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REVISIÓN

Patógenos bacterianos emergentes: el pasado y el más allá

M. Vouga y G. Greub
Centro de Investigación sobre Bacterias Intracelulares, Instituto de Microbiología, Facultad de Biología y Medicina, Universidad de
Lausana y Hospital Universitario, Lausana, Suiza

Abstracto

Desde la década de 1950, las comunidades médicas se han enfrentado a enfermedades infecciosas emergentes y reemergentes, y los patógenos emergentes ahora se consideran una importante amenaza microbiológica para la salud pública. En esta

revisión, nos enfocamos en las enfermedades bacterianas emergentes y exploramos los factores involucrados en su aparición, así como los desafíos futuros. Identificamos 26 enfermedades infecciosas emergentes y reemergentes de origen bacteriano;

la mayoría de ellos proceden de un animal y se consideran zoonosis o de fuentes de agua. Los principales factores que contribuyen a la aparición de estas infecciones bacterianas son: (1) desarrollo de nuevas herramientas de diagnóstico, como mejoras

en los métodos de cultivo, desarrollo de técnicas moleculares y aplicación de la espectrometría de masas en microbiología; (2) aumento de la exposición humana a patógenos bacterianos como resultado de cambios sociodemográficos y ambientales; y

(3) aparición de cepas bacterianas más virulentas e infecciones oportunistas, que afectan especialmente a poblaciones inmunodeprimidas. Una definición precisa de sus implicaciones en las enfermedades humanas es un desafío y requiere la integración

integral de los aspectos microbiológicos, clínicos y epidemiológicos, así como el uso de modelos experimentales. Ahora es urgente asignar recursos financieros para recopilar datos internacionales para proporcionar una mejor comprensión de la

relevancia clínica de estas enfermedades emergentes zoonóticas y transmitidas por el agua. Una definición precisa de sus implicaciones en las enfermedades humanas es un desafío y requiere la integración integral de los aspectos microbiológicos,

clínicos y epidemiológicos, así como el uso de modelos experimentales. Ahora es urgente asignar recursos financieros para recopilar datos internacionales para proporcionar una mejor comprensión de la relevancia clínica de estas enfermedades

emergentes zoonóticas y transmitidas por el agua. Una definición precisa de sus implicaciones en las enfermedades humanas es un desafío y requiere la integración integral de los aspectos microbiológicos, clínicos y epidemiológicos, así como el uso de

modelos experimentales. Ahora es urgente asignar recursos financieros para recopilar datos internacionales para proporcionar una mejor comprensión de la relevancia clínica de estas enfermedades emergentes zoonóticas y transmitidas por el agua.

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Palabras clave: Causas de enfermedades, bacterias emergentes, enfermedades infecciosas emergentes, bacterias intracelulares, postulados de Koch, zoonosis

Artículo publicado en línea: 19 de octubre de 2015

pacientes con enfermedades autoinmunes o neoplasias hematológicas [2]

Autor correspondiente: G. Greub, Centro de Investigación sobre
. A pesar de múltiples investigaciones, no se identificó ningún agente
Bacterias Intracelulares (CRIB), Instituto de Microbiología,
Universidad de Lausana, Bugnon 48, 1011 Lausana, Suiza microbiológico y no se observó ninguna mejoría clínica con varios
Correo electrónico: gilbert.greub@chuv.ch regímenes de antibióticos hasta que una PCR de ARN 16S eubacteriana
seguida de secuenciación del genoma reveló la presencia deNeoehrlichia
mikurensis. Esta estricta bacteria intracelular está relacionada con
Ehrlichia spp., el agente de la ehrlichiosis humana, y está emergiendo
Introducción
como un patógeno zoonótico transmitido por garrapatas.
Posteriormente, los pacientes fueron cambiados a terapia con doxiciclina
Con el descubrimiento de la penicilina por Alexander Fleming en y mejoraron rápidamente.
1928 y el progreso científico que siguió durante el siglo XX, se pensó Los EID representan infecciones que han aparecido recientemente entre
que las enfermedades bacterianas se controlarían fácilmente. humanos o que se están propagando rápidamente entre humanos en términos
[1]. Sin embargo, desde la década de 1950, los médicos se han enfrentado de incidencia o distribución geográfica. [3]. Aunque se sabe que es un problema
a enfermedades infecciosas emergentes y reemergentes (EID), que han desde hace milenios, últimamente ha habido un mayor interés por parte de la
planteado importantes desafíos financieros y de salud pública. Como comunidad científica, y los EID ahora se consideran una importante amenaza
ejemplo, en 2010, los especialistas lucharon con un cuadro clínico microbiológica para la salud pública.[4].
misterioso que asociaba un síndrome inflamatorio severo con eventos En esta revisión, después de una revisión histórica, primero exploraremos
vasculares como tromboembolismos venosos o ataques isquémicos los factores asociados con la aparición de patógenos bacterianos; A
transitorios. Se describieron al menos diez casos, especialmente en continuación, abordaremos los enfoques que pueden utilizarse para

Clin Microbiol Infect 2016; 22: 12-21

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http://dx.doi.org/10.1016/j.cmi.2015.10.010
CMI Vouga y Greub Patógenos bacterianos emergentes 13

confirmar su papel patógeno en humanos; y finalmente abordamos los Desarrollo de nuevas herramientas de diagnóstico

desafíos del futuro. La identificación de una bacteria tradicionalmente depende del cultivo. Sin
embargo, los medios de cultivo axénicos tradicionales, tal como los
inventó Pasteur, son bastante limitados y no permiten el cultivo de todas
Historia
las bacterias. Además, es posible que la diferenciación entre especies no
sea posible basándose únicamente en las propiedades del cultivo. El

