Epilepsia hereditaria en jerbos mongoles

PAUL S. BUCKMASTER
La epilepsia es común en los jerbos mongoles granos, semillas, raícesy hierba. Su cabeza está adaptada
domésticos (Meriones unguiculatus),y se han desarrollado para madrigueras, siendo más corta y ancha que la de las
cepas sensibles a las convulsiones. Las convulsiones leves ratas. Los jerbos viven en grandes grupos sociales y son
comienzan después de un mes de edad y con un mayor extremadamente territoriales, ganándose su nombre de
desarrollo generalmente se convierten en convulsiones "guerrero deuñas ". Si están enjaulados juntos sin
tónico-clónicas graves y generalizadas. La actividad habituación, los jerbos adultos luchan sin descanso,
convulsiva electrográfica se ha registrado demanera más resulting en alta mortalidad. Sin embargo, son fáciles de
consistente en áreas neocorticales, pero el sitio de inicio de manejar y son buenas mascotas. En algunos estados
la convulsión no está claro. Se han utilizado jerbos (California, por ejemplo) se consideran una amenaza
sensibles a las convulsiones para evaluar los para los cultivos agrícolas y son ilegales, y las
anticonvulsivos. Se han identificado numerosos cambios instituciones de investigación deben obtener permisos
neuroanatómicos, neurofisiológicosy neuroquímicos entre especiales. para mantener jerbos.
jerbos epilépticos y de control. La epilepsia en jerbos no Los jerbos mongoles se establecieron como animales
se asocia consistentemente con ninguna de laboratorio en la década de 1960(Schwentker,1963;
neuropatologíareconocida, pero se han propuesto defectos Marston y Chang, 1965; Rico,1968; Vincent et al., 1979).
en el sistema GABAérgico. Se desconoce la base Hoy en día están disponibles comercialmente de los
genética de la epilepsia en jerbos. La relevancia directa vendedores de animales de laboratorio. Se utilizan en
de la epilepsia en jerbos para los síndromes epilépticos diversos aspectos de la investigación biomédica, como
human no está clara. Sinembargo, las ventajas del modelo modelos para bacteriología (Peek y Blaser,2001),
de jerbo ofrecen muchas oportunidades para aumentar la parisitología (Fenoy et al., 2001; Abraham et al., 2002), y
comprensión de la epilepsia. Los principales entre estos son para la investigación sobre el sistema auditivo (Scheich et
que la epilepsia se desarrolla sin intervención quirúrgica, al., 1997; Chatterjee y Zwislocki,1998), envejecimiento
química o eléctrica, las convulsiones se desencadenan por (Cheal,1986), comportamiento (Thiessen y Yahr,1977),
estímulos ambientales que son controlados por el accidente cerebrovascular (Traystman,2003) y epilepsia
investigador,y la epileptogénesis se puede evaluar en (Robinson, 1968; Loskota et al., 1974; Jobe et al., 1991;
etapas de desarrollo, desde preepiléptica hasta epiléptica. Bertorelli et al., 1995). En este capítulo se examina el
Es probable que la identificación de la(s) mutación(es) establecimiento de los jerbos como modelo de
subyacente(s), los mecanismos desencadenantesde las epilepsiahumana, la ontogenidad de la epilepsia i n jerbos,
convulsiones y los mecanismos que controlan la expresión sus características y efectos convulsivos, el uso de jerbos
dependiente de la edad de la epilepsia en los jerbos para el cribado de fármacos anticonvulsivos, hipótesis
proporcionar información sobre la epilepsia humana. sobre la etiología de la epilepsia en jerbosy la relevancia
de la epilepsia de jerbos para humanos epilepsia.

