Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
Hipogonadismos
Ramón Cañete Estrada(1), Mercedes Gil Campos(2), M.ª Dolores Cañete Vázquez(3)
Profesor titular de Pediatría. Profesor honorífico. Universidad de Córdoba. Instituto Maimónides de Investigación
(1)
Cañete Estrada R, Gil Campos M, Cañete Vázquez MD. Pubertad retrasada. Hipogonadismos. Protoc diagn ter pediatr.
2019;1:253-66.
SOCIEDAD
ESPAÑOLA DE
ENDOCRINOLOGÍA
PEDIÁTRICA
RESUMEN
Entre las causas de pubertad retrasada secundaria a enfermedades crónicas destaca la mal-
nutrición. El tratamiento es el de la enfermedad de origen.
253
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2019. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172
SOCIEDAD
ESPAÑOLA DE
ENDOCRINOLOGÍA
PEDIÁTRICA
ABSTRACT
Delayed puberty is suspected in girls if they do not have breast development at 13 years of
age, or absence of menarche at 15 years of age with secondary sexual characteristics; and in
males if a testicular volume of 4 ml is not show at 14 years of age.
The constitutional delay of growth is the most common cause of delayed puberty of unk-
nown etiology and attributed to an alteration of the rhythm of physical maturation, more
frequent in males. There is no discriminatory diagnostic test and the main problem is to
make a differential diagnosis with hypogonadotropic hypogonadism. The use of reassuring
messages or administration of small doses of androgens in children or estrogens in girls,
in a limited time.
Among the causes of delayed puberty secondary to chronic diseases, malnutrition stands out.
The treatment is that of the disease of origin.
254
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2019. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172
SOCIEDAD
ESPAÑOLA DE
ENDOCRINOLOGÍA
PEDIÁTRICA
255
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2019. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172
SOCIEDAD
ESPAÑOLA DE
ENDOCRINOLOGÍA
PEDIÁTRICA
Algunos estudios indican que no todos los ni- Las pruebas de secreción de GH pueden infor-
ños afectos de RCCD alcanzan la estatura pre- mar de déficit que sería transitorio y se puede
vista. En ocasiones el RCCD se asocia con talla acompañar incluso de menor nivel de factor de
baja familiar y la talla de estos niños en edad crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1).
prepúber es realmente patológica4. Muchos Sin embargo, se recomiendan cebadores con
de estos pacientes, especialmente los varo- esteroides sexuales en niños prepúberes antes
nes, muestran cambios físicos y psicosociales de las pruebas de provocación de GH, aunque
durante esta etapa. está en discusión la edad apropiada, el fármaco,
la dosis y el periodo entre el cebado y la prue-
256
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2019. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172
SOCIEDAD
ESPAÑOLA DE
ENDOCRINOLOGÍA
PEDIÁTRICA
257
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2019. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172
SOCIEDAD
ESPAÑOLA DE
ENDOCRINOLOGÍA
PEDIÁTRICA
(0,1 mg/kg/día, 2,5 mg/día durante 3-12 me- 3-6 meses. En todos los casos de debe realizar
ses) se asocia con un incremento promedio de solicitud del consentimiento informado a los
la velocidad de crecimiento durante el trata- pacientes y sus tutores.
miento, que se mantiene después, sin cambios
significativos en la talla para la EO. También
gonadotrofina coriónica humana (hCG) en do- 4. PR SECUNDARIA A ENFERMEDADES
sis de 1500-2000 UI/semana, 6 meses, que no CRÓNICAS
afecta al crecimiento. Se han obtenido buenos
resultados con parches de gel de testosterona La nutrición es un aspecto extremadamente
durante 6 meses6. importante para los pacientes con enfermeda-
des crónicas, acompañados de una exacerba-
En comparación con otros regímenes, el depó- ción clínica de la actividad de la enfermedad y
sito de dosis baja de corta duración de testos- la remisión, dependiendo de la actividad, ubica-
terona intramuscular es un régimen efectivo, ción, extensión, gravedad y presencia de com-
práctico, seguro, bien tolerado y de bajo costo. plicaciones. La malnutrición calórico-proteica
Algunos problemas no resueltos en el manejo puede retrasar el crecimiento y causar PR, a lo
incluyen el momento óptimo y la dosis de tra- que hay añadir la disminución de algunos mi-
tamiento con esteroides sexuales, el papel de cronutrientes de difícil valoración.
