DENGUE

INTRODUCCIÓN
 Arbovirus (virus transmitidos por artrópodos)  grupo de virus taxonómicamente diverso
o Hay cinco arbovirus epidémicos humanos que han surgido o resurgido en ambos hemisferios en las
últimas décadas: virus del dengue (DENV), virus Zika (ZIKV), virus del Nilo Occidental (WNV), virus de la
fiebre amarilla (YFV) y virus chikungunya ( CHIKV)
 Dengue
o Infección de cualquiera de los cuatro serotipos del virus del dengue (DENV-1 a DENV-4), es una
enfermedad transmitida por mosquitos de gran preocupación para la salud pública asociada con
morbilidad, mortalidad y costos económicos significativo
 Quinto serotipo fue reportado en 2013
o Clínica va desde síndrome similar a la gripe leve, conocido como fiebre del dengue (FD), hasta el
síndrome de choque por dengue potencialmente mortal (DSS).
o mosquito Aedes aegypti, su principal transmisor convive con el hombre en su hábitat domestico y
peridoméstico.

EPIDEMIOLOGÍA
 Origen
o  DENV se originó en primates no humanos (DENV selvático) en África y Asia, y que la transferencia entre
especies a los humanos se produjo posteriormente de forma independiente con los cuatro serotipos.
o los DENVs silváticos surgieron hace 1000 años, con la transmisión en poblaciones humanas establecida
tan recientemente como en los últimos cientos de años
 DENV 1
 1943 en Japón
 1977 en América
 1984 en África.
 DENV 2
 1944 en Asia (Papua Nueva Guinea e Indonesia)
 1953 en américa (Trinidad y Tobago)
 DENV3
 1953 en Asia (Filipinas y Tailandia),
 1963 en las Américas (Puerto Rico) 
 DENV 4
 1953 Asia (Filipinas y Tailandia)
 1981 Amèrica ( Brasil, Cuba y PR)
 OMS
o # casos de dengue ↑↑ hasta 30 veces en los últimos 50 años
 284-528 millones de casos aparentes anuales (sintomáticos no detectados por sistemas
notificación)
 96 millones de infecciones anuales confirmadas.
o Este incremento MULTIFACTORIAL
  ↑ temperatura del planeta y a una distribución más amplia de los vectores

o Dentro de las zonas de más alta incidencia del dengue se encuentran las regiones del sudeste de Asia, el
Pacífico occidental, el Cono Sur de América, la Región Andina y Centroamérica
 América  14 % de los casos mundiales reportados
 9 a 18 millones de las infecciones anuales.
o Los únicos países que presentan los cuatro serotipos del virus dengue en Suramérica son Colombia,
Venezuela y Perú, siendo Colombia quien ha reportado más muertes por esta causa.
o l Instituto Nacional de Salud de Colombia, la incidencia de esta enfermedad ha ido en aumento en la
última década
 a incidencia de 92,7 casos por cada 100.000 habitantes, con un total de 26.279 casos reportados
para ese año, de los cuales el 1,1 % correspondieron a dengue grave
 Carga económica
o 2,1 billones de dólares estadounidenses anuales en América
o

ESTRUCTURA DEL DENGUE

 Virus ARN monocatenario
 Composición
o 3 proteínas estructurales
 Cápside (C)
 Crucial para formación de nucleocápsides durante etapas primarias del ensamblaje
virion
 Premembrana-membrana (M)
  disposición y maduración de la partícula DENV 
 Envoltura (E)
 Unión y fusión del virus con la membrana de la célula huésped
o 7 No estructurales (Participan en replicación de ARN)
 NS1
 Replicación de ARN
 Se secreta a espacio extracelular
 Utilidad diagnóstica
o Es reconocido como TLR-4 (Patrón asociado a patógenos)
 ↑ en la expresión del ARN mensajero de citoquinas, como IL-6 y el TNF-a en
CMSP (células mononucleares de sangre periférica) humanas
 NS2A
  Complejo de replicación
 NS2B
 Complejo de replicación
 NS3
 Funciones enzimáticas en replicación del virus, ARN helicasa y actividad RTPasa /
NTPasa 

 NS4A
 Inducen alteraciones de la membrana, importantes para la replicación de DENV
 NS4B
 Inducen alteraciones de la membrana, importantes para la replicación de DENV
 NS5
 Metiltransferasa polimerasa DENV y tiene actividad ARN polimerasa