INTRODUCCIÓN
ESTABLECIMIENTO DE CEPAS DE JERBO
SENSIBLES A LAS CONVULSIONES
Los jerbos mongoles (Meriones unguiculatus)son un YRESISTENTES A LA SEGURIDAD
miembro de la familia Muridae. Llegan a la pubertad
a los 65-85 días de edad, pesan 70-110 g como adultosy
viven aproximadamente 3 años (Cheal,1987b). Son En 1935 veinte pares de jerbos salvajes fueron
nativos de las regiones desérticas de Mongolia y el noreste capturados en el este de Mongolia y enviados al Instituto
de China, donde excavan extensamente y viven de Kitasato en Japón.
Modelos de convulsiones y
epilepsia
274 Capítulo 21/ Epilepsia hereditaria en jerbos mongoles
En 1954 once parejas de sus descendientes fueron
importados del Laboratorio Central de Animales
Experimentales en Japón a los Estados Unidos. A partir
de ellos, cinco hembras y cuatro machos criaron y
establecieron la primera colonia de jerbos en los Estados
Unidos (Schwentker,1963). Todos los jerbos disponibles
comercialmente en América del Norte y Europa derivan
de este stock (Neumann etal., 2001). Poco después de que
los jerbos se establecieran como animales de laboratorio,
se reportaron convulsiones inducidas por manipulación
o cambio de jaula (Marston y Chang, 1965; Zeman,1967),
y las condiciones que evocan y suprimen las convulsiones
comenzaron a ser evaluadas (Thiessen et al., 1968).
El valor de los jerbos para la investigación de la epilepsia
rápidamente se hizo claro para los investigadores. Se
utilizó la endogamia selectiva para establecer cepas
epilépticas y controlar cepas no epilépticas. Las cepas se
desarrollaron en la Universidad de California, Los
Ángeles (WJL / UC, sensible a las convulsiones; STR/UC,
resistente a las convulsiones)(Loskota et al., 1974), el
Instituto del Estado de Nueva York para la Investigación
Básica en Discapacidades del Desarrollo , Staten Island
(IBR / SP, sensible a las convulsiones; IBR/NSP, resistente
a las convulsiones)(Kaplan, 1981; Donadio et al., 1982), y
el Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas de Japón
en el Instituto de Investigación del Desarrollo (MGS /Idr,
sensible a las convulsiones)y el Instituto de Tokio de
Psiquiatría (MGR, resistente a las convulsiones)(Seto-
Ohshima et al., 1992, 2003). Además, sin establecer
formalmente las cepas, otras colonias de jerbos fueron
endogámicas selectivamente para el rasgo de epilepsia en
el Instituto de Investigación Gödecke en Friburgo,
Alemania (Bartoszyk y Hamer, 1987) y en la Universidad
de Washington (Buckmaster et al., 1996).
El desarrollo de la cepa lleva mucho tiempo, y mantener
una gran colonia de jerbos es costoso. Afortunadamente,
no es necesario establecer y mantener una cepa
epiléptica para utilizar jerbos para la investigación de la
epilepsia. Col onies criados noselectivamente (Löscher y
Frey, 1984; Scotti et al., 1998; Kang et al., 2000b) y jerbos
obtenidos directamente de vendedores comerciales
pueden ser utilizados. Sin embargo, cuando se utilizan
jerbos criados al azar, los individuos deben ser
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cuidadosamente examinados para detectar la
susceptibilidad a las convulsiones a los animales epilépticos
y de control,ya que incluso si ambos los padres son
epilépticos, el rasgo no es necesariamente heredado por
toda su descendencia. Una ventaja del uso de cepas
establecidas sensibles a las convulsiones es que los padres
epilépticos producen descendencia que tiene una
probabilidad extremadamente alta de desarrollar epilepsia.
más tarde en la vida. Antes de la edad en que se desarrolla
la epilepsia, estos jerbos "preepilépticos" brindan la
oportunidad de estudiar un cerebro que está a punto de
generar enfermedades crónicas. actividad convulsiva
espontánea pero no ha sido alterada por las consecuencias
genéticas, morfológicas, farmacológicas,y
electrofisiológicas de las convulsiones repetitivas.
ONTOGENIO DE LA EPILEPSIA EN JERBOS
La mayoría de los roedores que han sido evaluados son
máximamente susceptibles a las convulsiones de 2 a 3
semanas después del parto (Moshé et al., 1996). Sin
embargo, los jerbos generalmente no comienzan a tener
convulsiones hasta que tienen más de 1 mes de edad,y la
susceptibilidad y gravedad de las convulsiones aumenta con
la edad, estabilizándose en aproximadamente 6 meses
(Loskota et al., 1974; Löscher y Frey, 1984; Seto-Ohshima
et al., 1992; Buckmaster et al., 1996). Este desarrollo
progresivo dependiente de la edad de la susceptibilidad a las
convulsiones en jerbos se asemeja a la ausencia humana o a
las epilepsias mioclónicas en la infancia, que a una edad
posterior a menudo se proceden a generalizarse.
convulsiones tónico-clonic (Löscher,1987).
Para explicar la naturaleza progresiva de la epilepsia
en los jerbos, se ha propuesto que al menos algunos
individuos se someten a un proceso de encción a medida
que experimentan convulsiones repetidasy leves. (Scotti et
al., 1998). Sin embargo, incluso después de muchas
convulsiones, los jerbos crónicamente epilépticos no
muestran pérdida de neuronas hiliares (Mouritzen-Dam et
al., 1981; Buckmaster et al., 1996) o reorganización del
axón de células granulares (Peterson y Ribak,1987; Ribak
y Peterson, 1991), que se esperaría para los animales
kindled (Sutula et al., 1988; Cavazos y Sutula,1990). Otra
posibilidad es la expresión gradual de un defecto
epileptogénico hereditario. Alternativamente, el aumento
de la susceptibilidad a las convulsiones puede ser atribuible
a la reducción gradual del desarrollo de un mecanismo
anticonvulsivo endógeno. Consistente con esta hipótesis,la
depresión por pares de las respuestas evocadas en el giro
dentado disminuye con el desarrollo en jerbos
(Buckmaster et al., 1996; Buckmaster y Wong, 2002). Sin
embargo, estos escenarios no tienen en cuenta la expresión
tardía y progresiva de las convulsiones que se ha
informado en algunos probados repetidamente. jerbos
adultos, mientras que un proceso de encado lo hace (Scotti
et al., 1998).
Una vez establecida, la epilepsia suele ser permanente
en jerbos (Cheal,1987a; Spangler et al., 1997), pero
algunos individuos parecen superar su susceptibilidad a
las convulsiones(Löscher,1987; Buckmaster et al., 1996).
Este cambio en el desarrollo es paralelo al observado en
algunas epilepsias humanas; muchos niños con trastornos
epilépticos superan las convulsiones de herederos (Gross-
Tsur y Shinnar,1993). Los mecanismos subyacentes a la
expresión del desarrollo de la epilepsia humana y su
remisión no están claros, pero los jerbos pueden ser útiles
para estudiar estos fenómenos.
Las condiciones ambientales durante el desarrollo afectan
la susceptibilidad a las convulsiones. Los jerbos criados de
forma aislada a partir de los 15 días de edad tienen más
probabilidades de desarrollar convulsiones más adelante en
la vida (Berg et al., 1975). Por otro lado, cuando los
jerbos se colocan solos en un entorno novedoso durante 3
minutos /semana a partir de la semana 1 o ld no muestran (o
rara vez) convulsiones cuando se prueban. más tarde en
la vida (Kaplan y Miezejeski,1972). La estimulación más
leve (balancear la jaula doméstica durante 3 minutos / día)
en los días postnatales 1-21 no afecta la frecuencia de las
convulsiones, pero prolonga la latencia hasta el inicio de
las convulsiones (Kaplan y Silverman,
1978). En conjunto, estos hallazgos sugieren que las
experiencias tempranas tienen efectos duraderos sobre la
Convulsiones en Jerbos
susceptibilidad a las convulsiones. Las experiencias
tempranas importantes incluyen interacciones con los
padres,y el comportamiento delos padres y /o la capacidad
de crianza pueden afectar el desarrollo de las convulsiones.
Si los hijos de jerbos epilépticos son acogidos en el día
postnatal 1 a otros padres epilépticos, tienen más
probabilidades de desarrollar epilepsia que si son acogidos
a padres no pilalépticos (Kaplan, 1981). Las condiciones
ambientales también afectan la suscibilidad de las
convulsiones de los jerbos maduros. Los jerbos adultos
tienen menos probabilidades de tener convulsiones si están
alojados con otros jerbos (Pettijohn,1978), y los meses de
enriquecimiento ambiental limitado reducen la incidencia
de convulsiones en macho adulto, pero no hembra, jerbos
(Cheal,1987a). Los jerbos, por lo tanto, proporcionan un
modelo para estudiar los mecanismos de los efectos
ambientales sobre la probabilidad de convulsiones, que
podría tener relevancia clínica para pacientes.
CONVULSIONES EN JERBOS
Incidencia de convulsiones
La incidencia de epilepsia en jerbos de colonias criadas
al azar y vendedores comerciales varía entre el 3% y el
98% (Theissen et al., 1968; Harriman, 1988; Cutler y
MacKintosh,1989; Bertorelli et al., 1995). Este amplio
rango en la incidencia de convulsiones puede atribuirse a
las diferencias genéticas entre las colonias o a las
diferencias en los métodos de prueba de convulsiones. Por
ejemplo, con pruebas repetidas durante meses,el 100%
de un grupo grandey superado de jerbos mostró al menos
una convulsión (Scotti et al., 1998). Algunas personas
mostraron su primera convulsión solo después de semanas
de pruebas. Por lotanto, las pruebas menos extensas
habrían resultado en valoresde incidencia de convulsiones
más bajos. En las líneasde jerbo criadas selectivamente, la
epilepsia ocurre en prácticamente el 100% de la
población,ymás del 85% tendrá una convulsión en
cualquier prueba dada (Loskota et al., 1974; Bartoszyk y
Hamer, 1987). En las colonias criadas selectivamente, los
jerbos epilépticos tienden a tener un umbral de
convulsiones más bajo que los jerbos criados al azar. Por
ejemplo, Löscher y Frey (1984) informaron que sus jerbos
criados noselectivamente rara vez tienen seizures cuando
se colocan en un entorno novedoso, y menos del 10%
tienen convulsiones cuando semanipulan. Sin embargo,
cuando se le desafía con un estímulo más intenso (soplado
de aire) casi el 100% tiene convulsiones.
La alta incidencia de convulsiones en colonias de jerbos
275
criadas al azar plantea dudas sobre la posibilidad de reunir
grupos de control adecuados para los experimentos. En
muchos experimentos, los jerbos se prueban semanalmente
para detectar la susceptibilidad a las convulsiones durante
un período de 3 a 5 semanas para identificar un grupo
muy epiléptico y un grupo de control que nunca mostrars
una convulsión. Sin embargo, las pruebas más largas y
extensas podrían revelar que los jerbos de "control" en
realidad son ligeramente epilépticos. La baja penetrancia
del defecto genético (s) subyacente a la epilepsia en los
jerbos hace que los jerbos genotípicamente puros
resistentes a las convulsiones dificilen a aislar (Scotti et
al., 1998). Incluso en cepas de control, que se han
desarrollado mediante la endogamia selectiva de jerbos
resistentes a las convulsiones durante más de 20
generaciones, ocasionalmente aparece epilepsia (Seto-
Ohshima et al., 2003). La comparación de gerbils muy
epilépticos con jerbos ligeramente epilépticos es válida
para algunos experimentos, pero otros (por ejemplo,
estudios genéticos) requieren animales que están
completamente libres de epilepsia.
En 1995 los jerbos salvajes fueron capturados durante
una expedición conjunta a Mongolia Central por el Instituto
Leibniz de Neurobiología en Magdeburgo, Alemania y la
Universidad Estatal de Mongolia (Neumann et al., 2001).
276 Capítulo 21/ Epilepsia hereditaria en jerbos mongoles
Las incautaciones estaban ausentes en jerbos atrapados en
la naturaleza y posteriormente alojados en Alemania; sin
embargo, en el ambiente de laboratorio se producen
incautaciones raras en algunas de las crías de un pequeño
porcentaje de parejas reproductoras silvestres (Stuermer
et al., 2003). Esta observación sugiere que el rasgo de
epilepsia puede estar presente en niveles bajos en la
población silvestre. Sin embargo, los jerbos no pilalépticos,
no domesticados y sus descendientes son otra alternativa
a considerar para su uso como grupo control, aunque
presentan diferencias anatómicas. de jerbos domésticos
(Gleich et al., 2000), por ejemplo, mayor tamaño cerebral
(Stuermer et al., 2003).
Desencadenantes de convulsiones
Una de las características inusuales de los jerbos
epilépticos es que sus convulsiones pueden
desencadenarse. Las convulsiones son más propensas a
ocurrir por la noche, que es el momento más activo del jerbo
(Thiessen et al., 1968; Schonfeld y Glick,1980). Las
convulsiones espontáneas ocurren ocasionalmente (Loskota
et al., 1974; Buckmaster,2004), pero la mayoría de las
convulsiones observadas por los investigadores son
desencadenadas por estímulos externos. La latencia desde
el estímulo precipitante hasta el inicio de las convulsiones
es corta, típicamente menos de 1 minuto (Thiessen et al.,
1968; Loskota et al., 1974; Ludvig et al., 1991; Buckmaster
y Wong, 2002). La capacidad de desencadenar
convulsiones es una característica experimental útil, que
permite a los investigadores controlar el momento del inicio
de las convulsiones.
Se han reportado numerosos estímulos que
desencadenan convulsiones (Thiessen et al., 1968), y
muchos protocolos de provocación de incautación.
Algunos son sencillos, por ejemplo colocar el jerbo en la
palma de la mano del investigador (Seregi et al., 1984), y
otros, como la "técnica de triple manipulación",
sonelaborados. Este último consiste en retirar el gerbil
de la jaula casera, pesarlo y colocarlo en un entorno
novedoso (encima de un carro de laboratorio) durante 2,5
minutos, manipulándolo. durante 20s, reemplazándolo
en un entorno novedoso durante otros 2,5 minutos,
suspendéndolo por la cola por encima de la parte superior
del carro durante 2,5 minutos, y finalmente
reemplazándolo en un entorno novedoso (Cox y
Lomax,1976). El "método S" consiste en suspender el
jerbo por la cola y aplicar presión en su espalda durante
5s, como si estuviera revisando el embarazo (Seto-
Ohshima et al., 2003). El "método H" consiste en que un
investigador mueve su palma hacia adelante y hacia atrás
sobre la cabeza del jerbo a una frecuencia igual o mayor
que 1 movimiento/s (Seto-Ohshima et al., 2001). Otros
protocolos que evocan convulsiones incluyen:
• colocar el jerbo en una jaula de plástico vacía y
soplarlo (10-15 cm de su espalda) con aire
comprimido (cinco barras a la salida) durante 15
segundos (Frey, 1987b)
• levantando el jerbo por su cola, balanceándolo left y
derecho 10 veces, colocándolo en una jaula,y luego
arrojándolo al aire unos 10 cm por encima de la
jaula 30 veces (Asano y Mizutani,1980)
• transferencia del jerbo de la jaula doméstica a una
cesta de la compra de plástico rojo (Buckmaster et al.,
1996)
• colocando el gerbil en una rejilla metálica que se
extiende sobre un fregadero, rebotando la rejilla hacia
arriba y hacia abajo y de lado a lado o acariciando el
jerbo repetidamente mientras traquetea un lápiz sobre
la rejilla ( Scotti et al., 1998)
• colocando el jerbo en un agitador automático (2Hz)
durante 30 segundos (Bartoszyk y Hamer, 1987).
• trasladar el jerbo a una nueva jaula y aplaudir una
gavilla de papeles sobre ella sin contacto físico
durante 30 segundos (Revilla et al., 1999).
La exposición al nuevo ambiente y el soplado de aire son
tratamientos simples, humanos y efectivos para las
convulsiones desencadenantes en jerbos. La exposición al
nuevo medio ambiente es uno de los estímulos más
destacados para desencadenar convulsiones (Thiessen et
al., 1968; Kaplan, 1975; Fueta et al., 1983; Spangler et al.,
1997). Ludvig et al. (1991) evaluaron varios estímulos que
evocan convulsiones colocando jerbos en un ambiente
novedoso durante 3 minutos o sometiéndolos a la
estimulación de una modalidad sensorial específica (o
soplado de aire). ) durante 1min. La colocación en un
estante de dishdrying fue el estímulo más efectivo; y el
siguiente más efectivo fueron otros entornosnovedosos,
incluido un Ymaze, la superficie de un laboratorio.
carro,un fregadero,una caja de espuma de poliestireno y un
frascode vidrio. Ninguno de los estímulos sensoriales
específicos desencadenó convulsiones, incluida la
estimulación del dolor al pellizcar la cola, la estimulación
del olor con amoníaco, la estimulación táctil por
pinchando con un pincel, estimulación acústica con timbre
de 95dB y estimulación visual con una luz estroboscópica.
Estos hallazgos sugieren que la percepción del jerbo del
nuevo entorno, o reacción a él, contribuye al mecanismo
desencadenante de las convulsiones, Los estímulos
simples y monomodales son insuficientes. Sin embargo,
las colonias parecen diferir en su sensibilidad a los
estímulos. Por ejemplo,el soplado de aire evocó
convulsiones en el 98% de los jerbos en una colonia
(Löscher et al., 1983) pero solo el 23% en otra (Ludvig
et al. , 1991). Comprender por qué un paciente tiene una
convulsión en un momento dado es un problema
fundamental en la investigación de la epilepsia
(Schwartzkroin,1997). La capacidad de predecir con
precisión el inicio de las convulsiones sería un gran avance
para ayudar a los pacientes a prepararse para el evento. El
jerbo epiléptico es un modelo que puede ayudar a los
investigadores a descubrir los mecanismos subyacentes al
inicio de las convulsiones.
Es probable que muchos de los estímulos que evocan
convulsiones antes mencionados sean estresantes, lo que
sugiere que el estrés del momento podría desencadenar
convulsiones en jerbos (Kaplan y Miezejeski,1972).
Sinembargo, colocar un jerbo más pequeño en la jaula de
un jerbo agresivoy más grande no desencadena
convulsiones ni produce cambios notables en el EEG
(Seto-Ohshima et al., 1992). Es probable que los estímulos
sensoriales específicos, como el pellizco de la cola y el
zumbido de 95 dB, sean estresantes, pero no inducen
convulsiones (Ludvig et al., 1991). Y no existe una
correlación positiva entre los niveles de cortisol y la eficacia
de los estímulos que evocan las convulsiones (Revilla et
al., 1999). El estrés, por lo tanto, no parece ser un factor
Convulsiones en jerbos
crítico en el desencadenamiento de convulsiones en jerbos.
Comportamiento convulsivo
Conductualmente, las convulsiones en gerbils van
desde una breve inmovilidad hasta convulsiones tónico-
clónicas severas y generalizadas seguidas de ataques de
carrera salvajes. Las convulsiones comienzan como
eventos leves y generalmente se vuelven más graves con el
desarrollo (Loskota et al., 1974; Löscher y Frey, 1984;
Seto-Ohshima etal., 1992; Buckmaster y Wong, 2002),
aunque algunos jerbos solo tienen convulsiones leves a lo
largo de su vida adulta (Cutler y MacKintosh,1989). Las
convulsiones leves y graves comienzan de manera similar
con la detención motora y luego el clonus de la cara y
las orejas. Hay cinco etapas cumulativas de la gravedad de
las convulsiones: (1) paromotor, (2) clonus de áreas
discretas del cuerpo (generalmente las pinnas y la cabeza),
(3) extensión tónica, (4) actividad anormal (automatismos
o carrera salvaje), y (5) depresión postictal. Kaplan y
Miezejeski (1972) proporcionan una de las primeras
descripciones completas de las convulsiones conductuales
en jerbos:
Una convulsión generalmente comienza con el cese de la
actividad continua y los espasmos de las vibrisas, el parpadeo
de los ojos, las orejas aplanadas contra la cabeza y las pequeñas
contracciones musculares. Luego hay contracciones de la parte
anterior del cuerpo, agachadas, a menudo con patas delanteras
empujando contra el sustrato,y más tarde inmovilidad, a veces
en posturas inusuales como con las extremidades extendidas
lateralmente o la cola curvada sobre el cuerpo. Posteriormente,
puede haber rodar hacia un lado a menudo con espasmos
tónico-clónicos que resultan en movimientos aleatorios como
patear el aire, giros lentos de la cabeza y sacudidas. movimientos
de la cabeza, las extremidadesy eltorso. Finalmente, puede
haber grandes movimientos musculares que resultan en
secuencias de comportamiento noaleatorias como acicalarse,
masticar, caminar, dar vueltas,correr y saltar que fueron
distinguible del comportamiento normal en que los movimientos
fueron espasmódicos, violentos o abortivos. Estos a menudo se
intercalaban con períodos de inmovilidad.
Al inicio de las convulsiones, los picos electrográficos
preceden al inicio de los movimientos clónicos en un
promedio de 5 segundos (Buckmaster et al., 2000), y la
duración de la actividad convulsiva electrográfica es
contemporáneo con el comportamiento seizure varía de
4 a 90 segundos (Buckmaster y Wong, 2002). Aunque la
fase convulsiva de la convulsión generalmente termina
en 2 minutos, pueden pasar varios minutos más antes de
que se reanude el comportamiento normal (Thiessen et al.,
1968; Loskota et al., 1974; Cutler y MacKintosh,1989).
277
Después de la fase convulsiva de la convulsión puede
ocurrir un período de inmovilidad y depresión postictal.
La depresión postictal es rara en jerbos menores de 2
meses de edad, pero común en adultos. Cuando ocurre,
la depresión postictal dura una average de 3min y termina
abruptamente (Buckmaster y Wong, 2002).
Después de la convulsión y el período de depresión
postictal, los jerbos incautados son más activos que los
jerbos no incautantes (Cheal,1987a; Laming et al., 1989a)
y experimentan un período refractario a las convulsiones.
Cuando los jerbos adultos se prueban a intervalos
semanales, la proporción de animales que tienen
convulsiones permanece constante, pero cuando se
prueban diariamente o incluso con más frecuencia, la
proporción disminuye a cero en pocos días (Theissen et
al., 1968; Revilla et al. , 1999). La liberación inducida por
convulsiones de opioides endógenos se ha propuesto
como el mecanismo subyacente del período refractario
en jerbos,y los antagonistas opioides naloxona y
naltrexona bloquear el efecto refractario a las convulsiones
(Lee et al., 1983; Lee y Lomax,1985). Sin embargo, las
altas dosis de antagonistas utilizadas en esos
experimentos podrían haber producido efectos
inespecíficos (Frey, 1987a). La actividad de la
descarboxilasa del ácido glutámico (GAD), la enzima que
sintetiza el ácido g-aminobutírico (GABA), aumenta
después de las convulsiones y podría tener un inhibidor
efecto después de una convulsión. Sin embargo, los niveles
de TAG vuelven a la línea de base mucho antes de que
finalice el período refractario a las convulsiones (Löscher y
Frey, 1987b). Por lo tanto, los mecanismos de
refractariedad convulsiva en jerbos siguen siendo
desconocidos pero de interés de investigación porque una
vez mejor definidos podrían proporcionar dianas para
terapias anticonvulsivas.
Grabaciones de EEG
Puede ser difícil localizar el sitio de inicio de la
convulsión con el registro de EEG en roedores,y el sitio de
inicio de la convulsión en jerbos no está claro. Los jerbos
tienen cráneos delgados que son ventajosos para el registro
transcraneal (Guedes et al., 1987), pero la mayoría delos
estudios han utilizado electrodos que registran desde la
superficie de la neocorteza y de la formación más
profunda del hipocampo. Algunas evidencias sugieren
que el hipocampo inicia convulsiones en jerbos, pero la
mayoría identifica el neocórtex (Loskota y Lomax, 1975;
Suzuki and Nakamoto, 1978). En el 94% de las 73
convulsiones registradas con electrodos en el neocórtex
anterior y el hipocampo, el registro neocortical mostró
más claramente el inicio de la convulsión, pero al menos en
El 25% de los casos en el registro del hipocampo mostró
simultáneamente el inicio de la convulsión (Buckmaster y
Wong, 2002). Las convulsiones electrográficas en jerbos
no se parecen a las descargas de espiga yonda de epilepsiade
ausencia. Se han registrado picos de EEG u ondas agudas
al inicio de las convulsiones en la corteza parietal, y las
convulsiones neocorticales inducidas eléctricamente se
asemejan a las precipitadas ambientalmente. convulsiones
más que convulsiones inducidas por el hipocampo
(Majkowski y Donadio,1984). La corteza parietal, por lo
tanto, es un sitio probable de inicio de convulsiones,
sinembargo, quedan muchas otras regiones por evaluar,
y muchas preguntas persisten sobre el inicio y la
propagación de las convulsiones electrográficas en jerbos.
Los jerbos ofrecen ventajas experimentales para los
estudiosde EEG ictal, porque los investigadores pueden
controlar el iniciode las convulsiones.
Dado que las convulsiones pueden desencadenarse, los
experimentos sobre los efectos dynámicos de las
convulsiones son más factibles. Por ejemplo, las
convulsiones se han evaluado mediante el seguimiento de
los cambios de las respuestas evocadas obtenidas antes,
durantey después de las convulsiones. Las respuestas
potenciales del campo de giro dentado a la estimulación
de su aferente principal, la trayectoria perforante, se han
analizado durante las convulsiones precipitadas
ambientalmente en el despertar, jerbos desenfrenados
(Buckmaster et al., 2000; Buckmaster y Wong, 2002). La
estimulación sincrónica de muchos axones de la trayectoria
perforante no es un método fisiológicamente naural de
excitación denta, y el registro del potencial de campo es
una técnica limitada. A pesar de estas limitaciones, los
potenciales de campo evocados reflejan la actividad de una
población de neuronas (las convulsiones son un fenómeno
poblacional)y se pueden obtener in vivo. En los jerbos que
experimentan convulsiones inducidas por el medio
ambiente, las respuestas evocadas permanecen en valores
basales hasta después del inicio de las convulsiones.
Luego, durante la primera parte de la convulsión, la
capacidad de respuesta o excitabilidad del giro dentado
aumenta dramáticamente y el campo excitatorio potencial
postsináptico (fEPSP) pendiente y el número y amplitud
de picos poblacionales. Estas medidas de excitabilidad
aumentan más en jerbos mayores que exhiben
convulsiones que son más graves conductualmente. Por
ejemplo,los gerbils más viejos muestran múltiples picos de
población (un promedio de cuatro por estímulo) que
comienzan 14 segundos después del inicio de las
convulsiones. y duran más de 13 años, mientras que los
jerbos menores de 2 meses muestran picos de población
individuales. El período de hiperexcitabilidad al
comienzo de la convulsión es seguido por una reducción
dramática en la capacidad de respuesta a la estimulación de
la vía perforante en jerbos mayores pero no más jóvenes.
En muchos casos, durante esta fase de excitabilidad
reducida, las respuestas se abolen por completo comenzando
unos 30 segundos después del inicio de la convulsión y
durando un promedio de 37s. Estos hallazgos sugieren
que las convulsiones activan mecanismos homeostáticos
endógenos que amortiguan la excitabilidad del tejido y
ayudan a terminar la convulsión.
Después de que la actividad convulsiva termina la
pendiente fEPSP y la amplitud del pico de population se
recupera gradualmente mientras el jerbo está inmóvil y
en un estado de depresión postictal. La pendiente fEPSP
se recupera suavemente hacia su valor basal, pero la
amplitud del pico poblacional se estanca en
aproximadamente el 60% de su valor basal y permanece
allí hasta el final del período postictal. La disociación
de la pendiente de fEPSP y la amplitud del pico de la
población podría ser atribuible a la activación selectiva de
la entrada inhibitoria a partes específicas de la célula
granular. En jerbos como en otras especies dsi las
subpoblaciones de interneuronas en el giro dentado
inhiben selectivamente las dendritas de células granulares
frente al soma(Buckmaster et al., 2002). La inhibición a
nivel del cuerpo de las células granulares reduce la
amplitud del pico de la población, mientras que la
inhibición a nivel dendrítico reduce la pendiente de fEPSP
( Moser,1996). En células piramidales CA1 se ha
demostrado que la entrada sináptica inhibitoria recurrente
al soma puede disociarse de la entrada inhibitoria
recurrente a las dendritas apicales. por frecuencia de
estímulo (Pouille y Scanziani,2004). Estos hallazgos
278 Capítulo 21/ Epilepsia hereditaria en jerbos mongoles

