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11
Infecciones del hígado y las vías biliares
RICARD MASIA, JOSEPH MISDRAJI

Infecciones virales del hígado y las vías biliares Tularemia

Hepatitis A Melioidosis
Hepatitis B Listeriosis
Hepatitis C Espiroquetas
Hepatitis D Rickettsia
Hepatitis E
Infecciones fúngicas del hígado y las vías biliares
Virus de George Barker tipo C (hepatitis G)
Histoplasma
Virus de Epstein-Barr
Candida
Citomegalovirus Pneumocystis jiroveci
Virus herpes simplex
Aspergilo
Virus de la varicela zoster
Peniciliosis por mucormicetos /
Adenovirus
zigomicetos
Parvovirus B19
Criptococosis
Rubéola (Sarampión alemán)
Coccidioidomicosis
Rubeola (Sarampión)
Blastomicosis
Síndrome respiratorio agudo severo Coronavirus Virus
Paracoccidioidomicosis (blastomicosis sudamericana)
de inmunodeficiencia humana
Microsporidiosis
Fiebre amarilla
Infecciones por helmintos del hígado y las vías biliares
Dengue
Fiebre del Valle del Rift
Esquistosomiasis

Fiebre de Lassa
Strongyloides
Virus del ébola
Enterobiasis (oxiuros)
Virus de Marburgo
Equinococosis
Toxocara
Infecciones por micobacterias del hígado y las vías biliares
Capilariasis
Tuberculosis
Fascioliasis
Mycobacterium avium-intracellulare Lepra
Clonorquiasis
compleja
Ascariasis
Bacilo de Calmette-Guérin
Infecciones por protozoarios del hígado y las vías biliares
Otras infecciones bacterianas del hígado y las vías biliares
Amebiasis
Absceso hepático piógeno
Malaria
Colangitis aguda Leishmania
Colangitis piógena recurrente (colangiohepatitis oriental) Toxoplasmosis
Brucelosis Criptosporidiosis
Bartonella Infección (enfermedad por arañazo de gato)
Fiebre entérica (fiebre tifoidea y paratifoidea)

T
El hígado es el objetivo de muchos agentes infecciosos, sobre todo
virus hepatotrópicos como el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus
de la hepatitis C (VHC). Además, muchos organismos infecciosos
pueden afectar al hígado en el contexto de una infección diseminada, en
pacientes inmunodeprimidos o como curiosidad médica. El principal desafío
al que se enfrenta el patólogo al diagnosticar estas afecciones es que
muchas de estas enfermedades han
superposición de características histopatológicas. La hepatitis, la necrosis o
los granulomas son característicos de muchas infecciones hepáticas y
distinguir la causa exacta a menudo requiere una búsqueda meticulosa de
microorganismos, atención a pistas morfológicas sutiles o, con frecuencia,
datos clínicos, epidemiológicos o serológicos. Aunque algunos organismos
pueden detectarse fácilmente en los tejidos, muchos no lo son, incluso con el
uso de técnicas auxiliares. Además, muchos de los

272

A B
• Figura 11.1 Biopsia de hígado en hepatitis A. A, Inflamación panlobulillar y desorden lobulillar. B, Alto Voltaje
muestra muchas células plasmáticas dentro del infiltrado (flechas).
Las técnicas auxiliares utilizadas para detectar organismos en los tejidos no están
ampliamente disponibles. Por lo tanto, aunque el patrón de lesión puede
proporcionar un diagnóstico diferencial, en algunos casos el diagnóstico final se
basa en cultivos o estudios serológicos.
Infecciones virales del hígado y las vías biliares
Hepatitis A
El virus de la hepatitis A (VHA) es un virus de ARN de la familia
Picornaviridae. Aunque la incidencia de la infección por VHA ha
disminuido drásticamente desde la introducción de las vacunas, todavía
causa aproximadamente 60.000 infecciones por año y ocasionalmente
provoca brotes dramáticos con hepatitis fulminante y muerte.1 La
transmisión fecal-oral se ve facilitada por la extensa diseminación viral
en las heces durante el período de incubación de 3 a 6 semanas, que
alcanza un máximo justo antes del inicio de la lesión hepatocelular.1 Se
ha observado una incidencia creciente entre los hombres
homosexuales urbanos. Se ha desarrollado una vacuna eficaz.
Los signos y síntomas de la hepatitis A están relacionados con la edad del
paciente. En niños menores de 3 años, más del 80% de las infecciones son
clínicamente silenciosas, mientras que en adolescentes y adultos, más del
75% de los casos son sintomáticos.2 Los síntomas incluyen fiebre, malestar,
dolor abdominal e ictericia. Son características las elevaciones marcadas de
las transaminasas. Cada año se notifican aproximadamente 100 casos de
insuficiencia hepática fulminante relacionada con el VHA,
predominantemente en adultos.2 No se produce una infección crónica. Sin
embargo, la infección por VHA puede precipitar una hepatitis autoinmune,
que puede progresar a una hepatitis crónica con fibrosis o cirrosis.3-6
La lesión hepática en la infección por VHA es el resultado de una
respuesta inmunopatológica a los hepatocitos infectados más que un
efecto citopático directo del virus.1 La respuesta inmune adaptativa es
muy eficaz para eliminar el virus. La respuesta de anticuerpos más
temprana es en gran parte la de la inmunoglobulina M (IgM), y la
producción de IgG comienza poco después; por tanto, el diagnóstico se
establece mediante la detección de IgM anti-VHA (con o sin IgG). La IgG
anti-VHA persiste de por vida y confiere protección contra la
reinfección.1
La infección aguda por VHA puede ser indistinguible de otras hepatitis
virales agudas (ver discusión de hepatitis B). Sin embargo, los infiltrados de
células plasmáticas portales y la necrosis periportal pueden ser
CAPÍTULO 11 Infecciones del hígado y las vías biliares 273
prominente, causando confusión con hepatitis autoinmune (Higo.
11,1).7 En casos raros, la colestasis perivenular con relativamente poca
inflamación imita las reacciones colestásicas al fármaco. Se han notificado
granulomas en anillo de fibrina.8,9
Hepatitis B
La hepatitis B crónica afecta a unos 400 millones de personas en todo el mundo,
de las cuales 1 millón muere anualmente.10,11 Tres cuartas partes de los pacientes
con hepatitis B crónica en el mundo son chinos, y el África subsahariana también
tiene una alta prevalencia.11 En los Estados Unidos, la incidencia de la infección por
VHB recientemente adquirida ha ido disminuyendo debido al cribado de las
mujeres embarazadas, la vacunación y las prácticas de inyección más seguras.10
Virología del virus de la hepatitis B
El VHB es un virus que contiene ADN con cuatro marcos de lectura abiertos
superpuestos.12 Sus cuatro genes son los genes del núcleo, de la superficie, X
y de la polimerasa. El gen central codifica la proteína nucleocápsida central,
que es importante en el empaquetamiento viral, y el antígeno e de la
hepatitis B (HBeAg). El gen de superficie codifica la proteína pre-S1, pre-S2 y
S, que son proteínas de superficie grande, media y pequeña,
respectivamente. El gen X codifica la proteína X, que puede ser importante
en la carcinogénesis. El gen de la polimerasa codifica una proteína grande
que tiene un papel en el empaquetamiento y la replicación del ADN.12
Hay ocho genotipos principales del VHB: A es pandémico, B y C
se encuentran en Asia, D en el sur de Europa, E en África, F en los
Estados Unidos y América del Sur, G en los Estados Unidos y
Francia y H en América del Sur. .11 Hasta cierto punto, el genotipo
influye en la gravedad de la hepatitis y su resultado. La gravedad
de la hepatitis crónica es mayor con el genotipo C que con el B, y
hay una mayor frecuencia de cirrosis y carcinoma hepatocelular
(CHC) en pacientes infectados con el genotipo C del VHB. Se logra
una mayor tasa de respuesta virológica entre los pacientes
infectados con el genotipo B , en comparación con el genotipo C.13
Fisiopatología del virus de la hepatitis B
La hepatitis B no es directamente citotóxica para los hepatocitos. En cambio, la
patogenia de la infección por VHB está relacionada con la respuesta inmune del
huésped a la infección viral. Las respuestas inmunitarias más vigorosas provocan
una lesión hepática más grave. Pacientes con un sistema inmunológico vigoroso
274 Patología diagnóstica de enfermedades infecciosas
La respuesta puede sufrir una infección fulminante con lesión hepática grave seguida de
un rápido aclaramiento viral, mientras que los huéspedes con respuestas inmunitarias
menos vigorosas pueden convertirse en portadores asintomáticos.10
Historia natural del virus de la hepatitis B
La transmisión del VHB es parenteral. En los países desarrollados, el contacto
sexual, el uso de drogas intravenosas, la acupuntura y las transfusiones
constituyen los modos de transmisión más comunes. En los países en
desarrollo, la transmisión vertical es más significativa.
La hepatitis B aguda se manifiesta como una enfermedad ictérica
después de un período de incubación de 6 semanas a 6 meses en hasta el
50% de las personas infectadas.10 Un subconjunto de pacientes experimenta
una fase prodrómica caracterizada por artralgias y erupción cutánea con
urticaria.14 La infección aguda se diagnostica mediante la detección del
antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpos IgM contra el
antígeno central de la hepatitis B (anti-HBcAg) y HBeAg. El resultado de la
hepatitis aguda depende del estado inmunológico y la edad del huésped. La
infección crónica por VHB se desarrolla en hasta el 90% de los recién nacidos
y lactantes, pero solo en el 1% al 5% de los adultos inmunocompetentes.10,11
Los pacientes con infección crónica por VHB rara vez presentan
manifestaciones extrahepáticas, como poliarteritis nudosa o
glomerulonefritis.14 Muchos permanecen asintomáticos hasta que presentan
cirrosis, CHC o ambos.
La presencia de HBsAg en suero durante 6 meses o más es indicativa de
infección crónica por VHB. La infección crónica por VHB se manifiesta en una de
varias etapas bien definidas. La fase de tolerancia inmunitaria se observa
principalmente en pacientes que adquieren la infección al nacer o en la primera
infancia. Estos pacientes tienen altos niveles de replicación del VHB pero poca o
ninguna inflamación del hígado y niveles normales de aminotransferasa sérica. El
HBeAg sérico es detectable y el ADN del VHB está notablemente elevado.10,11,15,16 A
medida que madura el sistema inmunológico del huésped, el paciente entra en la
fase de aclaramiento inmunitario, que se caracteriza por una lesión hepática
mediada por el sistema inmunitario. Los pacientes que adquieren la infección en la
infancia reciben atención clínica en esta etapa, y los que adquieren la infección en
la adolescencia o en la edad adulta tienen una fase de tolerancia inmunitaria muy
corta o nula y pasan rápidamente a esta segunda fase de la infección. Los niveles
virales disminuyen, pero el ADN del VHB todavía está elevado y el HBeAg es
detectable. Aumentan las aminotransferasas séricas y la histología hepática
muestra hepatitis crónica activa con fibrosis evolutiva.10 Aunque la mayoría de los
pacientes permanecen asintomáticos, algunos presentan brotes que imitan la
hepatitis aguda, y esto puede preceder al desarrollo de anticuerpos contra el
HBeAg y la remisión de la actividad de la hepatitis.10 La seroconversión espontánea
al estado positivo de anticuerpos anti-HBeAg (HBeAb) ocurre en hasta el 90% de
los adultos blancos con hepatitis B crónica dentro de los 10 años de seguimiento, y
es más probable en aquellos con niveles altos de transaminasas, lo que indica un
vigoroso respuesta inmune a
VHB.10,16
La seroconversión va seguida de la etapa de portador de HBsAg bajo o no
replicativo, que se caracteriza por la normalización de las aminotransferasas y los
niveles de ADN del VHB bajos o indetectables.10,16 Histológicamente, se observa
hepatitis mínima a leve con fibrosis variable.10 La mayoría de los pacientes
permanecen en esta etapa, especialmente si adquirieron la infección en la edad
adulta; Puede ocurrir aclaramiento viral, pero en pacientes con cirrosis establecida,
debe continuar la monitorización de CHC.10,17 Hasta un 20% de los pacientes
serorevierten a un estado positivo para HBeAg, con un brote de actividad.10,15,17 En
aproximadamente el 20% de los pacientes, la hepatitis crónica reaparece sin
seroreversión; esto se conoce como hepatitis crónica HBeAgnegative, debido a
mutaciones en las regiones pre-núcleo o promotoras del núcleo del genoma del
VHB.10,15,17 En esta fase, a pesar de la presencia de HBeAb y la ausencia de HBeAg,
el ADN del VHB es detectable, las aminotransferasas séricas aumentan y las
características histológicas
el examen del hígado muestra hepatitis crónica.10 Sin embargo, los pacientes
con hepatitis crónica HBeAg negativo tienden a tener niveles más bajos de
ADN del VHB que los pacientes con hepatitis crónica HBeAg positivo y a tener
un curso más fluctuante.15 Además, generalmente son mayores y tienen una
fibrosis hepática más avanzada.10
La hepatitis B crónica resuelta se define por la pérdida de HBsAg y la
adquisición de anticuerpos contra HBsAg. Aproximadamente el 0,5% de las
personas con hepatitis crónica inactiva eliminan el HBsAg anualmente, y la
mayoría desarrollará anticuerpos contra el HBsAg.15 Sin embargo, el ADN
circular cerrado covalentemente permanece en el núcleo de los hepatocitos,
incluso en pacientes con evidencia serológica de infección resuelta, y
presenta un riesgo de por vida de reactivación de la infección.15
La cirrosis se desarrolla con una incidencia anual del 8% al 10% en
pacientes con hepatitis crónica HBeAg negativa y del 2% al 5% en
pacientes con hepatitis crónica HBeAg positiva.10 La cirrosis es el
principal factor de riesgo para el desarrollo de CHC; la incidencia anual
de CHC es del 1% para los portadores del VHB sin cirrosis y del 2% al 3%
para los que tienen cirrosis.10 Los factores de riesgo de cirrosis y CHC
son similares e incluyen niveles altos de ADN del VHB, positividad para
el HBeAg, edad avanzada y sexo masculino.10,16 Los factores de riesgo
adicionales para el HCC incluyen niveles anormales de alanina
aminotransferasa (ALT), infección de larga duración, coinfección con el
VHC o el virus de la hepatitis D (HDV), antecedentes familiares de CHC,
consumo excesivo de alcohol, tabaquismo, genotipo C del VHB y
núcleo- mutaciones promotoras.10
Histopatología del virus de la hepatitis B
La infección aguda por VHB es indistinguible de otras formas de hepatitis
viral aguda. Los tractos portales exhiben un infiltrado linfocítico de
moderado a marcado. La inflamación mononuclear lobulillar se asocia con
una lesión lobulillar generalizada en forma de globo de hepatocitos, aunque
en las primeras etapas la lesión puede limitarse a las regiones
centrolobulillares. Pueden observarse numerosos cuerpos acidófilos,
colestasis canalicular e hiperplasia de células de Kupffer. En casos más
graves, la necrosis en puente puede extenderse entre los tractos porta y las
venas centrales. La necrosis panacinar o la necrosis multiacinar también
pueden ser una característica. Los casos fulminantes se caracterizan por
necrosis submasiva o masiva con marcada reacción ductular. En las zonas
necróticas se pueden observar numerosos macrófagos cargados de
lipofuscina y hemosiderina. La regeneración lobulillar hepática también
puede ser evidente, con figuras mitóticas y desorden lobulillar. Este último
se puede destacar mediante tinciones de reticulina, que sirven para delimitar
la pérdida de la arquitectura normal de la placa hepática.
La histología de la hepatitis B crónica varía según la fase de la
enfermedad y la inmunidad del huésped. La fase de tolerancia inmunitaria
puede mostrar una inflamación portal y lobulillar nula o mínima y sin
fibrosis, a pesar de la rápida replicación viral (Figura 11.2). En la fase de
aclaramiento inmunológico, la hepatitis B crónica muestra infiltrados
mononucleares portal con hepatitis de interfaz y fibrosis variable (Figura 11.3
). Están presentes diversos grados de actividad necroinflamatoria lobulillar,
pero típicamente no en la medida que se observa en la hepatitis viral aguda.
La anisonucleosis de hepatocitos puede ser notoria. Un rasgo característico
del VHB crónico es la presencia de hepatocitos de vidrio esmerilado (Figura
11.4), que contienen HBsAg. Estos hepatocitos muestran una inclusión
citoplásmica finamente granular que desplaza el núcleo y está rodeada por
un halo pálido. Los hepatocitos de Groundglass pueden demostrarse
mediante varias tinciones histoquímicas, como azul Victoria, orceína o
aldehído fucsina,18 y por tinciones inmunohistoquímicas para HBsAg. En
algunos casos los núcleos de los hepatocitos tienen un aspecto “lijado”
debido a la acumulación de HBcAg, aunque son difíciles de reconocer y
también se observan en la hepatitis delta.18
 CAPÍTULO 11 Infecciones del hígado y las vías biliares 275