 Serotipos
o Comparten 65% similitus en A.A  VARIACIÓN general los diferentes GENOTIPOS diferencia de 6% de
nucleótidos)
o Diferentes serotipos o diferentes genotipos dentro de un serotipo pueden inducir respuestas inmunes
variadas 

TRANSMISIÓN DEL DENGUE

 principales vectores
o Urbanos  Ae. aegypti y Ae.  Albopictus
o Selváticos (África y Asia) Ae.  luteocephalus, Ae.  furcifer y Ae.  Taylori
 Otros mecanismos de transmisión
o Transfusión, Trasplante de MO, Transmisión intraparto y perniatal.
CICLO REPLICACIÓN VIRAL DEL DENGUE
 Ingresa al ser humano por vía cutánea a través de la picadura de un mosquito hembra infectado, interactuando,
inicialmente, con las células residentes de la dermis, especialmente las dendríticas y los macrófagos
o Entre los receptores de las células blanco encontramos
 Lipopolisacárido (CD14), el de manosa (CD206), la molécula de adhesión de las células dendríticas
DC-SIGN (CD209) y las proteínas de choque térmico HSP90/HSP70.
o Endocitosis del virus mediada por clatrina  proteína E participa en la actividad de unión al receptor
durante la entrada del virus
o Adicionalmente, se ha descrito una vía de endocitosis que depende de anticuerpos denominada ADE (del
inglés antibody-dependent enhancement), mediada por receptores para la fracción cristalizable (Fc) de las
IgG (FcγR), la cual se ha asociado con el desarrollo de manifestaciones graves de la enfermedad. Esta vía de
ingreso ocurre principalmente en infecciones secundarias con un serotipo distinto al inicial
 Internalización y formación endosoma.
o Cambios en proteína viral E por reducción pH  fusión de la envoltura viral con la membrana endosomal y a
la formación de un poro que libera el ARN viral al citoplasma.
o Liberación ARN viral al citoplasma   nucleocápside DENV se libera en el citoplasma, después de lo cual el
virus se desenvuelve y el genoma DENV se libera en el citoplasma  pasa a retículo endoplasmático 
traducción a poliproteína y segmentación en
 Proteínas estructurales
 Proteínas no estructurales
 se puede utilizar para nuevas rondas de traducción o para encapsidación en nuevos viriones 
 Finalmente, las partículas virales inmaduras viajan en vesículas al aparato de Golgi donde se someten a glicosilación
y en el ambiente ácido de la red trans-Golgi (TGN), la escisión de prM en M mediada por furina genera la
maduración del virus. El virus maduro se libera de la célula por exocitosis.

o
o (Panel A) Se muestran el ciclo de vida del virus del dengue y las fuentes de antígenos. Los viriones del
dengue se unen a los receptores de la superficie celular (estos no se han caracterizado completamente) y los
viriones se internalizan mediante endocitosis. La acidificación de la vesícula endocítica conduce al
reordenamiento de la glicoproteína de la envoltura superficial (E), la fusión de las membranas viral y
vesicular y la liberación de ARN viral en el citoplasma. Luego, el ARN genómico viral se traduce para producir
proteínas virales en estructuras de membrana derivadas del retículo endoplásmico (RE), y las proteínas
virales y el ARN viral recién sintetizado se ensamblan en viriones inmaduros dentro de la luz del RE. La
escisión de la proteína de la membrana precursora viral (pre-M) por la enzima de la célula huésped furina
 conduce a la formación de viriones maduros, que son secretados por la célula. Además, parte de la proteína
1 no estructural sintetizada (NS1) se expresa en la membrana plasmática de la célula o se secreta, y algunos
viriones se secretan en forma inmadura. Los viriones maduros e inmaduros inducen respuestas de
anticuerpos a la proteína E, y estos anticuerpos pueden funcionar en la neutralización o en la intensificación
de la infección dependiente de anticuerpos. Los viriones inmaduros también inducen respuestas de
anticuerpos a la proteína pre-M. 
o La diferencia de PrM y M
 péptido pr se escinde de prM. M permanece en la partícula madura como una proteína
transmembrana.
 Pasos replicación viral
o Apego a la superficie celular
o Entrada en el citoplasma
o Traducción de proteínas virales
o Replicación del genoma del ARN viral
o Formación de viriones (encapsidación)
o Liberación de la celda

