CLASE 8: Citocinas: glucoproteínas, innata y adquirida, mensajeras

Recordemos que las citoquinas producidas por células del sistema inmune con efecto sobre otras
células del mismo sistema se conocen como interleuquinas, ILs.

Linfocitos T

En la inmunidad innata participan el TNFa, IL-1, IL-12 e IFNγ. En la adquirida las principales son las
IL-2, 4, 5 y el IFNγ.

Fosforilación --> modificaciones del citoesqueleto; mensajes al núcleo para inducir la expresión de
otras citoquinas; inducción de receptores específicos de muerte que conducen a la célula a muerte
por apoptosis

IL-5 que sólo actúa sobre dos células: los LsB en su etapa de transformación en células plasmáticas
y sobre los eosinófilos.

Otras como la IL-4, activan LsT y B, NKs y Møs, además de estimular la hematopoyesis

Muchas citoquinas tienen funciones diferentes, lo que se denomina pleiotropia

Varias citoquinas tienen un mismo efecto, es decir hay redundancia.

Algunas se potencializan entre sí, sinergismo, las IL-4 e IL-13 actúan conjuntamente sobre los
plasmocitos induciendo el cambio de IgM a IgE.

Otras por el contrario son antagónicas. La IL-4 inhibe la síntesis del IFNγ y viceversa.

Su efecto se ejerce por acción autocrina (sobre la misma célula que la produce) paracrina (sobre
una célula vecina) o endocrina (de efecto sistémico) a través de receptores específicos para cada
una de ellas.

Una millonésima de millón de un gramo (10-12) de IFNα, es suficiente para proteger, in vitro, a un
millón de células del ataque de 10 millones de partículas virales.

Algunas de ellas son producidas primordialmente por Møs y se conocen también como
monoquinas. Otras son secretadas por los LsT ayudadores y se les llaman linfoquinas. Los LsB son
esencialmente productores de Igs, pero también producen varias citoquinas.

IL-1 pirógeno endógeno

Los mejores inductores para la producción de TNF por parte de los Møs son los lipopolisacáridos y
otros elementos de las membranas bacterianas conocidas como modulinas.

TNF-R1 produce apoptosis, lisis de células tumorales y necrosis hemorrágica en los tumores. Si se
une al TNF-R2 induce la proliferación de LsT.

Su producción se incrementa notoriamente en la malaria y en las meningitis así como en la fase

inicial de la leishmaniasis.

Esta participación en el choque séptico, malaria cerebral y en procesos inflamatorios crónicos

como la artritis reumatoide, ha estimulado el desarrollo de moléculas antagónicas, algunas de las
cuales se usan ya en la clínica para el control de estas afecciones. Se produce en dos formas, el
TNFα o caquectina y el TNFβ o linfotoxina.

Hoy se sabe que no se trata de una molécula única, sino de un grupo de ellas cuya producción
puede ser inducida por infecciones virales, por algunos Ags bacterianos, por mitógenos o por otras
citoquinas como IL-1, IL-2, CSF-1 y TNF.

Los clásicos o del grupo I cuya producción se induce por infección viral: se subdividen en IFNα,
producido por DCs, LsB y NKs. El IFNβ producidos principalmente por los fibroblastos, las células
epiteliales y los Møs. El grupo II, representado por el IFNγ tiene la capacidad de regular la
respuesta inmune. Es producido por los LsT, Møs y NKs.

I: Los más estudiados son los IFNs α y β que controlan la respuesta inmune innata contra las
infecciones virales induciendo la producción de proteínas antivirales en las células infectadas.
Adicionalmente en las adyacentes, no infectadas, se activan genes que generan un estado antiviral
para prevenir la expansión de la infección viral. Todas las células del organismo expresan
receptores para estos IFNs.

II: Más que un grupo es el IFNγ, activador de los Møs. Producido por LsT CD4 y por las NKs bajo el
influjo de la IL-12, IL-18, IL-23 y de los factores de crecimiento de fibroblastos y de crecimiento
epidérmico. La vitamina D3 y la ciclosporina A frenan su producción. Sus principales funciones son:
● Activar los Møs para que destruyan los microorganismos que hayan fagocitado.

● Inducir en los Møs la producción de radicales microbicida del oxígeno y del nitrógeno.

● Estimular la expresión de moléculas HLA-I y HLA-II.

● Frenar la producción de IgG1, IgG3 e IgE.

● Inducir la diferenciación de CD4 hacia Th1 e inhibir el desarrollo de Th2 y Th17.

IL-7. Es conocida también como linfopoyetina-1 porque actúa en la producción y maduración de

linfocitos.

What cytokine released by activated Th further stimulates Th-cell survival/proliferation? IL-2. It

binds to the IL-2 receptor on Th cells causing further proliferation.

IL-1, IL-6, and TNF-α induce MCP and IL-8 and the acute phase response and are endogenous
Pyrogens

Which cytokine released by Th1 cells is involved in macrophage activation? γ-Interferon (γ-INF)
CLASE 7: Inmunógeno. Es toda molécula extraña al hospedero, proteica, lipídica o carbohidratos,
capas de inducir una respuesta inmune

Antígeno. Es toda molécula proteica que sea reconocida por los receptores específicos que para
ella se expresa en la membrana de los Ls y que al unirse a estos receptores, induce la producción
de Acs por parte de los LsB o de citoquinas por los LsT.

