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n e f r o l o g i a 2 0 1 6;3 6(5):489–495
Revisión
Historia del artículo: La activación del sistema del complemento interviene en el desarrollo de varias enfer-
Recibido el 15 de julio de 2015 medades renales, como las glomerulonefritis mediadas por anticuerpos, el daño por
Aceptado el 14 de enero de 2016 isquemia-reperfusión en los trasplantes renales o el rechazo de los injertos. Además, alte-
On-line el 3 de junio de 2016 raciones en la vía alternativa están directamente implicadas en la patogénesis de las
glomerulopatías C3 y del síndrome hemolítico urémico atípico. Estas alteraciones pueden
Palabras clave: ser congénitas o adquiridas; estas últimas en forma de autoanticuerpos dirigidos contra los
Vía alternativa diversos componentes y reguladores de la vía alternativa del complemento. Las consecuen-
Autoanticuerpos cias funcionales de algunos de estos anticuerpos y su asociación con estas enfermedades
C3 se conocen desde hace tiempo, pero de otros solo existen descripciones de casos aislados.
Factor H En este artículo, se describen los autoanticuerpos frente a proteínas de la vía alternativa del
Factor I complemento, sus características y su implicación en la enfermedad renal.
Factor B © 2016 Sociedad Española de Nefrologı́a. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un
C3NeF artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/
by-nc-nd/4.0/).
a b s t r a c t
Keywords: Complement system activation plays an important role in several renal pathologies, inclu-
Alternative pathway ding antibody-mediated glomerulonephritis, ischaemia-reperfusion injury of trasplanted
Autoantibodies kidneys or renal allograft rejection. Besides these conditions, alternative pathway abnor-
C3 malities are directly involved in the pathogenesis of C3 glomerulopathies and atypical
Factor H haemolytic uraemic syndrome. These abnormalities may be inherited or acquired, the latter
Factor I as autoantibodies directed against the various components and regulators of the alterna-
Factor B tive complement pathway. The functional consequences of some of these antibodies and
C3NeF their association with these conditions are well known, whereas for other antibodies only
∗
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: mltrascasa@salud.madrid.org (M. López-Trascasa).
http://dx.doi.org/10.1016/j.nefro.2016.01.014
0211-6995/© 2016 Sociedad Española de Nefrologı́a. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia
CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
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isolated cases have been reported. This article describes the autoantibodies that target the
alternative complement pathway proteins, their characteristics and their clinical relevance
in renal pathologies.
© 2016 Sociedad Española de Nefrologı́a. Published by Elsevier España, S.L.U. This is an
open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/
by-nc-nd/4.0/).
C8 C9
DAF
C5b-9 Lisis de células
Figura 1 – Esquema de la activación del sistema del complemento. El sistema del complemento puede ser activado por 3
vías. La activación por cualquiera de ellas lleva a la generación de una convertasa de C3 (C4b2b* o C3bBb* ) que corta C3 en
C3b y C3a. El C3b generado por cualquier convertasa puede formar, a su vez, más convertasa de la vía alternativa, a través
de la cual se produce la amplificación de la activación del complemento. La unión de una nueva molécula de C3b a las
convertasas de C3 les confiere la capacidad de cortar C5 en C5a y C5b. Este último inicia la vía terminal del complemento,
que eventualmente lleva a la formación del complejo de ataque a la membrana (C5b-9), lisando las células diana. La
activación del complemento está controlada a varios niveles mediante diversas proteínas reguladoras, tanto solubles como
de membrana.
ya que también se encuentra en individuos sanos13 y no se por el FH. De esta forma inducía el consumo de C3, pero, en
ha llegado a establecer una correlación con la clínica en los cambio, al contrario que la mayoría de los C3NeFs, inhibía la
pacientes9 . En cualquier caso, la activación continua de la con- formación de la convertasa de C514 .