sugieren que los cambios en las respuestas evocadas

durante el período de depresión postictal podrían reflejar
la recuperación independiente de los circuitos de inhibición
dendrítica y somática.
El cambio de la depresión postictal al comportamiento
exploratorio normal es abrupto y coincidente con un
salto en la amplitud del pico de la población de
aproximadamente el 60% al 100% del valor basal. . Esto
sugiere que la reducción de la amplitud del pico de la
población y la depresión conductual podrían compartir un
mecanismo neurofisiológico común. La relación de
amplitud del pico poblacional (2ª/ 1ª respuesta) es una
medida de inhibición que se puede obtener con registros
de potencial de campo en animales despiertos y que se
comportan. La relación de amplitud bcomienza a aumentar
(menos inhibición) poco después del iniciode la
convulsión, especialmente en jerbos mayores con
convulsionesmás graves. La relación de amplitud alcanza
su punto máximo aproximadamente 1 minuto después del
inicio de la convulsión y regresa a la línea de base
aproximadamente 11 minutos más tarde. Este hallazgo
sugiere que la inhibición del pulso pareado de la aferente
principal al giro dentado se reduce por la actividad
convulsiva, pero se recupera en cuestión de minutos. En
resumen, estos ejemplos de cambios en las respuestas
evocadas se correlacionaron con diferentes fases de
CUADRO 1 Efectos de las convulsiones en jerbos epilépticos
Neurotransmisor/
neuromodulador
Efecto
las convulsiones ilustran las oportunidades para investigar
los mecanismos de inicio y terminación de las
convulsiones que ofrece un modelo cuyas convulsiones
pueden ser controladas.
Efectos de las convulsiones
Una razón por la cual los jerbos epilépticos son
ventajosos para estudiar los efectos de las convulsiones
es que no hay tratamientos potencialmente confusos
producidos por convulsivos químicos, estimulación
eléctrica, o lesiones. Además,el control de la faci del
momento de las convulsiones iluminalos análisis de series
temporales. Muchos parámetros se han evaluado
comparando su expresión antes y después de las
convulsiones en jerbos epilépticos. Como se muestra en
otros modelos de epilepsia, los resultados de los jerbos
indican que las convulsiones tienen innumerables efectos
generalizados sobre el sistema nervioso central.
Cambios en los neurotransmisores, sus receptores, sus
enzimas sintetizadoras/ degradantes, sus transportadores,
segundos mensajeros, proteínas de unión al calcio,
transportadores deiones y otros se han notificado casos de
convulsiones en jerbos (Tabla 1).
Hora Referencia

Aspartato Sin cambios en la corteza, el hipocampoy la estría 30 segundos Wolf-Dieter et al., 1989
Liberación de corticotropina Aumento de las interneuronas de formación del hipocampo 0.5–12h Park et al., 2003
factor (CRF)
Proteína deunión a CRF Aumento de la corteza entorrinal 0.5–12h Park et al., 2003
Dinorfina Aumento del hipocampo 5min–72h McGinty et al., 1986
GABA, glutamatoy glicina Sin cambios en la corteza, el hipocampoy el estriado 30 segundos Wolf-Dieter et al., 1989
Nivel de met-encefalina Aumento del hipocampo 5min–72h McGinty et al., 1986