Durante los últimos 40 años, se han identificado al menos 50 agentes aislamiento de bacterias emergentes recientes se logró mediante la

infecciosos emergentes [5]; aproximadamente el 10% de ellos son mejora de las técnicas de cultivo tradicionales y el desarrollo de cultivos

agentes bacterianos[6]. Similar aN. mikurensis, algunos de ellos muestran celulares, técnicas moleculares y la implementación de espectrometría de

cuadros clínicos distintos y requieren herramientas de diagnóstico masas en microbiología.

específicas y tratamientos antibióticos particulares.

Cultura. La adición de antibióticos específicos o sustratos selectivos a
En tabla 1, presentamos 26 patógenos bacterianos emergentes importantes
medios de amplio espectro, así como la optimización de la duración y la
gens identificados durante los últimos 50 años. Decidimos incluir solo
temperatura del cultivo, o la filtración previa a la inoculación y la
nuevos géneros y especies pertenecientes a un género previamente
centrifugación en placa, han mejorado significativamente la eficiencia del
caracterizado solo cuando causaba una entidad clínica distinta de las
cultivo tradicional. [13]. Por lo tanto, la prolongación de la incubación
otras especies del género (es decir,Chlamydia pneumoniae).
hasta 12 semanas (en lugar de 6 semanas) permitió la recuperación de la
Por lo tanto, la lista está lejos de ser completa y no incluye todas las
sangre de los pacientes de variosMycobacterium, especialmente M.
especies patógenas recientemente descubiertas. Por ejemplo, antes
genavensae, que de otra manera permanecería sin ser detectado [14].
1984, solo ocho especies del género Rickettsia se sabía que eran
Ejemplos adicionales de tales mejoras son el aislamiento del
patógenos en humanos, dos del grupo de tifus y seis del grupo de
enterohemorrágico.E. coli usando un medio sorbitol – MacConkey
fiebre manchada. Actualmente, se reconocen al menos 25 especies
[15] y la cultura de Campylobacter spp. oHelicobacter spp. utilizando un medio
del grupo de la fiebre manchada, la mayoría de las cuales son
selectivo que contenga antibióticos[16,17]. Del mismo modo, también se han
patógenas para los humanos o se sospecha fuertemente que son
desarrollado medios específicos, como los medios de Kelly que permiten la
[7-10]. Además, se han descubierto nuevas cepas virulentas de
cultura deBorrelia spp. [18]. Finalmente, el cultivo celular jugó un papel
especies conocidas como la enterohemorrágicaEscherichia coli
importante en la identificación de bacterias emergentes, ya que muchas de las
(O104: H4), que provocó un gran brote de síndrome urémico
especies recientemente descubiertas son bacterias intracelulares estrictas.
hemolítico en 2011 en Alemania y se asoció con el consumo de
Históricamente, estas bacterias se recuperaron utilizando modelos animales o
brotes [11,12].
huevos embrionados. Se pueden utilizar varios modelos de cultivo celular,

incluidas las células de mamíferos, como las líneas celulares HEL, que

¿Por qué surgen los patógenos? permitieron la recuperación deTropheryma whipplei de una muestra de biopsia

de válvula cardíaca [19], y líneas celulares de monocitos, que se utilizaron para

aislar Ehrlichia spp. [20]. Sin embargo, debido a que las bacterias a menudo
¿Por qué siguen apareciendo patógenos bacterianos? La deriva antigénica
presentan restricción del hospedador, se han utilizado modelos de células de no
debida a mutaciones aleatorias es un mecanismo común en la aparición y
mamíferos como las amebas. Las amebas son extremadamente útiles para
propagación de enfermedades virales como el síndrome respiratorio
descubrir nuevos microorganismos, ya sea a través del cocultivo de amebas o
agudo severo y el VIH. A diferencia de los virus, las bacterias poseen un
del enriquecimiento de amebas, especialmente en muestras altamente
genoma más estable y, por lo tanto, la divergencia bacteriana después de
contaminadas como agua o esputo.[21]. De hecho, la mayoría de las amebas se
mutaciones aleatorias es menos común. Por lo tanto, ¿nos enfrentamos
alimentan de otras bacterias y, por lo tanto, el cocultivo de amebas está menos
realmente a nuevas especies y cepas patógenas, o simplemente nos
sujeto a contaminación. Esta técnica nos ha permitido aislar variosClamidia
enfrentamos a la biodiversidad infinita del mundo procariota?
bacterias relacionadas, como Parachlamydia acanthamoebae
Retrospectivamente, parece que la mayoría de las EID se deben a
bacterias que llevan mucho tiempo presentes en nuestro entorno.
[22], Estrella lausannensis [23,24] y Criblamydia sequanensis
[3] pero que los humanos solo han estado expuestos recientemente o que
[25]. El cultivo con líneas celulares de artrópodos es un modelo prometedor
hasta ahora no hemos podido detectar. Teniendo esto en cuenta, es
para ayudar a identificar agentes zoonóticos transmitidos por artrópodos.
necesario analizar tres aspectos principales para comprender la dinámica
Además de permitir la recuperación e identificación de bacterias que de otro
de la aparición de enfermedades bacterianas: (1) desarrollo de nuevas
modo no se podrían cultivar, el cultivo celular proporciona una mayor
herramientas de diagnóstico, (2) aumento de la exposición humana a
sensibilidad que el cultivo tradicional. Por ejemplo, el aislamiento deBartonella
patógenos bacterianos y (3) aparición de cepas bacterianas más
quintana a partir de una muestra de biopsia de piel solo fue posible mediante
virulentas. e infecciones oportunistas.
cultivo con líneas de células endoteliales [26].

