Goldstein, R. Z., & Volkow, N. D. (2002).

Drug addiction and its underlying

neurobiological basis: neuroimaging evidence for the involvement of the
frontal cortex. American Journal of Psychiatry, 159(10), 1642-1652.

 Años atrás se creía que la en la adicción predominaban proceso mediados por circuitos
límbicos solamente, pero gracias a estudios de neuroimágen se han dado cuenta que
participan estructuras como la corteza prefrontal.
 Muchos estudios se han enfocado solamente en el papel de la dopamina (que se
aumenta en las regiones límbicas y es crucial para el refuerzo). Sin embargo, El
aumento de DA en zonas límbicas es insuficiente para explicar el proceso de adicción
porque las drogas de abuso aumentan la DA en sujetos adictos Y no adictos.
 El papel de la DA está mediado por cambios funcionales y estructurales de estructuras
como la CPF.
 Hay modelos preclínicos que muestran que AA de cocaína genera cambios
morfológicos en las dendritas y espinas dendríticas en el CPF y NA.
 En humanos adictos, los procesos prefrontales arriba-abajo se reducen, promoviendo
conductas que normalmente se dan bajo monitoreo y reacciones simuladoras de estrés
en donde el control inhibitorio está suspendido y conductas dirigidas por el estimulo se
acentúan. Estas funciones de supervisión recaen en parte en la CPF, mostrando así su
importancia en la motivación, cognición y auto-monitoreo en adicciones.
 Las autoras proponen que los estados motivacionales claves en la adicción a las drogas
son los procesos de perdida de conductas auto-dirigidas voluntarias a conductas
automáticas dirigidas sensorialmente y a la atribución de saliencia primaria a la droga
de abuso a la expensa de otros estímulos recompensantes disponibles
 Estos estados están primero evocados por la presencia de la droga o claves
condicionadas pero después se vuelven crónicas dando pie a la recaida, bingeing,
abstinencia y craving.
 Esto los lleva a conceptualizar la adicción como UN SINDROME DE Impaired Response
Inhibition and Salience Attribution (IRISA).

Síndrome IRISA de adicción a las drogas

1. Intoxicación: Administración a corto plazo de las drogas. Hay más concentración extra
celular de DA en regiones límbicas (NAcc) y frontales.
2. Craving: El craving se asocia a la respuesta aprendida que vincula la droga y el ambiente
a una experiencia placentera o intensa. Las estructuras involucradas pueden ser la
amígdala, hipocampo, y hay activación del circuito talamo-orbitofrontal y el
cingulado anterior.
3. Administración compulsiva: La administración compulsiva ocurre incluso cuando la AA
de la droga ya no resulta placentera o hay efectos físicos adversos. La perdida de
control y el bingeing se asocian con los circuitos DA, Serotoninérgico y GLU e involucra
la activación del circuito talamo-orbitofrontal y el giro cingulado anterior.
4. Abstinencia: La abstinencia resulta en disforia, anhedonia e irritabilidad que
contribuyen a la recaida. Esto involucra disrupción en los circuitos corticales frontales y
 neurotransmisores que incluyen DA, serotonina y el factor de liberación de
corticotropina.

Papel de la CPF
1. Intoxicación:
 Pocos estudios han medido la actividad cerebral durante la intoxicación. Estos han
mostrado menor metabolismo de glucosa en el cerebro (y CPF) durante la intoxicación
con cocaína, morfina o alcohol. La intoxicación con marihuana está asociada con niveles
más altos de metabolismo de glucosa en CPF, corteza orbitofrontal y estriado en
abusadores de marihuana (27-31)
 Estudios que muestran los efectos a corto plazo de la administración de drogas en el
flujo sanguíneo en el cerebro (CBF) han reportado mayores niveles de CBF en la corteza
prefrontal la intoxicación con nicotina, marihuana y alcohol (32-36)
 Estudios de mapeo durante la intoxicación con fMRI midiendo BOLD reportaron la
activación del CPF y ACC en la intoxicación de cocaína. Con nicotina también coincidían
con la experiencia subjetiva de rush y high.
Regiones prefrontales y cingulado anterior están involucrados en el proceso de
intoxicación y su respuesta a las drogas se relaciona en parte a experiencias con drogas
previas.

2. Craving y Bingeing:
 La administración aguda de drogas no es necesaria para la activación de la CPF en
individuos que han consumido antes la droga ya que gracias a esa exposición, solo con
el craving es suficiente para activar circuitos frontolimbicos.
 Estudios de neuroimágen en abusadores de cocaína han mostrado mayores niveles de
activación cerebral (CBF, metabolismo de glucosa o BOLD) en áreas frontolimbicas
(principalmente CPF y cingulado anterior) (40-44)
 En los 5 estudios se dieron cuenta de la importancia de la experiencia previa a las
drogas.
 El craving puede estar asociado a los aspectos emocionales de experiencias previas y
puede involucrar la anticipación de una recompensa futura asociada a las drogas.
 La experiencia de la droga puede estar relacionada más con activaciones circunscritas
que con la fase de anticipación. Hay evidencia de una disociación de la anticipación y la
experiencia sensorial real.
 Entre más alto el metabolismo de glucosa, mayor es el craving.