Aumento del hipocampo, no en otras regiones del cerebro 5 minutos Lee et al., 1987

Neuropéptido Y (NPY)
Prostaglandina F2a
Sin cambios en la corteza, el hipocampoy el estriado 2h Wolf-Dieter et al., 1989
Aumento del giro dentado y subículo;sin cambios en la 0.5–12h Kang et al., 2000b
corteza entorrinal
Aumento después de una convulsiónsevera; mayor aumento del Pico a 6min Simmet et al., 1987, 1988;
hipocampo
y neocórtex; disminución después de una convulsión leve Seregi et al., 1985

Prostaglandina D2 Mayor aumento en el hipocampo y la neocorteza 3–15 minutos Seregi et al., 1985
Leucotrieno C4 Aumento después de una convulsiónsevera; disminución después dePico a 6min Simmet et al., 1987, 1988;
una convulsión leve Simmet y Tippler,1991
Leucotrieno D4 Aumento después de una convulsión grave 5 minutos Simmet et al., 1987; Simmet y
Tippler,1991
Secretoneurina Aumentar la expresión neuronal después de una convulsión 6–48h Martí et al., 2002
inducida por kainato
Somatostatina Aumento de la corteza;sin cambios en el hipocampo y el 2h y 1wk Wolf-Dieter et al., 1989
estriado
Disminución del giro dentado y del subiculo Hasta 12h Kang et al., 2000a

Aumento de la corteza entorrinal 30min Kang et al., 2000a

Taurina Sin cambios en la corteza, el hipocampoy el estriado 30 segundos Wolf-Dieter et al., 1989

Receptores de neurotransmisores
Aumentar la afinidad de unión en todas las regionesdel cerebro,
Benzodiazepina
mayor en el estriado Picos a los 10min, Asano y Mizutani,1980
y tronco encefálico. regresa a
línea de base por
20 minutos
Factor liberadorde corticotropinaDisminución de la formación del hipocampo 0,5–3h An et al., 2003a

(continúa)

Convulsiones en jerbos 279

CUADRO 1 (continuación)

Neurotransmisor/
neuromodulador
Efecto Hora Referencia

Opioide Disminución de la unión en el núcleo interpeduncular y el 5 minutos Lee et al., 1984b

núcleo óptico accesorio
Receptor NMDA (NR) 1 Aumento de la cuchilla superior del giro dentado 30min Suh et al., 2001
Disminución de la hoja inferior del giro dentado y en el subiculo 0.5–12h Suh et al., 2001

Nº 2A/B Aumento del subículo; disminución del giro dentado 12h Suh et al., 2001

Neurotransmisor sintetizando/de clasificación de enzimas/cofactores

Ácido glutámico descarboxilasa La actividad disminuye en el cuerpo estriado, tálamo, hipotálamo;
15 minutos Löscher y Frey, 1987b
(GAD) del cerebro
sin cambios en otras regiones
Aumenta la inmunorreactividad en el hipocampo Al menos 12h Kang et al., 2001a
GABA-transaminasa Aumento seguido de disminución en el giro dentado 0.5–12h Kang et al., 2001c
Piridoxina-5¢-fosfato Aumento del hipocampo 12–24h Kang et al., 2002a
oxidasa
Piridoxal quinasa Disminución del hipocampo 0.5–3h Kang et al., 2002e
Semialdehído succínico Aumentar la inmunorreactividad pero no la actividad en el 3h Kang et al., 2003b
hipocampo y
reductasa corteza entorrinal

Semialdehído succínico Aumentar la inmunorreactividad pero no la actividad en el 3h Kang et al., 2003b

hipocampo y
deshidrogenasa corteza entorrinal

Transportadores de
neurotransmisores
Transportador GABA (GAT)-1 Disminución del hipocampo 30min Kang et al., 2001b
GAT-3 No hay diferencia en el hipocampo 0.5–12h Kang et al., 2001b
Vesicular GAT Aumento del hipocampo 3–12h Kang et al., 2003e

Segundos mensajeros
cAMP
Aumento de la corteza y el cerebelo 1seg–5min Wolf-Dieter et al., 1989
cGMP Disminución de la corteza 1–5 minutos Wolf-Dieter et al., 1989

Aumento del cerebelo 0.5–15min Wolf-Dieter et al., 1989

Proteínas de unión al calcio

Calbindina Aumento del giro dentado 0.5–12h Hwang et al., 2004a
Aumento de CA1, CA2 y subiculum 12h Hwang et al., 2004a

Parvalbúmina Disminución de CA1, menos en CA2 y CA3 1h Scotti et al., 1997b

Transportadores de iones
Na+-K+-Cl+ cotransportador 0.5h y luego 3–
Disminución y aumento en la mayoría de las regiones en la Kang et al., 2002b
24h
formacióndel hipocampo
Na+-K+ ATPasa Aumento del hipocampo 3 y 12h Kang et al., 2004a
Encendido+/H+ intercambiador1 Aumento del hipocampo 0.5–3h Kang et al., 2002d
Na+/HCO3- cotransportador Aumento del hipocampo 0.5–3h Kang et al., 2002d
Na+/Ca2+ intercambiador Sin cambios en el hipocampo 0.5–3h Kang et al., 2002d

Otro Aumento de la glía de la corteza entorrinal y la amígdala

Caspasas
después de kainate- 3–24h Ferrer et al., 2000
convulsiones inducidas
Aumento de las neuronas en el tálamo después de una
convulsión inducida por kainato 48h Ferrer et al., 2000
Foso Aumento en muchas áreas del cerebro 1,5h Mirzaeian y Ribak,2000
Proteína asociada a Aumento de algunas neuronas de giro dentado; disminución del 0.5–3h An et al., 2003c
microtúbulos hilar
(MAPA) 1A neuronas y en CA1 y CA3

MAPA 2 Primero disminución y luego aumento de las neuronas hiliares 0.5–3h An et al., 2003c
Aprendizaje pasivo de la prueba de Disminuir Inmediato Schonfeld y Glick,1978
evitación
Extensión de la neuropatología Sin efecto 2–24h Herrmann et al., 2004
producida por el accidente
cerebrovascular
280 Capítulo 21/ Epilepsia hereditaria en jerbos mongoles
DETECCIÓN DE FÁRMACOS Las convulsiones leves y graves en jerbos son bloqueadas
ANTICONVULSIVOS de manera más efectiva por diferentes anticonvulsivos,
EN JERBOS lo que sugiere la posibilidad de diferenciar entre
medicamentos que son clínicamente útiles contra
ausencias y incautaciones mioclónicas y fármacos
eficaces contra lasconvulsiones tónico-clónicas
Los jerbos inicialmente parecían ser un modelo ideal
generalizadas (Löscher,1985a; Löscher y Frey, 1984). Los
para la detección de fármacos anticonvulsivos. Son
jerbos se utilizaron ampliamente durante la década de
fáciles de manejar,y se propagan rápidamente,y tienen
1980 para probar los efectos anticonvulsivos de muchos
epilepsia natural con convulsiones que pueden ser
medicamentos (Tablas 2 y 3).
desencadenadas por el investigador. La gravedad de las
convulsiones varía de leve a grave en diferentes
individuos.
Tabla 2 Efectosdel fármaco/tratamiento sobre el comportamiento convulsivo en jerbos epilépticos
Droga/tratamiento Dosis Hora Efecto Referencia

Adrenalectomía — — Proconvulsivo Lee et al., 2003

Hormona adrenocorticotropina (ACTH) 1mg i.c.v. 0 Sin efecto Bajorek et al., 1984
N-alilnormetazocina 0,1–1,0 mg/kg s.c. 20 minutos Anticonvulsivante Lee et al., 1984a
Aminoadamantano 2mg/kg i.p. 2h Sin efecto Rausch et al., 1988
2-amino-5–fosfonopentanoato (AP5) 200mg/kg i.p. 30min Ligeramente Löscher et al., 1988
anticonvulsivo
2-amino-7–fosfonopentanoato (AP7) 50mg/kg p.i. 30min Sin efecto Löscher et al., 1988
100–200mg/kg i.p. 30min Anticonvulsivante Löscher et al., 1988

Anfetamina 1–2 y 8mg/kg i.p. 30min Sin efecto Schonfeld y Glick,1980

4mg/kg p.i. 30min Ligeramente Schonfeld y Glick,1980
anticonvulsivo
Apomorfina 0,1–5,0 mg/kg s.c. 20 minutos Anticonvulsivante Lee y Lomax,1983a
0,2 mg/kg p.i. 20 minutos Sin efecto Cox y Lomax,1976

1–5mg/kg i.p. 30min Anticonvulsivante Cox y Lomax,1976

2–8mg/kg i.p. 30min Sin efecto Schonfeld y Glick,1980

2–10mg/kg i.p. 30min Anticonvulsivante Löscher y Czuczwar,1986

16mg/kg i.p. 30min Anticonvulsivante Schonfeld y Glick,1980

Arginina vasopresina 10–100mg/kg s.c. 20 minutos Anticonvulsivante Lee y Lomax,1983b;

Bajorek et al., 1984

BRL 43694 (agonista del receptor 5-HT3) 1,5mg–1mg/kg/díapor vía — Sin efecto Cutler y Piper, 1990
oral
Bromocriptina 1–10mg/kg s.c. 30min Anticonvulsivante Lee y Lomax,1983a
Carbamazepina 2–10mg/kg i.p. 30min Sin efecto Araki et al., 2002
25mg/kg por vía oral 1h Anticonvulsivante Frey, 1987a

3-(2-carboxipiperaxina-4-yl)propil-1-fosfónico 5–10mg/kg i.p. 30min Sin efecto Löscher et al., 1988

ácido (CPP) p-cloroanfetamina
3,5 mg/kg p.i. 48h Sin efecto Cox y Lomax,1976
Clonazepam 0,5–1,0 mg/kg p.i. 30min Sin efecto Araki et al., 2002
2mg/kg i.p. 30min Anticonvulsivante Araki et al., 2002

Dexametasona 2mg/kg i.p. 2h Anticonvulsivante Rausch et al., 1988

Diazepam 0,5 mg/kg por vía oral 45 minutos Anticonvulsivante Frey, 1987b
0,5–2,0 mg/kg p.i. 30min Anticonvulsivante Araki et al., 2002

1mg/kg p.i. 2h Anticonvulsivante Rausch et al., 1988

2mg/kg/díapor vía oral Después de 1wk Anticonvulsivante Kavvadias et al., 2004

de tratamiento
Dietilitiocarbamato 500mg/kg i.p. 4h Anticonvulsivante Cox y Lomax,1976
Difenil hidantoína sódica (dilantin) 2–20mg/kg i.p. 30min Sin efecto Araki et al., 2002
7.5mg/jerbo i.p. 1h Anticonvulsivante Thiessen et al., 1968

25mg/kg i.p. 1h Anticonvulsivante Loskota y Lomax,1974;

Cox y Lomax,1976
25mg/kg i.p. 1h Sin efecto Schonfeld y Glick,1980

30mg/kg i.p. 1h Ligeramente Frey, 1987b

anticonvulsivo
75mg/kg i.p. 1h Sin efecto Schonfeld y Glick,1980

150mg/kg p.i. 1h Anticonvulsivante Schonfeld y Glick,1980

Domperidona 2mg/kg i.p. 2h Sin efecto Rausch et al., 1988
L-DOPA/carbidopa 10/1mg/kg i.p 30min Sin efecto Löscher y Czuczwar,1986
25/2.5–100/10mg/kg i.p 30min Anticonvulsivo Löscher y Czuczwar,1986

(continúa)

Detección de fármacos anticonvulsivos en 281

jerbos

CUADRO 2 (continuación)

Droga/tratamiento Dosis Hora Efecto Referencia

b-endorfina 0,1–3,0mg i.c.v. 0 Anticonvulsivante Bajorek y Lomax,1982

Met-encefalina 100mg i.c.v. 0 Sin efecto Bajorek et al., 1984
Etosuximida 50mg/kg p.i. 30min Sin efecto Araki et al., 2002
100–200mg/kg i.p. 30min Anticonvulsivante Araki et al., 2002

