Genética

Genoma humano
•

Genetica Antecedentes
Ciencia que estudia la
Descubri ADN
transmisión de
rasgos
.

entre
SU V9 /
generaciones
ICLCIÓM
y / Ácidos
ribonucleico

11928 ) → Factor transformante

1869 .

Descripción global del Miescher

"
: ácidos ribonude -

información
"

flujo de icos .
→ núcleina

1988 -

1924 .

Kassel Levene
, , Feulqen :

identificación de nucleico ,
dese de nucleótidos .

1994
1928 Frederick Griffith
Trabajó con cepas de neumococos 1953 .
Franklin , Watson
,
Crick

Wilkins
↳ y
¿ transmisión ?

Bases

Conclusión : el factor transformante es

Puentes
de
hidrógeno
el DNA .

Azúcar

•
Cada hebra sirve para
síntesis de una nueva .

= =

3.000M
' de
I
nucleótidos
Acidos nucleicos

Están formados por la

unión de :
a) Una pentosa : D -
ribosa ( ARN ) ; o

Composición nitrogenadas
•
de bases
la D- 2- desoxirribosa en el ADN
conclusión Att Gtc
Ley de Chargaff
=

puede
:

b) Una base
nitrogenada que
ser :

Purina Guanina LG ) Adenina (A)

Hershey
:
-

Chase
y y
Pirimida Timina ( T )
-

y citosina
:

conclusión (C) Uracilo IUJ

y
material genético c) Ácido fosfórico .
( ARN )
son los ácidos
los humanos tenemos alrededor
nucleicos
de 25.000
genes
 O 0 O O

•
Lactama forma más común

•
Mayor estabilidad a
pH fisiológico .
Azúcar y base nitrogenada están
en un 4120° → formación de surcos Estructura
terciaria del ADN " →

tetrámeros de
"
"
surco ni
mayor →
proteinas
Surco menor →
1

Estructura Empaquetamiento
secundaria del ADN
 d De qué trata Genoma >
1. el
Proyecto humano

→ Función
¿ ENCODE ? → de los del DNA ( 80% )
Enciclopedia elementos
→

→
Densidad media de los 11 gen cada 100kt
genes con un

tamaño de zo -
30 Kb y n° promedio de exones de 7-8

en cada tamaño medio de 150 nucleótidos

gen con un
.

El tamaño medio de ARNM de 1,8 2,21lb

incluyendo
es
-

un
,

longitud region
las URT .
siendo la m de la codificante
de 1,4 Kb

Exones :
codifican

regulación
'
5 URT
'
3 URT
-
:
,

región promotora

Enhancers : aumentan

niveles de transcripción

Brazo corto :p

Brazo largo :
q

{
2950 Mb contenido GC
eucromatina genes expresados , mayor
3200 Mb

de TA
mayor contenido
250 Mb heterocromatina metiladas
genes ,
 Cariotipo de los
homologó
•
:
imagen cromosomas pareados

más grande

sub -

metacéntrica

22 autosomas
pares
-

acro céntricos más pequeño

sexual ✗ Y
.

1- cromosoma o

metacéntrica S .

Tamaño del del ser humano 3200 Mb 25000 '

genoma :
y gene

2,5% material
codificante .

-
25.000

'

s UTR 3 UTR
'

Genes sin función

Genoma mitocondrial
-

Heredado de la madre
pesada ( GC )
-

Doble cadena circular Í liviana

37 genes 9 liviana 28
pesada
-
-
=

Cada cadena transcribe de forma

-

se

independientes gen monosistrónico

-
 ARNm :

Organizado tándem unidades

-
en
en
y

transcripcionales y 5,8s )
128s 18s
,

-
Forman 5 clusters de 50 tándem
-

Se encuentran en cromosomas

acero céntricos 13,14 , / 5,21 y 22

5g : brazo largo 13
-

cromosoma Iq
Clusters )

(
Genes codificantes -
27 Kb
No correlación
-

entre
genes y productos

Genética mendeliana
Enfermedades genéticas :
por mutaciones ,
multi factoriales y por
herencia mendeliana .

① Ley de la uniformidad de los híbridos de la

primera generación : cruzamiento de

dos individuos de raza

pura ( homocigotos ) para un determinado carácter ,
todos

los individuos saldrán iguales .