B C
• Figura 11.2 Biopsia de hígado en la fase de inmunotolerancia de la hepatitis B. A, Tracto portal sin inflamación
mación o fibrosis. B, La tinción inmunohistoquímica para el antígeno de superficie de la hepatitis B muestra una fuerte tinción
membranosa de los hepatocitos, así como de los hepatocitos individuales con una fuerte tinción citoplásmica, compatible con
una alta viremia. C, La tinción inmunohistoquímica para el antígeno central de la hepatitis B muestra tinción nuclear de muchos
hepatocitos, consistente con una alta replicación viral.

Inmunohistoquímica del virus de la hepatitis B
La inmunohistoquímica para antígenos del VHB se puede utilizar para
evaluar el patrón de expresión del antígeno, que se correlaciona con la
replicación viral y la actividad de la enfermedad (Cuadro 11.1). La expresión
membranosa de HBsAg en los hepatocitos con una fuerte expresión
citoplásmica en los hepatocitos individuales indica una alta viremia y se
observa en la fase de tolerancia inmunitaria.19,20 Por el contrario, la expresión
citoplásmica de HBsAg en grupos de hepatocitos se observa con mayor
frecuencia en pacientes con viremia baja o ausente y sin replicación viral
activa; estas células contienen ADN del VHB integrado y la expansión clonal
de tales células puede explicar su agrupación.19,20
La expresión de HBcAg puede ser citoplasmática, nuclear o de
patrón mixto. La expresión nuclear se correlaciona con el grado de
replicación viral y el nivel de ADN del VHB.21; Las muestras de biopsia de
pacientes en la fase de tolerancia inmunitaria o de pacientes
inmunodeprimidos a menudo muestran tinción nuclear generalizada,
mientras que las de pacientes con hepatitis crónica y estados de baja
replicación tienen núcleos positivos raros. La expresión citoplásmica de
HBcAg se asocia con daño hepático activo y mayor nivel de ALT,22
sugiriendo que el HBcAg es el objetivo probable de inmunomediados
citólisis.19 La coinfección con el virus delta puede suprimir la producción
de HBcAg y es una posible causa de tinción negativa de HBcAg en el
contexto de hepatitis activa.
En general, los hallazgos inmunohistoquímicos para los antígenos del VHB son
negativos en la hepatitis aguda o fulminante. Presumiblemente, la incapacidad
para detectar la expresión del antígeno del VHB es el resultado del breve intervalo
de tiempo de infección y la acumulación insuficiente de las proteínas en los
hepatocitos para permitir la detección por inmunohistoquímica.
Manejo del virus de la hepatitis B
El tratamiento de la infección crónica por VHB ha mejorado significativamente en
la última década con la introducción de nucleósidos y análogos de nucleótidos.
Estos agentes se administran por vía oral, se toleran bien y son muy eficaces para
suprimir la replicación del ADN del VHB.23 Sin embargo, el aclaramiento de HBsAg
rara vez se observa y a menudo se requiere un tratamiento de por vida. Debido a
que el tratamiento de por vida expone a los pacientes a reacciones adversas y
altos costos y puede inducir resistencia viral,23 la cuestión de cuándo comenzar el
tratamiento sigue siendo importante en el tratamiento de estos pacientes. En
general, los pacientes con enfermedad activa se benefician más de la terapia. A
pesar de que
276 Patología diagnóstica de enfermedades infecciosas

C
B
• Figura 11.3 Biopsia de hígado en la fase de aclaramiento inmunológico de la hepatitis B. A, Vista de bajo consumo de un portal
tracto con un denso infiltrado mononuclear y hepatitis de interfaz focal (flecha). B, La tinción con aldehído fucsina
confirma la acumulación de antígeno de superficie de la hepatitis B dentro de los hepatocitos. C, La tinción
inmunohistoquímica para HBsAg muestra tinción citoplásmica de grupos de hepatocitos, indicativa de viremia baja.