GH en RCCD y el manejo de RCCD en niñas7.
Los determinantes de cambios nutricionales
En un metaanálisis reciente se sugiere que son: reducción de la ingesta de alimentos,
la asociación de inhibidores de la aromatasa malabsorción intestinal, pérdidas gastroin-
mejora los resultados de crecimiento a corto testinales debidas a la inflamación, aumento
plazo, aunque no hay evidencia para apoyar un de las necesidades nutricionales por actividad
aumento en la altura final del adulto, por lo que de la enfermedad, infecciones concomitantes,
su uso puede ser limitado8. ingesta reducida por disminución del apetito o
por temor a empeoramiento de los síntomas,
En las niñas, ellas o sus padres pueden no tratamiento inmunosupresor, efectos secunda-
adoptar fácilmente la táctica de esperar, y en rios de medicamentos, resecciones quirúrgicas,
su lugar pueden preferir provocar, si es posible, otras complicaciones sistémicas y participación
la pubertad, por lo que hay que considerar los de otros órganos, que pueden causar pérdida
trastornos emocionales y psicosociales acom- de peso, anemia, anorexia, hipoalbuminemia,
pañantes en este proceso. Hay menos pautas balance de nitrógeno negativo y deficiencias
para intentar el desarrollo puberal en las niñas de nutrientes y vitaminas. La ingesta de pro-
y es bien conocido que los estrógenos son los teínas vegetales se relaciona con un retraso en
responsables del cierre de los cartílagos epifi- la maduración9.
sarios, por lo que el manejo debe hacerse con
cautela. Dosis bajas de estrógenos en un pe- Estas condiciones también determinan varios
riodo corto de tiempo no parecen afectar a la problemas psicosociales y económicos, baja
talla adulta, por ejemplo, 2,5-5,0 µg/día de eti- asistencia escolar, depresión, cambio en la ima-
nilestradiol, preparado sintético oral, durante gen corporal y baja autoestima, en la sexuali-
258
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2019. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172
SOCIEDAD
ESPAÑOLA DE
ENDOCRINOLOGÍA
PEDIÁTRICA
Las kisspeptinas, los productos del gen KISS1 y Las causas más frecuente de PR por trastornos
el sistema receptor 54 acoplado a proteínas G de la nutrición se exponen en la Tabla 2. La
(GPR54) han sido recientemente descubiertos anorexia nerviosa es un trastorno alimentario
como un guardián esencial que controla el de- común con restricción de la ingesta autoindu-
sarrollo puberal. Las kisspeptinas son estimu- cida. Aquí produce hipersecreción de GH que
lantes de la secreción de gonadotropinas, prin- refleja, al menos parcialmente, una resistencia
cipalmente a través de la estimulación de la periférica a la misma inducida por la desnutri-
liberación de la GnRH. KISS1 también funciona ción, lo que conduce a una síntesis y liberación
como un integrador esencial para las entradas reducidas de IGF-1. La leptina, producida por
periféricas, incluidos los esteroides gonadales el tejido graso, se reduce y puede mediar un
y las señales nutricionales, y para controlar la efecto inhibidor sobre el eje hipotalámico hi-
secreción de GnRH y gonadotropinas. Los es- pofisario gonadal (HPG) y el desarrollo puberal.
