26/03/2019

BIOSÍNTESIS DEL GLUCÓGENO

Consiste en la adición sucesiva de restos de glucosa a una molécula

de glucógeno preexistente

Como molécula donadora de restos de glucosa se usa UDP-glucosa.

Después se producen las ramificaciones

Propiedades del uso de nucleótidos-azúcar:

- Su formación es metabólicamente irreversible
- Grupos potenciales para el establecimiento de interacciones no covalentes con las
enzimas
- Activa el carbono del glúcido
- El marcado de hexosas con nucleótidos, permite dejarlas reservadas para un
objetivo concreto

BIOSÍNTESIS DEL GLUCÓGENO

Glucógeno se sintetiza y se degrada por rutas distintas: Permiten una mayor flexibilidad

Enzimas específicas de la síntesis de glucógeno:

1) UDP-glucosa pirofosforilasa (glucosa 1-P uridil transferasa)

2) Glucógeno sintasa.

3) Enzima ramificante del glucógeno.

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HQ /GQ FGM
Glucosa Glucosa-6P Glucosa-1P

UDP-Glucosa pirofosforilasa
1

Activación de
la glucosa

PPi + H2O 2Pi Irreversible por la

hidrólisis del pirofosfato

Glucógeno sintasa

Transferencia de
la glucosa a glucógeno
Extremo no reductor

Glucógeno sintasa

UDP-Glucosa + Glucógenon UDP + Glucógenon+1

UDP-Glucosa

Glucógeno
sintasa La glucógeno sintasa añade restos de
glucosa a un cebador preexistente
con al menos 8 residuos de glucosa
Nuevo extremo
no reductor

Glucógeno elongado (n+1)

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SÍNTESIS DE GLUCÓGENO
Glucogenina
Enzima que cataliza la reacción de transferencia de glucosa desde la UDP-glucosa a la
propia glucogenina o a la glucogenina glucosilada.

SÍNTESIS DE GLUCÓGENO
Glucogenina

-Tyr-OH

Glucogenina
8-UDP-glucosa
Autoglucosilación
8-UDP

-Tyr-O-(glucosa)8
Glucogenina cebada

n-UDP-glucosa
Glucógeno sintasa y
Enzima ramificante
n-UDP

-Tyr-O-(Glucosa)n a (1-4)
y a (1-6)

Complejo glucogenina-glucógeno

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Mínimo unos 11 residuos

Enzima Ramificante

5-9 residuos

Enzima Ramificante
a-glucosil-4,6-transferasa

6-10 residuos de distancia

La Enzima Ramificante crea ramificaciones α(1-6) para hacer el glucógeno más soluble e
incrementar los puntos de ataque de la glucógeno sintasa y la glucógeno fosforilasa.

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Estructura del glucógeno

BALANCE DE LA SÍNTESIS DE GLUCÓGENO

Glucosa + ATP Glucosa-6-fosfato + ADP

Glucosa-6-fosfato Glucosa-1-fosfato
Glucosa-1-fosfato + UTP UDP-Glucosa + PPi
UDP-Glucosa + Glucógenon Glucógenon+1 + UDP
PPi + H2O 2Pi
UDP + ATP UTP + ADP

Glucosa + 2 ATP + Glucógenon + H2O Glucógenon+1 + 2 (ADP + Pi)

En la incorporación de una molécula de glucosa al glucógeno se consume

2 ATP, mientras que la oxidación completa de una molécula de glucosa libera ≈
30-32 ATP.

Conclusión: el glucógeno es una forma muy eficiente de almacenar

glucosa ya que al hidrolizarse se recupera un 97% de la energía de la
glucosa almacenada en forma de glucógeno

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REGULACIÓN DE METABOLISMO DEL GLUCÓGENO

{Glucosa}n
ATP
G-6P
G-6P Glucosa (hígado)
Desfosforilación Desfosforilación
Glucógeno Glucógeno
Sintasa Fosforilasa
AMP
Fosforilación Fosforilación