La ALT puede ser un indicador de enfermedad activa, se ha demostrado

que aproximadamente el 20% de los pacientes con niveles normales de
ALT tienen inflamación significativa y / o fibrosis en la biopsia,
particularmente entre los pacientes mayores de 35 años, que son
HBeAg negativos. o que tienen niveles fluctuantes de ALT.24 Por lo tanto,
una biopsia de hígado se usa con frecuencia en casos cuestionables
para determinar si hay suficiente actividad necroinflamatoria para
justificar la terapia.
Las pautas actuales de la Asociación Estadounidense para el Estudio de
Enfermedades Hepáticas (AASLD) recomiendan la terapia antiviral para
adultos con hepatitis B crónica inmuno-activa, ya sea HBeAg negativo o
positivo.15 La enfermedad inmuno-activa se define como elevación de ALT
mayor de 2 veces el límite superior de lo normal o evidencia de enfermedad
histológica significativa más ADN del VHB elevado por encima de 2000 UI /
ml (HBeAg negativo) o por encima de 20.000 UI / ml (HBeAg positivo).15 Se
pueden tener en cuenta factores adicionales, como el sexo, la edad, los
antecedentes familiares de CHC y la presencia de manifestaciones

• Figura 11.4 Hepatocitos de vidrio esmerilado en la hepatitis B crónica (flechas).
Los hepatocitos en vidrio esmerilado muestran inclusiones citoplasmáticas finamente
granulares que desplazan el núcleo hacia el borde de la célula y están rodeadas por un
halo claro.
extrahepáticas, para los pacientes cuyos niveles de ALT o ADN del VHB no
cumplen estos criterios. La AASLD recomienda no tratar a los adultos con
hepatitis B inmune tolerante, pero los niveles de ALT deben evaluarse
periódicamente para monitorear la transición a la etapa inmuno-activa.15
Necroinflamatorio moderado a grave
 CAPÍTULO 11 Infecciones del hígado y las vías biliares 277

MESA
11,1 Inmunohistoquímica para la hepatitis B

HBsAg HBcAg
Membranoso Citoplasmático Nuclear Citoplasmático

Fase de inmunotolerancia ++ + + (celdas individuales) ++ -

Fase de aclaramiento inmunológico -/+ + (celdas individuales) + (pocas celdas) +/-

Estados de baja replicación (portadores crónicos) - + + (células agrupadas) - / + (células raras) -

Coinfección HDV / HCV + +/- - -
VHB en estados de inmunodeficiencia ++ +/- ++ +

- , Ausente; +, regalo; HBcAg, antígeno del núcleo de la hepatitis B; HBsAg, antígeno de superfície para la hepatitis B; VHB, virus de la hepatitis B; VHC, virus de la hepatitis C; HDV, virus de la hepatitis D.