AA ×
aa → A × a → 9 Aa
② Segregación / separación o
disyunción de los alelos : los dos miembros

de un
par simple de segregados
nunca son en un gameto yq
genes
que son
segregados independientemente .

↳ Expresión del recesivo en la segunda filial

gen .

Aa X Aa = AA t
Aa t Aa t au

25% TU 25T .

③ combinación independiente : dos parejas de genes se distribuyen

al azar de otra
una en
gametos .

Cuadrado de Punnet . Herencia mendeliana

•
Autosómica ( I -
22 )

Dominante
-

Recesiva

Ligada al sexo ( x )
-
Dominante
-
Recesiva

Herencia holándrica ( Y )

Frecuencia alelica

50 individuos MN

20 individuos MN

30 individuos NN

100 total

Dominante : 11200 individuos -

50% afectado
Marfan
-

Polidactilia axilia
,
Autosómica dominante :

Rasgo cada generación

-

aparece en

Igual proporción entre hombres

y mujeres
-

-
50% afectados

Personas afectadas transmiten

-

no - no .

Transmisión varón - varón

•
Mutación de Novo : aparece por 1era

vez .

Ej :
[ ondroplasia ,
Charles Danlos .

Autosómica recesiva

Portadores heterocigotos más

-

frecuentes →
padres
1/4
homocigotos normales
-

112
heterocigotos
-

sanos

114 afectados
-

Rasgo en la hermandad
En promedio el 25% de los Puede existir consanguinidad
-
-

hermanos es afectado entre los

padres
No afecta
-

se
por el sexo

ligada al sexo
 •
Recesiva .
Dominante

-
Frecuente más afectado -

Aparece en cada generación

hombres mujeres
-

Hombres afectados tienen

que
-

Prom : 501 .

de los hijos de hijas afectadas

una
mujer portadora están -

Hombres afectados vienen

afectados el 50% son de afectadas

y mujeres
hijas portadoras
-

Hombres afectados 100J .

-
Un afectado CÓ ) 100%
hijas afectadas e hijos sanos

hijas portadoras e hijos Mujeres afectadas transmiten

-

el al 50% de sus
sanos
rasgo
No hay transmisión hijos
-

e
hijas .

varón varón Más frecuentes

mujeres
- -

( alta letalidad )
Ej : distrofia muscular
de Duchesne Ej incontinencia pigmentarios
:

Sindrome de ✗ frágil

Pleiotropismo gen más de un efecto .

Ej : fenilcetonuria LAR)

Heterogeneidad genética : varios

genes
tienen el mismo electo .

Ej , distrofia muscular / sordera .

Expresividad variable : autosómica dominante -

expresión diferente

entre afectados .
Eji síndrome waardenburg
.

Penetrancia incompleta :
gen no se expresa .

Anticipación : expresión más temprana del

gen
→
expansión de
las tripetas .

•
Enfermedad de Huntignton ,
distrofia miotónina ,
síndrome X

frágil
 lmprinting :
expresión diferente en
padre o madre .

Síndrome Prader -
Willi vs .
Síndrome Algernon .

Modificación metilación de citosina acetilación

epigenética
-

y
:

de histonas → causa

saltos generacionales
-

y expresividad
-

Penetrancia variable

Expansión de tripletas : enfermedades neurodegenerativas

Herencia no mendeliana
" "

ligamiento genético :
excepción a la 3 ley de Mendel

Centimorgan
:

Frecuencia de recombinación

Heteroplasmia :
heredar mitocondrias sanas
y mutadas

{
•

Micro deleciones : eliminación -

IKB a muchas Mb
Síndrome de Williams
ó
•

R " " " " te' Omb " "

.

" '"
-
" " "

Micro duplicaciones: homóloga alélica durante

ganancia
•

no

la meiosis

•
Miss aicismo : lineas celulares con diferente composición genética
•
Síndrome de Down
 Meiosis

{
•

Leptoteno → rotura
"

" " "

"" P ""
°
" " "" °
""° → " " ""
"
-

quiasmas)
temo sobre cruzamiento (
Paqui over
•

Crossing
→
→

Diploteno →
separación
•

Diacenesis → transición a la metafase .