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 TABLA 1. Principales patógenos bacterianos emergentes de los últimos 50 años
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14
Año Especies bacterianas Enfermedades Comentarios Transmisión Tratamiento con antibióticosa Referencias

Microbiología clínica e infección, Volumen 22 Número 1, enero de 2016

1973 Campylobacter spp. Diarrea Zoonosis (aves de corral, bovinos, sin cocer Innecesario en la mayoría de los casos [17,74]
carne, leche no pasteurizada) (macrólidos, quinolonas)
1974 Clostridium difficile Colitis de pseudomembrana; tóxico Generalmente asociado con el uso de antibióticos Parte de la flora normal Vancomicina [75,76]
megacolon
1974 Streptococcus bovis grupo Endocarditis Frecuentemente asociado con adenocarcinoma Parte de la flora normal y / o zoonosis β-lactama [77–79]
de las enfermedades crónicas del hígado y del colon (comida contaminada)
1976 Legionella pneumophila Infección pulmonar Amebas en agua Azitromicina, quinolonas respiratorias, [80,81]
1976 Capnocytophaga canimorsus Septicemia En pacientes asplénicos, enfermedades hepáticas, alcohol. Zoonosis (perros) combinaciones de β-lactama-β- [82]
abuso lactamasa, cefalosporina, carbapenem
1981 Staphylococcus aureus toxina Síndrome de shock tóxico Asociado con el uso de tampones Piel y mucosas Vancomicina + clindamicina [83]
colonización
Escherichia coli O157: H7
mil novecientos ochenta y dos Colitis hemorrágica, urémica hemolítica Conocida como 'enfermedad de la hamburguesa' Zoonosis (comida contaminada) No requerido [84]
síndrome
Borrelia burgdorferi
mil novecientos ochenta y dos enfermedad de Lyme Zoonosis (garrapatas) Doxiciclina, amoxicilina [85]
1983 Chlamydia pneumoniae Infección pulmonar Aislado por primera vez en 1965 en contexto de tracoma. Persona a persona Macrólidos, doxiciclina [86]
ensayo de vacuna en el ojo
1983 Helicobacter pylori Úlceras gástricas Asociado con un mayor riesgo de gástrico Persona a persona IBP + claritromicina + amoxicilina / [dieciséis]

adenocarcinoma y linfoma metronidazol

1986 Rhodococcus equi Neumonía en inmunodeprimidos Zoonosis (herbívoros, especialmente Terapia con múltiples fármacos debido a la resistencia [87]
caballos)
1987 Ehrlichia chaffeensis Ehrlichiosis humana Zoonosis (garrapatas) Doxiciclina [32,67]
Decenio de 1990 No difteria Corynebacterium spp. Endocarditis en inmunosuprimidos, Lo más importante: C. amycolatum, inicialmente Parte de la flora normal β-lactama + glucopéptidos; si es resistente, [57,58,87–90]
pacientes con valvulopatía subyacente o confundido como C. xerosis, C. striatum vancomicina
válvula protésica; otras infecciones
invasivas
Decenio de 1990 Grupo de fiebre manchada Rickettsia spp. Rickettsiosis por fiebre maculosa Notablemente R. africae, R. helveticae, R. slovaca, R. Zoonosis (garrapatas) Doxiciclina [8,9,91–93]
mongolotimonae
1990 Anaplasma phagocytophilum Enfermedad de Whipple por anaplasmosis Anteriormente se pensaba que era Ehrlichia spp. Zoonosis (garrapatas) Doxiciclina [94,95]
1991 Tropheryma whipplei granulocítica humana ? Ceftriaxona seguida de [30,31]
trimetoprima-sulfametoxazol
1992 Vibrio cholerae O139 Diarrea Agua contaminada No se requiere [96]
1992 Bartonella henselae Enfermedad por arañazo de gato, bacilar Inicialmente nombrado Rochalimaea Zoonosis (gatos) Generalmente no se requiere en [97,98]
angiomatosis pacientes inmunocompetentes β-
1992 Aerococcus spp. ITU, endocarditis Principalmente A. urinae y A. sanguinicola; especialmente Parte de la flora normal (?), Persona- lactama, glucopéptidos, [99,100]
En ancianos o pacientes factores predisponentes transmisión a persona
como diabetes, los catéteres urinarios Actúan
1995 Wolbachia spp. Asociado con oncocercosis y indirectamente como endosimbiontes de filarias. Nematodos de la filaria Doxiciclina con o sin tratamiento [101-103]
filariasis linfática nematodos, aumentando su patogenicidad antifilarias
1997 Simkania negevensis Infección pulmonar ? Macrólidos, doxiciclina β- [104]
1997 Actinobaculum schaalii UTI Primero considerado como un contaminante; especialmente en ? lactama, glicopéptidos, [105]
ancianos o pacientes con factores predisponentes
como diabetes, catéteres urinarios
1997 Parachlamydia acanthamoebae Infección pulmonar Aislado del agua del humidificador involucrado en Amebas en agua (?) Macrólidos, doxiciclina [106]
epidemia de fiebre en Vermont
2007 Waddlia chondrophila Abortos espontáneos ? Macrólidos, doxiciclina [107]
2007 Alloscardovia omnicolens UTI Especialmente en ancianos o pacientes con ? β-lactama, cotrimoxazol, glicopéptidos, [108]
factores predisponentes como diabetes, fluoroquinolonas
catéteres urinarios
2010 Neoehrlichia mikurensis Neoehrlichiosis: inflamatoria sistémica Más frecuente entre inmunodeprimidos Zoonosis (garrapatas) Doxiciclina [109-111]
respuesta; vascular y pacientes
eventos tromboembólicos