UDP-Glc {Glucosa}n-1 G-1-P

Las enzimas sujetas a regulación en el metabolismo del glucógeno son la glucógeno

sintasa, y la glucógeno fosforilasa, que se regulan por:
- modificación covalente (fosforilación y desfosforilación).
- modulación alostérica
Ambos mecanismos actúan de manera integrada y están sometidos a control
hormonal. Glucagón y Adrenalina: Degradación
Insulina: Síntesis

Regulación de la glucógeno fosforilasa por modulación

covalente

P
2ATP 2ADP

Estado T Estado R

2Pi 2H2O
P
Fosforilasa b Fosforilasa a
(inactiva) (activa)
La glucógeno fosforilasa es un dímero de dos subunidades idénticas. Esta
enzima se presenta en dos configuraciones diferentes:

* fosforilasa b (desfosforilada y poco activa). Estado T

* fosforilasa a (fosforilada y activa). Estado R

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Regulación alostérica y covalente de la glucógeno

fosforilasa P
AMP
2ATP 2ADP
Músculo

ATP 2Pi 2H2O

G-6P
P
Fosforilasa b Fosforilasa b Fosforilasa a
Forma R (más activa) Forma T (menos activa) Forma R (activa)
Hígado Glucosa
P
Fosforilasa a
Forma T ( más inactiva)

Reguladores alostéricos de la glucógeno fosforilasa a y b P

•El AMP activa a la fosforilasa b muscular (no a la hepática)

•ATP y glucosa-6-fosfato inhiben la actividad de la fosforilasa b muscular
•La glucosa inhibe la actividad de la fosforilasa a en hepatocito (en la célula
muscular no hay glucosa libre)

REGULACIÓN DE METABOLISMO DEL GLUCÓGENO

Glucógeno fosforilasa
Adrenalina Músculo
AMPc

PKA
P
Fosforilasa quinasa Fosforilasa quinasa
b a
Ca2+ P

AMP 2ATP 2ADP

ATP
G-6P 2Pi 2H2O
P
Fosforilasa b (R) Fosforilasa b (T) Fosforilasa a
(+activa) (-activa)

P Fosfatasas
Fosfoprotein fosfatasa 1 Fosfoprotein fosfatasa 1
b a
PKA

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REGULACIÓN DE METABOLISMO DEL GLUCÓGENO

Glucógeno fosforilasa
Adrenalina
AMPc

PKA

Fosforilasa quinasa Fosforilasa quinasa

b Ca2+
a

Regulación alostérica y covalente de la fosforilasa quinasa

FOSFORILASA QUINASA A

PKA Ca2+
(AMPc)
FOSFORILASA QUINASA A

PKA
FOSFORILASA QUINASA B (AMPc)

Ca2+

FOSFORILASA QUINASA B
ACTIVIDAD

La actividad máxima de la fosforilasa quinasa se consigue cuando la enzima

está fosforilada y en presencia de iones Ca2+, lo que ocurre en la contracción
muscular.

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REGULACIÓN DE METABOLISMO DEL GLUCÓGENO Hígado

Glucógeno fosforilasa Glucagón Objetivo consiste en

Adrenalina el mantenimiento de
AMPc la glucemia
PKA

Fosforilasa Quinasa
No es sensible a P
AMP 2ATP 2ADP

P
2Pi 2H2O
Fosforilasa b Fosforilasa a (R)

[Glucosa]

Fosfoproteín fosfatasa 1
P
2Pi
++
P
Insulina Fosforilasa a (T)

Cascada de activación de la glucógeno fosforilasa

La activación de la glucógeno fosforilasa es el resultado de una cascada de fosforilaciones

que van activando a diferentes enzimas hasta llegar a la glucógeno fosforilasa. Ventajas:
- se produce una amplificación de la señal hormonal permitiendo que la degradación del
glucógeno sea un proceso rápido y altamente regulado.
- aumenta la sensibilidad a la regulación (varios puntos de control).