La actividad o fibrosis en la biopsia hepática justifica la consideración para iniciar la cuerpos y una amplia evidencia inmunohistoquímica de expresión de
terapia antiviral.15 antígenos virales, pero con una inflamación notablemente escasa.26,27
Todas las pautas recomiendan continuar la terapia en individuos HBeAg Un patrón distintivo de hepatitis en la población de trasplantes se conoce
positivos al menos hasta que alcancen la seroconversión de HBeAg y tengan como hepatitis colestásica fibrosante, inicialmente descrita por Davies et al.
niveles indetectables de ADN del VHB seguido de 12 meses de terapia de En 1991.26-29 Este patrón se caracteriza por colestasis canalicular y celular,
consolidación. Sin embargo, muchos expertos consideran que la seroconversión hinchamiento de hepatocitos y cuerpos acidófilos dispersos con inflamación
de HBeAg no es un criterio de valoración aceptable y recomiendan la terapia hasta parenquimatosa relativamente escasa. Los tractos portales están levemente
que se pierda el HBsAg, especialmente en pacientes con fibrosis avanzada o inflamados a moderadamente y muestran fibrosis periportal, con tejido
cirrosis. Debido a que el aclaramiento de HBsAg es poco común, la mayoría de los fibroso inmaduro que se extiende como hebras perisinusoidales delgadas
pacientes recibirán tratamiento de por vida.23 hacia el acino. En la interfaz, una proliferación de células de tipo ductal da
hipercelularidad a las áreas porta. Las tinciones inmunohistoquímicas
Mutantes virales del virus de la hepatitis B muestran una expresión citoplasmática y membranosa extensa con HBsAg y
Mutaciones de genes precore y core. Las mutaciones de genes precore y HBcAg nuclear y citoplasmático extenso.26,28,29 La combinación de una alta
core están asociadas con una disminución de la producción de HBeAg a expresión del antígeno del VHB, una marcada lesión de los hepatocitos y una
pesar de la producción continua de viriones infecciosos. La mutación más inflamación relativamente pequeña sugiere que el virus en sí mismo puede
común da como resultado un codón de terminación que termina ser citopático en esta situación.26,27,29 La hepatitis colestásica fibrosante se
prematuramente la síntesis de HBeAg.dieciséis Otras mutaciones en el promotor asocia con una tasa alta de replicación viral, con ADN del VHB en suero alto,
del núcleo básico regulan negativamente la síntesis de HBeAg a nivel títulos altos de HBsAg en suero y deterioro rápido.27-29 También se ha
transcripcional.dieciséis Los pacientes infectados con estos mutantes exhiben descrito en la infección por VHB en otros entornos que involucran
HBeAg ausente pero HBsAg positivo, ADN del VHB en suero elevado y inmunosupresión, incluida la infección por el virus de la inmunodeficiencia
transaminasas elevadas. humana (VIH).30 y trasplante de médula ósea.31
Mutaciones de genes de superficie. Las mutaciones genéticas de superficie son
responsables del escape de la vacuna. Aunque los pacientes infectados con estos
mutantes son infecciosos, el HBsAg no es detectable.12 Coinfección con el virus de la hepatitis B y el virus de la
Mutaciones del gen de la polimerasa. Las mutaciones en el sitio inmunodeficiencia humana
catalítico YMDD de la polimerasa reducen significativamente la eficacia de Aproximadamente el 90% de las personas infectadas por el VIH muestran
lamivudina y famciclovir.12,25 A pesar de desarrollar esta mutación, los evidencia de una infección previa por VHB y entre el 5% y el 15% tienen una
pacientes continúan recibiendo algún beneficio de la terapia con lamivudina infección crónica por el VHB.32 En pacientes coinfectados por VIH y VHB, la
porque la variante YMDD del VHB exhibe una capacidad de replicación tasa de eliminación de HBsAg y HBeAg se reduce, en comparación con
reducida y una virulencia reducida.12 La interrupción de lamivudina puede individuos no infectados por VIH.33 Es muy probable que esta tasa de
hacer que el virus mutante vuelva a ser de tipo salvaje, con una eficacia eliminación reducida se deba a un sistema inmunológico debilitado. Sin
renovada de lamivudina.25 embargo, la reacción inmunitaria reducida es potencialmente responsable
de la inflamación relativamente reducida en estos pacientes a pesar de sus
Hepatitis B postrasplante mayores tasas de replicación viral del VHB.33 Aunque hay una inflamación
El VHB infecta con frecuencia los aloinjertos de hígado después del reducida, la infección por VHB es más progresiva en pacientes VIH positivos,
trasplante por VHB y puede conducir a un deterioro de la función del injerto, incluido el desarrollo de cirrosis y sus complicaciones.33 Se ha descrito un
aunque algunos pacientes disfrutan de una excelente función del injerto patrón de hepatitis similar a la hepatitis colestásica fibrosante en pacientes
durante muchos años a pesar de la replicación viral activa.26 El riesgo de con VIH con infección concurrente por VHB.30 La mortalidad relacionada con
reinfección es mayor después del trasplante por infección crónica por VHB el VHB en pacientes con VIH ha aumentado desde la introducción de la
con cirrosis, en comparación con el VHB agudo.27 El patrón de hepatitis en terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), posiblemente debido al
este contexto varía desde evidencia puramente inmunohistoquímica de aumento de la lesión inmunológica del hígado con reconstitución
expresión de antígeno viral sin características histológicas de infección por inmunitaria, a la toxicidad de los fármacos antivirales oa una mayor
HBV, hasta hepatitis aguda y hepatitis crónica con cirrosis.26 La hepatitis esperanza de vida en pacientes con VIH.33 Por el contrario, el uso de agentes
aguda por VHB después del trasplante puede mostrar un marcado globo y antirretrovirales que también tienen actividad contra el VHB puede retrasar
cambios degenerativos en los hepatocitos, acidófilos dispersos la progresión del VHB crónico e incluso resultar en
278 Patología diagnóstica de enfermedades infecciosas
seroconversión, mientras que su interrupción puede causar una enfermedad
hepática significativa debido al resurgimiento de la replicación del VHB.32
Hepatitis C
La hepatitis C afecta a más de 170 millones de personas en todo el
mundo.34
Virología del virus de la hepatitis C
El VHC es un flavivirus de ARN que se caracterizó a fines de la década de
1980.35 Su genoma es un ARN monocatenario positivo con un gran
marco de lectura abierto que codifica una poliproteína de 3011 a 3030
aminoácidos.36 Esta poliproteína se procesa en una serie de proteínas
estructurales y no estructurales. Las proteínas estructurales incluyen la
proteína del núcleo y dos proteínas de la envoltura, E1 y E2.36
Las proteínas no estructurales son p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B,
NS5A y NS5B (ARN polimerasa).34,36
Hay seis genotipos principales y más de 50 subtipos. Sin embargo, el
genoma del VHC es altamente mutagénico y un huésped determinado porta
una mezcla de partículas virales con secuencias estrechamente relacionadas
conocidas como cuasiespecies.36,37 La alta tasa de mutación puede permitir
que el virus escape del sistema inmunológico; los pacientes con infección
crónica albergan cuasiespecies muy diversas, mientras que aquellos que
eliminan la infección tienen una baja diversidad de virus y los pacientes con
hepatitis fulminante tienen el nivel más bajo de diversidad viral.37 Los
genotipos 1, 2 y 3 tienen distribución mundial, pero su prevalencia relativa
varía geográficamente.38 El genotipo 1a es el genotipo predominante en
América del Norte (70%).39 En Japón, el subtipo 1b es responsable de hasta el
73% de las infecciones. Los subtipos 2a y 2b son comunes en América del
Norte, Europa y Japón, mientras que el subtipo 2c es común en el norte de
Italia. El genotipo 3 es endémico en el sudeste asiático y también prevalece
entre los consumidores de drogas intravenosas en Europa y Estados Unidos.
39 El genotipo 4 prevalece en el norte de África y Oriente Medio; el genotipo 5
se limita en gran medida a Sudáfrica; y el genotipo 6 se encuentra en Hong
Kong, Macao y Vietnam.38,39
El genotipo afecta la tasa de evolución a hepatitis crónica, la
gravedad de la enfermedad hepática y la respuesta a la terapia con
interferón (IFN).38 Por ejemplo, el genotipo 1 se asocia con una mala
respuesta a la terapia con IFN, mientras que los genotipos 2 y 3
responden más favorablemente.39 Se ha informado de una asociación
entre el genotipo 1b y un mayor riesgo de desarrollar enfermedad
hepática grave y CHC.39,40
Historia natural del virus de la hepatitis C
El VHC se transmite principalmente por vía parenteral, por ejemplo, mediante el
uso de drogas recreativas, la inyección con jeringas o agujas contaminadas o una
transfusión de sangre.35,41 Aunque se produce transmisión sexual y vertical, son
menos importantes con el VHC que con el VHB. La incidencia del VHC en los
Estados Unidos ha disminuido desde la introducción de programas generalizados
de detección de donantes de sangre y de intercambio de agujas.37 Sin embargo,
desde 2000, ha habido un aumento en el número de casos de VHC agudo que
ocurren en hombres VIH positivos que tienen relaciones sexuales con hombres
(HSH).34
La infección aguda se puede diagnosticar de diversas formas, incluida la
documentación de la seroconversión anti-VHC y la detección del ARN del VHC
en ausencia de anticuerpos contra el VHC.42-44 El tiempo medio de incubación
del VHC es de 6 a 8 semanas.35 Aunque la mayoría (60% a 75%) de los
pacientes afectados no experimentan síntomas cuando están infectados de
forma aguda,35 El VHC agudo todavía representa aproximadamente el 20%
de los casos de hepatitis aguda.41,45 Los síntomas del VHC agudo son
malestar, fatiga, letargo, anorexia, dolor abdominal,
ictericia, hepatoesplenomegalia leve, erupción maculopapular y
artralgia.35 La hepatitis fulminante es rara.
Una minoría de pacientes (aproximadamente del 15% al 50%) eliminan la
infección, pero la mayoría desarrolla hepatitis viral crónica. La aparición
sintomática de la enfermedad y el sexo femenino se asocian con una mayor
probabilidad de eliminación viral después de una infección aguda.45 El diagnóstico
serológico de la infección crónica por VHC se realiza mediante la detección de
anticuerpos contra el VHC, generalmente mediante inmunoensayo enzimático.35
Estos ensayos tienen una sensibilidad del 95% al 99% y pueden detectar
anticuerpos de 6 a 8 semanas después de la exposición. Los métodos basados en
la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) pueden detectar el ARN del VHC de 1
a 3 semanas después de la exposición.35 Los pacientes con infección crónica por
VHC pueden presentar transaminasas normales. Estos pacientes a menudo se
identifican durante la donación de sangre o la detección. La tasa de progresión a
fibrosis o cirrosis es muy baja en este grupo.41 Los pacientes con transaminasas
elevadas pueden sufrir fatiga o síntomas inespecíficos.41
Las manifestaciones extrahepáticas pueden incluir crioglobulinemia
esencial mixta, glomerulonefritis membranosa o membranoproliferativa,
linfoma no Hodgkin, síndrome de Sjögren, liquen plano, enfermedad tiroidea
autoinmune y porfiria cutánea tardía.35,41,46 Un subconjunto de pacientes con
VHC muestra autoanticuerpos similares a los observados en la hepatitis
autoinmune, a saber, anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpo de
músculo liso (SMA), anticuerpo citoplasmático antineutrófilo perinuclear (p-
ANCA) y receptor anti-asialoglicoproteína, aunque a menudo en niveles más
bajos título que se ve típicamente en la hepatitis autoinmune.46 Con menos
frecuencia, se detectan autoanticuerpos microsomales del riñón hepático
(LKM1), aunque los epítopos reconocidos por estos anticuerpos en el VHC
difieren de los de la hepatitis autoinmune tipo 2.46 Los pacientes con
autoanticuerpos tienden a ser mujeres y tienen niveles más altos de
transaminasas.47
Algunos de estos pacientes experimentan una exacerbación durante la
terapia con IFN-α que puede responder a la terapia con esteroides, lo que
sugiere hepatitis autoinmune preexistente o inducción de hepatitis
autoinmune en estos pacientes.
La velocidad a la que la hepatitis C crónica progresa a cirrosis depende
de varios factores. Los factores que aumentan la tasa de progresión incluyen
sexo masculino, edad avanzada en el momento de la infección, mayor
duración de la infección, inmunosupresión (p. Ej., Coinfección por VIH),
coinfección por VHB, consumo de alcohol y obesidad.35 El riesgo de
desarrollar cirrosis es aproximadamente del 20% al 30% después de 10 a 20
años de infección.41 Una vez que se ha desarrollado la cirrosis, el riesgo de
mortalidad relacionada con la enfermedad hepática es de 2% a 5% por año y
el riesgo de desarrollar HCC es de 3% a 5% cada año.41
Histopatología del virus de la hepatitis C
La hepatitis C aguda se caracteriza por inflamación panlobulillar, numerosos
cuerpos acidófilos y desorden lobulillar similar al observado en otras
hepatitis agudas. Un patrón de inflamación sinusoidal puede simular la
hepatitis por el virus de Epstein-Barr (VEB). Los patrones más graves de
hepatitis aguda, como la necrosis en puente o la necrosis panacinar, suelen
estar ausentes. Los tractos portales albergan densos infiltrados
mononucleares, que se asemejan a la infección crónica por VHC (Figura 11.5
). Puede haber una lesión del conducto biliar. Las formas colestásicas de
infección aguda por VHC ocurren raramente, predominantemente en la
población inmunodeprimida.
La infección crónica por VHC se caracteriza por densos agregados de células
mononucleares o folículos en los tractos portales, con hepatitis de interfase leve a
moderada.48 La lesión del conducto biliar puede ser prominente, aunque por lo
general es leve. Los lóbulos muestran cuerpos acidófilos dispersos (cuerpos de
Councilman) o focos de necrosis lítica marcados por un pequeño grupo de células
mononucleares (Figura 11.6).48 Puede observarse prominencia de células de
Kupffer e infiltración linfocítica de sinusoides.18,48 Variable
 CAPÍTULO 11 Infecciones del hígado y las vías biliares 279

A B
• Figura 11.5 Biopsia de hígado en hepatitis C aguda. A, La vista de baja potencia muestra infiltrados de células mononucleares
dentro de los espacios portales, de apariencia similar a la infección crónica por el virus de la hepatitis C. B, La vista a gran aumento de la
región centrolobulillar muestra infiltrados linfocíticos sinusoidales que rodean una vena central.

A B
• Figura 11.6 Biopsia de hígado en hepatitis C crónica. A, La vista de bajo aumento muestra un agregado linfoide denso
dentro de un tramo portal. También es evidente la fibrosis en puente, con infiltrados mononucleares en el tabique.B, La
inflamación lobulillar muestra necrosis lítica a la izquierda con un grupo de células mononucleares que indica un foco de
necrosis de hepatocitos y un cuerpo de Councilman (hepatocito apoptótico) a la derecha; este último es característico de la
infección por el virus de la hepatitis C.