tudios en ratas demostraron una interacción Los niveles basales de LH y FSH son significa-
significativa entre el estado de energía y el tivamente más bajos y sus respuestas de LH a
Enfermedades gastrointestinales Enfermedad celiaca, fibrosis quística, hepatopatía (cirrosis), enfermedad inflamatoria
Enfermedades renales Insuficiencia renal crónica, nefrosis, acidosis tubular
Enfermedades hematológicas Anemia de Fanconi, drepanocitosis, talasemia major, leucemia, hemocromatosis
Afecciones endocrinológicas Déficit de GH aislado idiopático, hipotiroidismo primario, hipertiroidismo, síndrome de
Cushing (hipercortisolismo), tratamiento prolongado con corticoides, hiperprolactinemia,
hiperandrogenismos, diabetes mellitus, déficit congénito de leptina
Ejercicio físico excesivo, más en sexo femenino (atletas de competición)
Anorexia y bulimia nerviosa
Psíquicas Amenorrea psicógena, estrés emocional, privación afectiva
Cardiopatías congénitas Cianóticas
Enfermedades del SNC Encefalopatías
Colagenosis Artritis idiopática juvenil, lupus eritematoso
Errores congénitos del metabolismo
Neoplasias
Tóxicas Consumo de marihuana
Exposición a disruptores endocrinos (plomo)
259
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2019. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172
SOCIEDAD
ESPAÑOLA DE
ENDOCRINOLOGÍA
PEDIÁTRICA
En los niños con cáncer, cuya tasa de cura- 5.1. Hipogonadismo hipogonadotropo
ción está aumentando, el grado de riesgo de congénito (HhC)
deficiencia endocrina se relaciona con el sexo
y la edad en el momento en que se diagnos- Constituyen un grupo heterogéneo de trastor-
tica el tumor, su ubicación y características y nos caracterizados por PR/ausente e infertili-
las terapias utilizadas (cirugía, quimioterapia dad debido a una secreción o acción inadecua-
o radioterapia). Los problemas endocrinos da de la GnRH, con el eje HPG funcionalmente
potenciales pueden incluir déficit de GH, hi- normal. No se produce alteración morfológica
potiroidismo (primario o central), deficiencia del sistema nervioso central. Por lo general el
de adrenocorticotropina, hiperprolactinemia, resto de las hormonas hipofisarias es normal.
pubertad precoz, hipogonadismo (primario o
central), alteración de la fertilidad o función Antes de la pubertad puede haber signos su-
sexual, densidad mineral ósea baja, síndrome gerentes, como labio leporino o paladar hen-
metabólico y obesidad hipotalámica, lo que ne- dido, agenesia dental, anomalías de la oreja,
cesita un equipo multidisciplinar. Las terapias deficiencia auditiva congénita, agenesia renal,
endocrinas son importantes para mejorar la ca- sincinesia bimanual o anomalías esqueléticas,
lidad de vida a largo plazo para los pacientes de micropene en los niños o criptorquidia bilateral
cáncer infantil12. e hipoplasia de labios menores en las niñas, sin
embargo, estas características no son en abso-
El tratamiento de la PR por enfermedades cró- luto invariables. También pueden asociarse hi-
nicas es el de la afección causal; si lamenta- poglucemia neonatal, alteraciones y malforma-
blemente esta no tiene tratamiento eficaz o ciones de la línea media cerebral, antecedentes
se retrasa, las medidas para estimular el creci- familiares o cuadros polimalformativos y, en
miento y la pubertad suelen fracasar. casos graves, puede haber ambigüedad geni-
260
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2019. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172
SOCIEDAD
ESPAÑOLA DE
ENDOCRINOLOGÍA
PEDIÁTRICA
tal. Los estudios hormonales son escasamente Tabla 3. Etiología del hipogonadismo hipogonado-
discriminatorios en esta etapa. En los niños que trópico (Hh)2
nacen de padres con Hh, se recomienda realizar
Congénito
pruebas genéticas si se han identificado muta-
ciones en los progenitores. Defecto aislado de gonadotropinas idiopático
le ser muy difícil. La EO, junto con algunas de las FSH: hormona foliculoestimulante; LH: hormona luteini-
manifestaciones clínicas descritas, puede ser zante; SNC: sistema nervioso central.
261
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2019. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172
SOCIEDAD
ESPAÑOLA DE
ENDOCRINOLOGÍA
PEDIÁTRICA
262
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2019. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172
SOCIEDAD
ESPAÑOLA DE
ENDOCRINOLOGÍA
PEDIÁTRICA
induce sangrado mensual por abstinencia, pero precoz13,15,18. Posteriormente hay que plantear
no la ovulación. la transición a los servicios de Endocrinología
de adultos para su posterior seguimiento19.