RESPUESTA IMUNE
 Introducción
o Sistema inmunológico innato
 Reconoce y responde rápidamente al DENV, pero no
proporciona una respuesta específica ni a largo plazo. 
o Respuesta inmune innata
 Activa el sistema del complemento que ayuda a los anticuerpos y leucocitos a eliminar el DENV
 Diseminación
o La viremia comienza entre 2-6 días después de la picadura y dura 3-6 días.
o Detectable en los seres humanos de 6 a 18 horas antes de la aparición de los síntomas y finaliza en el
momento en que desaparece la fiebre
 Inmunidad Innata
o Células diana DENV
 células de Langerhans, las células dérmicas y las células dendrítica, monocitos, linfocitos, células de
Kupffer, macrófagos alveolares y células endoteliales
o Reconocimiento del virus por RPR (receptores de reconocimiento de patrones del huésped) como el TLR
 Activa factor nuclear kappa B (NF-κB) que activan la producción de IFN-α / β y citocinas inflamatorias
 IFN-γ
 Esencial para control replicación DENV generando protección fernte a la viremia y la fiebre
alta
 TNF-α
 ↑↑  > gravedad del Dengue
 Apoptosis y hemorragia 
 Factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF)
 Papel deletéreo
 Desregulación de permeabilidad vascular
 Inmunidad adaptativa
o Inmunidad celular
 Activación de células T CD4 CD8
 Inducen lisis células infectadas y mejoran producción de citocinas.
  OJO porqué pueden causar imunopatología (Sobre Reactividad cruzada todo en respuestas
secundarias)
 Cambio de la respuesta tipo TH1 a TH2 e inversión del índice CD4 / CD8
 Producción excesiva de citocinas proinflamatorias.
o Inmunidad humoral.
 Ac
 Ac anti-proteína E  Neutralización DENV
 Ac anti-pre-M  Induce Ac específico proteína pre-M
 Ac anti-NS1  Activación citotoxicidad celular y lisis del complemento

o Los únicos que pueden neutralizar son los Ac contra
Proteína E.
o Neutralización
 Requiere umbral de Ac  si se está por ↓ se
genera algo llamado  potenciación de la
infección dependiente de anticuerpos (ADE)
 Elevación de 2-100 veces la viremia
 Sobre todo cuando son Ac anti proteína
Pre M de las formas inmaduras.
 Lo que hacen es favorecer el ingreso de viriones en células monocito macrófagos  Lisis de
CPA  ↑↑ Viremia en sangre y ↑↑ respuesta celular. (liberación marcadores
proinflamatorios)


FISIOPATOLOGÌA DE LAS MANIFESTACIONES DE LA ENFERMEDAD

 Síndrome de extravasación capilar.
o Pérdida de plasma por ↑ permeabilidad capilar.
o Es una disfunción de células endoteliales (más que a una lesión)
o NS1 se una a endotelio  Actica células a través de TLR 4 -> induce
pemeabilidad e interrumpe el glicocàlix
o Respuesta celular
 IFNγ  Activación y potenciación de Macròfagos  >
producción de TNF-Alfa
 TNF alfa 
 Complemento  C3a y C5a (anafilotoxinas)  ↑ más la
permeabilidad capilar
 IL-2  Facilia proliferación de células T (> Activación celular)
 IL-8
 VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular)
 o
 Sangre y médula ósea
o Leucopenia, tombocitopenia y diátesis hemorrágica.
o Leucopenia  alteración en la médula ósea por el virus.
 Afectación células del estroma y células progenitoras hematopoyéticas.
 Las biopsias de médula ósea de niños en Tailandia con dengue
hemorrágico revelaron una supresión de la hematopoyesis en
las primeras etapas de la enfermedad, con recuperación e
hipercelularidad de la médula ósea en la etapa tardía y
durante la recuperación clínica temprana
o Trombocitopenia
 Supresión de MO
 Destrucción PLT (La > causa)
 Adsorción de viriones del dengue o complejos inmunes
virus-anticuerpo a la superficie de las plaquetas, con la
activación subsiguiente del complemento, es
responsable de la destrucción de las plaquetas.
 Sangrado
 Vasculopatía + destrucción PLT
o Un factor etiológico final puede ser el mimetismo molecular entre las proteínas virales
del dengue y los factores de coagulación
 Ac contra proteína E, destruyen el plasminógeno.

