Morfina

Rodrigo javier García Sánchez

La morfina es una potente droga opiácea usada

frecuentemente en medicina como analgésico. La morfina
fue nombrada así por el farmacéutico alemán Friedrich
Wilhelm Adam Serturner en honor a Morfeo, el dios
griego de los sueños.

La morfina es una sustancia controlada, opiácea agonista

utilizada en premedicación, anestesia, analgesia,
tratamiento del dolor asociado a la isquemia miocárdica y
para la disnea asociada al fracaso ventricular izquierdo
agudo y edema pulmonar. Es un polvo blanco, cristalino,
inodoro y soluble en agua
La morfina se emplea legalmente con fines medicinales,
como analgésico en hospitales para tratar dolencias,
como:

 Dolor en el infarto agudo de miocardio.

 Dolor posquirúrgico.

 Dolor asociado con golpes. Papaver somniferum

 Como analgésico para tratar dolores agudos.
 Dolor provocado por el cáncer.
 Dolor provocado por los huesos

Aislamiento y purificación de cantidades semimicro de morfina

Antecedentes

A través de una investigación diligente, Serturner fue el primero en aislar y extraer con éxito los
cristales de morfina del jugo de semilla de amapola alquitranada. Después de una serie de
experimentos con ratas y perros callejeros, informó su descubrimiento de una molécula inductora
del sueño en cartas al editor del Trommsdorffs Jornal der Pharmacie en 1805 y nuevamente, al año
siguiente. Poco después de calificar como asistente de boticario, Serturner se mudó a Einbeck en
1806, donde trabajó como asistente en la farmacia del magistrado. Tras la invasión de Napoleón
Bonaparte a Europa, prevaleció la legislación francesa, que permitió a Serturner abrir una tienda
en Westfalia.

Procedimiento

Dos gramos de cápsulas de P. somniferum secadas al horno (80 ° C) se muelen a una malla de 40
en un molino Wiley, se transfieren a un tubo de 40 ml. de centrífuga con tapón de vidrio y
mezclado íntimamente con 10 ml. de una solución acuosa de carbonato de sodio al 10%. Después
de 1 hora de reposo, la mezcla se lleva a pH 8,6 ± 0,1 mediante la adición de cloruro de amonio
acuoso al 20% (se requieren aproximadamente 5 ml) y se extrae a 15 ml. con solución de 1-
butanol-benceno. La mezcla se centrifuga para separar la capa orgánica, y se extrae. La extracción
se repite dos veces con 10 ml. de solución de 1-butanol-benceno en cada caso.

Las capas orgánicas se combinan y se agitan sucesivamente con dos de 15 ml. porciones de
bicarbonato de sodio acuoso al 5% para eliminar los fragmentos, muchos de los cuales están
presentes en la capa orgánica después de la extracción original. La fracción de 1-butanol-benceno
se agita con 15 ml. de ácido sulfúrico 0,525 N y se lavó con dos de 10 ml. porciones de agua, para
eliminar la morfina y ciertas impurezas a la fase acuosa. El procedimiento descrito permite la
recuperación del alcaloide del orden del 92 al 95%; estos valores se determinan mediante
extracción utilizando cantidades conocidas de sulfato de morfina (1 a 20 mg. por determinación)
en solución acuosa. Dichas extracciones de control se llevaron a cabo hasta la última etapa (ácido
sulfúrico) y se miden espectrofotométricamente a 285 y 298 mµ, respectivamente. En ningún caso
se recuperó menos del 92% del alcaloide. La solución obtenida por la extracción anterior se trata a
continuación con 11,4 ml. de una solución saturada de hidróxido de bario en hidróxido de potasio
al 2%, y se pasó a través de una columna de Nalcita SAR (forma de hidróxido, dimensiones de 0,8 x
20 cm.) con un flujo de 0,2 a 0,4 ml. por minuto.

El tratamiento con hidróxido de bario-potasio elimina el ácido sulfúrico y convierte el alcaloide en

su forma aniónica; facilitando así su absorción por la resina. La filtración del extracto de ácido
sulfúrico tratado con hidróxido de potasio-bario es necesaria antes de la introducción en la
columna para evitar la obstrucción por el precipitado de sulfato de bario. El extracto es seguido
por 200 ml. de metanol acuoso al 50%, cuyo tratamiento elimina una cantidad considerable de
pigmento, según se determina por espectrofotometría. La elución de la morfina de la columna se
realiza con ácido clorhídrico 0,1 N, estando presente el alcaloide en los primeros 30 ml. de
efluente después del cambio de pH de neutralidad a aproximadamente 2.0.