Para alcanzar la fertilidad en la edad adulta se
puede hacer con GnRH pulsátil o terapias com-
binadas con FSH y LH (hCG), pero esto excede 6. HIPOGONADISMO HIPERGONADOTRÓPICO
el objetivo de este trabajo13,15,18. (HH) O PRIMARIO
La inducción puberal en el niño se debe iniciar Se produce por afectación gonadal, con una
cuando alcanza una EO de 14 años, aunque en actividad hipotálamo-hipófisis normal y las
pacientes muy afectados por su situación se gonadotropinas (FSH y LH) están elevadas por
puede comenzar antes. la pérdida de fenómeno de retroalimentación
negativa de los esteroides sexuales, que están
El objetivo del tratamiento es inducir la virili- disminuidos. Se les conoce como HH primarios.
zación y la función sexual normal, estimular el Suelen ser permanentes, necesitan tratamien-
aumento de la talla, promover la salud ósea y to a partir de la pubertad toda su vida y pueden
abordar las preocupaciones sobre la fertilidad ser congénitos o adquiridos y a su vez tener
futura y el bienestar psicológico y emocional. fenotipo masculino y femenino. La elevación de
las gonadotropinas suele ser llamativa antes de
En los varones, comenzar con HCG en dosis los 4 y después de los 9 o 10 años.
crecientes de 500 UI cada 6 meses, 3 días en
semana combinada con 75 UI de FSH recombi- La etiología se expone en la Tabla 4. En mujeres
nante humana, durante 2 años, intramuscular. se han descrito diferentes genes y mutaciones
Algunos prefieren hCG desde el principio entre que pueden estar implicados, tales como las
1000-2500 UI junto con 75 UI de FSH. El control mutaciones homozigóticas del gen Sohlh1.
del tratamiento se hace mediante la medición
del volumen escrotal, los niveles de testostero- 6.1. Clínica
na y control de la espermatogénesis, que suele
estar presente a los 6-12 meses. Hay que distinguir pacientes con fenotipo
masculino o femenino; en ambos se produce
Después se puede sustituir esta terapia con un ausencia del desarrollo puberal y, si esta ya se
éster de testosterona inyectable (andrógeno había iniciado, es motivo de sospecha si hay au-
aromatizable tal como enantato, cipionato o sencia de progresión de los caracteres sexuales
undecanoato) a 200-250 mg mensual o cada durante 2 años, desarrollo sexual incompleto, si
2-3 semanas, en el adulto. También se pueden han trascurrido más de 5 años desde el comien-
utilizar parches o gel de testosterona aplicados zo de esta o existe amenorrea secundaria, en-
sobre la piel del escroto depilada. Estos regíme- tendida como la ausencia de menstruaciones
nes ayudan a imitar la pubertad natural y maxi- durante 6 meses después del último sangrado.