la fibrosis está presente y su extensión a menudo impulsa la
decisión de tratar la infección. Demostración de virus por
inmunohistoquímica49 o hibridación in situ50 Se ha descrito pero no
juega un papel significativo en la evaluación rutinaria de biopsias
hepáticas en hepatitis C.
La esteatosis leve a moderada es característica de la infección crónica por
VHC.48 La esteatosis puede estar relacionada con efectos citopáticos virales
directos en pacientes con genotipo 3, pero con el estado metabólico
subyacente en pacientes con otros genotipos.51,52 La expresión de la proteína
central del VHC produce esteatosis en ratones a través de la toxicidad
mitocondrial y la producción de especies reactivas de oxígeno.51 La gravedad
de la esteatosis se correlaciona con la fibrosis.
En ocasiones, se observan granulomas de tipo sarcoide en muestras
de biopsia hepática de pacientes con VHC. En una serie, el 9,5% de los
granulomas hepáticos se atribuyeron al VHC.53 En otra serie, 5 (10%)
de 52 explantes de hígado para cirrosis relacionada con el VHC tenían
granulomas para los que no se pudo identificar ninguna otra causa.54 En una
serie de biopsias, 14 de 155 biopsias para VHC tenían granulomas, pero la
mitad de ellas podrían atribuirse a otra causa (sarcoidosis, esquistosomiasis,
cirrosis biliar primaria [CBP] o infección por micobacterias).55 En una gran
serie de 542 biopsias para el VHC, solo el 2% tenía granulomas. En esa serie,
la presencia de granulomas predijo una mejor respuesta a la terapia con IFN-
α.56 Otros han descrito granulomas en el VHC después del tratamiento con
IFN-α en pacientes que no respondieron bien al IFN-α.57-59 En resumen,
cuando se encuentra un proceso granulomatoso en un paciente con VHC, se
deben descartar rigurosamente otras causas de granulomas en el hígado
antes de que puedan atribuirse al VHC. Se deben buscar antecedentes de
tratamiento con IFN-α.
Los granulomas en el VHC pueden ocurrir en los tractos portales o en los
lóbulos. Es bien sabido que el VHC puede asociarse con bilis leve.
280 Patología diagnóstica de enfermedades infecciosas
lesión del conducto. Si los granulomas se encuentran en el área portal, su
presencia junto con los conductos biliares lesionados puede simular la CBP.
Puede ser necesaria otra información clínica (p. Ej., Anticuerpo
antimitocondrial [AMA], nivel de fosfatasa alcalina) para distinguir los dos.
Después del tratamiento exitoso de la hepatitis C, la mayoría de los
pacientes experimentan fibrosis estable o reducida y tienen un riesgo
reducido de descompensación hepática y CHC. Sin embargo, curiosamente,
un pequeño porcentaje de pacientes que parecen haber sido tratados con
éxito por el VHC en realidad continúan progresando y aún pueden tener
inflamación en las biopsias hepáticas.60,61 Un factor que podría explicar esta
respuesta variable es que los pacientes con cirrosis temprana tienen más
probabilidades de retroceder que aquellos con cirrosis avanzada. En la
cirrosis avanzada, la deposición extensa de elastina y el aumento de la
reticulación de la matriz extracelular pueden resultar más resistentes a la
degradación.61 Otra teoría que se ha propuesto como posible explicación de
este fenómeno es el concepto de “VHC oculto” en el que ensayos muy
sensibles son capaces de detectar la presencia de virus en plasma, linfocitos
y macrófagos en pacientes con una respuesta viral sostenida confirmada
( SVR).61 Finalmente, las variantes genéticas pueden ser responsables porque
la tasa de regresión de la fibrosis difiere entre diferentes grupos étnicos.61
Los pacientes que no disfrutaron de una buena respuesta a la terapia
tienden a progresar de manera similar a los que no recibieron tratamiento.60
Manejo del virus de la hepatitis C
El manejo del VHC ha cambiado drásticamente en los últimos años.
Desde mediados de la década de 1980 hasta 2014, el pilar del
tratamiento para el VHC crónico fue el IFN. La terapia estándar con IFN
se administró 3 veces por semana y dio como resultado un nivel
fluctuante de ARN del VHC.62 Al unir un resto de polietilenglicol al IFN
(interferón pegilado [peg-IFN]), se hizo posible una sola inyección
semanal. La adición de ribavirina (RBV) al peg-IFN mejoró las tasas de
RVS y se convirtió en el pilar de la terapia.62 Esta combinación logró una
RVS en aproximadamente el 40% al 50% de los pacientes con genotipo
1 y en aproximadamente el 80% de los pacientes con genotipos 2, 3, 5 y
6.63 Un descubrimiento importante durante esta era fue que los
polimorfismos del interleucina-28B (IL-28B)respuesta de predicción
genética a la terapia en pacientes con genotipo 1.62
Entre las personas con genotipo 1, el genotipo no C / C (CT o
TT) se asoció con tasas reducidas de RVS.
Una vez cartografiado el genoma del VHC, fue posible apuntar a los
componentes estructurales del propio virus. Los antivirales
direccionales (DAA) se dirigen a varios pasos en el ciclo de vida del VHC,
incluida la ARN polimerasa dependiente de ARN NS3-NS4A, NS5A y
NS5B.63 En 2011 se aprobaron los primeros AAD, boceprevir y telaprevir,
inhibidores de la proteasa (IP) de NS3-NS4, para el tratamiento del VHC
crónico, en combinación con peg-IFN y RBV.63 Sin embargo, el
entusiasmo inicial por estos agentes se vio empañado por su toxicidad
significativa. Los IP de segunda generación, como el simeprevir, tienen
menos interacciones farmacológicas y efectos secundarios menos
graves, con mayor eficacia contra el genotipo 1.63
Los inhibidores de NS5B incluyen inhibidores de polimerasa de
nucleótido / nucleósido (NPI) e inhibidores de polimerasa de nucleótido /
nucleósido (NNPI). Los NPI se incorporan a la cadena de ARN naciente y
provocan la terminación de la cadena, mientras que los NNPI actúan como
inhibidores alostéricos de la polimerasa.63 Sofosbuvir es el primer NPI NS5B
disponible en los Estados Unidos y se ha convertido en la columna vertebral
de la terapia contra el VHC debido a su alta barrera a la resistencia, actividad
pangenotípica y perfil farmacológico favorable. En 2014 estuvieron
disponibles combinaciones sin IFN que demostraron tener una eficacia
extremadamente alta para lograr una RVS en pacientes con VHC crónico,
incluidos los pacientes considerados difíciles de tratar, como los cirróticos y
aquellos con genotipo 1. Aún así, el genotipo puede seguir siendo
información útil en la decisión de qué combinación usar porque algunos, no
todos, los AAD tienen una actividad constante en todos los genotipos y es
más probable que algunos genotipos alberguen mutaciones de resistencia. A
pesar de la emoción que ha producido el tratamiento del VHC sin IFN, el alto
costo de estos medicamentos y otras barreras de acceso siguen siendo un
desafío para la erradicación del VHC.
Hepatitis C postrasplante
Históricamente, después del trasplante por VHC crónico, la reinfección del
injerto era casi universal, aunque con el advenimiento de una terapia
altamente exitosa, los pacientes serán tratados cada vez más antes del
trasplante para prevenir la reinfección del aloinjerto. Aunque a la mayoría de
los pacientes les va bien a largo plazo, el VHC recurrente puede ser
progresivo y provocar disfunción del injerto. Las características histológicas
de la hepatitis recurrente por VHC progresan desde hepatitis lobulillar aguda
con cuerpos acidófilos dispersos e infiltración linfocítica sinusoidal en la
etapa inicial hasta hepatitis de base portal con agregados linfoides portales
típicos de la infección por VHC en la fase crónica.64,65 Puede resultar en
fibrosis progresiva y cirrosis del injerto. Se ha descrito una forma colestásica
rápidamente progresiva de infección por VHC en la población trasplantada,
similar a la hepatitis colestásica fibrosante descrita con el VHB.66 La hepatitis
colestásica fibrosante secundaria al VHC también se ha descrito en otras
poblaciones de pacientes inmunosuprimidos, como en los pacientes con VIH.
67 y después de un trasplante de corazón o riñón.68-70
Coinfección con el virus de la hepatitis C y el virus de la
inmunodeficiencia humana
En Estados Unidos y Europa, el 33% de las personas infectadas por el VIH
están coinfectadas por el VHC.32 La tasa de eliminación del VHC después de
una infección aguda se reduce en pacientes infectados por el VIH.32 En la
infección crónica, los niveles de ARN del VHC son más altos en pacientes
coinfectados por VIH, la eficacia de la terapia anti-VHC se reduce y la
incidencia de cirrosis y CHC es mayor.25,32,33 En pacientes hemofílicos
infectados por el VHC, la coinfección con el VIH se ha asociado con una
mayor gravedad de la hepatitis y un mayor riesgo de desarrollar cirrosis e
insuficiencia hepática.71,72 Se ha descrito hepatitis colestásica fibrosante
relacionada con el VHC en pacientes con coinfección por VIH.67 Con la
introducción de HAART, la enfermedad hepática relacionada con el VHC se
ha convertido en un factor importante en las hospitalizaciones y la
mortalidad de los pacientes con VIH.33 Los pacientes con VHC tienen más
probabilidades de sufrir hepatotoxicidad relacionada con HAART y de tener
una reconstitución inmunitaria deteriorada.32
Hepatitis D
El HDV (virus delta) es un virus de ARN circular monocatenario defectuoso
que requiere la capa de lipoproteína del VHB para su replicación; por lo
tanto, no se produce una infección por el VHD solo. Se conocen ocho
genotipos; el genotipo 1 es el más común en todo el mundo. Hay dos modos
de infección: coinfección con VHB y superinfección de una infección previa
por VHB. La gravedad de la hepatitis en la coinfección depende de la
virulencia de la infección concomitante por VHB y varía desde hepatitis leve
hasta hepatitis aguda grave con alta mortalidad.73 El resultado habitual es la
recuperación completa y solo el 2% de los pacientes desarrollan una
enfermedad crónica; la resolución produce inmunidad a ambos virus. La
superinfección se presenta como una exacerbación en un paciente con
hepatitis crónica preexistente o como una nueva hepatitis en un portador del
VHB previamente asintomático. En la sobreinfección, la infección crónica se
desarrolla en más del 90% de los casos.73 La infección por HDV inhibe la
replicación del VHB, lo que resulta en