3. Abstinencia:
 Estudios que demuestran flujo sanguíneo cerebral anormal en la CPF en distintos
adictos (a alcohol o cocaína) después de un periodo de abstinencia.
 Se vieron anormalidades persistentes en el cingulado anterior después de la
desintoxicación alcohólica.
 Rol importante de la serotonina y la dopamina.
 Menor activación DA en el hipometabolismo frontal en la adicción a las drogas.
Síndrome IRISA y circuitos dopaminérgicos
 Circuito DA mesolímbico: NAcc, amígdala e hipocampo. Asociado a efectos agudos del
refuerzo y las respuestas condicionadas asociadas al craving. Cambios emocionales y
motivacionales en la abstinencia.
 Circuito DA mesocortical: CPF, Corteza orbitofrontal y anterior cingulado. Experiencia
consciente de la intoxicación por drogas, la saliencia del incentivo de la droga,
expectativa de la droga y consumo compulsivo.
 Los dos circuitos operan en paralelo e interactúan con el otro. Estas interacciones
afectan la respuesta a las drogas.
 La atribución de saliencia de un estimulo (OFC) depende del valor relativo de un
reforzante comparado con otros reforzantes disponibles simultáneamente. Esto
requiere el conocimiento de la fuerza del estimulo como reforzante (hipocampo y
amígdala). El consumo de la droga va a activar circuitos corticales (OFC y cingulado
anterior) en proporción a la estimulación DA, favoreciendo la respuesta al target y
disminuyendo actividad de fondo no relacionada con el target.
 La disminución de la actividad de receptores D2 puede poner al individuo en riesgo de
conductas adictivas como una forma de compensar temporalmente los circuitos de
recompensa menos regulados por D2.
 Se sugiere que uno de los mecanismos en los que los receptores D2 regulan la AA de
drogas y el potencial de adicción es modulando la actividad frontal.

Mecanismos neurocognitivos
 Implicación del circuito estriatal-tálamo-orbitofrontal en los componentes IRISA:
Percepción de la relación respuesta-refuerzo, Inhibición de la respuesta, Expectativa de
la recompensa y Depresión.
 Los 4 componentes se relacionan con las 4 dimensiones del modelo de adicción
(intoxicación, craving, bingeing y abstinencia) predisponiendo potencialmente a la
adicción así:
1. El consumo de drogas está asociado con la experiencia de los efectos positivos y
negativos del refuerzo. Está asociación se fortalece con la repetida AA y eso
posiblemente promueve la formación de asociaciones similares. La atribución de
saliencia primaria ocurre a expensas de reforzadores menos poderosos.
2. Alteraciones en la respuesta inhibitoria subyacen la experiencia de recaida y binge.
Cuando la regulación de la respuesta-refuerzo está baja por la alteración en la
atribución de saliencia, respuesta desinhibida o respuestas impulsivas a la saliencia
inmediata, las recompensas asociadas a la droga son esperadas.
3. La expectativa de los efectos de las drogas de abuso (ya sea el high o un estado
negativo) son integrales para el craving.
4. La distimia es un síntoma de la abstinencia que puede mostrar la adaptación a la
liberación de DA por las drogas en los circuitos de recompensa, que llevara
posteriormente a menor respuesta ante refuerzos naturales. Está menor sensibilidad
 muestra una incapacidad en la habilidad de derivar placer de estímulos no relacionados
con la droga, que lleva a un estado de anhedonia que pone al sujeto en mayor riesgo
de buscar drogas.
1. Relación respuesta-refuerzo y atribución de saliencia
 Relación respuesta-refuerzo se evidencian cambios cerebrales hemodinámicos en
tareas con reforzantes monetarios.
 El procesamiento de información emocionalmente saliente y conductualmente
adaptativa puede ser clave para la evaluación de estas relaciones.
 En estudios PET y fMRI se ha demostrado el rol del CPF (especialmente cingulado
anterior) en el procesamiento emocional.
 Importante rol de OFC y el cingulado anterior en el análisis de información que llevan
significancia emocional, evaluativa y de supervivencia para un individuo. Esto es la
atribución de saliencia.

2. Inhibición de la respuesta
 Otro componente del síndrome IRISA es la alteración del control conductual en
periodos de recaída y bingeing.
 Muy importante el circuito prefrontal en la respuesta inhibitoria.
 Se sugieren cambios en el rol de la corteza orbitofrontal como una función de la
adicción.

3. Expectativa de la recompensa:
 CPF en la expectativa.
 Se ha asociado también activación del OFC.

4. Depresión/distimia:
 Hay una asociación entre la depresión y anormalidades prefrontales gracias a estudios
de neuroimágen.
 Se ven alteraciones en las redes frontostriatal y cortico límbico.