 10.2165 / 11531820-000000000-00000
80. OMS. Monografía de la OMS sobre buenas prácticas agrícolas y de

recolección (GACP) para Artemisia annua L (2006).
Google Académico
81. Liu W, Liu Y. Youyou Tu: importancia de ganar el Premio Nobel 2015 en
Fisiología o Medicina. Cardiovasc Diagn Ther. (2016) 6: 1–2. doi: 10.3978
/ j.issn.2223-3652.2015.12.11

82. Feng J, Weitner M, Shi W, Zhang S, Sullivan D, Zhang Y. Identificación de
actividad adicional contra la persistencia contra Borrelia burgdorferi de una
biblioteca de medicamentos de la FDA. Antibióticos (2015) 4: 397–
410. doi: 10.3390 / antibióticos 4030397
83. Puri BK, Hakkarainen-Smith JS, Monro JA. El efecto del artesunato en la
memoria a corto plazo en la borreliosis de Lyme. Hipótesis med. (2017)
105: 4–5. doi: 10.1016 / j.mehy.2017.06.015
84. O'neill PM, Barton VE, Ward SA. El mecanismo de acción molecular de la
artemisinina: el debate continúa. Moléculas. (2010) 15: 1705–21. doi:
10.3390 / moléculas15031705
85. Eckstein-Ludwig U, Webb RJ, Van Goethem ID, East JM, Lee AG, Kimura
M, et al. Las artemisininas se dirigen a la SERCA de Plasmodium
falciparum . Naturaleza. (2003) 424: 957–61. doi: 10.1038 / nature01813
86. Wang J, Zhang CJ, Chia WN, Loh CC, Li Z, Lee YM, et al. La activación
promiscua activada por el hem de la artemisinina en Plasmodium
falciparum . Nat Commun. (2015) 6: 10111. doi: 10.1038 / ncomms10111
87. Munyangi J, Cornet-Vernet L, Idumbo M, Lu C, Lutgen P, Perronne C, et

al. Artemisia annua y Artemisia afra infusiones de té versus artesunato-
amodiaquina (ASAQ) en el tratamiento de la malaria por Plasmodium
falciparum en un ensayo clínico aleatorizado doble ciego a gran
escala. Fitomedicina (2019) 57: 49–56. doi: 10.1016 /
j.phymed.2018.12.002

88. Krebs S, Omer TN, Omer B. El ajenjo ( Artemisia absinthium ) suprime el
factor de necrosis tumoral alfa y acelera la curación en pacientes con
enfermedad de Crohn, un ensayo clínico controlado. Fitomedicina (2010)
17: 305–9. doi: 10.1016 / j.phymed.2009.10.013
89. Muto T, Watanabe T, Okamura M, Moto M, Kashida Y, Mitsumori K. Estudio

de toxicidad de dosis repetidas de trece semanas de extracto de ajenjo
( Artemisia absinthium ) en ratas. J Toxicol Sci. (2003) 28: 471–8. doi:
10.2131 / jts.28.471
90. Haldar K, Bhattacharjee S, Safeukui I. Resistencia a los medicamentos en

Plasmodium. Nat Rev Microbiol. (2018) 16: 156. doi: 10.1038 /
nrmicro.2017.161
91. OMS. Informe de estado sobre la resistencia a la artemisinina y la eficacia

de ACT (2018).
Google Académico
92. Daddy NB, Kalisya LM, Bagire PG, Watt RL, Towler MJ, Weathers
PJ. Tabletas de hoja seca de Artemisia annua tratadas contra la malaria
resistentes al ACT y al artesunato iv: informes de
casos. Fitomedicina (2017) 32: 37–40. doi: 10.1016 /
j.phymed.2017.04.006
93. Dinda B, Dinda S, Dassharma S, Banik R, Chakraborty A, Dinda M.