mizan el crecimiento de la estatura, a la vez que
brindan tiempo para el desarrollo psicosexual También se afecta la función exocrina, por un
y minimizan el riesgo de una actividad sexual defecto de la gametogénesis (espermatogé-
263
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2019. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172
SOCIEDAD
ESPAÑOLA DE
ENDOCRINOLOGÍA
PEDIÁTRICA
Congénitos
Síndrome de Klinefelter y sus variantes, disgenesia gonadal X/ Síndrome de Turner y sus variantes, síndrome de Noonan
XY, varones con cariotipo 46,XX, alteraciones del cromosoma Y, femenino
varones con cariotipo 47,XYY
Anorquia, síndrome de regresión testicular, síndrome de Disgenesia gonadal pura con cariotipo 46,XX, disgenesia
testículos rudimentarios, agenesia o hipoplasia de las células gonadal pura con cariotipo 46,XY, disgenesia gonadal mixta con
de Leydig cariotipo 45X/46 XY y variantes
Déficit de biosíntesis de testosterona (P-450c17, P-450scc, Resistencia primaria del ovario, bloqueos de la síntesis de
17-β-hidroxiesteroide-reductasa) testosterona, déficit de la síntesis de estrógenos (carencia de
17-hidroxilasa, 17-desmolasa)
Déficit de 5-α-reductasa, síndrome de resistencia a los
andrógenos (síndrome de feminización testicular)
Resistencia primaria del testículo
Mutaciones de los genes de los receptores de gonadotropinas Mutaciones de los genes de los receptores de gonadotropinas
(LHr y FSHr) (LHr y FSHr)
Síndrome de Noonan, síndrome de Smith-Lemli-Opitz, distrofia Síndrome de Noonan, síndrome de Smith-Lemli-Opitz, distrofia
miotónica de Steiner, síndrome de Robinow, síndrome de miotónica de Steiner, síndrome de Robinow, síndrome de
Bloom, síndrome de ataxia telangiectasia, lentiginosis múltiple Bloom, síndrome de ataxia telangiectasia, lentiginosis múltiple
y otros y otros
Adquiridos
Radioterapia Radioterapia
Quimioterapia Quimioterapia
264
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2019. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172
SOCIEDAD
ESPAÑOLA DE
ENDOCRINOLOGÍA
PEDIÁTRICA
nesis o producción de ovocitos) y, por tanto, of mammalian puberty. Hum Reprod Update.
infertilidad en la época adulta20. 2017;23:737-63.
265
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2019. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172
SOCIEDAD
ESPAÑOLA DE
ENDOCRINOLOGÍA
PEDIÁTRICA
10. Dos Santos GM, Silva LR, Santana GO. Nutri- pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev
tional impact of inflammatory bowel diseases Endocrinol. 2015;11:547-64.
on children and adolescents. Rev Paul Pediatr.
2014;32:403-11. 16. Fraietta R, Zylberstejn DS, Esteves SC. Hypogo-
nadotropic hypogonadism revisited. Clinics (Sao
11. Soliman A, De Sanctis V, Elalaily R. Nutrition and Paulo). 2013;68(Suppl 1):81-8.
pubertal development. Indian J Endocrinol Me-
tab. 2014;18(Suppl 1):S39-47. 17. Binder G, Schweizer R, Blumenstock G, Braun
R. Inhibin B plus LH vs GnRH agonist test for
12. Rose SR, Horne VE, Howell J, Lawson SA, Rut- distinguishing constitutional delay of growth
ter MM, Trotman GE, et al. Late endocrine and puberty from isolated hypogonadotropic
effects of childhood cancer. Nat Rev Endocrinol. hypogonadism in boys. Clin Endocrinol (Oxf).
2016;12:319-36. 2015;82:100-5.
13. Labarta Aizpún JI, Ferrer Lozano M, de Arriba Mu- 18. Vela Desojo A, Brau Bolado G, Rodríguez Estévez
ñoz A. Hipogonadismo hipogonadotrópico. En: A, Rica Exchevarria I. Hipogonadismo hipogona-
Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica. dotrópico. En: Sociedad Española de Endocrino-
Controversias en Endocrinología Pediátrica. Bar- logía Pediátrica. Actualización en Endocrinología
celona: Pulso; 2013. p. 87-99. Pediátrica. Barcelona: Pulso; 2012. p. 129-40.
14. Vezzoli V, Duminuco P, Bassi I, Guizzardi F, Persani 19. Dwyer AA, Pitteloud N. Transition of care from
L, Bonomi M. The complex genetic basis of conge- childhood to adulthood: congenital hypogo-
nital hypogonadotropic hypogonadism. Minerva nadotropic hypogonadism. Endocr Dev. 2018;
Endocrinol. 2016;41:223-39. 33:82-98.
15. Boehm U, Bouloux PM, Dattani MT, de Roux N, 20. Guerrero Fernández J. Hipogonadismo hipergo-
Dodé C, Dunkel L, et al. Expert consensus do- nadotropo. En: Sociedad Española de Endocrino-
cument: European Consensus Statement on logía Pediátrica. Actualización en Endocrinología
congenital hypogonadotropic hypogonadism- Pediátrica. Barcelona: Pulso; 2012. p. 141-51.
266
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2019. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172