PPI, inhibidor de la bomba de protones; ITU, infección del tracto urinario.

aSe sugiere como ejemplos de terapia antimicrobiana de uso común. Debe adaptarse a las pautas y resistencias locales.

CMI
CMI
Técnicas moleculares y metagenómica. La PCR se ha utilizado durante mucho
tiempo para detectar bacterias en varias muestras. Sin embargo, en la década
de 1980, se desarrollaron cebadores universales dirigidos al gen de ARNr 16S.
[27-29] y han permitido la identificación de diversas bacterias emergentes
como T. whipplei [30,31], Ehrlichia chaffeensis [32] y, como se mencionó,
N. mikurensis [2]. Dichos cebadores amplifican la mayoría de las bacterias
presentes en una muestra clínica o ambiental, y la secuenciación posterior
de los amplicones permite la determinación de especies. Además,
desarrollo de secuenciación de próxima generación, basada en
pirosecuenciación (Illumina; 454) o secuenciación de protones (Ion
Torrent)[33] ha facilitado en gran medida la secuenciación amplia de
productos de PCR, ofreciendo una visión completa del microbioma
presente. Los estudios de metagenómica directa y basados en PCR se
utilizan ahora ampliamente para estudiar las modificaciones de la flora
asociadas con enfermedades como la enfermedad inflamatoria intestinal
y las modificaciones del ecosistema. Como ejemplo, un estudio reciente
analizó la flora intestinal de bebés prematuros con enterocolitis
necrotizante y encontró una fuerte asociación con la presencia de
Clostridium butyricum [34].
La PCR de amplio rango es especialmente útil para diagnosticar
infecciones bacterianas en lugares del cuerpo que de otro modo serían
estériles, como sangre, válvulas cardíacas, articulaciones, sistema
nervioso central y pleura, pero no se puede utilizar para muestras no
estériles como esputo, heces o muestras vaginales. PCR restringidos por
orden o familia, como el pan-Chlamydiales Las PCR son una alternativa
para superar esta limitación. Esta PCR se ha utilizado para detectar
patógenos emergentes asociados a la neumonía.[35] así como para
demostrar la presencia común de Chlamydiales en garrapatas [36]. En
resumen, las técnicas de amplificación molecular son extremadamente
poderosas para identificar bacterias desconocidas. Primero, superan las
limitaciones de cultivo de los organismos exigentes. En segundo lugar,
son muy sensibles, con un límite de detección tan bajo como cinco copias,
por lo que resultan extremadamente útiles para detectar bacterias
después de tratamientos antibióticos empíricos o en casos de infecciones
latentes, como la fiebre Q en bovinos, para los que se ha demostrado que
la PCR Ser extremadamente útil para identificar animales con muda activa.
[37]. Finalmente, permiten la identificación de una mejor afiliación
taxonómica, y muchas bacterias emergentes se han clasificado o
reclasificado después del análisis de su gen de ARN 16S.
Espectrometría de masas. La espectrometría de masas de tiempo de vuelo
de ionización / desorción láser asistida por matriz (MALDI-TOF) se utilizó
inicialmente en química clínica y luego se adaptó para identificar bacterias
mediante el uso de una matriz ácida que extrae específicamente
pequeñas proteínas básicas como las proteínas ribosómicas. Desde 2010,
esta técnica se utiliza en los laboratorios de microbiología para detectar
bacterias a partir de muestras clínicas, con excelentes resultados en
cuanto a especificidad y rapidez en comparación con el cultivo.[38]. Esta
técnica permitió la identificación más fácil de patógenos urinarios
emergentes comoAerococcus spp. oActinobáculo spp. [39,40]. MALDI-
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Vouga y Greub Patógenos bacterianos emergentes 15
TOF también se puede aplicar a bacterias intracelulares estrictas y
proporciona cierta información fenotípica esencial para una
afiliación taxonómica polifásica completa [24].
Aumento de la exposición humana a patógenos bacterianos.
Nuestro medio ambiente representa un reservorio indefinido de especies
de procariotas, algunas de las cuales juegan un papel patógeno potencial
en los seres humanos. Las enfermedades bacterianas emergentes más
recientes derivan de los animales y, por lo tanto, se consideran zoonosis (
tabla 1). Los agentes zoonóticos pueden transmitirse a los humanos a
través del contacto directo, mordeduras o rasguños, vectores artrópodos,
consumo de alimentos contaminados y contacto con cadáveres o fuentes
ambientales contaminadas con heces como el agua o el suelo.[41]. Un
reservorio alternativo importante para los procariotas son las fuentes de
agua, especialmente a través del agua contaminada con amebas. Por
último, muchas bacterias con un papel patógeno potencial forman parte
de la flora normal de los seres humanos. Durante el último siglo,
importantes cambios sociodemográficos y ambientales han alterado el
equilibrio dinámico que existe entre los seres humanos, los procariotas y
su entorno y han provocado un aumento de la exposición humana a
algunas especies patógenas ambientales, así como la transmisión de
persona a persona de comensales. bacterias.
Cambios sociodemográficos. El surgimiento exitoso de un nuevo agente
infeccioso generalmente requiere su rápida diseminación entre las
poblaciones humanas. Por lo tanto, el aumento de la densidad de
población ha sido un factor significativo en la aparición de enfermedades,
como lo ilustra la epidemia de peste en el siglo XIV o la diseminación del
tifus de los matorrales, causado porOrentia tsutsugamushi,
entre las tropas aliadas durante la Segunda Guerra Mundial. Actualmente,
la creciente densidad de población, especialmente en entornos
hospitalarios, y el uso cada vez mayor de procedimientos invasivos han
aumentado las infecciones asociadas a la atención médica, como
Clostridium difficile infecciones, que ahora representan un importante
desafío de salud pública [42].
Además, las poblaciones de hoy no solo han aumentado en número,
sino que también han aumentado la velocidad y la velocidad a la que se
mueven por la tierra, lo que permite una rápida diseminación espacial de
patógenos. Esto se explica por la globalización, que ha provocado un
aumento espectacular del comercio internacional y los transportes
comerciales, la migración de la población y una reducción de los gastos de
viaje, lo que ha aumentado el número de viajes de placer a destinos
exóticos. Esto se acompaña además de un aumento en los movimientos
de mercancías y productos alimenticios, potencialmente trayendo consigo
enfermedades tropicales. Un excelente ejemplo es el resurgimiento del