CLASIFICACIÓN
 1997 OMS
o Criticada  No es la hemorragia la manifestación cardinal, sin no la pérdida de plasma. Y porque la
definición de FHD no abarca atodos los pacientes clìnicamente graves.
o Fiebre del Dengue (FD) o Fiebre de la fractura de los huesos.
 Fiebre + 2 de los siguientes
 Cefalea
 Dolor retroorbitario u ocular
 Mialgia
 Artralgia
 Exantema
  Manifestaciones hemorrágicas ((p. Ej., Prueba de torniquete positiva, petequias, púrpura /
equimosis, epistaxis, sangrado de las encías, sangre en la emesis, orina o heces o sangrado
vaginal)
 Leucopenia
 Que NO cumpla criterios para Dengue hemorrárgico.
o Dengue hemorágico (FHD)
 Característica cardinal  Pérdida del plasma por ↑ permeabilidad vascular
 Hemoconcentración (↑ HTO ≥20 % Hto inicial), derrame pleural o ascitis.
 Criterios (TODOS)
 Fiebre o antecedentes de fiebre aguda que dura de 2 a 7 días
 Tendencias hemorrágicas evidenciadas por al menos uno de los siguientes:
o Una prueba de torniquete positiva
o Petequias, equimosis o púrpura.
o Sangrado de la mucosa, el tracto gastrointestinal, los lugares de inyección u otros lugares.
o Hematemesis o melena.
o Trombocitopenia (< 100.000 PLT)
 Evidencia de pérdida de plasma (Al menos uno)
o ↑ HTO ≥20 % Hto por encima del promedio para la edad, el sexo y la población.
o ↓ Hto ≥20 % vs Hto inicial, después de reemplazo de volumen.
 Signos de pérdida de plasma
o Derrame pleural, ascitis e hipoproteinemia.
o Síndrome de choque por dengue (DSS)
 Pérdida marcada de plasma  colapso circulatorio (Shock)
 Criterios
 Los de FHD + insuficiencia circulatoria manifestada por
o Pulso rápido y débil
o Presión de pulso estrecha (20 mmHg) o manifestada por
 Hipotensión para la edad
 Piel fría.
 Clasificación OMS 2009

CURSO CLÍNICO DE LA ENFERMEDAD / FASES

 Introducción
 o PI 3-14 días
o Aparición de síntomas  4-7 días después de la picadura mosquito.
o Fases
 Febril, crítica y recuperación
 L crítica no se observa en todas las categorías (Dengue sin signos de alarma y en fiebre del dengue)
 Fase febril
 Fiebre alta repentina de alto grado (≥38.5 ° C), acompañado
 Cefalea, dolor retroocular, mialgia, artralgia (80% casos)
 Erupción macular (50% casos)
 síntomas TGI (Anorexia, vómitos, náuseas, diarrea)
 Síntomas respiratorios (Tos, odinofagia, congestión nasal)
 Examen físico
 inyección conjuntival, eritema faríngeo, Linfadenopatías
 y hepatomegalia
 Petequias, hematomas.
 Prueba del torniquete.
 Laboratorio
 Leucopenia y trombocitopenia.
 Elevación 2-5 veces transaminasas.
 3-7 días.
 Fase crítica
o pequeña proporción de pacientes (normalmente niños y adultos jóvenes) desarrolla un síndrome de fuga
vascular sistémica caracterizado por fuga de plasma, hemorragia, shock y deterioro orgánico
o Dura 24-48 horas.
o Inicialmente, se puede mantener una circulación adecuada mediante compensación fisiológica, lo que da
como resultado un estrechamiento de la presión del pulso (presión sistólica menos presión diastólica ≤20
mmHg)  PERO OJO deben ser intervenidos rápidamente porque si entran en hipotensión es más difícil
revertirlos.
o Hay extravasación de plasma  Ascitis y derrame pleura.
o Trombocitopenia moderada-grave (≤20.000 PLT)
o Manifestaciones adicionales
 Insuficiencia hepática
 Después de shock profundo
 Hipoperfusión o hipoxia (más que efecto viral directo)
 Afectación SNC
 Encefalopatía y convulsiones.
 1%
 Importante detección DENV en LCR.
 Se han descrito -> ACV, Debilidades motoras puras, mononeuropatías, polineuropatías, Sx
Guillain Barré, Mielitis transversa.
 Disfunción miocárdica
 Miocarditis, arritmias.
 Estudio que incluyó a 81 pacientes con DENV en Brasil observó niveles elevados
de troponina o péptido natriurético de tipo B en el 15% de los casos 
o https://academic-oup-com.ezproxy.umng.edu.co/cid/article/57/6/812/330233
 Estudio que incluyó a 181 niños con infección por DENV observó que la disfunción sistólica y
diastólica del ventrículo izquierdo transitoria era común y se correlacionaba con la gravedad
de la pérdida de plasma
 o https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.ezproxy.umng.edu.co/26226658/
 Lesión renal aguda
 3% casos de Dengue
 Shock e hipoperfusión, rabdomiólisis, glomerulonefritis, NA.
 Fase de convalecencia
o Resolución de pérdida de plasma y hemorragia
o Estabilización signos vitales
o Reabsorción líquidos.
o Duración 2-4 días.