2do corte 1. Variantes genéticas

patogénicas
Clasificación de las enfermedades .

Agentes causantes de daños :

químicos ,

hereditarias físicos y biológicos

Mono génicas :
un sólo gen involucrado

Multifactorial es :
genes + factores

Mitocondriales :
ADN mitocondrial .
9-
Cromosoma / es :
n°0 estructura ADN

Epigenéticas :
epi genoma y generacionales
→ Cereales

en seres humanos
-

→ Alteración del código genético

notas → Alteración parcial

"
-
1×10 células adultas
"
-
2×10 divisiones celulares Solo es mutación cuando no es
reparado , permanece

-
6×109 nucleótidos para
cld y/o es transmitido . Causan :

Daño
división celular
genotípica cambiar
- -
un

°
/→
-

-
1×10 eficiencia de la -
Letales nucleótido

ADN polimerasa -

Silenciosas -
Producir un

lesiones célula Correr el marco codón de parada

-

10.000
-

cld día de lectura

 .
✓
Responsables de la variabilidad genética
de la evolución
y
✓ Favorecen la adaptación
✓ Pueden causar enfermedades o no tener

ningún efecto

Mutaciones
génicas :

Sustitución de bases Ejemplos :

-

-
Deleción de bases - Síndrome en PWS
y
AS →
micro deleciones

Inserción de bases heredado vía paterna

-

en el cromosoma / materna .

Translocación de bases

-
Inversión

Otras :
-

somáticas o
germinales
-

Espontánea vs .
inducida

Aleatoria dirigida
-

vs .

100% / Mosaicismo s

↳ Desplazamientos tautoméricos causan

mutaciones

somática Germinal .

µ. . . .. .
.
matozoides
germinales
No heredables Hederables

Célula y su todas las células

descendencia de la progenie
[áncer de seno Hemofilia
 |
Mutaciones inducidas .

Bases análogas
-
:

Ejemplo :
anemia falciforme .

IÁC Glutámico es sustituido valina )

por
.

Heterocigoto tiene más probabilidades

_

Agentes químicos
" " "" " " " " "" "" " " ""
" "
Otro ejemplo fenilacetonuia -
fenilanani

Daños al ADN :
por
-

Metilación asociación de

factores
•
: afecta

transcripción
de
•

Desaminación espontánea : desaminación

de citosina produce uracilo ( GC → ATJ .

Se produce una transición .

lesiones espontáneas
-

'

Despurinización del DNA : rotura del

entre la base
enlace glucosídico
nitrogenada y el azúcar con que está

unida con pérdida de Adenina (A) y

guanina (G)
•

Radicales libres : oxidación de la

guanina .
 |
Agentes físicos

" " "" " " " " " " " " " ""
)
en la piel

Humanos i
reparo por escisión de

pares de base
•
✗ eroderma deficiencia
pigmentos a ,

en este mecanismo .

Gen p 48 LDDB 2)

Rayos X y Gamma :
rupturas de una o dos

cadenas
-
Roturas cromosómicas -
doble cadena

( efectos letales)

del enlace
-

Apareamiento incorrecto -
rotura

n -

glucosídico
Cross links
-
-
 {
Mutación sinónima →
genera el mismo aa .
Polimorfismo vs . mutaciones

Mutación de error → genera un aa similar

( conservativa )

un distinto
genera aa

( no conservativa )

Mutación sin sentido

genera codón de
→

parada

Mutación indel →
desplazamiento del marco

de lectura .

'

"" " " "" " "

•
sa E-
-

Frecuencia de mutación : 10 E 10

mutaciones
por gameto y 10 E-
"
por pares de base

Nomenclatura
"

Hipótesis de Knudson : el cáncer es

el resultado de mutaciones acumuladas

en el video .

mutado
El gen 1- PS3 el
gen más
-
es en

el cáncer

-
BRCAI BRCAZ asociados al síndrome
y
hereditario de cáncer de seno ovario
y
-

RAS : unen a- TP actúan como transductores

y
de señales
-

Factores de transcripción Myc

 /
Nov 18
Mutación de Novo alteración en un

gen que se presenta por primera vez

en un miembro de una familia
Mecanismos de
Mutación
un de
de sentido erróneo

bases de ADN
.
-

que cambia
cambio de
reparación
par
en un codón correspondiente a un aa

distinto si hay reparación

-

.
no senescencia .