vertasa de C3, y en algunos casos de la de C5, debido a la Posteriormente, en 2011, se describió la presencia simul-
presencia de este anticuerpo, contribuye a la progresión de tánea de anticuerpos anti-FB y anti-C3b en 2 pacientes con
esta enfermedad. EDD15 . Estos anticuerpos producían un aumento de la acti-
vidad de la convertasa y, por tanto, de la generación de
fragmentos de activación del complemento. Al igual que en el
Anticuerpos anti-C3b y anti-FB caso de los C3NeF, no está claro aún si estos autoanticuerpos
son la causa de la enfermedad o si aparecen de forma secun-
La presencia de anticuerpos que reconocen de forma aislada daria por el aumento de productos de activación que circulan
alguno de los componentes de la convertasa también ha sido en el plasma.
descrita. Inicialmente se encontró un anticuerpo anti-FB en
una paciente de EDD, con C3NeF negativo por el ensayo hemo- Anticuerpos anti-FH
lítico tradicional. Este anticuerpo reconocía el FB del suero y
el fragmento Bb cuando formaba parte de la convertasa de C3, Los anticuerpos anti-FH asociados al SHUa se conocen desde
impidiendo tanto su disociación espontánea como la mediada 200516 , y se estima que están presentes en aproximadamente
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C3G: glomerulopatía C3; C3NeF: factor nefrítico; EDD: enfermedad por depósitos densos; FB: factor B; FH: factor H; FI: factor I; LES: lupus
eritematoso sistémico; SHUa: síndrome hemolítico urémico atípico.
A B
C3NeF
C3
FH FH C3 C3
C3
MCP C3 MCP C3 C3
C3bBb* C3bBb*
C3b
C3b C3b C3b
C3b C3b
C3b
C3b
Figura 2 – C3NeF. A) En condiciones normales, la convertasa de C3 es capaz de cortar C3 en C3b y C3a, pero existen
proteínas reguladoras (FH, MCP) que favorecen su disociación y regulan su activación espontánea. B) La existencia del
C3NeF estabiliza la convertasa, impide la acción de estos reguladores y permite que permanezca activa durante más tiempo
y sea capaz de cortar más C3.
el 10% de los casos en series de población europea17 y de FH, donde se encuentran los dominios de reconocimiento
hasta en un 56% en una gran serie de pacientes infantiles y unión a superficies22,23 (fig. 3). Es en estos dominios, en los
de la India18 . La presencia de autoanticuerpos anti-FH en SCRs 19-20, donde además se acumulan la gran mayoría de las
SHUa está frecuentemente asociada a la deleción del gen de mutaciones en el gen de FH asociadas a SHUa24 . Más recien-
CFHR119–21 . Inicialmente se determinó el epítopo que recono- temente se ha comprobado que, sobre todo en la fase aguda,
cen estos anticuerpos en la región C-terminal de la molécula estos anticuerpos reconocen otras regiones a lo largo de toda
Anti-FH en Anti-FH en
C3G y EDD SHUa
Figura 3 – Autoanticuerpos anti-FH. El FH está formado por 20 dominios SCR. En el extremo N-terminal de la proteína (SCRs
1-4) es donde reside la actividad cofactora del FI y frente a donde están dirigidos los autoanticuerpos descritos en pacientes
con C3G y EDD. A través de los SCRs 18-20 el FH se une a las superficies celulares y al C3b que se ha depositado en ellas. Los
autoanticuerpos anti-FH en el SHUa reconocen esta región e impiden la unión del FH a las células endoteliales y la
regulación de la vía alternativa sobre ellas.
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la molécula, formando complejos antígeno-anticuerpo y blo- alternativa31,33 y, en uno de ellos, que esta desregulación era
queando no solo la unión de FH a las superficies celulares, sino debida a que bloqueaban específicamente la actividad cofac-
también su actividad como cofactor del FI25 . tora del FH sobre el FI31 .
