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Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Correspondencia al correo
electrónico de PJB: pjbarnes @
imperial.ac.uk
Sección de Enfermedades de las
Vías Aéreas, Instituto Nacional del
Corazón y los Pulmones, Imperial
College, Dovehouse Street,
Londres SW3 6LY, Reino Unido.
Número de artículo: 15076
doi: 10.1038 / nrdp.2015.76
Publicado en línea
3 de diciembre de 2015
REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMERS DE ENFERMEDAD
Peter J. Barnes1, Peter GJ Burney2, Edwin K. Silverman3, Bartolomé R. Celli4,
Jørgen Vestbo5, Jadwiga A. Wedzicha1 y Emiel FM Wouters6
Resumen | La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad común con una alta morbilidad y mortalidad a nivel mundial. La EPOC se caracteriza por una obstrucción de las vías respiratorias poco reversible, que se
confirma mediante espirometría, e incluye la obstrucción de las vías respiratorias pequeñas (bronquiolitis obstructiva crónica) y enfisema, que provocan atrapamiento de aire y disnea en respuesta al esfuerzo físico. El factor de riesgo más común
para el desarrollo de EPOC es el tabaquismo, pero otros factores ambientales, como la exposición a contaminantes del aire en interiores, especialmente en países en desarrollo, pueden influir en el riesgo de EPOC. No todos los fumadores
desarrollan EPOC y las razones de la susceptibilidad a la enfermedad en estos individuos no se han dilucidado por completo. Aunque los mecanismos subyacentes a la COPD siguen siendo poco conocidos, la enfermedad se asocia con una
inflamación crónica que suele ser resistente a los corticosteroides. Además, la EPOC implica el envejecimiento acelerado de los pulmones y un mecanismo de reparación anormal que puede estar provocado por el estrés oxidativo. Las
exacerbaciones agudas, desencadenadas principalmente por infecciones virales o bacterianas, son importantes ya que están relacionadas con un pronóstico desfavorable. La mayor parte del tratamiento de la enfermedad estable es el uso de
broncodilatadores inhalados de acción prolongada, mientras que los corticosteroides son beneficiosos principalmente en pacientes que tienen características coexistentes de asma, como inflamación eosinofílica y mayor reversibilidad de la
obstrucción de las vías respiratorias. Aparte de dejar de fumar, ningún tratamiento redujo la progresión de la enfermedad. Se necesita más investigación para comprender mejor los mecanismos de la enfermedad y desarrollar nuevos
tratamientos que reduzcan la enfermedad. La EPOC implica el envejecimiento acelerado de los pulmones y un mecanismo de reparación anormal que puede estar provocado por el estrés oxidativo. Las exacerbaciones agudas, desencadenadas
principalmente por infecciones virales o bacterianas, son importantes ya que están relacionadas con un pronóstico desfavorable. La mayor parte del tratamiento de la enfermedad estable es el uso de broncodilatadores inhalados de acción
prolongada, mientras que los corticosteroides son beneficiosos principalmente en pacientes que tienen características coexistentes de asma, como inflamación eosinofílica y mayor reversibilidad de la obstrucción de las vías respiratorias. Aparte
de dejar de fumar, ningún tratamiento redujo la progresión de la enfermedad. Se necesita más investigación para comprender mejor los mecanismos de la enfermedad y desarrollar nuevos tratamientos que reduzcan la enfermedad. La EPOC
implica el envejecimiento acelerado de los pulmones y un mecanismo de reparación anormal que puede estar provocado por el estrés oxidativo. Las exacerbaciones agudas, desencadenadas principalmente por infecciones virales o bacterianas,
son importantes ya que están relacionadas con un pronóstico desfavorable. La mayor parte del tratamiento de la enfermedad estable es el uso de broncodilatadores inhalados de acción prolongada, mientras que los corticosteroides son
beneficiosos principalmente en pacientes que tienen características coexistentes de asma, como inflamación eosinofílica y mayor reversibilidad de la obstrucción de las vías respiratorias. Aparte de dejar de fumar, ningún tratamiento redujo la
progresión de la enfermedad. Se necesita más investigación para comprender mejor los mecanismos de la enfermedad y desarrollar nuevos tratamientos que reduzcan la enfermedad. son importantes ya que están vinculados a un pronóstico desfavorable. La mayor parte d
actividad y progresión.
La Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) se pulmones. Estos cambios incluyen bronquiolitis obstructiva crónica, debida a
describe, pero no se define, por la Iniciativa Global para la fibrosis de las vías respiratorias pequeñas (<2 mm de diámetro externo) y
Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (GOLD) como “una enfisema, caracterizado por agrandamiento de los alvéolos y destrucción de
enfermedad común prevenible y tratable… [que] se caracteriza las paredes alveolares. La obstrucción de las vías respiratorias (HIGO. 1)en la
por una limitación persistente del flujo de aire que generalmente EPOC generalmente progresa lentamente y representa una aceleración de la
es progresiva y asociada con una respuesta inflamatoria crónica disminución normal de la función pulmonar que ocurre con el
mejorada en las vías respiratorias y el pulmón a partículas o envejecimiento, pero también puede ocurrir con una disminución casi
gases nocivos. Las exacerbaciones y las comorbilidades normal si los volúmenes pulmonares máximos se reducen debido a un
contribuyen a la gravedad general en pacientes individuales ”( crecimiento pulmonar deficiente.2 (HIGO. 2).La obstrucción progresiva de las
ÁRBITRO. 1).Sin embargo, la falta de definiciones claras genera vías respiratorias conduce a disnea (dificultad para respirar durante el
confusión y el término EPOC también se utiliza para describir a esfuerzo) y, como resultado, a la limitación del ejercicio.
personas con un volumen espiratorio forzado bajo, cambios en la La EPOC es un importante problema de salud mundial que está
TC debido a enfisema o con síntomas de enfermedad pulmonar adquiriendo cada vez más importancia como causa de muerte.3,4. La
crónica y antecedentes de tabaquismo. . En la mayoría de los enfermedad es actualmente la tercera causa principal de muerte en
individuos normales,> 70% de la capacidad vital se exhala en el todo el mundo, ocupa el quinto lugar en términos de carga de
primer segundo, una maniobra forzada; limitación del flujo de morbilidad, tiene un riesgo acumulado de por vida estimado en un
aire (verCaja 1 para ver un glosario de términos clínicos utilizados 25% y ahora afecta a hombres y mujeres por igual.5. Las tasas de
en este Manual) se define por una relación mortalidad específicas por edad por EPOC están disminuyendo casi en
del volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) a la todas partes, y el aumento global en el número de muertes por EPOC
capacidad vital forzada (FVC) de <0,7 y se puede clasificar como está relacionado con el crecimiento y envejecimiento de la población,
leve (llamado GOLD1; FEV1> 80% de lo normal previsto), ya que esta enfermedad afecta predominantemente a los ancianos.3,
moderado (GOLD2; FEV1 de 79 a 50% de lo normal con el pico de prevalencia aproximadamente a los 65 años. En los
previsto), grave (GOLD3; FEV1 de 49-30% de pre países de altos ingresos, el tabaquismo es el principal factor de
dictado normal) y muy grave (GOLD4; FEV1 <30% de lo riesgo para el desarrollo de la EPOC, pero también se reconocen
normal previsto). La limitación del flujo de aire en la EPOC varios otros factores de riesgo, particularmente en los países de
es en gran parte irreversible debido a cambios estructurales en el bajos ingresos.
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Direcciones de los autores
1 AirwayDiseaseSection, Instituto Nacional del Corazón y el Pulmón,
Imperial College, DovehouseStreet, London SW36LY, Reino Unido.
2 División de Genética Médica y Salud de la Población, Instituto
Nacional del Corazón y los Pulmones, Imperial College, Londres,
Reino Unido.
3 Channing División de Medicina en Red y División de Atención
Pulmonar y Crítica, BrighamandWomen's Hospital,
HarvardMedical School, Boston, Massachusetts, EE. UU.
4 División de cuidados pulmonares y críticos, Brighamand
Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston,
Massachusetts, EE. UU.
5Centro de Medicina Respiratoria y Alergia, Centro de Ciencias
Académicas de Manchester, UniversityHospital South Manchester
NHS Foundation Trust, Manchester, Reino Unido.
6Departamento de Medicina Respiratoria, Centro Médico de la
Universidad de Maastricht, Maastricht, Países Bajos.