""" " " "

Exonucleasa si enzimas
que ascienden
•

nucleótidos uno a uno a

partir del extremo

terminal ( exo ) de una cadena polinvcleotídica

Catalizan una reacción de hidrólisis que rompe

los enlaces fosfodiéster .

Directa
•
:

-
Dímeros de pirimidina
Foto liasa catalizan enlaces covalentes
-

no en fotobvtanos

No ocurre humanos
-

en
 |
•

Aqui / transferasas : Glicosilasas :

Detectan base
nitrogenada alquilada
-

se ubican sobre ella y la eliminan

/ residuos etilo metilo )

y

•
Por escisión de bases :( BER ) :

Daño de
pequeño de
n°
-

un

bases : oxidación metilación ,

,
celular
antígeno nuclear de proliferación

desaminación , pérdida espontánea

↳ ¿ Diferencias ?

}
AP Endonucleasas ( APEL ) Catalizan
ruptura
°

Endonucleasa Flap IIFENL ) de enlaces fosfodiéster

.. ... . . . .. .. . ..

Afectación más
largo
-

con un
segmento .
 |
Tipos : 3. Reparación de apareamientos erróneos

( Mitsmach repair )

.. .. . .. .... . .. . .
. ..
.. .. ..
. .

..
•
Síndrome de Cockayne ( AR ) -

ERCCG -8 .
no polipósico hereditario ) AD .

Mutación en las MSHZ / 6/3

 }
4. Daño
y reparación de la doble
•
No ocurre

cadena del ADN CDSBS ) . . necesariamente

en la fase 62.

Daño más ( radiaciones

grave
-

ionizantes , sustancias químicas

gano tóxicas , especies reactivas

de oxígeno .

→ Quinasas

Recombinación homóloga ( Fase G 2)

Estructura
µ.
! de

Ataxia ( AR )
•

telangi ectasia

{ eparación unión de los extremos no

por

homólogos NHEJ
 Ciclo celular
M Schleiden T Schwann formularon la teoría celular en 1837
y
•
. .

que afirma a la célula como unidad estructural .

En 1855 descarta la
generación espontánea
•

se se
acepta que
y
toda célula procede de otra célula preexistente
"
''
→ Virchow i Omni s celulla ex celu / la

•
El ciclo celular se divide en 2 fases : la mitosis la interfase
y
( G1 2)
y G
S
,

GI síntesis de macromoléculas ( RNA , )

crecimiento proteinas y membranas
-
:
,

de la interfase
mayor parte

S :
síntesis
y replicación de ADN

62: condensación
y organización
del material genético para la división celular
-
•
células que no se dividen .
/ quiescentes ) GO

•
Duración :

Importancia del ciclo celular

✓ Desarrollo embrionario ✓ Producción de células nuevas

✓
Reparación de tejidos ✓ Recambio celular

Reguladores
•
Las quinasas dependientes de ciclinas ( CDKS) impulsan el ciclo celular

Estas están reguladas por :

-

Interacción proteina -

proteína varían entre células

>
-

Fosforilación embrionarias somáticas

y
-

Proteólisis por ubiquitina

Tipos de
reguladores :

-
Proteínas de control :

→
Estimuladores : codificadas por oncógenes
→
Inhibitorias : codificadas por genes supresores tumorales

CDKS : se activan al unirse a ciclinas , presentes siempre en la célula

Activación : las diferentes concentraciones de CDK -

ciclina
regulan el proceso
como un reloj Es activada desactivada proteínas
o
por
.

Anatomía del ciclo :

ciclina GI : A y E

ciclina Gr / Si empiezan en GI terminan

a la mitad des

ciclina S :
inicia en la mitad de G1 termina en S
y
Ciclina S
M inicia y termina M
: en en

Puntos de control

-
En G1
y en GZ :
punto de restricción
-

rn :
Varios puntos de control
incluyen :

→
Monitoreo de un correcto
ensamblaje del huso mitótico
→
Finalización de la replicación del ADN
→ El daño del ADN

Fase G1
°
Fase más duradera

Punto de control la célula debe saludable

•
: estar para
fase GO ( reposo )
proceder a la S
,
de lo contrario muere o entra en

✓ Sin daño en el DNA

✓ suficientes recursos

✓
Neuronas células musculares permanecen
y
✓ Lesiones el
hígado pueden generar que la célula de GO proliferen
en
salga y se .