cólera (Vibrio cholerae O1) en América del Sur en 1991, que se cree que
está relacionado con el agua de sentina vertida por un barco mercante
asiático frente a la costa peruana, con la posterior infección de más de 1,4
millones de personas durante 6 años. [43]. Gracias a los viajes
internacionales,
dieciséis Microbiología clínica e infección, Volumen 22 Número 1, enero de 2016
Luego se reportaron casos en los Estados Unidos, y en 1992, 75 de
los 336 pasajeros de un avión que regresaba a Los Ángeles desde
Argentina estaban infectados como resultado de la presencia de
V. cholerae en la ensalada de mariscos servida a bordo, preparada por un
servicio de catering peruano [44,45].
Además, desde la década de 1950, las actividades de ocio se han
incrementado como resultado de un mayor interés en el autodesarrollo
posibilitado por horarios de trabajo más flexibles y salarios más altos. Las
actividades al aire libre como el senderismo son ahora comunes y ponen a la
población en riesgo de contraer enfermedades transmitidas por artrópodos,
como la enfermedad de Lyme.[46], fiebre manchada [47] o Clamidiainfecciones
bacterianas relacionadas, como lo demuestran dos estudios recientes [36,48].
De manera similar, las personas poseen más mascotas, no solo gatos y perros,
sino también reptiles, peces exóticos y conejillos de indias, que son reservorios
de una mayor variedad de patógenos bacterianos.[49].
La conveniencia moderna ha llevado a la difusión de sistemas
de aire acondicionado y humidificadores, que contienen agua
estancada y producen aerosoles. Como lo muestra el
Legionella brote en 1976, aumentan el riesgo de infección por
microorganismos resistentes a las amebas (Legionella, micobacterias), y
tales sistemas pueden ser un reservorio de patógenos respiratorios
emergentes, como Parachlamydia acanthamoebae o
Simkania negevensis [50,51].
Cambios ambientales. Durante los últimos 50 años, nos hemos enfrentado a
cambios climáticos que han modificado significativamente nuestra ecología. Por
ejemplo, los inviernos más cálidos de hoy tienden a aumentar las poblaciones
de roedores en el verano, lo que lleva a un mayor contacto con los humanos.[3].
Los cambios climáticos probablemente jugaron un papel importante en el
surgimiento deV. cholerae O139 en Bangladesh en 1992. La vida marina, como
las algas o los copépodos, actúa como reservorio de V. cholerae spp. Subsisten
en forma latente, pero luego, en condiciones favorables como el calentamiento,
se reactivan y se propagan entre las especies marinas.[52]. Además, el
calentamiento también aumenta la proliferación de algas, con las que parecen
estar asociadas las epidemias de cólera.[53]. Congruentemente,V. cholerae
O139 apareció por primera vez en zonas costeras, y el fuerte monzón que
ocurrió en 1993 podría haber aumentado su diseminación [52].
Del mismo modo, las modificaciones de nuestro medio ambiente
provocadas por la industrialización, como la deforestación y reforestación
o el desarrollo de represas y agricultura, cambian los ecosistemas y sus
relaciones con los humanos. Las represas aumentan las poblaciones de
artrópodos; la tierra cultivada atrae a los animales; y es bien sabido que la
aparición de la enfermedad de Lyme se asoció con la reforestación de
algunas regiones periurbanas[54].
Aparición de cepas bacterianas más virulentas e
infecciones oportunistas
En los últimos 20 años, las comunidades médicas se han
enfrentado a la aparición de especies multirresistentes, como
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CMI
resistente a la meticilina Staphylococcus aureus, tuberculosis
multirresistente o extensamente resistente, enterococos resistentes a la
vancomicina, β-lactamasa de espectro extendido E. coli y bacterias Gram
negativas que codifican carbapenemasa. Como resultado de su rápida
diseminación entre los pacientes hospitalizados y la población en general,
estos pueden considerarse patógenos emergentes y requieren una
atención significativa. Sin embargo, este importante problema de salud
pública está fuera del alcance de la presente revisión. Además, ha habido
preocupaciones importantes sobre el desarrollo de cepas bacterianas
virulentas de laboratorio y el bioterrorismo, especialmente después del
ataque de ántrax de 2001. Aunque estos aspectos deben tenerse en
cuenta al hablar de enfermedades bacterianas emergentes, siguen siendo
extremadamente raros y se han revisado recientemente en otros lugares.
[55].
Más importante aún, han aparecido síndromes atípicos debidos a
bacterias comúnmente inofensivas entre poblaciones vulnerables,
como la angiomatosis bacilar potencialmente letal causada por
Bartonella henselae o B. quintana en pacientes con VIH, que a menudo
son paucisintomáticos en la población general. Durante los últimos 30
años, ha habido un aumento en el número de pacientes con sistemas
inmunológicos deteriorados. Los avances médicos recientes contribuyen
en parte a este fenómeno al permitir mayores tasas de supervivencia de
los pacientes con cáncer, con enfermedades crónicas como insuficiencia
renal y diabetes, o terapias de trasplante. Los factores contribuyentes
adicionales incluyen el envejecimiento de la población y, en el extremo
opuesto del espectro, una mayor tasa de pre-parto, así como la epidemia
del VIH y el uso común de la terapia inmunosupresora en el tratamiento
de enfermedades autoinmunes. Casos de infecciones invasivas, como
sepsis o endocarditis, causadas por no difteriaCorynebacterium spp. son
ilustraciones adicionales
[56,57]. Estas bacterias son residentes normales de la piel y las mucosas y,
por lo tanto, a menudo se piensa que son contaminantes cuando se
encuentran en cultivos, lo que retrasa el diagnóstico. Esto puede afectar
aún más el manejo médico, ya que muchos de estos microorganismos,
comoCorynebacterium amycolatum, son multirresistentes
[57,58]. Además, estos pacientes pueden tener riesgo de infecciones
graves debido a bacterias ambientales, comoCapnocytophaga
canimorsus, que ahora ha surgido como una causa de septicemia en
pacientes esplenectomizados o cirróticos mordidos por perros [59].
"Nuevo" no significa patógeno
Los avances recientes en el diagnóstico microbiológico han aumentado el
número de procariotas identificables, lo que hace más difícil determinar
cuáles son patógenos a partir de microbios benéficos o inofensivos.
Congruentemente, la base de datos GenBank informa un aumento en las
secuencias de nucleótidos bacterianos enviadas por año del 21%[60], y se