Potenciales terapéuticos de la baicalina y su aglicona, baicaleína contra
los trastornos inflamatorios. Eur J Med Chem. (2017) 131: 68–80. doi:
10.1016 / j.ejmech.2017.03.004

94. Liang W, Huang X, Chen W. Los efectos de la baicalina y la baicaleína en
la isquemia cerebral: una revisión. Envejecimiento Dis. (2017) 8: 850–
67. doi: 10.14336 / AD.2017.0829
95. Cheng CS, Chen J, Tan HY, Wang N, Chen Z, Feng Y. Scutellaria
baicalensis y tratamiento del cáncer: avances recientes y perspectivas en
estudios biomédicos y clínicos. Soy J Chin Med. (2018) 46: 25–54. doi:
10.1142 / S0192415X18500027
96. Sowndhararajan K, Deepa P, Kim M, Park SJ, Kim S. Potencial de mejora

neuroprotectora y cognitiva de la baicalina: una revisión. Brain Sci. (2018)
8: E104. doi: 10.3390 / brainsci8060104
97. Goc A, Niedzwiecki A, Rath M. Evaluación in vitro de la actividad

antibacteriana de fitoquímicos y micronutrientes contra Borrelia
burgdorferi y Borrelia garinii . J Appl Microbiol. (2015) 119: 1561–72. doi:
10.1111 / jam.12970
98. Ming J, Zhuoneng L, Guangxun Z. Papel protector de la baicalina

flavonoide de Scutellaria baicalensis en la patogénesis de la enfermedad
periodontal: una revisión de la literatura. Complemento Ther Med. (2018)
38: 11–8. doi: 10.1016 / j.ctim.2018.03.010
99. Fujita M, Shiota S, Kuroda T, Hatano T, Yoshida T, Mizushima T, et

al. Notables sinergias entre baicaleína y tetraciclina, y baicaleína y β-
lactámicos contra Staphylococcus aureus resistente a la
meticilina . Microbiol Immunol. (2005) 49: 391–6. doi: 10.1111 / j.1348-
0421.2005.tb03732.x

100. Cai W, Fu Y, Zhang W, Chen X, Zhao J, Song W, et al. Efectos sinérgicos
de la baicaleína con cefotaxima contra Klebsiella pneumoniae a través de
la inhibición de la expresión del gen CTX-M-1. BMC Microbiol. (2016) 16:
181. doi: 10.1186 / s12866-016-0797-1
101. Wang J, Qiao M, Zhou Y, Du H, Bai J, Yuan W, et al. Efecto sinérgico in

vitro de baicalina con azitromicina contra Staphylococcus
saprophyticus aislado de francolinas con oftalmia. Poult Sci. (2019) 98:
373–80. doi: 10.3382 / ps / pey356
102. Luo J, Dong B, Wang K, Cai S, Liu T, Cheng X, et al. La baicalina inhibe la
formación de biopelículas, atenúa la virulencia controlada por detección de
quórum y mejora la eliminación de Pseudomonas aeruginosa en un
modelo de infección de implante peritoneal de ratón. Más uno. (2017) 12:
103. Gol'dberg V, Ryzhakov V, Matiash M, Stepovaia E, Boldyshev D,

Litvinenko V, et al. Extracto seco de Scutellaria baicalensis como
hemostimulante en la quimioterapia antineoplásica en patentes con cáncer
de pulmón. Eksp Klin Farmakol. (1997) 60: 28-30.
104. Smol'ianinov ES, Gol'dberg VE, Matiash MG, Ryzhakov VM, Boldyshev
DA, Litvinenko VI, et al. Efecto del extracto de Scutellaria baicalensis en el
estado inmunológico de pacientes con cáncer de pulmón que reciben
quimioterapia antineoplásica. Eksp Klin Farmakol. (1997) 60: 49–51.
105. Hui KM, Wang XH, Xue H. Interacción de flavonas de las raíces
de Scutellaria baicalensis con el sitio de benzodiacepinas. Planta
Med. (2000) 66: 91-3. doi: 10.1055 / s-0029-1243121
106. Chang HH, Yi PL, Cheng CH, Lu CY, Hsiao YT, Tsai YF, et al. Efectos
bifásicos de la baicalina, un componente activo de Scutellaria
baicalensis Georgi, en la regulación espontánea del sueño-vigilia. J
Ethnopharmacol. (2011) 135: 359–68. doi: 10.1016 / j.jep.2011.03.023
107. Chalasani N, Vuppalanchi R, Navarro V, Fontana R, Bonkovsky H,