125–250mg/kg i.p. 1h Sin efecto Schonfeld y Glick,1980

500mg/kg i.p. 1h Anticonvulsivante Schonfeld y Glick,1980

Gastropodina 60mg/kg/díapor vía oral Después de 1wk Anticonvulsivante An et al., 2003b

de tratamiento
Haloperidol 0,5 y 2–4 mg/kg p.i. 30min Sin efecto Schonfeld y Glick,1980
1mg/kg p.i. 30min Ligeramente Schonfeld y Glick,1980
proconvulsivo
Hispidulina (4¢,5¢7-trihidroxi-6-metoxiflavona) 10mg/kg/díapor vía oral Después de 1wk Anticonvulsivante Kavvadias et al., 2004
de tratamiento
8-hidroxi-2-(di-n-propilemino)tetralina 0,5–1,0 mg/kg s.c. 30min Sin efecto Löscher y Czuczwar,1985
5-hidroxitriptamina 50–100mg/kg i.p. 30min Sin efecto Löscher y Czuczwar,1985
Cetociclazocina 0,15–0,50 mg/kg s.c. 20 minutos Anticonvulsivante Lee et al., 1984a
Lidoflazina 1mg/kg p.i. 2h Anticonvulsivante Rausch et al., 1988
Lisuride 0,05–0,20 mg/kg p.i. 30min Sin efecto Löscher y Czuczwar,1986
0,5 mg/kg p.i. 30min Anticonvulsivante Löscher y Czuczwar,1986

Melatonina 0,1–1,0 mg/kg p.i. 30min Sin efecto Champney et al., 1996
25mg s.c./día Después de 13 Anticonvulsivante Champney y Champney,
semanas
de tratamiento 1996; Champney et al.,
1996
a -metilmetastirosina 250mg/kg i.p. 4 p.m. Anticonvulsivante Cox y Lomax,1976
a -metilo-para-tirosina 75–300 mg/kg 75 minutos Sin efecto Schonfeld y Glick,1980
Morfina 1–10mg/kg s.c. 20 minutos Anticonvulsivante Lee et al., 1984a
Muscimol 12.5–25.0ng en el 15 minutos Anticonvulsivante Lee et al., 1989
tálamo
Naloxona 1mg/kg 20 minutos Sin efecto Wong y Gray-Allan, 1991
2mg/kg i.p. 2h Anticonvulsivante Rausch et al., 1988

2–10 mg/kg 20 minutos Ligeramente Wong y Gray-Allan, 1991

proconvulsivo
Fenobarbital 7mg/kg por vía oral 2h Anticonvulsivante Frey, 1987a
10–80mg/kg i.p. 1h Anticonvulsivante Schonfeld y Glick,1980
 20mg/kg p.i. 1h Anticonvulsivante Loskota y Lomax,1974;
Cox y Lomax,1976
Pentobarbital 20–40mg/kg p.i. 1h Anticonvulsivante Schonfeld y Glick,1980
Pimozida 0,05–0,50 mg/kg 3h Sin efecto Cox y Lomax,1976
Pinealectomía — 0,5–1h Proconvulsivo Philo y Reiter, 1978, 1981
(+)-4-propil-9-hidroxinaftoxazina (PHNO) 0,05–0,50 mg/kg p.i. 30min Anticonvulsivante Löscher y Czuczwar,1986
Reserpina 0.25mg/jerbo i.p. 6am Anticonvulsivante Thiessen et al., 1968
SKF 38393-A 2–20mg/kg i.p. 30min Sin efecto Löscher y Czuczwar,1986
D9-tetrahidrocannabinol 20mg/kg p.i. 2–3h Sin efecto ten Ham et al., 1975
50mg/kg p.i. 2–3h Anticonvulsivante ten Ham et al., 1975

DL-treodihidroxifenilserina 50mg/kg p.i. 1h Anticonvulsivante Cox y Lomax,1976

Hormona liberadora de tirotopina (TRH) 10mg i.c.v 0 Proconvulsivo Bajorek et al., 1984
Trimethadione 150–600mg/kg i.p. 1h Sin efecto Schonfeld y Glick,1980
Valproato 1mg/kg p.i. 2h Anticonvulsivante Rausch et al., 1988
50–100mg/kg i.p. 30min Sin efecto Araki et al., 2002

200mg/kg i.p. 30min Anticonvulsivante Araki et al., 2002

82–111 mg/kg por vía Después de 1 año Proconvulsivo Cutler y Horton, 1988
oral de tratamiento
Vigabatrina 60mg/kg/díapor vía oral Después de 1 Anticonvulsivante Kang et al., 2003a
semana de
tratamiento
Zonisamida 12,5–50,0 mg/kg p.i. 1h Sin efecto Araki et al., 2002

Tabla 3 ED50s para la supresión completa de las provocadas por el medio ambiente
Convulsiones en jerbos epilépticos
Droga ED50 Hora Referencia

Abecarnil (isopropil-6-benciloxi-4-metoximetil-b-carboxilato)(ZK 112119) 0,075 mg/kg p.i. 0,5h Turski et al., 1990
g- GABA acetilénico 2,1 mg/kg p.i. 4h Löscher et al., 1983
AHR-11784 55,6 mg/kg por vía 1h Bartoszyk y Hamer, 1987
oral
Ácido aminooxiacético 0,9 mg/kg p.i. 6am Löscher et al., 1983
(±)-2-amino-7-phophonoheptanoic ácido (APH) 120mg/kg p.i. 0,5h Löscher,1985b
(±)-2-amino-5-phosphonopentanoci ácido (APP) >200mg/kg i.p. 0,5h Löscher,1985b
Apomorfina ~5mg/kg i.p. 0,5h Löscher,1985b
Atropina >10mg/kg i.p. 0,5h Löscher,1985b
5-benciloxi-4-metoximetil-b-carburolina-3-carboxílico ácido etílico éster (ZK 91 296) 0,45 mg/kg p.i. 0,5h Löscher et al., 1985
6-benciloxi-4-metoximetil-b-carburolina-3-carboxílico ácido etílico éster (ZK 93 423) 0,14 mg/kg p.i. 0,5h Löscher et al., 1985
Biperiden 12mg/kg p.i. 0,5h Löscher,1985b
Carbamazepina 11,8 mg/kg por vía 1h Bartoszyk y Hamer, 1987
oral
Cetyl g- ácido aminobutrílico 4,5 mg/kg p.i. 1h Löscher et al., 1983;
Extintor, 1985c
Ácido 4-{[(4-clorofenilo)(5-fluoro-2-hidroxifenil)metileno]amino}butírico 45mg/kg p.i. 0,5h Löscher,1985b
(SL 75 102)
2-(2-cloro-5-trifluorometilfenililmino)imida zolidina (St 587) 3,7 mg/kg p.i. 0,5h Löscher y Czuczwar,1987
(±)-cis-4-hioxinipecótico éster metílico ácido 164mg/kg i.p. 0,5h Löscher et al., 1983
Clonazepam 0,023 mg/kg p.i. 0,5h Extintor, 1985c
Clonidina 0,38 mg/kg p.i. 0,5h Löscher,1985b;
Löscher y Czuczwar,
1987
Diazepam 0,22 mg/kg p.i. 0,5h Extintor, 1985c
N-[4,4-difenil-3-butenil]- ácido nipecótico 4,1 mg/kg p.i. 0,5h Extintor, 1985c
L-DOPA más carbidopa 34mg/kg i.p. 0,5h Löscher,1985b
Etanolamina-O-sulfato (EOS) 1g/kg i.p. 0,5h Löscher,1985b
Felbamato 63mg/kg por vía oral 1h Frey y Bartels,1997
Fenfluramina >10mg/kg i.p. 0.5–2h Löscher,1985b
Gabapentina 15,1 mg/kg por vía 1,5h Bartoszyk y Hamer, 1987
oral
Ácido hidroxámico de GABA >100mg/kg i.p. 0.25–0.50h Löscher y Frey, 1984
L-5-hidroxitriptófano (HTP) >200mg/kg i.p. 0,5h Löscher,1985b
L-5-HTP más carbidopa >100mg/kg i.p. 0,5h Löscher,1985b
5-isopropoxi-4-metil-b-carbolina-3-carboxílico ácido etílico éster (ZK 93 426) sin efecto 0,5h Löscher et al., 1985
Ketanserina >0,1 mg/kg 0,5h Löscher,1985b
Lisuride >5mg/kg s.c. 0,5h Löscher,1985b
Meprobamato 34mg/kg por vía oral 1h Frey y Bartels,1997
Milacemida >300mg/kg i.p. 0.5–3.0h Löscher,1985b
Muscimol 0,66 mg/kg p.i. 0,5h Löscher,1985b
(-)- éster etílico del ácido nipecótico 21mg/kg p.i. 0,5h Löscher et al., 1983
Fenobarbital 9,1 mg/kg p.i. 2h Extintor, 1985c
7,1 mg/kg por vía oral 2h Bartoszyk y Hamer, 1987

Fenitoína 29,4 mg/kg por vía 2h Bartoszyk y Hamer, 1987

oral
Primidona 10–26mg/kg por vía 0.5–18.0h Frey et al., 1984
oral
Progabide 50mg/kg p.i. 0,5h Löscher et al., 1983;
Extintor, 1985c

Ácido 2-propil-2-pentenoico (2-en-VPA) 90mg/kg i.p. 0,5h Löscher et al., 1984

Ralitolina 10,2 mg/kg por vía 0.25h Bartoszyk y Hamer, 1987
oral
threo-DOPS (24h después de 50mg/kg de iproniazida) >200mg/kg i.p. 1h Löscher,1985b
4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo [5,4-c]piridina-3-ol (THIP) 1,34 mg/kg p.i. 0,5h Löscher et al., 1983;
Extintor, 1985c
Ácido valproico 73mg/kg i.p. 0,5h Löscher et al., 1983;
Löscher et al., 1984
231mg/kg por vía oral 0,5h Bartoszyk y Hamer, 1987