En un trabajo reciente (2015)26 , mediante el uso de frag- En este mismo año se ha publicado una serie con 17 pacien-
mentos recombinantes con mutaciones puntuales en los tes con C3G y autoanticuerpos anti-FH34 . Estos anticuerpos
SCRs 19-20 del FH, se ha delimitado con más precisión el epí- estaban dirigidos frente a la región N-terminal del FH, y apro-
topo que reconocen estos anticuerpos. En los pacientes con ximadamente un tercio de ellos alteraban la regulación en fase
deficiencia de FHR-1 se ha encontrado que los anticuerpos fluida disminuyendo la actividad cofactora, pero no la regula-
anti-FH se unen a una región que adquiere una configuración ción en superficies, como sí ocurre en el SHUa.
diferente en FH y en el FHR-1 tras la unión a ciertos ligandos, En estas enfermedades no se ha encontrado asociación de
incluyendo diversas proteínas bacterianas, lo que ha permi- los autoanticuerpos con la deleción de CFHR133 , aunque sí es
tido proponer un modelo que explica el papel que tiene la frecuente que se detecten simultáneamente con el C3NeF, lo
ausencia del FHR-1 sobre el mantenimiento de la tolerancia que dificulta, en parte, atribuirles claramente un papel pato-
al FH. génico.
De una cohorte de alrededor de 400 pacientes diagnostica- Aunque la presencia de estos anticuerpos en pacientes con
dos de SHUa, recogidos desde el año 1999, se han seleccionado glomerulonefritis sea mucho menos frecuente que en el SHUa,
14 de ellos por presentar anticuerpos anti-FH para estudiar las no deben descartarse como causa de desregulación del com-
características de estos autoanticuerpos. Excepto uno, todos plemento, ya que, en todos los casos donde se han estudiado
los demás pacientes empezaron en la infancia, lo que corres- sus repercusiones funcionales, han resultado ser responsables
ponde aproximadamente al 10% de los casos pediátricos de de inhibir la función reguladora del FH.
esta cohorte, de acuerdo con otras series.
En este grupo de pacientes se ha caracterizado la subclase Anticuerpos anti-FI
y la cadena ligera de la IgG responsable de esta actividad y
se ha mapeado la región del FH que es reconocida por los En un estudio de una cohorte de 175 pacientes con SHUa, se
anticuerpos usando fragmentos de FH recombinantes que encontraron anticuerpos anti-FI en 3 de ellos35 . La unión al
incluyen las zonas funcionalmente relevantes de la proteína. FI resultó ser específica en los 3 y se encontraron también
Los anticuerpos anti-FH de los pacientes de SHUa reconocen complejos circulantes en el suero de estos pacientes, pero al
fundamentalmente la región C-terminal, especialmente los de llevar a cabo ensayos funcionales con estos anticuerpos no se
pacientes con deficiencia de FHR-1. En el caso de los pacientes demostró un efecto importante sobre la función del FI, por lo
sin esta deficiencia, sus autoanticuerpos, además de recono- que su papel patogénico en esta enfermedad aún no ha sido
cer esta región, se unen a otras zonas a lo largo de la proteína. establecido, más aún cuando 2 de ellos además presentaban
En experimentos realizados con los fragmentos recombinan- mutaciones en el gen de FH.
tes que contienen las mutaciones, hemos obtenido resultados
concordantes con los del grupo de Bhattacharjee et al.26 , lo Otros anticuerpos
que apoya el modelo propuesto en la generación de estos
autoanticuerpos, al menos en los pacientes con deficien- Debido al papel cada vez más reconocido, que tiene la vía alter-
cia de FHR-1. Además, se han analizado muestras seriadas nativa en estas enfermedades, actualmente se están buscando
obtenidas durante el seguimiento de los pacientes para com- autoanticuerpos frente a otras proteínas que puedan causar
probar si se producía algún cambio en los epítopos o en un mal funcionamiento de ella en algunos pacientes.