puede entender por qué algunos autores temen una "epidemia de
enfermedades infecciosas emergentes" [61].
CMI
TABLA 2. Principios históricos establecidos para determinar la causa de las enfermedades microbianasa
Postulados de Koch Declaración de derechos para el virus prevalente
Koch, 1891 Huebner, 1957
(1) El microbio ocurre en cada caso que (1) Virus como identidad real: el virus
presenta una enfermedad en un debe cultivarse en animales o
entorno clínico compatible con cultivos celulares y establecerse
cambios patológicos y como microbio claro y distinto en
cuadro clínico observado laboratorios
(1) La secuencia de ácido nucleico que pertenece
a un microbio putativo debe detectarse en la
mayoría de los pacientes con enfermedad. Los
ácidos nucleicos microbianos deben
detectarse preferentemente en órganos
específicamente afectados por la enfermedad
y no en órganos no afectados.
(2) El microbio no se presenta en (2) Origen del virus: el virus debe
ningún otro paciente como agente aislarse de pacientes con enfermedad
comensal y no patógeno.
(3) Cuando se inocula a un animal en (3) Respuesta de anticuerpos: se debe observar
cultivo puro, el microbio puede una respuesta de anticuerpos específica en
inducir la misma enfermedad pacientes con enfermedad
(4) El microbio se puede volver a aislar de (4) Caracterización y comparación con
un animal infectado experimentalmente agentes conocidos: el virus debe
B caracterizarse claramente en términos de
morfología, rango de células huésped,
efectos citopáticos y
características inmunológicas y en
comparación con otros agentes virales
conocidos
(5) Asociación constante con una enfermedad
específica: el virus debe aislarse
constantemente de los pacientes con la
enfermedad.
(6) Estudios con voluntarios humanos:
la inoculación del virus a seres
humanos sanos, con respecto a
consideraciones éticas, debe
reproducir la misma enfermedad.
(7) Estudios epidemiológicos: la prevalencia
en pacientes versus controles debe
investigarse a través de estudios clínicos.
(8) Prevención mediante vacunación específica:
la vacunación específica frente al virus
debe prevenir la enfermedad.
aAdaptado de referencias históricas [62–65,112].
BEste principio no formaba parte de los postulados iniciales de Koch, pero los revisores lo agregaron más tarde.
Históricamente, la confirmación del papel patógeno de un
microorganismo requería el cumplimiento de cuatro criterios,
establecidos por Koch en 1890 [62] (Tabla 2). Sin embargo, estos
postulados son limitados cuando se consideran infecciones oportunistas,
organismos no cultivados, patologías relacionadas con toxinas y más.
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Vouga y Greub Patógenos bacterianos emergentes
Elementos de prueba
inmunológica de causalidad
Evans, 1974
(1) Los anticuerpos específicos contra
microbios normalmente están ausentes
antes de la exposición al microbio o el
desarrollo de una enfermedad.
(2) A lo largo del curso de la
enfermedad, aparecen anticuerpos
específicos contra microbios de
clases IgM e IgG.
(3) Presencia de anticuerpos
específicos contra microbios.
sugiere infección primaria e
inmunidad a la enfermedad
(4) Ausencia de anticuerpos
específicos contra microbios.
sugiere susceptibilidad a
infecciones y enfermedades
desarrollo
(5) Ningún anticuerpo contra otros
microbios debe asociarse de
manera similar con la enfermedad a
menos que actúen como cofactor en
su producción.
neoplasia recientemente asociada a microbios (virus del papiloma
humano, virus de Epstein-Barr, Helicobacter pylori) o enfermedades
autoinmunes (síndrome de Reiter). Algunos autores han sugerido
que se han vuelto obsoletos y han propuesto criterios adicionales (
Tabla 2) [63–65].
Criterios de causalidad: un
concepto unificado
Evans, 1976
(1) La prevalencia de la enfermedad debería
ser significativamente mayor en
pacientes expuestos al agente
que en los controles no expuestos
(2) La exposición al agente debe
identificarse con más frecuencia en
pacientes con enfermedad que en
controles sanos, siempre que todos
los factores de riesgo se mantengan
constantes.
(3) La incidencia de la enfermedad debería
ser significativamente mayor en
pacientes expuestos al agente que los
controles no expuestos según la
evaluación de estudios prospectivos
(4) Temporalmente, la enfermedad debe
ocurrir después de la exposición a
agente putativo con distribución
esperada en forma de campana de los
períodos de incubación
(5) Debe observarse un gradiente
biológico de leve a grave de la
respuesta del huésped después de
la exposición al agente.
(6) La respuesta del huésped medible,
como los anticuerpos o las células
cancerosas, debería
aparecer después de la exposición a
un agente putativo o debería
aumentar en magnitud si ya
estaban presentes antes de la
exposición
(7) La misma enfermedad debería
ocurrir con mayor incidencia en
animales o seres humanos adecuadamente
expuestos experimentalmente en
comparación con los no expuestos
control S
(8) La eliminación o modificación del
agente putativo o su vector debería
disminuir la incidencia de la
enfermedad.
(9) La enfermedad debe reducirse o
eliminarse mediante medidas específicas.
mide el aumento de la respuesta del
huésped ante la exposición a un
agente como la inmunización o el
fármaco
(10) Las consideraciones
generales deben tener sentido
biológico y epidemiológico.
17
Pautas moleculares
Fredricks y Relman, 1996
(2) Se debe detectar un número menor
o nulo de copias de secuencias de
ácido nucleico asociadas a
microbios en pacientes sin
enfermedad.
(3) Con las mejoras clínicas de la
enfermedad (por ejemplo, después de
un tratamiento adecuado), el número de
copias de secuencias de ácido nucleico
asociadas a microbios debe
disminuir o convertirse
indetectable. Con la recaída
clínica, deberían aumentar
(4) Si la secuencia ya era detectable
antes de la enfermedad, número de
copia de la secuencia
correlacionar con la gravedad de la
enfermedad hace
asociación secuencia-enfermedad
más probable
(5) El tipo de microbio
correspondiente a la
secuencia obtenida debe ser
congruente con las características
biológicas de ese grupo de
microbios
(6) Deben buscarse correlatos de
ácido nucleico a nivel de tejido:
deben hacerse esfuerzos para
demostrar en el lugar
hibridación de la secuencia
microbiana en órganos
enfermos, microbios visibles y
órganos donde se espera la
presencia de microorganismos
(7) La evidencia basada en la secuencia
de la causalidad microbiana debe
ser reproducible
18 Microbiología clínica e infección, Volumen 22 Número 1, enero de 2016 CMI