poca o ninguna evidencia de replicación del VHB, con anticuerpos
contra HBeAg y bajo ADN del VHB.73 El tratamiento con IFN-α inhibe la
replicación del HDV, pero la recaída es común.
La infección por HDV puede estar asociada con manifestaciones autoinmunes
en un subconjunto de pacientes. Se detectan autoanticuerpos anti-hígado-riñón
microsomales 3 (LKM3) en el 13% de los pacientes con VHD.46 Sin embargo, un
estudio encontró autoanticuerpos específicos para el hígado (anti-receptor de
asialoglicoproteína) y autoanticuerpos no específicos para un órgano (p. Ej., ANA,
anti-SMA) en el 60,3% y el 22,1% de los pacientes con VHB, respectivamente,
independientemente de la presencia de VHD.74
La patología del VHB y el virus delta es indistinguible de la del VHB solo,
75 excepto que el grado de inflamación y necrosis de los hepatocitos
suele ser más prominente que con el VHB solo. Las muestras de hígado
de un brote entre los indígenas venezolanos mostraron un rango de
gravedad histológica desde esteatosis difusa en gotitas pequeñas con
necrosis focal en las primeras etapas hasta necrosis confluente y, en la
etapa tardía, cirrosis posnecrótica con colapso masivo.76 La
inmunohistoquímica en casos de hepatitis D demuestra antígeno delta
en núcleos de hepatocitos, expresión reducida o ausente de HBcAg,
pero expresión continua de HBsAg.75-77
Hepatitis E
El virus de la hepatitis E (HEV) es un virus de ARN monocatenario de sentido
positivo, sin envoltura, de la familia Hepeviridae. Hay cuatro genotipos: los
genotipos 1 y 2 causan enfermedades humanas en áreas endémicas,
predominantemente en países en desarrollo, mientras que los genotipos 3 y
4 infectan animales y causan infecciones zoonóticas en humanos en áreas no
endémicas. El virus se transmite a través del agua o los alimentos
contaminados con heces, y se han producido epidemias en Asia central y
sudoriental, Oriente Medio y África del Norte.78,79 Por el contrario, el genotipo
3 se ha detectado en cerdos domésticos, jabalíes, ciervos y roedores y puede
transmitirse por la carne porcina.
Muy a menudo, la hepatitis E se presenta como hepatitis aguda que es
clínicamente indistinguible de la hepatitis A, y va desde una infección asintomática
hasta una hepatitis fulminante. La tasa de mortalidad es del 1% al 4% en general,
pero es aproximadamente del 20% entre las mujeres embarazadas.78,79
En individuos inmunocompetentes, no hay progresión a
hepatitis crónica. Aunque la hepatitis E se ha considerado una
A B
• Figura 11.7 Biopsia de hígado en hepatitis E aguda A, Vista de potencia media mostrando linfohistiocítico
infiltrado en sinusoides, desorden lobulillar leve y células mononucleares en tractos porta. B, La vista de alto poder
muestra cuerpos acidófilos ocasionales (centrar), desorden lobulillar leve, pequeñas gotas de grasa en algunos
hepatocitos e inflamación linfohistioquística.
CAPÍTULO 11 Infecciones del hígado y las vías biliares 281
enfermedad restringida en gran medida a países subdesarrollados con
climas cálidos, se está reconociendo cada vez más en los países
industrializados; de hecho, un pequeño porcentaje de los presuntos
casos de hepatitis farmacológica puede ser hepatitis E aguda.80 Entre
400 pacientes con hepatitis aguda en Montenegro, se demostró que el
6% tenía VHE por la presencia de IgM anti-VHE.81
En pacientes inmunodeprimidos, se ha descrito una infección crónica por
VHE con viremia prolongada. La infección crónica por VHE ocurre
principalmente en la población de trasplantes de órganos sólidos,82,83 pero se
describen casos raros en personas VIH positivas.84 El VHE crónico podría
explicar algunos casos de hepatitis crónica inexplicable en aloinjertos de
hígado que, en algunos pacientes, conduce a cirrosis, que a veces requiere
un nuevo trasplante.85 Los factores que predisponen al VHE crónico incluyen
el trasplante de hígado (en relación con el trasplante de riñón) y la
inmunosupresión de tacrolimus en lugar de ciclosporina A.82 La mayoría de
los pacientes finalmente eliminan el virus, generalmente debido a una
inmunosupresión reducida, aunque el tratamiento con RBV y peg-IFN puede
ser beneficioso en algunos pacientes.
El diagnóstico serológico de la infección por HEV se ve obstaculizado por
la alta prevalencia de anti-HEV en la población general y una alta tasa de
falsos negativos en individuos inmunodeprimidos. La prevalencia de anti-
HEV oscila entre el 6% y el 53% de la población, según la región encuestada.
Por ejemplo, en una encuesta nacional de donantes de sangre en Francia, el
22,4% de la población tenía IgG para HEV y el 1% de la población tenía IgM
para HEV.86 Las áreas de mayor prevalencia de IgG correspondieron a las
áreas de mayor consumo de carne de cerdo, salchicha de hígado de cerdo
cruda, carne de caza, despojos y ostras. En los Estados Unidos, la tasa de
seroprevalencia entre 1988 y 1994 fue del 21%, y la probabilidad de
exposición aumenta con la edad.87 Se requiere la presencia de IgM anti-HEV
para hacer el diagnóstico de infección aguda, pero es posible que no se
disponga de pruebas específicas en todas las ubicaciones geográficas. Un
título de IgG anti-HEV en aumento puede proporcionar evidencia de
infección, y la PCR para el ARN del HEV proporciona evidencia de apoyo
adicional.
La histopatología del VHE agudo es similar al VHA en que generalmente
produce hepatitis aguda clásica (Figura 11.7). Se ha descrito que los casos de
regiones endémicas tienen degeneración en globo de los hepatocitos,
cuerpos apoptóticos, formación de pseudorosetas de hepatocitos, esteatosis
y células plasmáticas portales.88 Los casos de
282 Patología diagnóstica de enfermedades infecciosas
La hepatitis autóctona por VHE por genotipo 3 muestra inflamación
acinar y portal con linfocitos, células plasmáticas y polimorfos, con
igual número de eosinófilos y neutrófilos. También se describen
colangitis neutrofílica o linfocítica, colestasis, desorden lobulillar
con degeneración en globo, rosetas de hepatocitos, edema
perivenular, necrosis confluente, anisonucleosis y agregados de
células de Kupffer.89,90 En los pacientes trasplantados, las biopsias
pueden mostrar hepatitis leve portal y lobulillar con cuerpos
acidófilos, progresión a hepatitis crónica portal y fibrosis variable,
incluida la cirrosis.83,85
Virus George Barker tipo C (hepatitis G)
Durante la investigación de la causa de la hepatitis no A y no B, se
descubrió un virus que inicialmente se clasificó como hepatitis G pero
que ahora se considera no patógeno. En 1966, un cirujano, George
Barker (GB), se enfermó de hepatitis aguda y su sangre se utilizó para
infectar a los titíes, que desarrollaron hepatitis. El suero de estos
animales se utilizó para infectar a otros primates. Finalmente, se
descubrieron dos virus en este grupo de primates y se denominaron
virus GB A (GBV-A) y virus GB B (GBV-B), en honor al cirujano.91,92
Los intentos de aislar estos virus de humanos fracasaron, pero se aisló
un virus relacionado, el virus GB C (GBV-C) del material del paciente.91
Mientras tanto, investigadores independientes descubrieron un nuevo virus
que clasificaron como hepatitis G, y pronto se descubrió que el GBV-C y la
hepatitis G eran genéticamente idénticos.91 Al igual que el VHC, la VG se
clasifica como miembros de la familia Flaviviridae..92
La mayoría de las personas inmunocompetentes eliminan el virus en
aproximadamente 2 años, aunque algunos pacientes tienen viremia
persistente. El aclaramiento del virus está asociado con la producción de
anticuerpos contra la glicoproteína E2 de la envoltura. La infección por GBV-
C es mundial y común. Entre el 1 y el 4% de los donantes de sangre son
virémicos en el momento de la donación y otro 13% tiene anticuerpos.93
Entre los hombres homosexuales VIH positivos, aproximadamente el 85%
son virémicos o tienen anticuerpos que indican una infección previa,93
evidencia de transmisión sexual. Las prostitutas también tienen una alta
prevalencia. Otros métodos de transmisión son la transfusión y la
transmisión materna.91
Debido a que el GBV-C se encontró en pacientes con hepatitis y en
riesgo de desarrollar hepatitis parenteral, inicialmente se pensó que era
un virus hepatotrópico responsable de algunos casos de hepatitis
relacionada con transfusiones, hepatitis aguda o hepatitis crónica. Sin
embargo, el virus es en realidad linfotrópico, no hepatotrópico, y no se
ha identificado una asociación convincente entre el virus y la
enfermedad humana.92 Por lo tanto, actualmente se cree que el virus no
es patógeno.
Virus de Epstein Barr
El hígado está involucrado en más del 90% de los casos de mononucleosis
infecciosa, que es causada por la infección por VEB; la hepatomegalia está
presente en 10 a 15% de los casos, esplenomegalia en 50% e ictericia en solo
5%. Muy a menudo, las manifestaciones hepáticas de la infección por EBV
consisten en aumentos autolimitados de las transaminasas hepáticas. En
raras ocasiones, la hepatitis por VEB tiene consecuencias más graves, como
la inducción de hepatitis autoinmune,94 hepatitis grave con ictericia,95,96 o
insuficiencia hepática.97-99
La biopsia hepática muestra infiltrados portal y periportal de linfocitos
pequeños y grandes, con células inmunoblásticas más grandes ocasionales que se
asemejan a las células de Reed-Sternberg de la enfermedad de Hodgkin. Un rasgo
característico es la infiltración sinusoidal por estos mismos linfocitos, que crea una
apariencia de cuentas (Figura 11.8).100 Conducto biliar
la lesión puede ser sutil.95 El abombamiento de las células hepáticas no es
prominente, aunque se observan de manera variable la regeneración de los
hepatocitos, la colestasis canalicular y la hiperplasia de las células de Kupffer. Las
áreas de necrosis pueden estar infiltradas por colecciones de células
mononucleares, creando una apariencia granulomatosa. Aunque estos histiocitos
no suelen formar granulomas epitelioides verdaderos, los granulomas no
necrotizantes bien desarrollados101 y se han notificado granulomas en anillo de
fibrina en pacientes con hepatitis por VEB.102 En casos mortales, se ha observado
necrosis lobulillar submasiva.97
La detección de EBV se realiza mediante hibridación in situ para ARN
codificado por EBV (EBER) o mediante PCR para ADN de EBV.103 La
inmunohistoquímica para la proteína de la membrana latente del VEB no ha
demostrado ser un método fiable para detectar el VEB en la hepatitis por VEB.
Citomegalovirus
En los recién nacidos, la infección por citomegalovirus (CMV) se ha asociado
con hepatitis neonatal o colestasis neonatal, aunque es difícil establecer un
diagnóstico serológico en estos casos debido a la transferencia materna de
anticuerpos y la producción deficiente de IgM en los recién nacidos.104 Varios
estudios han encontrado ADN de CMV en el suero o tejido hepático de recién
nacidos con disfunción hepática o colestasis.104,105 La histología en estos casos
puede parecerse a la atresia biliar extrahepática, con expansión portal,
proliferación de los conductos biliares y estasis biliar. Los casos mortales
pueden mostrar necrosis generalizada de hepatocitos, desorden lobulillar
con pseudorosetas, transformación de células gigantes de los hepatocitos y
metaplasia ductular de los hepatocitos.106
Se han descrito cuerpos de inclusión citomegálicos en hepatocitos, células
endoteliales y epitelio de las vías biliares.106 Sin embargo, las inclusiones
pueden estar ausentes en la evaluación histológica de rutina y la
inmunohistoquímica o la hibridación in situ pueden ser útiles, aunque su
utilidad en esta población no se ha estudiado formalmente.105 El CMV
también se ha implicado en la atresia biliar extrahepática, según estudios
que demuestran ADN de CMV en tejido hepático, evidencia serológica de
infección por CMV o urocultivos positivos en un subconjunto de lactantes con
atresia biliar.107-109 Las inclusiones no se han descrito mediante evaluación
histológica.108 Aunque intrigante, la posible asociación entre la atresia biliar y
CMV puede llevar a un retraso en el diagnóstico de atresia biliar cuando se
encuentra que un niño que presenta colestasis tiene evidencia clínica de
infección por CMV.107,108 La evidencia clínica de infección por CMV no debe
excluir la evaluación de otras causas de colestasis, particularmente atresia
biliar, que requiere una intervención quirúrgica temprana.
En los adultos, la infección por CMV es clínicamente leve y autolimitada;
El CMV representa el 8% de los casos de síndrome similar a la mononucleosis
infecciosa con afectación hepática. Se han notificado casos raros de necrosis
hepática masiva, por lo general en hospedadores inmunodeprimidos. En
hospedadores inmunocompetentes, la infección por CMV puede dar lugar a
un cuadro histológico prácticamente idéntico al de la hepatitis por EBV, con
formación de perlas sinusoidales, linfocitos atípicos dentro de los sinusoides,
infiltrados linfocíticos en los tractos portales y áreas de necrosis con
agregados de células de Kupffer que dan como resultado un aspecto
granulomatoso.110,111 La infección por CMV rara vez se asocia con granulomas
no necrotizantes bien formados112 o granulomas de anillo de fibrina.113 En
pacientes inmunodeprimidos, se pueden encontrar inclusiones virales en
hepatocitos, células endoteliales, células de Kupffer y epitelio del conducto (
Figura 11.9). Las células infectadas por virus muestran una gran inclusión
nuclear anfófila rodeada por un halo, conocida como inclusión nuclear en
forma de "ojo de búho", e inclusiones citoplasmáticas de grano grueso. Las
inclusiones pueden estar aisladas o pueden desencadenar una reacción
inflamatoria que puede ser granulomatosa o neutrofílica, siendo esta última
especialmente común en pacientes trasplantados.110 De hecho, un
 CAPÍTULO 11 Infecciones del hígado y las vías biliares 283