la avidez de estos anticuerpos, evidenciándose que, aunque Siguiendo esta línea, nosotros hemos analizado la pre-
existe heterogeneidad entre los pacientes, las características sencia de autoanticuerpos frente a FI, FB, C3 y properdina
de sus autoanticuerpos permanecen constantes a lo largo en muestras de alrededor de 85 pacientes con SHUa y 90
del tiempo, aunque el título total suela disminuir con el con glomerulonefritis (incluyendo C3G probadas), en los que
tiempo. Todos estos resultados muestran una respuesta oligo- no se han encontrado mutaciones ni otros anticuerpos aso-
clonal y restringida en la generación de estos autoanticuerpos ciados a estas enfermedades. También han sido estudiados
(Nozal et al.27 ). aproximadamente 50 pacientes con una clara activación de
La presencia de anticuerpos anti-FH en pacientes con C3G la vía alternativa del complemento, pero sin ninguno de
es mucho menos frecuente que en el caso del SHUa, a pesar de estos diagnósticos. Además, se ha analizado una cohorte
estar descritos por primera vez en el año 199228 . Este primer de 100 pacientes con LES, como modelo de enfermedad auto-
caso descrito era un «minianticuerpo» formado por dímeros inmune en la que el sistema del complemento está implicado
de cadenas lambda monoclonales, que producía un consumo y con una prevalencia mucho mayor que las C3G y el SHUa,
de C3 al inhibir la función reguladora del FH. Posteriormente, para intentar buscar mecanismos patogénicos comunes.
se comprobó que este anticuerpo reconocía el SCR3, inhi- En los grupos de pacientes con SHUa y glomerulonefritis
biendo su capacidad para unirse al C3b29 (fig. 3). No ha estudiados, hemos encontrado un número variable de pacien-
sido hasta los últimos 4 años cuando se han descrito más tes con anticuerpos frente a una o varias de estas proteínas,
pacientes, aunque siguen siendo muy escasos30–33 . En 3 de que son más frecuentes en las glomerulonefritis, aunque no
estos casos se ha identificado la región del FH que recono- en todos es evidente una activación de la vía alternativa.
cen los anticuerpos, situándola en el dominio N-terminal, De alguno de ellos se han realizado estudios funcionales en
responsable de la actividad reguladora, y se ha comprobado los que se ha comprobado que tienen un efecto discreto sobre
que la fracción IgG provocaba una desregulación de la vía la activación del complemento. En uno de estos casos, que
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Conclusiones
1. Ricklin D, Hajishengallis G, Yang K, Lambris J.D. Complement:
Desde hace tiempo se conoce la existencia de ciertos autoan-
A key system for immune surveillance and homeostasis. Nat
ticuerpos frente a componentes del sistema del complemento Immunol. 2010;11:785–97.
asociados a determinadas enfermedades, como es el caso del 2. Vernon KA, Cook HT. Complement in glomerular disease. Adv
C3NeF y los anticuerpos anti-FH en las C3G y el SHUa, res- Chronic Kidney Dis. 2012;19:84–92.
pectivamente. Estos anticuerpos alteran la regulación de la 3. Dragon-Durey MA, Blanc C, Marinozzi MC, van Schaarenburg
vía alternativa, al igual que ocurre con las mutaciones en las RA, Trouw LA. Autoantibodies against complement
components and functional consequences. Mol Immunol.
proteínas que componen esta vía y que han sido descritas
2013;56:213–21.
asociadas a estas enfermedades. 4. Daha MR, Fearon DT, Austen KF. C3 nephritic factor (C3NeF):
Es en los últimos años cuando han aparecido descripciones Stabilization of fluid phase and cell-bound alternative
de casos aislados de anticuerpos frente a otras proteínas o pathway convertase. J Immunol. 1976;116:1–7.
asociados a otras enfermedades. Este es el caso de los anti-FH 5. Paixao-Cavalcante D, Lopez-Trascasa M, Skattum L, Giclas PC,
y las glomerulopatías mediadas por complemento, aunque es Goodship TH, de Cordoba SR, et al. Sensitive and specific
necesario ampliar los estudios para comprobar su implicación assays for C3 nephritic factors clarify mechanisms underlying
complement dysregulation. Kidney Int. 2012;82:1084–92.