Barnhart H, et al. Daño hepático agudo debido a flavocoxid (Limbrel), un
alimento médico para la osteoartritis: una serie de casos. Ann Intern
Med. (2012) 156: 857–60; W297–300. doi: 10.7326 / 0003-4819-156-12-
201206190-00006
108. Yimam M, Zhao Y, Ma W, Jia Q, Do SG, Shin JH. Estudio de toxicidad oral
de 90 días de UP446, una combinación de extractos definidos
de Scutellaria baicalensis y Acacia catechu , en ratas. Food Chem
Toxicol. (2010) 48: 1202–9. doi: 10.1016 / j.fct.2010.02.011
109. Puri BK, White N, Monro JA. El efecto de la suplementación con Scutellaria
baicalensis sobre la función hepática. Hipótesis med. (2019) 133:
109402. doi: 10.1016 / j.mehy.2019.109402
110. Snow AD, Castillo GM, Nguyen BP, Choi PY, Cummings JA, Cam J, et
al. La planta de la selva amazónica Uncaria tomentosa (uña de gato) y sus
componentes específicos de proantocianidina son potentes inhibidores y
reductores tanto de las placas cerebrales como de los enredos. Sci
Rep. (2019) 9: 561. doi: 10.1038 / s41598-019-38645-0
111. De Paula LC, Fonseca F, Perazzo F, Cruz FM, Cubero D, Trufelli DC, et
al. Uncaria tomentosa (uña de gato) mejora la calidad de vida en pacientes
con tumores sólidos avanzados. J Altern Complemento Med. (2015) 21:
22-30. doi: 10.1089 / acm.2014.0127
112. Sheng Y, Li L, Holmgren K, Pero RW. Mejora de la reparación del ADN de

extractos acuosos de Uncaria tomentosa en un estudio voluntario
humano. Fitomedicina (2001) 8: 275–82. doi: 10.1078 / 0944-7113-00045
113. Mur E, Hartig F, Eibl G, Schirmer M. Ensayo aleatorio doble ciego de un

extracto del alcaloide pentacíclico-quimiotipo de Uncaria tomentosa para
el tratamiento de la artritis reumatoide. J Rheumatol. (2002) 29: 678–81.
114. Piscoya J, Rodriguez Z, Bustamante SA, Okuhama NN, Miller MJ,

Sandoval M. Eficacia y seguridad de la uña de gato liofilizada en la
osteoartritis de la rodilla: mecanismos de acción de la especie Uncaria
guianensis . Inflamm Res. (2001) 50: 442–8. doi: 10.1007 / PL00000268
115. Datar AN, Kaur N, Patel S, Luecke DF, Sapi E. Efectividad in vitro de los
extractos herbales de Samento y Banderol en diferentes formas
morfológicas de Borrelia Burgdorferi . Universidad de New Haven (2010).
Google Académico
116. Herrera DR, Durand-Ramirez JE, Falcao A, Silva EJ, Santos EB, Gomes
BP. Actividad antimicrobiana y sustantividad de Uncaria tomentosa en la
dentina del conducto radicular infectada. Braz Oral Res. (2016) 30:
e61. doi: 10.1590 / 1807-3107BOR-2016.vol30.0061
117. Keplinger K, Laus G, Wurm M, Dierich MP, Teppner H. Uncaria

tomentosa (Willd.) DC. — Uso etnomedicinal y nuevos resultados
farmacológicos, toxicológicos y botánicos. J Ethnopharmacol. (1998) 64:
23–34. doi: 10.1016 / S0378-8741 (98) 00096-8
118. Chinou I, Demetzos C, Harvala C, Roussakis C, Verbist JF. Diterpenos

citotóxicos y antibacterianos de tipo labdano de las partes aéreas de Cistus
incanus subsp. Creticus Planta Med. (1994) 60: 34–6. doi: 10.1055 / s-
2006-959403
119. Kalus U, Kiesewetter H, Radtke H. Efecto de CYSTUS052 y té verde sobre

síntomas subjetivos en pacientes con infección del tracto respiratorio
superior. Phytother Res. (2010) 24: 96–100. doi: 10.1002 / ptr.2876
120. Hutschenreuther A, Birkemeyer C, Grotzinger K, Straubinger RK, Rauwald

HW. Actividad inhibidora del crecimiento del aceite volátil de Cistus
creticus L. contra Borrelia burgdorferi ss in vitro . Farmacia (2010) 65: 290-
5. doi: 10.1691 / ph.2010.9762
121. Hickl J, Argyropoulou A, Sakavitsi ME, Halabalaki M, Al-Ahmad A, Hellwig