A B

C
• Figura 11.8 Biopsia de hígado en la infección por virus de Epstein-Barr. A, Un tracto portal muestra un leve mononuclear
infiltrado, y los lóbulos muestran infiltración de sinusoides por células mononucleares. B, El gran aumento muestra
una infiltración linfocítica sinusoidal prominente sin necrosis de hepatocitos. C, La hibridación in situ para el ARN
codificado por el virus de Epstein-Barr muestra tinción nuclear de un solo linfocito infectado (flecha).

El patrón de “hepatitis focal diseminada” con pequeños focos inflamatorios

en los lóbulos compuestos por neutrófilos o células mononucleares debe
impulsar la exclusión de CMV en pacientes trasplantados mediante la
búsqueda de inclusiones o inmunohistoquímica.114 En pacientes VIH
positivos, la afectación de las vías biliares puede provocar colangitis
esclerosante (colangiopatía asociada al VIH). Las tinciones
inmunohistoquímicas para CMV pueden resaltar las células con inclusiones,
incluidas las inclusiones atípicas, y pueden teñir los hepatocitos infectados
que no son reconocibles como células infectadas en las tinciones de rutina,
aumentando la sensibilidad para el diagnóstico de hepatitis por CMV.

Virus herpes simplex

• Figura 11.9 Hepatitis por citomegalovirus (CMV), que demuestra un CMV
inclusión en un hepatocito asociado con unas pocas células inflamatorias mononucleares.
La viremia por virus del herpes simple (HSV) puede resultar en afectación
visceral, que afecta principalmente al esófago, los pulmones y el hígado. La
afectación hepática ocurre principalmente en recién nacidos, pacientes
embarazadas y pacientes inmunodeprimidos, aunque los adultos
inmunocompetentes rara vez se ven afectados también.115,116 La diseminación
generalmente ocurre en la infección primaria (particularmente si el paciente
es inmunocompetente) pero también se ha descrito en la reactivación.117 En
los niños, la desnutrición proteicocalórica severa y el sarampión
284 Patología diagnóstica de enfermedades infecciosas
A B
• Figura 11.10 Infección por el virus del herpes simple. A, El hígado muestra regiones necróticas sin inflamación.
respuesta matory. B, Los hepatocitos en el borde de las regiones necróticas muestran inclusiones nucleares vidriosas y
multinucleación, compatible con la infección por el virus del herpes simple.
estado predispone a la infección diseminada por VHS.117 Las úlceras orales y las
lesiones cutáneas pueden estar presentes o no. La hepatitis por HSV es
rápidamente letal y requiere un reconocimiento temprano y la institución de una
terapia antiviral para mejorar el resultado.
La hepatitis por HSV se caracteriza por una necrosis coagulativa no zonal
en parches con una respuesta inflamatoria mínima o ausente (Higo.
11.10). Puede haber cambios grasos de leves a graves.117 Se pueden
encontrar inclusiones intranucleares de dos tipos en los hepatocitos en el
borde de los focos necróticos, y las células infectadas por virus a menudo
son multinucleadas.115,116 Las inclusiones Cowdry tipo A son grandes
inclusiones intranucleares eosinofílicas rodeadas por un halo, mientras que
las inclusiones tipo B reemplazan todo el núcleo con una apariencia basófila
de vidrio esmerilado. La inmunohistoquímica para los antígenos del herpes
tipo I y tipo II destaca las inclusiones nucleares y es frecuente la
superposición entre los dos anticuerpos.115,116
El tratamiento con fármacos antivirales antes de que se obtenga la
biopsia puede resultar en una muestra de biopsia con necrosis extensa pero
sin inclusiones diagnósticas.116 El principal diferencial es la infección por el
virus de la varicela zóster (VZV) y la infección por adenovirus, los cuales
tienen una apariencia histológica similar; Puede ser necesario tinción
inmunohistoquímica o PCR para distinguir estas infecciones. Los estudios
serológicos de HSV no son útiles para establecer el diagnóstico, pero los
cultivos virológicos pueden ser positivos.
Virus de la varicela zoster
En raras ocasiones, el exantema del VZV puede ir acompañado de
manifestaciones no cutáneas potencialmente mortales, como encefalitis,
neumonitis, miocarditis y hepatitis, especialmente en pacientes
inmunodeprimidos, recién nacidos y adultos. Prácticamente siempre se
observa diseminación en la infección primaria, aunque la diseminación en la
reactivación puede ocurrir en el paciente inmunodeprimido.117
La infección primaria en adultos inmunocompetentes puede causar hepatitis
aguda grave y, en raras ocasiones, insuficiencia hepática fulminante. Los
pacientes trasplantados y los pacientes inmunodeprimidos tienen un mayor
riesgo de sufrir una hepatitis fulminante mortal. En los niños, la fase de
convalecencia puede asociarse con el síndrome de Reye (esteatosis
microvesicular, hiperamonemia, coagulopatía y edema cerebral), sobre todo
si se ha administrado aspirina.
La serología es de poca utilidad, especialmente en el paciente
inmunodeprimido. El aspecto en la biopsia hepática se asemeja al HSV. La
inmunohistoquímica puede confirmar la presencia de un virus del herpes,
pero, dependiendo del anticuerpo, es posible que no distinga cuál. La PCR
puede ser necesaria para distinguir la infección por VHS de VZV.
Adenovirus
Aunque la infección por adenovirus generalmente se restringe al tracto
respiratorio superior y a las conjuntivas en el hospedador normal, la
infección diseminada puede ocurrir en pacientes inmunodeficientes, en
particular receptores de trasplante de hígado, receptores de trasplante de
médula ósea y pacientes que reciben quimioterapia.118 El sesenta y cuatro
por ciento de los casos en la literatura ocurrieron en pacientes menores de
18 años.118 Las biopsias hepáticas o los hígados post mortem en pacientes
con hepatitis por adenovirus han mostrado necrosis generalizada con poca
inflamación, esteatosis leve e inclusiones virales con una apariencia
manchada de color azul violeta oscuro (Figura 11.11).118-120 La
inmunohistoquímica, la hibridación in situ, la microscopía electrónica, la PCR
o el cultivo viral pueden ser útiles para confirmar el diagnóstico.118,120
Parvovirus B19
El parvovirus B19 produce varias manifestaciones clínicas, incluido el eritema
infeccioso (quinta enfermedad) en los niños; hidropesía fetal; artritis
asociada con infección aguda en adultos; varios trastornos hematológicos (p.
ej., leucopenia, trombocitopenia, crisis aplásica transitoria); y, en raras
ocasiones, afectación de otros órganos, incluidas enfermedades
neurológicas, cardíacas, hepáticas y vasculares.
El papel de la infección por parvovirus B19 en la hepatitis aguda o
fulminante es controvertido. Varios informes plantean la posibilidad de que
el parvovirus B19 pueda causar hepatitis aguda, hepatitis fulminante o
insuficiencia hepática fulminante. Estos casos describen varias líneas de
evidencia que implican al parvovirus B19, incluida la presencia de ADN de
parvovirus B19 en el hígado de pacientes con insuficiencia hepática
fulminante, la presencia de ADN de parvovirus B19 en tejido hepático o
suero de pacientes con hepatitis aguda o fulminante, y la presencia de IgM
contra parvovirus B19 en suero en pacientes con hepatitis aguda.121-126 En
pacientes con insuficiencia hepática fulminante,123