TABLA 3. Consideraciones recomendadas para determinar la naturaleza inmunoglobulina (Ig) M [69]; la asociación entre neumonía yC.
causal de una nueva enfermedad bacteriana pneumoniae no obstante, es comúnmente aceptado. De manera similar,
la muy alta proporción de la población que exhibe una serología positiva a
1. Aislamiento de bacterias de pacientes con enfermedad investigada
una. Cultivo seguido de identificación (mediante pruebas moleculares o
C. pneumoniae imposibilita el uso de IgG para estudios epidemiológicos
MALDI-TOF) o evidencia molecular de la presencia de microorganismos
que investiguen posibles complicaciones a largo plazo que puedan estar
B. El cuadro clínico debe definirse claramente con marcadores de laboratorio,
exámenes radiológicos o procedimientos de intervención. asociadas con este nuevo patógeno, como la exacerbación del asma o la
C. La relación cuantitativa entre la carga bacteriana, la gravedad y la evolución de la enfermedad es un
indicio adicional del papel de apoyo del agente, pero no un requisito previo.a hiperactividad bronquial, como se sospecha por observaciones recientes
Una carga bacteriana muy baja debe plantear dudas sobre la especificidad de la prueba y la
contaminación. [70–72]. Finalmente, ciertas bacterias presentan alguna restricción del
D. Cuando se supone que las bacterias aisladas son contaminantes presentes en
flora normal, sin embargo, debe considerarse un agente etiológico potencial hospedador y el desarrollo de un modelo animal experimental puede no
siempre que pueda aislarse de varias muestras y / o esté presente en una alta
carga bacteriana ser siempre posible.
2. Visualización directa en órganos afectados
una. Microscopía electrónica, inmunofluorescencia oen el lugar