g-vinilo GABA (vigabatrina) 50mg/kg p.i. 6am Löscher y Frey, 1987a

Xilazina ~10mg/kg i.p. 0,5h Löscher,1985b
Zonisamida 112mg/kg por vía oral 2h Bartoszyk y Hamer, 1987
 ¿Qué causa la epilepsia en los jerbos? 283
Sinembargo, el aumento del uso experimental reveló podría afectar el umbral de convulsiones. Lo más importante
peculiaridades e inconvenientes del modelo,y los esque se desconocen las causas subyacentes de la
investigadores comenzaron a cuestionar la utilidad de los epilepsia y los mecanismos desencadenantes de las
jerbos para el cribado anticonvulsivo (Schonfeld y convulsiones, lo que hace que la relación de la epilepsia
Glick,1980; Majkowski y Kaplan, 1983; Bajorek et al., del jerbo con el ser humano epilepsia poco clara.
1984; Bertorelli et al., 1995). En comparación con otros
modelos de roedores, los jerbos son más sensibles a los
efectos anticonvulsivos de los medicamentos que mejoran ¿QUÉ CAUSA LA EPILEPSIA EN LOS JERBOS?
el GABA y la dopamina,y son menos sensibles a los
medicamentos que bloquean neurotransmisión de
aminoácidos excitatorios y aumentode los niveles de
El valor de los jerbos como modelo de epilepsia
serotonina (Löscher,1985b). Estos hallazgos sugieren que
humana se aclararía si se entendieran mejor los
las sensibilidades a los medicamentos anticonvulsivos de
mecanismos de su trastorno convulsivo. Se han utilizado
los jerbos pueden no representar las de los pacientes.
varias estrategias para investigar la etiología de la
Además, los experimentos con jerbos consumen mucho
epilepsia en jerbos. Algunos estudios se han centrado en
tiempo, ya que su período refractario a las convulsiones
las características específicas de Meriones unguiculatus
solo hacepruebas una vez a la semana (Löscher y Frey,
que podrían explicar la propensión a desarrollar epilepsia.
1984). Las vidas medias de la mayoría de los
Otros han utilizado análisis genéticos para comparar
anticonvulsivos son muy cortas en los jerbos,y su rápida
jerbos epilépticos y de control. Otro enfoque ha sido
eliminación solo permite la evaluación de la potencia
comparar los cerebros de los jerbos sensibles a las
aguda (Löscher y Frey, 1984). En algunos casos cuando
convulsionesy los jerbos resistentes a las convulsiones para
se ha sido possible administrar fármacos de forma crónica
identificar los factores que se correlacionan con la
surgieron otros problemas. Los jerbos adultos desarrollan
susceptibilidad a las convulsiones. Y los estudios de
tolerancia a los anticonvulsivos administrados crónicamente
lesiones sugieren que probablemente no existe un foco
(Löscher,1986; Löscher y Frey, 1987a), y el tratamiento
epileptogénico en el cuerpo estriado (Schonfeld y
crónico en jerbos jóvenes puede modificar
Glick,1981), sustancia negra pars compacta (Van Ness et
permanentemente las convulsiones de laedad. Por
al., 1989), o campo CA1 (Winkler et al., 2001). Como se
ejemplo,el tratamiento con fenobarbital que comienza a los
revisa a continuación, se han propuesto muchas hipótesis,
1 mes de edad y continúa durante 4 meses
pero ninguna aún explica de manera satisfactoria y
paradójicamente intensifica la actividad convulsiva incluso
exhaustiva la epileptogénesis en jerbos.
durante un período de 7 meses. después del tratamiento
Características específicasde laespecie. Puede haber
(Watanabe et al., 1978; Schain y Watanabe, 1982).
características específicas de la especie que predispongan a
Laración de administradores demedicamentos es un
los jerbos a la epilepsia. Se ha sugerido que una
problema importante cuando se trabaja con jerbos, ya que
deficiencia nutricional (Robinson, 1968) o una
el manejo puede desencadenar convulsiones, haciéndolos
irregularidad en el metabolismo del magnesio causa
refractarios en el momento de la prueba. En consecuencia,
convulsiones (Harriman, 1974, 1978, 1980, 1988). Pero la
incluso los tratamientos con vehículos inhiben la actividad
alimentación con abundantes alimentos para roedores no
convulsiva en comparación con las líneas de base previas
reduce la susceptibilidad a las convulsiones (Zeman,1967).
al tratamiento (Schonfeld y Glick,1980). Este problema
Los jerbos son únicos entre los animales pequeños en que
se ha abordado mediante el uso de jerbos de raza con
aproximadamente un tercio desarrolla lesiones isquémicas
un umbral más alto para las convulsiones inducidas por el
cerebrales después de una ligad carotídea unilateral
manejo (Löscher y Frey, 1984), adaptando a los animales
(Levine y Payan, 1966; Berry et al., 1975). Esto los hace
al estrés de aplicación oral de fármacos por exposición
útiles para la investigación de accidentes cerebrovasculares
repetida (Bartoszyk y Hamer, 1987) y por adición de
y ofrece oportunidades para ciertos tipos de experimentos
fármacos al agua potable (Cutler y Horton, 1988; Cutler y
de epilepsia (Payan, 1970). Se ha propuesto que la
Piper, 1990) o utilizando minibombas osmóticas
anomalía vascular que distingue los jerbossensibles al
implantadas quirúrgicamente (Löscher,1986). Sinembargo,
accidente cerebrovascular de los resistentes al accidente
no todos los fármacos son estables a temperatura corporal
cerebrovascular también distingue los jerbos sensibles a las
o solubles en soluciones acuosas a alta concentración.
convulsiones de los resistentes a las convulsiones
Algunos estudios utilizaron óxido nitroso o halotano para
(Schonfeld y Glick,1979). Sin embargo, ni el patrón
anestesiar a los jerbos en su jaula y luego retirarlos
vascular ni la frecuencia de aparición de accidente
rápidamente para pesarlos y la administración de
cerebrovascular después de la ligadura unilateral de la
medicamentos ( Loskota y Lomax,1974; Wong y Gray-
carótida se relacionan con la propensión a las convulsiones
Allan, 1991). Sin embargo, incluso la anestesia breve
(Donadio et al., 1982).
Capítulo 21/Heredado Epilepsia en Mongol Jerbos
Las evaluaciones inmunocitoquímicas del hipocampo del
jerbo han revelado características específicas de la especie
que podrían estar relacionadas con la sensibilidad a las
convulsiones. Se ha sugerido que la expresión de la
proteína de unión al calcio calretinina hace que las células
de musgo y en el hilo del giro dentado sean resistentes a
la excitotoxicidad por kainic ácido (Kotti et al., 1996).
Sin embargo,el papel neuroprotector de la calretinina es
cuestionable, porque además de las células musgosas
muchos otros tipos de neuronas en las estructuras límbicas
son resistentes a los inducidos por kainato. excitotoxicidad
en jerbos en comparación con ratas (Ferrer et al., 2000;
Martí et al., 2002). El mecanismo neuroprotector, en
cambio, puede estar relacionado con diferencias
específicas de la especie en los receptores de kainato
(Kataoka et al., 1993) o efectos protetivos de convulsiones
previas (Kelly y McIntyre,1994; Zhang et al., 2002) en
jerbos epilépticos.
Otra rareza inmunocitoquímica de los jerbos es la
expresión de parvalbúmina en fibras perforantes de la
trayectoria, que se proyectan desde la capa II de la cortex
entorrinal hasta el molc-
Capa ular del giro dentado. A diferencia de otras especies
que han sido examinadas, las neuronas de capa II en la
corteza entorrinal de los jerbos son parvalbúmina-
inmunorreactivas (Scotti et al., 1997a; Bender et al., 2000).
Los axones de las neuronas corticales entorrinales de capa
II se concentran en la capa molecular donde forman una
banda positiva para parvalbúmina, que es especialmente
evidente en el tercio medio. de la capa molecular . La
presencia de parvalbúmina en estos axones
glutamatérgicos en jerbos se ha utilizado para determinar
su papel en la liberación de neurotransmisores (Scotti et al.,
1993). Se ha sugerido que la expresión de la proteína de
unión al calcio afecta la fisiología de esta importante
proyección aferente al área dentar y podría ser
responsable para el aumento de la excitabilidad y las
convulsiones (Scotti y Nitsch,1991). Sinembargo, la
tinción de parvalbúmina en la capa molecular es similar
en jerbos sensibles a las convulsionesy resistentes a las
convulsiones (SetoOhshima et al., 1994; Buckmaster et al.,
1996).
Además de las fibras perforantes de la trayectoria en la
capa molecular, una clase de interneuronas es
parvalbúmina-positiva en la formación del hipocampo. La
actividad convulsiva en jerbos reduce la expresión de
inmunorreactividad de parvalbúmina en los somata y
dendritas (pero no axones) de las interneuronas en CA1,
o en menor medida en CA3, pero no en el giro dentado
(Scotti et al., 1997b). El efecto máximo ocurre 1 hora
después de la investigación,y la tinción de GAD muestra que
la pérdida de tinción de parvalbúmina no es atribuible a
la muerte celular, porque el número total de interneurons
es estable (Scotti et al., 1997b). La lesión por isquemia
revela que la presencia de células piramidales CA1 es
necesaria para la reducción inducida por convulsiones de
la inmunorreactividad de la parvalbúmina en interneuronas
(Winkler et al., 2001). Una concreción rojasimilar inducida
por convulsiones de la inmunorreactividad de la
parvalbúmina puede ocurrir en el giro dentado y la región
CA3 proximal en pacientes con epilepsia del lóbulo
temporal (Sloviter et al., 1991; Wittner et al., 2001; Zhu et
al., 1997). Se ha sugerido que la reducción de la expresión
de parvalbúmina en interneuronas puede afectar sus
características de aumento y reducir su control inhibitorio
de las células piramidales ( Scotti et al., 1997b), pero esta
predicción aún no se ha probado.
Los jerbos también muestran evidencia de cambios
degenerativos específicos de la especie en el brain. A
medida que los jerbos envejecen, los gránulos de lipofuscina
se acumulan en las neuronas, pero su presencia no se
correlaciona con la sensibilidad a las convulsiones (Seto-
Ohshima et al., 1999). Los jerbos más viejos desarrollan
degeneración espongiforme del núcleo coclear (Faddis y
McGinn,1993), pero también ocurre en las especies no
pilalépticas Meriones libycus (Ostapoff y Morest,1989).
Las células de Purkinje desarrollan terminales distróficas del
axón con la edad, pero esto ocurre tanto en jerbos
sensibles a las convulsiones como resistentes a las
convulsiones (Takeuchi et al., 1997). Se ha informado que
las células de Purkinje son vulnerables a la actividad
convulsiva en jerbos (Dam et al., 1984). Sinembargo, las
diferencias en las densidades de las células de Purkinje
pueden ser atribuibles a las diferencias de edad entre los
grupos epilépticos y no epilépticos utilizados en el estudio
y el desarrollo dependiente de la edad del mencionado
trastorno degenerativo progresivo que involucra axones
distróficos. Se ha propuesto el tratamiento crónico con el
anticonvulsivo fenitoína para matar las célulasde Purkinje.
De acuerdo con esta hipótesis, la fenitoína se concentra
en el cerebelo de los jerbos después de la administración
sistémica (Navarro-Ruiz et al., 1982).
Estudios genéticos. La diversidad genética de los jerbos
de laboratorio es inferior a la observada en cepas
consanguadas de ratones o ratas (Neumann et al., 2001;
Razzoli et al., 2003), lo cual no es sorprendente teniendo
en cuenta el grave cuello de botella de la población que se
produjo cuando fueron domesticados. La baja diversidad
genética dificulta la identificación de genes asociados a la
enfermedad, y el genoma del jerbo está mal caracterizado
en comparación con el del ratón y la rata. Sinembargo, se
han realizado varios estudios genéticos sobre la epilepsia
en jerbos.
La transmisión familiar de la epilepsia en jerbos
domésticos ha sido clara desde el principio (Thiessen et
al., 1968; Kaplan, 1981), y la sensibilidad a las convulsiones
es inherente por igual por ambos sexos (Loskota et al.,
1974; Harriman, 1978; Cheal,1987a; Cutler y
MacKintosh,1989; Seto-Ohshima et al., 1992). La
susceptibilidad a las convulsiones se correlaciona con el
color del pelaje, de los cuales hay tres tipos: agutíes
detipo salvaje, negrosy arenosos ("albinos"). La epilepsia
es menos común y menos grave en jerbos arenosos
(Robbins, 1976) que son homocigotos-recesivos en el
locus de dilución de ojos rosados (Gray-Allan y Wong,
1990; Fujisawa et al., 2003). No está claro si la relación
entre lasensibilidad de la convulsión y el gen de dilución
de ojos rosados es directa (el gen que determina el color
del pelaje también regula las convulsiones). actividad) o
indirecta (el gen de dilución de ojos rosados está asociado
o vinculado con un gen que controla las convulsiones).
Se han cruzado jerbos epilépticos y de control para
evaluar la heredabilidad de la sensibilidada las
convulsiones. Los jerbos derivados de la cepa WJL/UC
sensible a las convulsionesse cruzaron con descendientes
de jerbos no pilépticos, no hemésticos (amablemente
proporcionados por los doctores. Weinandy y
Gatterman,Martin Luther University,Halle,
Alemania)(Buckmaster,2004). Seis pares de padres de
control X sensibles a las convulsiones produjeron un total de
210 descendientes de F1 que se probaron con 4
exposiciones semanales al medio ambiente a partir de los
2 meses de edad,y solo el 10% (5 hombres y 16 hembras)
diactividad convulsiva. Se cruzaron tres pares de jerbos
F1 no pilalépticos para producir descendencia F2, de los
cuales solo 1 de 59 mostró una convulsión. En otro
estudio, el 91% de los descendientes F1 de las cepasMGS
sensibles a las convulsiones/Idr X resistentes a las
convulsiones disp dispretrasaron las convulsiones, pero las
convulsiones fueron más leve y ligeramente retrasada en
la edad de inicio (Seto-Ohshima et al., 2003). No está claro
qué explica la gran diferencia en la proporción de jerbos
F1 que mostraron convulsiones en estos dos estudios, pero
la duración un tipo de pruebas de convulsiones y la
contaminación genética de la cepa resistente a las
convulsiones son posibilidades. Sinembargo, los resultados
indican que la susceptibilidad a las convulsiones en jerbos
no se hereda como un rasgo simple de locus único
mendeliano.
Comparaciones de jerbossensibles a las convulsiones y
resistentes a las convulsiones. Los jerbos brindan una
oportunidad para estudiar los mecanismos de la
epileptogénesis, ya que los animales sensibles a las
¿Qué causa Epilepsy en jerbos?
convulsiones y resistentes a las convulsiones se pueden
comparar para detectar diferencias que se correlacionan
con las convulsiones. comportamiento. Se han reportado
muchas diferencias entre jerbos sensibles a las
convulsionesy resistentes a las convulsiones, e incluyen
cambios en los neurotransmisores, el metabolismo, la
anatomía, la electrofisiologíay el comportamiento (Tabla
4). En la mayoría de los estudios se han comparado
jerbossensibles a las convulsiones con jerbos resistentes a las
convulsiones, sin embargo, no está claro si las diferencias
son una causa o un efecto de las convulsiones. Este
problema de comparar los grupos epilépticos con los
grupos de control se encuentra con frecuencia en la
investigación de la epilepsia y no es exclusivo de los
estudios que han utilizado el jerbo. modelo. Sin
embargo,los jerbos ofrecen una solución, ya que las
convulsiones no se desarrollan hasta que tienen más de un
mes de edad,por lo que pueden ser evaluadas antes de las
convulsiones. comenzar. Los estudios que han identificado
parámetrosanormales en jerbos preepilépticos han
generado las hipótesis más convincentes.
Todas las anomalías reportadas para jerbos
preepilépticos involucran transmisión sináptica
GABAérgica, que es consistente con la potencia
anticonvulsiva inusualmente alta de los medicamentos
miméticos GABA en jerbos (Löscher et al., 1983; Löscher
y Frey, 1984). Una hipótesis sostiene que un defecto en
la inhibición neocortical subyace a la epilepsia en jerbos. En
los jerbos epilépticos la actividad del TAG se reduce en la
corteza frontal pero no en otras afeccionescerebrales
(Löscher, 1987). En jerbos epilépticos (Kato et al., 2000) y
preepilépticos (SetoOhshima et al., 2003), las respuestas
evocadas en el campo de barril de la corteza
somatosensorial parecen carecer de un componente de la
forma de onda que normalmente puede ser generado por
potenciales postsinápticos inhibitory. La estimulación
eléctrica o la aplicación focal de bicucullina en la misma
área neocortical provoca respuestas conductuales y de EEG
como las que ocurren al inicio de convulsiones
inducidas por el medio ambiente (Seto-Ohshima et al.,
2001). La comparación de jerbossensibles a las convulsiones
con jerbos resistentes a las convulsiones utilizando
electroforesis en gel bidimensional de proteínas de la
corteza cerebral revela diferencias en la mitofilina,una
mitocondria proteínade membrana interna, causada al
menos en parte por una sustitución de amino acid base
cerca de un supuesto dominio transmembrana (Omori et al.,
2002). Juntos, estos hallazgos apoyan la hipótesis de que
una mutación en la mitofilina afecta la inhibición
GABAérgica y reduce el umbral de convulsiones en la
corteza somatosensorial de los epilépticos. jerbos. Pero
muchos aspectos de la hipótesis, por ejemplo cómo la
mitofilina afecta a los potenciales evocados corticales, aún
285
no se han aclarado.
Otra hipótesis propone un déficit de transmisión
GABAérgica en la sustancia negra pars reticularis,región
que normalmente desempeñaun papel en el control de la
actividad convulsiva (Iadorala y Gale, 1982; McNamara et
al., 1984). Los receptores de GABAA en jerbos son similares
a los del cerebro de ratas y humanos (Asano y
Mizutani,1980), pero en comparación con los controles, los
jerbos epilépticos y preepilépticos tienen menos GABA A
sitios de unión al receptor en la sustancia negra pars
Capítulo 21/Heredado Epilepsia en Mongol Jerbos
reticularis (Olsen et al., 1984, 1985, 1986). El déficit
probablemente es atribuible a menos receptores
expresados por neurona, ya que el número de neuronas en
esta región parece ser similar en los jerbos control y
epilépticos (Peterson y Ribak , 1987). Sin embargo,la
transmisión GABAérgica no se ha evaluado en la
sustancia negra pars reticularis de jerbos,y los mecanismos
subyacentes a la reducción de la expresión del receptor son
poco claro.
La hipótesis de la "desinhibición" sostiene que las
convulsiones se inician en el hipocampo. La epilepsia del
lóbulo temporal es el tipo más común de epilepsia
asociada con el hipocampo. Sin embargo, los jerbos
epilépticos no muestran pérdida de células piramidales
CA1 (Mouritzen Dam et al., 1981), pérdida de neuronas
hiliares(Buckmaster et al., 1996) o brotación de axones de
células granulares (Peterson y Ribak,1987; Ribak y
Peterson, 1991) como los pacientes con epilepsia del lóbulo
temporal. Los jerbos con la susceptibilidad a las
convulsiones más severa tienen menos células ramidales
CA3 py(Mouritzen Dam et al., 1981) con menos espinas
dendríticas (Paul et al., 1981). Y los terminales axónicos de
células granulosas en jerbos epilépticos muestran
evidencia de reciclaje acelerado de vesículas sinápticas
(Peterson et al., 1985), que puede ser rescatado mediante la
tracción de la trayectoria perforante (Farias et al.), que puede
ser rescatado mediante la tracción de la trayectoria
perforante (Farias et al.) al., 1992). Sin embargo, todos
estos cambios podrían ser efectos de convulsiones en
lugar de causas.
Se registran convulsiones electrográficas en el
hipocampo (Loskota y Lomax,1975; Majkowski y
Donadio,1984; Buckmaster y Wong, 1992), y Fos-
immunoreactivity aumenta después de las
convulsiones(Mirzaeian y Ribak,2000), pero estos
hallazgos no prueban que el hipocampo sea el sitio de
Tabla 4 Comparaciones de jerbos adultos sensibles a las convulsiones y resistentes a las convulsiones
(No se especifica ninguna incautación inmediatamente anterior)
inicio de la convulsión. El hipocampo juega un papel
importante en la navegación espacial, y la efectividad
desencadenante de convulsionesde la nueva exposición al
medio ambiente es intrigante a este respecto (Ludvig et
al., 1991). La lesión de las células piramidales CA1 reduce
la gravedad de las convulsiones en algunos jerbos (Winkler
et al., 2001), y la lesión de la vía perforante elimina las
convulsiones (Ribak y Kahn, 1987), pero las estructuras
extrahipocampales también fueron dañados en esos
estudios. Sin embargo, en general hay apoyo para la
hipótesis de que las convulsiones comienzan en el
hipocampo,y la hipótesis de la desinhibición propone un
mecanismo.
Dentro del giro dentado del hipocampo de los jerbos,
las interneuronas tienen cenadores de axones densos y de
gran alcance que podrían afectar la actividad de muchas
neuronas vecinas (Buckmaster y Schwartzkroin, 1995;
Buckmaster et al., 2002). La hipótesis de la desinhibición
propone quelos defectos en el número y la conectividad de
las interneuronas en el giro dentado son un factor
epileptogénico crítico. La hipótesis fue impulsada por el
hallazgo paradójico de más interneuronas inmunorreactivas
de TAGen el giro dentado y el campo CA3 de jerbos
sensibles a las convulsiones en comparación con los
controles (Peterson et al. , 1985). Las diferencias fueron
más significativas en el hipocampo septal o dorsal, y no
se encontraron diferencias en otras regiones del cerebro,
lo que sugiere un defecto específico en el tabique.
hipocampo (Peterson y Ribak,1987). Solo, se podría
esperar que un exceso de interneuronas aumente el nivel
de inhibición. Sin embargo, los jerbos sensibles a las
convulsiones también mostraron más terminales axónicos
inmunorreactivos gaD que parecían dirigirse
selectivamente a las interneuronas (Farias et al., 1992),
formando un circuito en el que las interneuronas
inhibitorias inhiben otros