Clasificación
de las células
Fases
✓ Monitorear
que el ADN esté sin problemas
✓ No la
errores en copia

Fase GL
✓ ADN sin daño
✓ Conjunto de cromosomas completo
✓ Suficientes complementos celulares

Mitosis
✓ Todos los cromosomas Unidos
al huso mitótico .

PS3 Guárdian del humano

genoma
-

Inhibe el
complejo CDK
-

ciclina de G1
si no
hay reparación induce apoptosis
-

proteína retinoblastoma evita que la célula

la

ingrese en la fases ante la ausencia de factores Rb Fase G1

de crecimiento
E"
-

Las señales de factores de crecimiento estimulan las

CDKS inhiben la Rb fosforila ndola
'

Fase S
Fase G2 Fase M

P53
cellaydearrest / apoptosis MAD : inhibe el complejo promotor
•
: •

de la anafase ciclo ma
Inhibición del ciclo celular ciclinas
 Genética del cancer
/

cáncer :

mundo
Segunda de muerte el
-

causa en

170% )
Alta países desarrollo y de bajos ingresos
-

en en

Gran causa : el tabaco

-

Combinación de 100 transtorno ,

Colombia los
mayor incidencia
-
En cánceres con fueron :

Mujeres seno Colón rectal cuello uterino

y
:
,
°
Hombres :
próstata Colón rectal estómago
, y .

Niños : leucemia linfoide a aguda ,

sistema nervioso central ,
linfoma

Hodgkin y linfoma no
Hodgkin
la habilidad de las células de proliferar del bajo control
genético :
-

equilibrio entre las tasas relativas de división celular

y
muerte celular

cáncer ( Hanahan )
y Weinberg
6 características distintivas del
,
2000

1. Activación oncogénica 4.
Replicación inmortal
•
Señales de proliferación 5. Inducir angiogénesis
celulai 6. Resistencia a la muerte

2. Evación de celular
genes supresores
3. Activación invasión y metastasis
,

1- Destrucción del sistema inmune Acumulación de mutaciones

+
Irregularidad metabólica lleva tiempo
Inestabilidad
+
genómica
°
Recordar : en seres humanos la
tasa media de mutación genética
CS 1,2 ✗ 10-8 .

•
Cada ind .
hereda 70 nuevas

mutaciones de sus padres

( en hombres )
mayor
•
Aleloswildtype tasa ,
de
mutación 101×10
-
•
:
por

gen

•
1 célula hija puede dar
1000 células mutantes

Inestabilidad genómica
-

Desordenes de
segregación de los
cromosomas en la división celular .

Alta frecuencia de variantes

-
Disturbios en la regulación epigenética
-
Careo tipos bizarros

genes relacionados
-

Genes supresores de tumores

Protooncogenes
-

microARN
-

Genes mutado , es .
•
Genes supresores de tumores
→ Tipos
:

1. Genes guardianes lgatekeeper ) : inhiben crecimiento /

promueven muerte
celular lp 53 / Rb )

Mutados en cánceres familiares

2. Genes cuidadores ( Cure

Keeper ) :
reparación en la alteración del ADN

y
en el mantenimiento de la integridad del genoma
IBCRAI BCRA 2 APC MLH MSHZ MSH 6)
, , ,
, y
Mutaciones provocan acumulación de mutaciones
y reorganización
cromosómica .

Retrovirus
 Herramientas de biología
molecular en el DX clínico
Momentos para el diagnostico

o
Preconcepcional
1. En f. mono
génicas
2. Pruebas predictivas
3.
Riesgos para enf . recesiva

Prenatal lo incluso )
p reimplantaciónal
o

o Postnatal
1.
Tamizaje neonatal
2.
Diagnostico de ent genética .

3. Establecer pronóstico
4. Variantes accionables para tratamiento
 >

> Técnicas de diagnostico prenatal

cariotipo .

contaminación
Riesgo de
ADN materno

Baja sensibilidad espe .

Baja sensibilidad .