Nalcita SAR ha demostrado ser la mejor resina base cuaternaria disponible para la separación de
este tipo de alcaloides. Los grandes volúmenes de efluentes, necesarios para la recuperación
máxima, no permitieron el manejo eficiente de pequeñas cantidades del alcaloide.

El lavado de la columna con metanol acuoso elimina eficazmente el pigmento que previamente se
había eluido con la morfina de la columna de Nalcita. El efluente final se evapora a sequedad sobre
pentóxido de fósforo; El material sólido que queda es morfina adecuada para la cristalización.
Ocasionalmente, pequeñas cantidades de pigmento todavía lo contaminan e interfieren con el
proceso de cristalización. En este caso, se recomienda el siguiente procedimiento de purificación:
El residuo se disuelve en 5 ml. de ácido clorhídrico 0,1 N y se transfirió a un tubo de centrífuga con
tapón de vidrio. La mezcla se ajusta a pH 8,6 con amoniaco acuoso y se extrae con 15 ml. de 3 a 1
cloroformo-alcohol etílico. La capa orgánica se retira y la extracción se repite dos veces con 10 ml.
porciones del mismo solvente; se combinan y se evaporan a sequedad sobre “chips” de parafina.
Una cristalización del residuo es suficiente para obtener un alcaloide puro. La cristalización se
realiza mediante el siguiente método: el residuo de la columna IRC-50 o la extracción con
cloroformo se disuelve en 0,5 a 1,0 ml. de ácido clorhídrico 0,1N. Se agregan cuatro gotas de
alcohol absoluto y el conjunto se mezcla bien. Se introduce una gota de amoníaco concentrado, la
mezcla se agita, se coloca en frío y la cristalización generalmente comienza de inmediato.
La aplicación de dos resinas de intercambio iónico, Dowex II y Amberlite IRC-50, ha dado como
resultado la recuperación de morfina de alta pureza. La técnica presentada también puede
aplicarse a la determinación cuantitativa del alcaloide en preparaciones farmacéuticas, tejidos
animales y material vegetal.

Síntesis de morfina

Aunque hasta la fecha se ha informado de una gran cantidad de estudios sintéticos sobre la
síntesis total de morfina y alcaloides relacionados, aún es importante establecer las rutas
sintéticas novedosas y eficientes para estos alcaloides. En particular, los desarrollos de métodos
sintéticos flexibles, que pueden producir análogos de morfina que son difíciles de obtener
mediante la modificación química de alcaloides naturales, son muy importantes para la generación
de un nuevo fármaco de tipo morfina que muestre un efecto adictivo más bajo o nulo. Desde el
punto de vista de la síntesis orgánica, la compleja estructura pentacíclica de la morfina con
múltiples centros estereogénicos sigue siendo un objetivo desafiante. Se revisará la síntesis total
de la morfina y los alcaloides relacionados informados por ocho grupos de investigación durante
2004–2009.
Síntesis de morfina
La síntesis comienza con el conocido yoduro de arilo 5. Después de la homologación de un
carbono de 5, el fenol 6 resultante se trató bajo las condiciones de Tsuji-Trost con ciclohexeno-
epóxido 7 para proporcionar éter de arilo 8 con regio y estereoselectividad completa. Después de
la inversión de la estereoquímica de la función del alcohol secundario en 8 por reacción de
Mitsunobu con ácido p-nitrobenzoico, el grupo hidroxi primario en 9, obtenido por la
desprotección del grupo TBS, se convirtió en un nitrilo en las condiciones de Mitsunobu.