Casi todos los Ags son inmunogénicos, pero los inmunógenos no proteicos, no son Ags.

Aloantígenos (Ags comunes a individuos de una misma especie). Algunos Ags propios
(autoantígenos), como los de neuronas, córnea y testículo, están aislados del sistema inmune,
pero si se inyectan sistémicamente en el mismo individuo del cual se originan, pueden inducir una
respuesta inmune.

Los polipéptidos lineales son más débiles como Ags que los polipéptidos de igual peso molecular
pero con una estructura tridimensional compleja-

Las moléculas de peso molecular inferior a 5.000 Da (Daltons) rara vez son inmunogénicas, salvo
cuando están unidas a una proteína portadora. En cambio, las moléculas de 100.000 o más Da de
peso molecular suelen ser potentes inmunógenos.

Los aminoácidos básicos fuertes, como la tirosina y la fenilalanina, o los grupos aromáticos como el
benceno, incrementan la respuesta inmune.

En cambio, los levógiros, que se dejan degradar fácilmente, son buenos inmunógenos.

Las moléculas cargadas eléctricamente suelen tener mayor poder inmunogénico que las neutras.

En tal caso la respuesta inmune produce Acs contra la molécula conformada por el hapteno y la
molécula proteína portadora.

El ADN humano no modificado, no es inmunogénico pero si se comporta como hapteno puede

inducir una respuesta inmune al asociarse a una molécula proteica. Los ADNs microbianos si
pueden ser inmunogénicos.

Ácido penicilínico: hapteno

En la preparación de vacunas se emplean como adyuvantes los compuestos de aluminio que son
muy bien tolerados y que aumentan la capacidad inmunogénica de un Ag porque prolongan su
permanencia en las DCs y por lo tanto el estímulo antigénico

Un epítope o determinante antigénico es una región o parte de una proteína que interactúa con
los BCR o TCR o con un Ac preexistente. Dentro de una proteína puede haber varios epítopes y
cada uno de ellos generar una respuesta inmune específica. A las cadenas lineales de aminoácidos
se les conoce como epítopes de configuración primaria. Una molécula proteica, pueden tener
varios epítopes ubicados distantes unos de otros, pero que se aproximan entre sí por la
configuración tridimensional de la molécula. En otras moléculas la porción antigénica puede estar
oculta y solo actuar como inmunógeno cuando la molécula sea desnaturalizada y exponga el o los
epítopes antigénicos.
El ADN hipometilado y las secuencias CpG son inmunogénicas. Adquieren especial importancia en
algunos procesos autoinmunes y tumorales en los cuales la alteración del ADN propicia la
producción de Acs contra él.

En la inmunidad innata, los lipopolisacáridos, LPS, se unen a la LBP (lipopolysacharide binding

protein) del plasma y luego a un receptor presente en la membrana de Mon y Møs, conocido
como proteína CD14, que actúa como ligando para la molécula TLR4. También pueden ser
reconocidos por colectinas y por la proteína C reactiva, producida en el hígado.

Carbs: Son los inmunógenos más complejos, de mayor diversidad y más abundantes. El
monosacárido más importante es la manosa, que está presente en la membrana de varios
microrganismos y que es reconocida por un receptor específico para ella presente en los fagocitos,
MBP (manosa binding protein).

La importancia de un adecuado manejo de los sacáridos para lograr una buena respuesta inmune,
ha quedado claramente en evidencia con el logro de una vacuna efectiva contra Haemophilus
influenzae, la cual solo fue posible cuando se identificaron los carbohidratos expresados por esta
bacteria y se acoplaron a una proteína para hacerlos antigénicos.

Xenoantígenos. Se llaman así los que se originan en una especie diferente a la inmunizada.

Aloantígenos. Son los que provienen de un individuo de la misma especie pero diferentes
genómicamente.

Autoantígenos. Son los presentes en las células del mismo individuo contra los cuales se han
desarrollado

Ags específicos de especie. Son los que se encuentran en todos los individuos de una misma
especie y que difieren de los análogos de otras especies.

Ags ocultos. Algunos Ags que están excluidos del contacto con el sistema inmune, como los del
cristalino, por falta de irrigación sanguínea y linfática, los del cerebro por la barrera
hematoencefálica y los de testículo por la barrera conformada por las células de Sertoli tienen Ags
que están excluidos del contacto con el sistema inmune. No obstante, por trauma o por procesos
inflamatorios, se pueden poner en contacto con el sistema inmune y desencadenar una reacción
contra ellas.

Ags tumorales. Muchos tumores presentan en la membrana de sus células moléculas específicas
que pueden ser reconocidas por el sistema inmune.

Alérgenos glucoproteinas

Ags heterófilos. Son aquellos presentes en varias especies de animales y que son compartidos por
bacterias, hongos y vegetales.