DIAGNÓSTICO
 Abordaje clínico
o Sospecha en individuos febriles 6 manifestaciones clínicas típicas ((fiebre, dolor de cabeza, náuseas, vómitos,
dolor retro orbitario, mialgia, artralgia, exantema, manifestaciones hemorrágicas, prueba de torniquete
positiva, leucopenia) + Datos
epidemiológicos relevantes
o Prueba torniquete
 la prueba de torniquete se
realiza inflando un manguito de
presión arterial en la parte
superior del brazo hasta un
punto intermedio entre las
presiones sistólica y diastólica
durante 5 minutos. Una prueba
se considera positiva cuando se
observan 10 o más petequias por cada 2,5 cm (1 pulgada) de cuadrado. La prueba puede ser
negativa o levemente positiva durante la fase de shock profundo. Por lo general, se vuelve positivo,
a veces muy positivo, si la prueba se realiza después de la recuperación del shock.
 Pruebas de laboratorio
o Pruebas directas
 Medición de componentes virales en suero
o Pruebas indirectas
 Serología.
o Primera semana
 Detección ácido nucleico viral en suero mediante PCR o detección NS1
 Infección primaria, la sensibilidad de la detección de NS1 puede superar el 90 por ciento y la
antigenemia puede persistir durante varios días después de la resolución de la fiebre; en la infección
secundaria, la sensibilidad de la detección de NS1 es menor (60 a 80 %)
o IgM
 Inicia 4 días después del inicio de la enfermedad.
 Diagnóstico confirmatorio  Seroconversión de (-) a (+) entre fase aguda a convaleciente
 Estudio de NATURE https://www.nature.com/articles/nrmicro2459
 Infección primaria
o 3-4 día - Detección sólo en 50% pacientes hospitalizados.
o 5 día  80% es (+)
o 10 día  99% (+)
 Pico máximo 2 semanas después infección
  Disminuyen a niveles indetectables 2-3 meses.
o IgG
 Detectable a títulos bajos a partir del 7 día

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

 Otras fiebres hemorrágicas virales: otros virus capaces de causar fiebre hemorrágica incluyen el virus del Ébola, el
virus de Marburg, el virus de Lassa, el virus de la fiebre amarilla, la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo, el
hantavirus (fiebre hemorrágica con síndrome renal) y la fiebre severa con el virus del síndrome de trombocitopenia
(SFTSV). ). Todas estas enfermedades pueden causar una enfermedad grave del sistema multiorgánico acompañada
de hemorragia. Las enfermedades se pueden distinguir según la exposición epidemiológica relevante y la reacción en
cadena de la polimerasa o las pruebas serológicas
 Chikungunya / Zika:
o Chikungunya y el DENV causan síntomas y signos similares y son transmitidos por el mismo mosquito vector
o Hinchazón de las articulaciones es muy específica de chikungunya; las manifestaciones hemorrágicas y la
trombocitopenia son relativamente específicas del dengue.
o Zika se asocia comúnmente con conjuntivitis

o
o PCR y serología
 Malaria
o fiebre, malestar general, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, mialgia y anemia
o Visualización parásitos en FSP
 Infección por rickettsias
 Sars COV-2
o Fiebre, tos y / o disnea; También son comunes otras características, incluidos síntomas del tracto
respiratorio superior, mialgias, diarrea y pérdida del sentido del olfato o del gusto.

CONCLUSIONES

 Detección virus y conversión serológica han sido principales objetivos evaluación diagnóstica
 No existe biomarcador de diagnóstico definitivo único presente durante todo el perítdo d epresentación.