El intercambio del grupo protector del grupo hidroxi proporcionó 10. La función de nitrilo en 10 se
redujo con DIBALH para dar una imina, que se redujo adicionalmente con NaBH 4 en metanol para
dar una amina primaria. La protección de la amina como un carbamato de metilo proporcionó 11.
Overman informó sobre la reacción intramolecular de Heck para construir el esqueleto de
benzofurano policíclico en la morfina en su síntesis de (þ) - y (-) dihidroisocodeína en 1993, y
después de eso, la ciclación de Heck ha sido ampliamente estudiada. En la síntesis de Fukuyama, la
reacción de Heck de 11 funciona bien y proporcionó con éxito el sistema de anillo tricíclico A – C –
E 13 con un rendimiento del 87% después de la desprotección del grupo TBS en el enol éter
intermedio 12. Cuando el acetal 13 se trató con HCl metanólico a temperatura de reflujo, tuvo
lugar una doble ciclación para dar el esqueleto de morfina 15 con alto rendimiento. Dado que se
observó la formación de 14 de ocho miembros durante la reacción, se cree que esta ciclación
intrigante procede a través de una reacción de tipo Mannich intramolecular. Es importante tener
en cuenta que el esqueleto de morfina se construyó efectivamente con alto rendimiento en
condiciones de reacción simples.

Para una conversión de 15 a morfina, el compuesto 15 se oxidó primero en condiciones de Ito-

Saegusa para dar el derivado de ciclohexenona 16. Después de la introducción de un anillo de
epóxido, la cetona carbonilo en 17 se redujo estereoselectivamente para proporcionar 18. La
estructura pentacíclica rígida de un esqueleto de morfina permitió el acercamiento del reactivo
solo desde la cara exo (beta) menos impedida. El grupo hidroxi en 18 se convirtió en un
tiocarbamato y las condiciones radicales mediadas por estaño, indujeron la apertura del epóxido
para proporcionar alcohol alílico 19. La oxidación de la función del alcohol dio una ciclohexenona,
que se trató con LiAlH4. En las condiciones de reacción, la cetona carbonilo se redujo
estereoselectivamente y el carbamato de metilo también se redujo para dar codeína. Finalmente,
mediante el procedimiento de Rice, la codeína se convirtió con éxito en morfina.

Biosíntesis de morfina en la adormidera a partir de los derivados de Tyr Dopamina y 4-

hidroxifenilacetaldehído.

Continuación ….
Descripción

La biosíntesis de BIA comienza con la condensación por la norcoclaurina sintasa (NCS) de dos
derivados de Tyr, dopamina y 4-hidroxifenilacetaldehído, produciendo el intermediario primario
(S) -norcoclaurina. (S) -Norcoclaurina se convierte en (S) -reticulina a través de la acción sucesiva
de la norcoclaurina 6-Ococlaurina 6 -metiltransferasa (6OMT), (S) -coclaurina N-metiltransferasa
(CNMT), N-metilcoclaurina 39-hidroxilasa (NMCH) y 39-hidroxiN-metilcoclaurina4'- O
metiltransferasa (4'OMT). (S) -Reticulina es un punto intermedio en la biosíntesis de varios
subgrupos estructurales BIA. Excepcionalmente, la biosíntesis de morfina requiere la
epimerización de (S) -reticulina. La salutaridina, el primer alcaloide tetracíclico de promorfinano,
se forma a través del acoplamiento intramolecular de fenol carbono-carbono de (R) -reticulina
catalizada por la citocromo P450 monooxigenasa salutaridina sintasa. La salutaridina reductasa
(SalR) dependiente de NADPH reduce el grupo ceto C7 de salutaridina de una manera
estereoespecífica, produciendo salutaridinol, que experimenta la transferencia estequiométrica de
un grupo acetilo al hidroxilo C7 por el salutaridinol 7-O-acetil dependiente de acetil-CoA (SalAT)
para formar salutaridinol 7-O-acetato. La pérdida espontánea del grupo acetil da el primer
morfinanalcaloide pentacíclico.

La tebaína es O-desmetilada por la tebaína 6-O-desmetilasa (T6ODM) en neopinona, que se

convierte espontáneamente en codeinona. La codeinona reductasa (COR) dependiente de NADPH
reduce la codeinona a codeína, que es O-desmetilada por la codeína-O-desmetilasa (CODM),
produciendo morfina.

Como una ruta alternativa menor, la tebaína se somete a 3-O-desmetilación por CODM a oripavina
antes de la 6-O-desmetilación por T6ODM a morfinona, que finalmente se reduce por COR a
morfina.

BIOGRAFIA

Onoyovwe, A., Hagel, J. M., Chen, X., Khan, M. F., Schriemer, D. C., & Facchini, P. J. (2013).
Morphine Biosynthesis in Opium Poppy Involves Two Cell Types: Sieve Elements and Laticifers. The
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Achor, L. B., & Geiling, E. M. K. (1954). Isolation and Purification of Semimicro Quantities of
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