Parámetro Efecto Referencia

Neurotransmisor/neuromodulador
Aspartato, glutamato, glutamina, No hay diferencias en la neocorteza o en el tronco encefálico Gardiner et
glicina, citrulina, al., 1993
arginina,taurina y cisteína
GABA en el tronco encefálico izquierdo o en el Gardiner et
Reducido en la neocorteza derecha; no hay diferencia
al., 1993
tronco encefálico
Dinorfina Aumento en el hipocampo, no en otras regiones del cerebro Lee et al.,
1987
Neuropéptido Y (NPY) Disminución de la circúpula dentada, subículoy corteza entorrinal Kang et al.,
2000b
Prostanoides Disminución de la cantidad total de productos de cilosoxigenasa, y significativamente menos Seregi et al,
1984
PGD2,PGE2y6-ceto-PGF1a
Receptores de neurotransmisores
Factor liberador de corticotropina No hay diferencia en el hipocampo An et al.,
(CRF) 2003a
GABAA a 1 y a2 subunidades Disminución en el cuerno de Ammón; aumento de la volución dentado Hwang et al.,
2004b
GABAA una subunidad 5 Aumento en el cuerno de Ammón; disminución del giro dentado Hwang et al.,
2004b
Subunidad GABAA g2 Disminución en el cuerno de Ammón;no hay diferencia en el giro dentado Hwang et al.,
2004b
GABAA a 3, a4, pan by d No hay diferencias en el hipocampo Hwang et al.,
subunidades 2004b
GABAB No hay diferencia en el hipocampo Park et al.
2004;
Hwang et al.,
2004b
Unión a opioides Aumentado Lee et al.,
1984b, 1986
P2X2 y P2X4 Disminución del hipocampo Kang et al.,
2003c
P2x7 No hay diferencia en el hipocampo Kang et al.,
2004b
Somatostatina (SST) 2A Disminución del hipocampo Kang et al.,
2003d
SST 2B, 3, 4 y 5 No hay diferencia en el hipocampo Kang et al.,
2003d
Neurotransmisor sintetizando/degradando enzimas/cofactores
GABA-transaminasa No hay diferencia en el hipocampo Kang et al.,
2001c
Actividad de la glutamina sintetasa Aumento en el hemisferio cerebral derecho Laming et al.,
1989b
Piridoxal quinasa Aumento del hipocampo Kang et al.,
2002e
Piridoxina-5¢-fosfato oxidasa Aumento del hipocampo Kang et al.,
2002a
Semialdehído succínico Inmunorreactividad pero no aumento de la actividad en el hipocampo; disminución de la corteza Kang et al.,
deshidrogenasa entorrinal 2003b
Semialdehído reductasa succínico Inmunorreactividad pero no aumento de la actividad en el hipocampo; disminución de la corteza Kang et al.,
entorrinal 2003b

Transportador de
neurotransmisores
Transportador GABA (GAT)-1 Aumento del hipocampo Kang et al.,
2001b
GAT vesicular Disminución del hipocampo Kang et al.,
2003e
Enzimas P-450 microsomales
hepáticas
Debrisoquina 4 monooxigenasa Aumentado Iwahashi et
al., 1994
p-nitroanisol,O-demetilasa, No hay diferencia Iwahashi et
aminopirina desmetilasay al., 1994
benzo[a]pireno-
3monooxigenasa