A B
• Figura 11.11 Hepatitis por adenovirus. A, La vista de bajo aumento muestra varias regiones de necrosis sin una
reacción inflamatoria. B, La vista a gran aumento muestra hepatocitos con inclusiones nucleares borrosas similares a las
inclusiones de Cowdry tipo A del virus del herpes simple.
El ADN del parvovirus B19 se encontró en el tejido hepático en cuatro de seis
pacientes con anemia aplásica asociada y en dos de cuatro pacientes sin anemia
aplásica, pero no en seis pacientes con causas conocidas de insuficiencia hepática
aguda. Estudios de histología en estos y otros125 los casos mostraron una variedad
de lesiones, desde hepatitis lobulillar leve hasta necrosis hepática masiva o
submasiva y colapso sin infiltrados inflamatorios o con pequeños agregados de
linfocitos. Las inclusiones virales no se ven en los portaobjetos teñidos de forma
rutinaria, pero el antígeno VP1 del parvovirus (una proteína estructural producida
por el virus) se detectó mediante inmunohistoquímica en un informe de caso.125
Por el contrario, otros investigadores no encontraron ADN de parvovirus B19
mediante PCR en 33 casos de insuficiencia hepática aguda criptogénica, pero
detectaron ADN de parvovirus B19 en varios pacientes con causas conocidas de
insuficiencia hepática aguda.127
En ese estudio, varios pacientes tuvieron un título bajo de positividad de IgM sin
positividad confirmatoria de PCR. En otro estudio, el ADN del parvovirus B19 se
encontró con una frecuencia similar en pacientes con hepatitis fulminante y con
hepatitis B o C.128 Además, las transcripciones de ARN no pudieron detectarse en
ninguna de las muestras de tejido hepático, lo que argumenta en contra de la
replicación viral activa.120 Estos estudios sugieren que los niveles bajos de
positividad de la PCR pueden reflejar una infección remota y plantean
interrogantes sobre el papel del parvovirus B19 en la hepatitis aguda y la
insuficiencia hepática aguda.
El papel del parvovirus B19 en la hepatitis crónica es igualmente
controvertido. Aunque se han notificado casos de hepatitis crónica
secundaria a parvovirus B19,129 Los estudios han demostrado que el ADN del
parvovirus B19 puede persistir en el tejido hepático durante períodos
prolongados.130,131 No se sabe si la coinfección con parvovirus B19 empeora el
pronóstico de los pacientes con hepatitis B o hepatitis C. Algunos estudios
encontraron que los pacientes coinfectados tienen una enfermedad más
grave, pero la mayoría de los estudios no corroboran ese hallazgo.131-133
Rubéola (sarampión alemán)
Se ha informado de hepatitis aguda en adultos que contraen rubéola. La
morfología muestra degeneración en globo de los hepatocitos, necrosis
focal de los hepatocitos e infiltración de células mononucleares, similar a la
hepatitis aguda clásica.134,135 Además, se ha notificado un caso de
insuficiencia hepática fulminante mortal con transformación de hepatocitos
en células gigantes en un niño.136
CAPÍTULO 11 Infecciones del hígado y las vías biliares 285
Rubeola (Sarampión)
El sarampión es una enfermedad contagiosa, aguda y febril que afecta
predominantemente a los niños y causa una erupción maculopapular,
manchas de Koplik, tos, conjuntivitis, fiebre y linfadenopatía. El virus
ingresa al cuerpo a través de los pulmones o las conjuntivas, se replica
en estos sitios y luego se transporta al sistema reticuloendotelial,
donde se produce una mayor replicación y proliferación linfoide. La
elevación transitoria de las transaminasas no es infrecuente en el
sarampión.137 En un caso informado, la biopsia hepática demostró
colangitis aguda, inflamación periportal con linfocitos, eosinófilos y
neutrófilos, necrosis de hepatocitos periportal, degeneración en globo y
colestasis y células gigantes multinucleadas (Figura 11.12). En la
autopsia, se observaron inclusiones virales en los hepatocitos.138
Síndrome respiratorio agudo severo Coronavirus
En 2003, se descubrió que un nuevo coronavirus era el agente causante
del síndrome respiratorio agudo severo (SARS), una neumonía atípica
que puede progresar rápidamente a síndrome de dificultad respiratoria
aguda. La insuficiencia hepática es común en estos pacientes, con
transaminasas elevadas en aproximadamente el 60% de los casos. La
histología hepática muestra hepatitis lobulillar con cuerpos acidófilos
ocasionales, células de Kupffer prominentes, mayor número de mitosis
de hepatocitos, degeneración en globo focal leve e inflamación leve del
tracto portal.139
Virus de inmunodeficiencia humana
El VIH está asociado con la enfermedad hepática de varias formas. Durante
la seroconversión, una pequeña proporción de pacientes puede
experimentar hepatitis con elevaciones de transaminasas, aunque no se ha
descrito la histología de esta hepatitis.140,141 Infecciones oportunistas como
CMV, Histoplasma capsulatum, Mycobacterium avium-intracellulare
complejo (MAC), y Pneumocystis jirovecipuede infectar el hígado. El VIH
también puede aumentar el riesgo de progresión de patógenos no
oportunistas, comoTuberculosis micobacteriana, VHB o VHC (ver discusiones
anteriores). Pacientes con adquiridos
286 Patología diagnóstica de enfermedades infecciosas
A B
• Figura 11.12 Biopsia de hígado en un paciente con hepatitis por sarampión. A, Los tractos portales muestran inflamación,
colangitis con lesión de las vías biliares, pérdida de hepatocitos periportal y degeneración en globo. B, Los lóbulos
muestran degeneración dilatada de hepatocitos generalizada, colestasis y hepatocitos multinucleados.
El síndrome de inmunodeficiencia (SIDA) puede desarrollar reacciones
inusuales a ciertos patógenos, como la angiomatosis epitelioide bacilar
secundaria a Bartonella henselae o Bartonella quintanainfección
(discutida más adelante).142,143
Los granulomas son un hallazgo común en la biopsia de hígado de pacientes
con infección por VIH. Las causas más comunes sonM. tuberculosis, MAC,
Histoplasma, Candida, CMV y Cryptococcus.144 En algunos de estos pacientes, la
respuesta granulomatosa está poco desarrollada y se compone de agregados
sueltos de histiocitos, pero las tinciones con plata o ácido-resistentes muestran
numerosos microorganismos. Por lo tanto, las tinciones ácido-resistentes y de
plata deben realizarse de forma rutinaria en muestras de biopsia de pacientes con
VIH / SIDA.
La colangiopatía relacionada con el SIDA es un síndrome que se
manifiesta con dolor abdominal en el cuadrante superior derecho,
fiebre y elevaciones marcadas de la fosfatasa alcalina sérica. En la
colangiografía, la vía biliar muestra estenosis e irregularidades
indistinguibles de las de la colangitis esclerosante primaria (CEP). Varios
patógenos oportunistas han estado implicados en este trastorno,
incluidosCryptosporidium, CMV y microsporidios (Enterocytozoon
bieneusi).145-150 En una minoría significativa de casos, no existe un
patógeno identificable; No está claro si estos casos se deben a
patógenos desconocidos, infección oculta, inmunidad alterada,
infiltración directa de la mucosa del conducto biliar por el VIH o CEP que
ocurre de manera coincidente en pacientes con SIDA.149,150
El hígado puede verse afectado por neoplasias asociadas al VIH, como el
linfoma o el sarcoma de Kaposi.151 Este último es causado por otro virus, el
virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV), también conocido
como virus del herpes humano 8 (HHV-8). Finalmente, la reconstitución
inmune con HAART puede precipitar hepatitis autoinmune.152
Fiebre amarilla
La fiebre amarilla es una fiebre hemorrágica viral que puede variar de
subclínica a rápidamente mortal. Es transmitido por elAedes mosquito. Los
síntomas clásicos incluyen fiebre repentina, escalofríos y dolor de cabeza. La
ictericia y las manifestaciones hemorrágicas presagian un mal pronóstico. El
patrón de lesión se describe con frecuencia como zona media y, a veces,
centrolobulillar.153-156 Otros describen una lesión panlobulillar con solo un
collar (de una o dos células de espesor) de hepatocitos conservados
alrededor de las venas centrales y los tractos porta.157
Los hallazgos clave son necrosis con numerosos hepatocitos apoptóticos
(cuerpos de Councilman), esteatosis microvesicular y ausencia de
inflamación (Figura 11.13).153-156 Las inclusiones intranucleares eosinofílicas,
cuerpos de Torres, rara vez se ven en humanos.157 Los ensayos de
inmunoperoxidasa no están ampliamente disponibles, pero el diagnóstico
puede confirmarse serológicamente. El diagnóstico diferencial incluye otras
fiebres hemorrágicas virales, como el dengue y la fiebre del Valle del Rift.
Dengue
El virus del dengue, miembro de la familia Flaviviridae, también es
transmitido por Aedes mosquito. La infección por el virus del dengue es una
de las enfermedades transmitidas por mosquitos más importantes del
mundo, y el resurgimiento de esta enfermedad en las últimas décadas
puede estar relacionado con el crecimiento de la población humana, la
gestión inadecuada de las aguas residuales, la falta de programas eficaces
de erradicación de mosquitos y la aparición de cepas más virulentas.158 Hay
cuatro serotipos del virus del dengue y la infección con un serotipo confiere
inmunidad protectora futura solo contra ese serotipo. La infección con un
segundo serotipo puede resultar en una intensificación de la enfermedad
dependiente de anticuerpos con formación de inmunocomplejos.158
Las manifestaciones clínicas van desde infecciones asintomáticas hasta
infecciones graves conocidas como fiebre del dengue, fiebre hemorrágica del
dengue o síndrome de choque por dengue. La fiebre del dengue se manifiesta
como fiebre alta, dolor de cabeza intenso, artralgias, mialgias y, a veces, erupción
cutánea. Los pacientes con dengue hemorrágico sufren fenómenos hemorrágicos
e insuficiencia circulatoria. El choque por dengue es causado por una pérdida
grave de plasma y se manifiesta como cianosis, hipotensión y encefalopatía.158 La
gravedad de la afectación hepática es análoga a la gravedad de la infección por
dengue. Los serotipos 3 y 4 están asociados con una enfermedad hepática más
grave.158 La insuficiencia hepática aguda puede desarrollarse en una mediana de
7,5 días después del inicio de la fiebre.159 los
el pronóstico varía; los niños pueden tener una mortalidad más alta que los
adultos.159-161
La histología se caracteriza por necrosis, con cuerpos de Councilman que
involucran la región centrolobulillar o, como en la fiebre amarilla, la zona 2,
aunque en la mayoría de los casos el grado de necrosis no es tan severo
como en la fiebre amarilla (Figura 11.14).156,157 Otras características incluyen
hemorragia, edema, macrófagos en sinusoides y plaquetas en