E, et al. Los extractos de hierbas mediterráneas inhiben el crecimiento
microbiano de microorganismos orales representativos y la formación de
biopelículas de Streptococcus mutans . Más uno. (2018) 13:
122. Hannig C, Sorg J, Spitzmuller B, Hannig M, Al-Ahmad A. Las bebidas

polifenólicas reducen la adherencia bacteriana inicial al esmalte in situ . J
Dent. (2009) 37: 560–6. doi: 10.1016 / j.jdent.2009.03.017
123. Papaefthimiou D, Papanikolaou A, Falara V, Givanoudi S, Kostas S,

Kanellis AK. Género Cistus: un modelo para explorar la biosíntesis de
diterpenos tipo labdano y una fuente natural de productos de alto valor con
propiedades biológicas, aromáticas y farmacológicas. Front Chem. (2014)
2:35. doi: 10.3389 / fchem.2014.00035
124. Ehrhardt C, Hrincius ER, Korte V, Mazur I, Droebner K, Poetter A, et al. Un

extracto de plantas rico en polifenoles, CYSTUS052, ejerce actividad
contra el virus de la influenza en cultivo celular sin efectos secundarios
tóxicos o la tendencia a inducir resistencia viral. Res antivirales. (2007) 76:
38–47. doi: 10.1016 / j.antiviral.2007.05.002
125. Brorson O, Brorson SH. El extracto de semilla de pomelo es un

poderoso agente in vitro contra las formas móviles y quísticas de Borrelia
burgdorferi sensu lato. Infección. (2007) 35: 206–8. doi: 10.1007 / s15010-
007-6105-0
126. Von Woedtke T, Schluter B, Pflegel P, Lindequist U, Julich WD. Aspectos

de la eficacia antimicrobiana del extracto de semilla de pomelo y su
relación con las sustancias conservantes contenidas. Farmacia (1999) 54:
452-6.
127. Avula B, Dentali S, Khan IA. Identificación y cuantificación simultáneas por

cromatografía líquida de cloruro de bencetonio, metil parabeno y triclosán
en productos comerciales etiquetados como extracto de semilla de
pomelo. Farmacia (2007) 62: 593–6. doi: 10.1691 / ph.2007.8.6261
128. Takeoka G, Dao L, Wong RY, Lundin R, Mahoney N. Identificación del

cloruro de bencetonio en extractos comerciales de semillas de toronja. J
Agric Food Chem. (2001) 49: 3316–20. doi: 10.1021 / jf010222w

129. Brandin H, Myrberg O, Rundlof T, Arvidsson AK, Brenning G. Efectos
adversos de los productos de extracto de semilla de pomelo artificial en
pacientes en tratamiento con warfarina. Eur J Clin Pharmacol. (2007) 63:
565–70. doi: 10.1007 / s00228-007-0289-1

Palabras clave: Borrelia burgdorferi , enfermedad de Lyme, persistentes,
medicinas botánicas, hierbas, medicinas naturales, actividad antimicrobiana,
biopelícula
Cita: Feng J, Leone J, Schweig S y Zhang Y (2020) Evaluación de
medicamentos naturales y botánicos para la actividad contra formas de B.
burgdorferi en crecimiento y no crecimiento . Frente. Medicina. 7: 6. doi: 10.3389
/ fmed.2020.00006
Recibido: 22 de agosto de 2019; Aceptado: 09 de enero de 2020;
Publicado: 21 de febrero de 2020.
Editado por:
Marc Jean Struelens , Centro Europeo para la Prevención y el Control de
Enfermedades (ECDC), Suecia
Revisado por:
SriSowmya Sanisetty , investigador independiente, Cambridge, Estados
Unidos
Ajay Kumar Sharma , Instituto de Medicina Nuclear y Ciencias Afines, India
Copyright © 2020 Feng, Leona, Schweig y Zhang. Este es un artículo de acceso
abierto distribuido bajo los términos de Creative Commons Attribution License
(CC BY) . El uso, distribución o reproducción en otros foros está permitido,
siempre que se acrediten al autor original y al propietario del copyright y que se
cite la publicación original en esta revista, de acuerdo con la práctica académica
aceptada. No se permite el uso, distribución o reproducción que no cumpla con
estos términos.
* Correspondencia: Sunjya Schweig, sunjya@ccfmed.com ; Ying
Zhang, yzhang@jhsph.edu
†Dirección actual: Jie Feng, Instituto de Biología de Patógenos, Facultad de
Ciencias Médicas Básicas, Universidad de Lanzhou, Lanzhou, China