127 -
30% falsos -
)

> Tipos de estudios

genéticos según la patología

citogenética : clásica :

-
Estudios de anomalías

Metafase
-

-
Glóbulos blancos
-
Identificar cromosomas de
forma individual

Para la anomalía debe

-

ver

tener más de
10mg Pb .
 > cariotipo clásico

Fish ( hibridación fluorescente in situ

Fluorescencia , hibridación de una sonda

sintética de una secuencia complementario .

Se basa en la complementariedad de las

bases

No se necesita cultivos

Tipos de sonda

Aplicaciones .

Síndrome de micro deleción

Citogenética molecular .

multiplex ligatim -

dependerá probe amplivation LMLPAS

Hibridación genómica basada en

minoarreglos .

Permite
exactamente
ver

los de
puntos
de
variación
corte una

número
de un

de copias .

No detecta mosaicismo s l < 20% )

-

No detecta translocaciones cromosómicas balanceadas

No detecta inversiones si no
hay CNV
-

secuencias repetitivas muy variables entre individuos

dependiente !
"

Análisis puede ser

operador
-
 >
Secuenciación Sanger .

Avances de las técnicas de

biología molecular
Era pregémonica → secuenciación Sanger , PCR
y sus variantes
, inmunoblottiny,
hibridación in Situ
,
estudio stepwise

Era pos genómica → técnicas de siguiente generación ONGS

> Secuenciación de siguiente generacion ( NGS)

Disminuyen Mayor compresión

✓ costos ✓ en

✓ Gran cantidad de info mecanismos de enfermedad

 Uso de la NGS

Paneles
-

-
Exoma
-
Genoma

Paneles .

construcción de genes específicos

Secuenciación de encarna : Secuenciación de

regiones
codificantes ,
uniones intrón -
exón intrones alternativos .
,
•
Clínico secuenciación de exones de 6.000 / rel enfermedad
genes con
: .

Completo : todos .

"
Menor cobertura de algunas regiones codificantes
Secuenciación del
genoma completo

Regiones codificantes y no codificantes ( exones ,

intrones ,
uniones

intrón exón UTRS regiones repetitivas

-

, ,
,
STRS
,
etc)

! Menor cobertura

!
Interpretación de variantes en
regiones no codificantes

Otros
Diagnóstico de enf mendelianos
-

:
. no

Diagnóstico metabólico
-

Diagnóstico mitocondrial
-

Diagnóstico genético prenatal

-

Genética del desarrollo

Mortalidad en lactantes :
° Malformación
•
20% malformaciones congénitas
°
Deformación
20%
prematuridad °
Disrupción
°

complicaciones .
 malformación
-

Alteraciones intrínsecas en programas genéticas del desarrollo

Ej :
polidactilia .

Deformaciones
-

Factores extrínsecos que actúan físicamente sobre el feto durante

el desarrollo .
Comunes en
segundo trimestre .

Ej artrogriposis
:

Disrupción es :

-
Destrucción de un tejido no
reemplazable .
Tratamiento más difícil .

Ej insuficiencia vascular , trauma

:
, teratúgeno .

Trisomía
13 18 , 21
,

Pleitropisrnoe : aparición de múltiples malformaciones en paralelo .

Sx bronquio -
ceto -
renal o síndrome de Rubenstein Taybi
 Bioquímica genética

Errores innatos del metabolismos :

interrupción vías
genéticas
Bloqueo metabólico
-

tcacez de producto
-
un

Falta de enzima transportador

-

una
proteína , , receptor , o

cofactor que genera un bloqueo

|
Clasificación -

Principal : transtorno del catabolismo

Defectos síntesis remodelación

y transporte
-

en
,

Alteración
-

en rutas metabólicas

•
Herencia autosómica recesiva Clasificación :

dom autos , mitocondriales Intermediario :

ligadas
°

Algunas y ✗
'

. a

GI Intoxicación aguda o crónica

GL alteración en organelos
G3 EIM que afecta

-
Fenilalanina des hidroxilasa deficiencia

o -
melanina , epinefrina tiroxina
,
 > Síntomas
inespecíficos
sdr
Hipotonía
Pobre reflejo de succión

Vómito EDA DTH

, ,

Letargia ,
convulsiones

aa

tirosina / galactosa
B- oxidación
a.
grasos

fin
Manifestaciones
.
..