Proteínas de unión al calcio

Calbindina Disminución de las células de Purkinje Kang et al.,
2002c
Disminución del hipocampo Hwang et al.,
2004a
Parvalbúmina Disminución de las células de Purkinje Kang et al.,
2002c
Transportadores de iones
Na+-K+ ATPasa Disminución del hipocampo Kang et al.,
2004a
Na+-K+-Cl- cotransportador Aumento en el campo CA2-3, subículoy corteza entorrinal Kang et al.,
2002b
Capítulo 21/Heredado Epilepsia en Mongol Jerbos

(continúa)
 ¿Qué causa la epilepsia en los jerbos? 287

CUADRO 4 (continuación)
Parámetro Neurotransmisor/neuromodulador Efecto Referencia

Electrofisiología
Cambios de potencial lentos corticales Mayor amplitud Roughan y Laming, 1998a,b
Potenciales evocados somatosensoriales Diferente forma de onda en la corteza del barril Kato et al., 2000
corticales
Potenciales evocados visuales corticales Mayor amplitud y latencia más corta Roughan y Laming,1998a

Efecto del magnesio 0 y la hipoglucemia sobre
excitabilidad de CA1 en rodajas del hipocampo
Excitabilidad de CA1 en rodajas del hipocampo
Respuestas de pulso pareado(PP) en el giro
dentado
Disminución en comparación con las ratas Stittsworth y Lanthorn,1994
Aumento en comparación con las ratas Stittsworth y Lanthorn,1994
Aumento de la depresión de PP en un intervalo de 30 Buckmaster y Schwartzkroin,1994;
mseg; aumento de PP
facilitación a intervalos de 70 ms Buckmaster et al., 1996

Umbral de estímulo para el denato máximo Sin diferencias significativas Buckmaster et al., 1996
activación

Comportamiento
Comportamiento en un paradigma residente-intruso Menos investigación social y sexual; no hay otras diferencias Cutler y MacKintosh,1989
Nivel de excitación Aumentado Laming et al., 1989a

Otro
Proteína asociada a microtúbulos (MAP) 1A
Aumento del giro dentado, CA1 y CA3 An et al., 2003a
MAPA 2 Aumento del giro dentado y CA1 An et al., 2003a
Neurofilamentos (NF150, NF200, RT97) Disminución de las células de Purkinje Kang et al., 2002c

interneuronas desinhibiendo (excitando) las células
granulares (Peterson y Ribak,1989).
El mecanismo desinhibitorio propuesto para los jerbos
epilépticos también podría contribuir a la génesis de las
convulsiones en la epilepsia del lóbulo temporal, y los
jerbos se han propuesto como un modelo de epilepsia
límbica (Scotti et al., 1997b). En el hipocampo de los
pacientes con epilepsia del lóbulo temporal faltan muchas
neuronas excitadoras, pero se ha informado que las
interneuronas GABAérgicas se salvan relativamente, y
aparecen para germinar colaterales axónicos y formar
nuevas sinapsis inhibitorias (Babb et al., 1989). A pesar
de la aparente preservación de las interneuronas,las células
granulares están menos inhibidas en pacientes con pérdida
de neuronas del hipocampo en comparación con los
controles (Williamson et al., 1999). Juntos, estos hallazgos
sugieren que las células granulares pueden desinhibirse
porque las interneuronas GABAérgicas están
hiperinnervadas por otras interneuronas GABAérgicas.
Sin embargo, cada vez hay más evidencia de una pérdida
significativa de interneuronas GABAérgicas en el
hipocampo de los pacientes (de Lanerolle et al., 1989;
Sloviter et al., 1991; Mathern et al., 1995; Zhu et al., 1997;
Maglóczky et al., 2000; Wittner et al., 2001), y falta
evidencia convincente de brotes de axones GABAérgicos
y sinaptogénesis selectiva con dianas interneuronas.
Se pensó que las diferencias entre los jerbos sensibles a
las convulsionesy los resistentes a las convulsiones en los
números de interneuronas inmunorreactivas del TAG no
eran atribuibles a las convulsionesinducía una mayor
expresión de TAG, porque los jerbos preepilépticos
también tenían más neuronas GAD-immunoreactive en la
parte septal del giro dentado que los controles (Peterson
et al., 1985). Sin embargo, la diferencia entre jerbos
preepilépticos y controles fue pequeña, no hubo
diferencia en el número total de células inmunorreactivas
de TAG en el dentario g yrus, y sin diferencia en CA3
(Peterson y Ribak,1987). Además,en los jerbos epilépticos,
el número de neuronas GAD positivas fue proporcional a
la gravedad de las convulsiones (Peterson y Ribak,1985),
lo que sugiere que la actividad convulsiva podría haber
aumentado el TAG. expression. Estudios previos han
demostrado que la actividad convulsiva aumenta la
expresión de TAG(Feldblum et al., 1990; Schwarzer y
Sperk,1995; Esclapez y Houser,1999), incluso en el
hipocampo de jerbos epilépticos (Kang et al., 2001a). Por
290 Capítulo 21/Heredado Epilepsia en Mongol Jerbos
lotanto, la actividad de seizupodría llevar a las células
positivas al GAD limítrofe más allá del umbral para la
detección inmunocitoquímica en jerbos epilépticos pero
no de control. Otros estudios compararon jerbos sensibles
a las convulsiones, resistentes a las convulsionesy
preepilépticos utilizando una variedad de marcadores
interneuronales. Esos estudios no encontraron diferencias
relacionadas con las convulsiones en el número de TAG-
(Scotti et al., 1997a), parvalbúmina- (Scotti et al., 1997b),
somatostatina- (Buckmaster et al., 1996), o GABA-
neuronas inmunorreactivas o en número de neuronas
etiquetadas con hibridación in situ para TAG(Buckmaster
et al., 2000). Las diferencias en los resultados podrían
atribuirse al uso de métodos de etiquetado de interneuronas
más sensibles (Szabat et al., 1992; Obenaus et al., 1993;
Houser y Esclapez,1994) y técnicas esterológicas
modernas (West et al., 1991).
Por lotanto, la mayoría de los estudios sugieren que los
jerbos epilépticos y de control tienen un número similar de
interneuronas GABAérgicas en el hipocampo. Sin
embargo, eso no excluye la posibilidad de que los jerbos
epilépticos puedan tener un circuito desinhibitorio
anormaly exagerado. Los circuitos inhibitorios en el giro
dentado de jerbos epilépticos han sido evaluados
electrofisiológicamente. En comparación con los controles,
los jerbos adultos crónicamente epilépticos y los jerbos
juveniles que acaban de comenzar a tener convulsiones
exhiben una mayor facilitación del pulso pareadodel giro
dentado. respuestas potenciales de campo a la
estimulación de la trayectoria perforante en un intervalo
interestímulo de 70 ms (Buckmaster y convulsiones espontáneas.
Schwartzkroin,1994), que es consistente con un
mecanismo desinhibitorio. Sinembargo, la diferencia más
dramática es el aumento de la inhibición delpulso pareado
a intervalos interestímulos más cortos en jerbos epilépticos
(Buckmaster et al., 1996), que es difícil de conciliar con
un simple mecanismo desinhibitorio. Otros modelos de
epilepsia también displ ayaumento de la inhibición delpulso
pareado en el giro dentado (Tuff et al., 1983; Milgram et
al., 1991; Buckmaster y Dudek,1997), lo que sugiere que
esto podría ser un efecto secundario de las convulsiones.
El registro intracelular proporciona una medida más
directa de la inhibition de células granulares. Las
conductancias de rápido (mediado porel receptor GABA A)
o lento (mediado porel receptor GABAB) evocaron
potenciales postsinápticos inhibitorios en células granulares
registradas in vivo con giro dentado Los circuitos intactos
son similares en jerbos dehormigas sensibles a las
convulsionesy resistentes a las convulsiones(Buckmaster et
al., 2000). Sin embargo,la inhibición es dinámica y un
desequilibrio puede aparecer solo en los momentos
previos a una convulsión. La hipótesis sostiene que las
convulsiones comienzan cuando las células granulares en
el giro septal dentado se desinhiben. However, en esta
región pareada -inhibición delpulso de las células
granulares y otras medidas de excitabilidad (fEPSPslope
y amplitud de pico de la población) se mantienen al inicio
del estudio valores a través de la aparición de
convulsiones. Solo después de que una convulsión continúa
durante más de 5 segundos, comienzan a aparecer signos
de inhibición reducida (Buckmaster et al., 2000,
Buckmaster y Wong, 2002). Estos hallazgos sugieren que
la inhibición de las células granulares no se reduce ni
entre las convulsiones ni al iniciode las convulsiones. Por
lotanto, el papel epileptogénico de la desinhibición en el
giro dentado de los jerbos epilépticos es cuestionable.
¿QUÉ TIPO DE EPILEPSIA HUMANA
MODELAN LOS JERBOS
EPILÉPTICOS?
Las convulsiones y la epilepsia en jerbos no entran
fácilmente dentro del esquema de diagnóstico de la Liga
Internacional contra la Epilepsia (Engel, 2001). En los
jerbos, el inicio de las convulsiones motoras parece ser
focal, porque partes discretas del cuerpo están
involucradas. Las convulsiones algunasveces comienzan
de forma asimétrica, por ejemplo, con el clonus unilateral
de un oído. Sinembargo, la mayoría de las convulsiones
comienzan simétricamente, lo que sugiere un inicio
generalizado. La epilepsia en jerbos podría clasificarse
como una epilepsia refleja, pero no si se producen
Ocasionalmente se han
observado convulsiones espinosas (Loskota et al., 1974;
Buckmaster,2004), pero en esos casos no se pueden excluir
con certeza los estímulos sensoriales precipitantes no
detectados. La epilepsia en jerbos no parece ser una
epilepsia refleja simple (Binnie,1997), porque los estímulos
precipitantes son más complejos que la luz intermitente,
los patrones visuales , tacto, dolor, sonido o sobresalte
(Ludvig et al., 1991). Las convulsiones en epilepsias
reflejas complejas son desencadenadas por estímulos
más elaborados que involucran integrative, superior,
función cortical (Zifkin y Andermann, 1997). En los jerbos,
la exposición al nuevo entorno es un desencadenante
eficaz, y podría evocar la cognición de las relaciones
espaciales dentro del entorno, una actividad que implica
la formación del hipocampo. El soplado deaire es un tipo
de estímulo muy diferente, pero también es eficaz para
desencadenar convulsiones en jerbos. Según el
conocimiento del autor, no existe epilepsia refleja humana
con convulsiones precipitadas por una nueva exposición
al medio ambiente o el soplado de aire. Por lo tanto, no
está claro si los jerbos tienen epilepsia refleja compleja.
Si no, entonces tal vez tengan un síndrome de epilepsia
idiopática. Laherencia, la dependenciade la edad y la falta
 Referencias
de lesiones cerebrales estructurales u otros signos o
síntomas neurológicos son características que coinciden
con la epilepsia idiopática. .
Aunque la relevancia directa de la epilepsia en los jerbos
para los síndromes epilépticos humanos no está clara, los
jerbos epilépticos ofrecen muchas oportunidades para
aumentar la comprensión de la epilepsia humana. Revelar
los mecanismos que controlan la expresión de la epilepsia
en los jerbos puede ayudar a explicar cómo algunas
epilepsias humanas hereditarias aparecen y se desvanecen
con el desarrollo. . Desentrañar los mecanismos
desencadenantes de convulsiones en los jerbos puede
proporcionar información sobre los eventos
neurofisiológicos que inician la incautación en los
pacientes. E identificar la(s) mutación(es)subyacente(s) de
la epilepsia en jerbos puede conducir al descubrimiento
de nuevas mutaciones causantes de epilepsia en humanos.
Por lotanto, es probable que los jerbos mongoles
continúen siendo un modelo útil para la investigación dela
epilepsia en la fúbula.
Reconocimientos
El trabajo del autor cuenta con el apoyo de NIH/NINDS. El autor
agradece a Jennifer Chung por su ayuda con el análisis de datos.
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