Evaluación de Medicamentos Naturales y Botánicos para La Actividad Contra Formas de

Cargado por

Información del documento

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Evaluación de Medicamentos Naturales y Botánicos para La Actividad Contra Formas de

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

Evaluación de medicamentos naturales y botánicos para la actividad contra

formas de B. burgdorferi en crecimiento y no crecimiento

Jie Feng 1 † , Jacob Leone 2 , Sunjya Schweig 3 * y Ying

• 1 Departamento de Microbiología e Inmunología Molecular, Escuela de Salud

• 3 Centro de Medicina Funcional de California, Kensington, CA, Estados Unidos

La enfermedad de Lyme es la enfermedad transmitida por vectores más común

La enfermedad de Lyme puede afectar muchos sistemas y órganos corporales

Además de los estudios en mamíferos mencionados anteriormente,

Es importante destacar que los medicamentos botánicos han demostrado

Este estudio se basa en estudios previos que utilizaron nuestro modelo de

Medicinas Botánicas y Naturales

Tabla 1 . Fuentes de medicina botánica y natural, validación y pruebas.

Las medicinas botánicas se obtuvieron de KW Botanicals (San Anselmo,

La doxiciclina (Dox) y la cefuroxima (CefU) (Sigma-Aldrich, EE. UU.) Se

Evaluación de productos naturales para su actividad contra cultivos de

Estudios de subcultivo para confirmar la actividad de los principales éxitos

Tabla 2 . Actividad de productos naturales contra el crecimiento (MIC) y fase

Valores MIC de los extractos activos de productos naturales

La Figura 2 . Subcultivo de Borrelia burgdorferi después del tratamiento con

Cryptolepis sanguinolenta es una planta autóctona de África donde se ha

Cryptolepis sanguinolenta es generalmente bien tolerado y se han documentado

Se ha demostrado que Juglans nigra y sus componentes tienen efectos

Polygonum cuspidatum ha documentado efectos antitumorales, antimicrobianos,

Scutellaria baicalensis y de sus componentes se han demostrado tener

Uncaria tomentosa ha documentado efectos neuroprotectores en estudios

Se ha propuesto que Cistus incanus y Cistus creticus son sinónimos

Se informó previamente que el extracto de semilla de pomelo (GSE)

Andrographis paniculata se ha utilizado para tratar la leptospirosis por infección

Si bien este estudio actual ha identificado nuevas medicinas botánicas y

Declaración de disponibilidad de datos

Los autores restantes declaran que la investigación se realizó en ausencia de

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

4. CDC. Enfermedad de Lyme. (2017) Disponible en línea

5. Stone BL, Tourand Y, Brissette CA. Valientes mundos nuevos: el universo

6. Lieske DJ, Lloyd VK. Combinando vigilancia pública participativa y

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

7. Ostfeld RS, Levi T, Keesing F, Oggenfuss K, Canham CD. Riesgo de

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

9. Salkeld DJ, Nieto NC, Carbajales-Dale P, Carbajales-Dale M, Cinkovich

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

11. Aucott JN. Síndrome de la enfermedad de Lyme postratamiento. Infecte

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

14. Johnson L, Aylward A, Stricker RB. Acceso a la atención médica y carga

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

15. Tracy KE, Baumgarth N. Borrelia burgdorferi manipula la inmunidad innata

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

18. Hodzic E, Imai D, Feng S, Barthold SW. Resurgimiento de Borrelia

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

20. Hudson BJ, Stewart M, Lennox VA, Fukunaga M, Yabuki M, Macorison H,

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

21. Oksi J, Marjamaki M, Nikoskelainen J, Viljanen MK. Borrelia

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

22. Marques A, Telford SR 3rd, Turk SP, Chung E, Williams C, Dardick K, et

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

Resumen de PubMed | Texto completo de CrossRef | Google Académico

24. Johnson L, Wilcox S, Mankoff J, Stricker RB. Severidad de la enfermedad