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REGULACION DE LA GLUCÓGENO SINTASA (GS)

Glucógeno
Sintasa b (inactiva) Actividad
decreciente Proteínas Quinasas

nP P P P P

nP P P P P

Actividad Glucógeno
Protein Fosfatasa-1 creciente
Sintasa a (activa)

La glucógeno sintasa está regulada por fosforilación y por moduladores alostéricos (el
principal activador es la Glucosa-6-P).

Se presenta en dos configuraciones diferentes:

- Glucógeno sintasa a, desfosforilada y activa
- Glucógeno sintasa b, fosforilada e inactiva.

La enzima tiene numerosos sitios de fosforilación. A mayor fosforilación, menor actividad.

REGULACIÓN DE METABOLISMO DEL GLUCÓGENO

Glucógeno sintasa
Glucagón Insulina
Adrenalina
DAG
Proteínas
PKA Quinasas PKB/Akt
(-)
Glucógeno
Sintasa
PKC Quinasa-3
(GSK3)

OH- P-

Glucógeno Sintasa a Glucógeno Sintasa b

OH- + activa P- - activa

OH- P-

[G-6P]
Fosfoproteín fosfatasa 1
Insulina (+)/PKA(-)

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Glucagón en Hígado
Adrenalina en Músculo e Hígado

Inhiben la
síntesis de
glucógeno

Estimulan la
degradación
de glucógeno

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Insulina estimula la síntesis

Efecto neto es el
restablecimiento de las
reservas de glucógeno

2
Insulina desactiva la
glucógeno sintasa quinasa

Insulina estimula la proteína

3
1 fosfatasa 1 (PP1)

Aumento de los Entra glucosa en la célula, se convierte en

transportadores de glucosa Glucosa 6-P
(GLUT4)
Activador alostérico Glucógeno sintasa b

REGULACIÓN HORMONAL DE METABOLISMO GLUCÍDICO EN HÍGADO

Ayuno: glucagón
La unión del glucagón a los R de glucagón
hepáticos activa la Adenilato ciclasa, por lo que
aumentan los niveles de AMPc (mayor
fosforilación)

• se inhibe la glucólisis
• se activa la gluconeogénesis
• se activa la degradación de glucógeno
• se inhibe la síntesis de glucógeno

Se libera glucosa del hepatocito a la sangre

PFK-2 actividad quinasa

PFK-2-P actividad fosfatasa

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REGULACIÓN HORMONAL DE METABOLISMO GLUCÍDICO EN HÍGADO

Alimentación: insulina

La unión de la insulina a sus receptores

hepáticos activa fosfatasas

• se activa la glucólisis
• se inhibe la gluconeogénesis
• se inhibe la degradación de glucógeno y
•se activa la síntesis de glucógeno

Se incorpora glucosa de la sangre para la

síntesis de glucógeno

PFK-2 actividad quinasa

PFK-2-P actividad fosfatasa

REGULACIÓN HORMONAL DE METABOLISMO GLUCÍDICO EN HÍGADO

Estrés: adrenalina Glucagón Adrenalina

La adrenalina tiene dos receptores diferentes: a- y b-adrenérgicos. Según se una a uno u

otro el mecanismo de activación de las fosforilaciones es diferente, ya que usan segundos
mensajeros diferentes.
- El receptor b-adrenérgico tiene al cAMP como segundo mensajero
desencadenante de la cascada metabólica de fosforilaciones.
- El receptor a-adrenérgico tiene al Ca2+ como desencadenante de la cascada
metabólica de fosforilaciones. El Ca2+ responde a inositol 1,4,5-tris-fosfato (IP3) que
se produce por acción de la PLC.

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REGULACIÓN HORMONAL DE METABOLISMO GLUCÍDICO EN HÍGADO

Estrés: adrenalina

REGULACIÓN DE METABOLISMO GLUCÍDICO EN MÚSCULO

ESQUELÉTICO
Alimentación: insulina

La unión de la insulina a sus receptores

musculares activa fosfatasas

• Se inhibe la degradación de glucógeno y

• Se activa la síntesis de glucógeno

Se incorpora glucosa de la sangre para la

síntesis de glucógeno

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