Futuros retos
técnicas de hibridación
3. Respuesta al tratamiento antibiótico adecuado
4.Desarrollo de respuesta de anticuerpos específicos
5. Datos epidemiológicos, como la prevalencia de bacterias entre
pacientes y personas sanas
una. La presencia de bacterias en muestras tomadas de personas sanas es
Será difícil, incluso desesperado, controlar la aparición de nuevas enfermedades
aceptable, siempre que la carga bacteriana o la prevalencia sean menores en
comparación con los pacientes. bacterianas. Sin embargo, se pueden hacer esfuerzos para identificar
6. Resultados de la experimentación con modelos animales

rápidamente los epicentros de posibles epidemias utilizando nuevas tecnologías

MALDI-TOF, espectrometría de masas de tiempo de vuelo de ionización / desorción láser

como las redes sociales y los medios de comunicación para prevenir la
asistida por matriz.
propagación incontrolada de enfermedades emergentes. El ejemplo
aLas cargas bacterianas bajas se observan comúnmente con Tuberculosis micobacteriana y
Chlamydia trachomatis a pesar de su evidente papel patógeno. proporcionado por el mapeo del brote de cólera en Haití, en 2010, basado en

informes sociales y de los medios de comunicación, es prometedor.[73].

Además, se deben asignar recursos para realizar estudios clínicos de calidad

Como se mencionó, los estudios moleculares han ayudado a identificar
para definir con precisión la relevancia clínica de las bacterias recientemente
los agentes causantes de enfermedades emergentes, especialmente para
descubiertas, desarrollar herramientas de diagnóstico precisas y evaluar los
organismos con requisitos de crecimiento exigentes, y uno puede
beneficios de los tratamientos con antibióticos para prevenir el uso inadecuado
preguntarse si todavía se requiere cultivo. Sin embargo, la PCR identifica
de antibióticos. Las colaboraciones internacionales son de suma importancia
tanto bacterias vivas como muertas, así como fragmentos bacterianos.
porque la globalización ha aumentado la diseminación de enfermedades
Además, debido a su alta sensibilidad, está sujeta a contaminación de la
infecciosas; Además, estas colaboraciones ayudarán a los investigadores a evitar
muestra durante los procesos de muestreo, extracción o amplificación.
estudios de poca potencia que conduzcan a resultados no concluyentes. Se debe
Este aspecto ya ha sido cuestionado en estudios que evalúan la asociación
enfatizar que los microbios no solo están asociados con enfermedades
entreChlamydia pneumoniae y aterosclerosis [66]. Para superar estas
infecciosas sino, como se señaló anteriormente, también con enfermedades no
limitaciones, Fredricks y Relman[63] han establecido algunos principios
infecciosas como el asma o el cáncer; por lo tanto, la investigación sobre
para guiar el uso de estudios moleculares (Tabla 2). Sin embargo, el solo
patógenos emergentes no solo debe centrarse en las infecciones emergentes,
aislamiento de ácidos nucleicos bacterianos de un paciente no prueba la
sino también, de manera más amplia, en nuevas patologías que pueden estar
causa de la enfermedad y se requieren criterios adicionales. De hecho,
asociadas con estos agentes bacterianos recién descubiertos. Finalmente, se
aunque la identificación de
deben hacer esfuerzos para aumentar el conocimiento de la población en
E. chaffeensisse realizó mediante PCR, la evidencia de su papel patogénico fue
general sobre las enfermedades emergentes y brindar un mensaje
proporcionada por la visualización de mórulas típicas dentro de los leucocitos,
científicamente validado de los riesgos reales para garantizar que las personas
así como la evidencia serológica [67]. De manera similar, una excelente
busquen atención médica adecuada después de la exposición y cumplan con las
respuesta a los antibióticos respalda firmemente el papel deN. mikurensis en los
medidas preventivas generales.
casos descritos anteriormente. Con eso en mente, y con los criterios ya

propuestos (Tabla 2), recomendamos que los elementos enumerados en

Tabla 3 ser tenidos en cuenta para determinar el papel patógeno de una Reconocimiento
bacteria recientemente aislada. Sin embargo, como resultado de la
naturaleza más compleja de las enfermedades infecciosas recientes, es
Agradecemos a C. Kebbi-Beghdadi por sus útiles comentarios.
inútil pensar que todos los criterios pueden cumplirse estrictamente. No
debemos esperar comparaciones absolutas como "ausente" o "presente",
Declaración de transparencia
sino referirnos a diferencias relativas que tienen sentido epidemiológico.
Por ejemplo, la correlación entre serología e identificación directa deC.
pneumoniae a través de PCR no es bueno [68] y podría explicarse por un Todos los autores informan que no existen conflictos de intereses relevantes para este

retraso (2-3 semanas) en la aparición de artículo.

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