en la enfermedad, sobre todo en los casos en los que aparecen
6. Tanuma Y, Ohi H, Hatano M. Two types of C3 nephritic factor:
junto al C3NeF. Properdin-dependent C3NeF and properdin-independent
En cuanto a los anticuerpos anti-FI, anti-C3, anti-FB y anti- C3NeF. Clin Immunol Immunopathol. 1990;56:226–38.
properdina, es necesario realizar screenings sistemáticos en los 7. Daha MR, van Es LA. Stabilization of homologous and
pacientes para establecer su frecuencia real, aunque parecen heterologous cell-bound amplification convertases, C3bBb, by
ser más escasos que los autoanticuerpos anti-FH. Además, es C3 nephritic factor. Immunology. 1981;43:33–8.
8. Servais A, Noel LH, Roumenina LT, Le Quintrec M, Ngo S,
necesario caracterizar cada anticuerpo detalladamente para
Dragon-Durey MA, et al. Acquired and genetic complement
poder determinar sus repercusiones en la regulación de la vía
abnormalities play a critical role in dense deposit disease and
alternativa y, de esta manera, su papel en estas enfermedades. other C3 glomerulopathies. Kidney Int. 2012;82:454–64.
La identificación de alguno de estos autoanticuerpos y de 9. Appel GB, Cook HT, Hageman G, Jennette JC, Kashgarian M,
sus efectos sobre el complemento abre las posibilidades en Kirschfink M, et al. Membranoproliferative
cuanto a la elección del tratamiento en estos pacientes. Estos glomerulonephritis type II (dense deposit disease): An
tratamientos pueden ir dirigidos a la inhibición del comple- update. J Am Soc Nephrol. 2005;16:1392–403.
10. Misra A, Peethambaram A, Garg A. Clinical features and
mento o a la eliminación de estos autoanticuerpos mediante
metabolic and autoimmune derangements in acquired partial
inmunosupresión o plasmaféresis. lipodystrophy: Report of 35 cases and review of the literature.
Medicine (Baltimore). 2004;83:18–34.
11. Walport MJ, Davies KA, Botto M, Naughton MA, Isenberg DA,
Conceptos clave Biasi D, et al. C3 nephritic factor and SLE: Report of 4 cases
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12. Fremeaux-Bacchi V, Weiss L, Demouchy C, May A, Palomera S,
• La desregulación de la vía alternativa del complemento está
Kazatchkine MD. Hypocomplementaemia of
implicada en la patogénesis de las C3G y del SHUa. poststreptococcal acute glomerulonephritis is associated
• Existen autoanticuerpos frente a diversos componentes del with C3 nephritic factor (C3NeF) IgG autoantibody activity.
sistema del complemento que pueden alterar su funciona- Nephrol Dial Transplant. 1994;9:1747–50.
miento. 13. Spitzer RE, Stitzel AE, Tsokos GC. Evidence that production of
• El C3NeF y los anticuerpos anti-FH tienen un claro papel en autoantibody to the alternative pathway C3 convertase is a
normal physiologic event. J Pediatr. 1990;116:S103–8.
el desarrollo de C3G y SHUa, respectivamente.
14. Strobel S, Zimmering M, Papp K, Prechl J, Anti-factor Jozsi M.
• Existen autoanticuerpos frente a otras proteínas (FB, FI, C3,
B autoantibody in dense deposit disease. Mol Immunol.
properdina), menos frecuentes, que pueden tener relevan- 2010;47:1476–83.
cia en estas enfermedades. 15. Chen Q, Muller D, Rudolph B, Hartmann A, Kuwertz-Broking
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Financiación 16. Dragon-Durey MA, Loirat C, Cloarec S, Macher MA, Blouin J,
Nivet H, et al. Anti-factor H autoantibodies associated with
Este trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Econo- atypical hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol.
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mía y Competitividad (SAF2012-38636), la Sociedad Española
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