La EPOC está muy infradiagnosticada y, a menudo, se
diagnostica tarde en su curso. Consecuentemente, hay con-
Esfuerzos certificados para aumentar la conciencia sobre esta
enfermedad y promover la espirometría, incluida la detección,
para identificar a los pacientes con mayor precisión.6. Aunque ha
habido mejoras en el tratamiento de la EPOC, existe una enorme
necesidad insatisfecha de encontrar terapias que reduzcan la
progresión de la enfermedad y la mortalidad.
En este Manual, discutimos la epidemiología de la EPOC,
su patología y fisiopatología subyacentes, incluido el papel
de los factores genéticos, su diagnóstico y las estrategias de
manejo actuales. Discutimos la importancia de las
exacerbaciones y las comorbilidades y luego especulamos
sobre las direcciones futuras de la investigación y el
tratamiento de la EPOC.
Recuadro 1 | Glosario de términos clínicos
• Limitación del flujo de aire: la incapacidad de un paciente para aumentar el flujo de aire, medido en la
boca, independientemente del esfuerzo realizado.
• Tomografía computarizada del tórax: un método radiológico para obtener imágenes detalladas del tórax y
su contenido, incluidos los pulmones y las vías respiratorias.
• Capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO): la cantidad de monóxido de carbono que absorbe el
cuerpo después de la inhalación de un gas que contiene una concentración mínima de monóxido de carbono.
DLCO es un método muy sensible para determinar la capacidad del pulmón mismo para realizar un
intercambio normal de gases.
• Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV): el volumen de aire expulsado en el primer segundo
1
de una maniobra de capacidad vital forzada.
• Capacidad vital forzada (FVC): el volumen de aire expulsado de los pulmones cuando se inicia en la
capacidad pulmonar total hasta que se alcanza el volumen residual. Esto se realiza durante una
maniobra máximamente forzada.
• Capacidad residual funcional (FRC): el volumen de aire en los pulmones después de una respiración regular.
• Hipoxemia: un nivel bajo de oxígeno en la sangre, que puede determinarse directamente
extrayendo sangre arterial o indirectamente utilizando un oxímetro.
• Pletismografía: procedimiento que mide con precisión todos los volúmenes de aire en el
tórax por encima y más allá de los que pueden medirse con un espirómetro.
• Volumen residual (RV): el volumen de aire que queda en los pulmones al final de una exhalación
forzada.
• Espirometría: procedimiento que utiliza un espirómetro para determinar la cantidad (volumen) y el
tiempo de desplazamiento del aire dentro y fuera de los pulmones.
• Capacidad pulmonar total (TLC): el volumen de aire en los pulmones en plena inspiración.
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Epidemiología
Con mucho, la causa más común de obstrucción crónica del flujo de
aire a nivel mundial es el tabaquismo y la exposición al humo de
tabaco ambiental.7. El siguiente factor de riesgo más potente es el
antecedente de tuberculosis.8,9. Existe alguna evidencia de que los
entornos de trabajo polvorientos tienen un papel en el desarrollo de la
EPOC9,10, pero muchos intentos de cuantificar este papel no han tenido
plenamente en cuenta los fuertes efectos de la pobreza y la educación
sobre el riesgo de enfermedades y, en consecuencia, podrían haber
exagerado la contribución de la alta exposición al polvo. En Europa,
hay pruebas mucho menos convincentes de que los niveles actuales
de contaminación del aire exterior provoquen la obstrucción del flujo
de aire. Sin embargo, es notable que una asociación entre la
mortalidad y la contaminación por la quema de carbón se debilitó y
posteriormente desapareció en los años posteriores a la introducción
de la Ley de Aire Limpio en el Reino Unido.11, y las regiones que todavía
tienen niveles muy altos de contaminación de fuentes similares aún
pueden mostrar estos efectos.
Los datos más completos sobre la distribución mundial de la
EPOC provienen de las estadísticas de mortalidad compiladas
por la OMS y el programa Global Burden of Disease.3. Estos datos
muestran que la 'EPOC' (en la que la EPOC se enumeró como la
causa de muerte en lugar de diagnosticarse utilizando los
estándares GOLD) fue la tercera causa de muerte más común en
2010. La mayoría de las muertes por EPOC ocurren en el este y el
sur de Asia como aquí es donde vive la mayor proporción de la
población mundial, pero estas dos regiones también tienen las
tasas de mortalidad estandarizadas por edad más altas de la
EPOC. Las tasas de mortalidad por EPOC son más altas en los
hombres que en las mujeres y aumentan exponencialmente con
la edad. Es el envejecimiento de la población mundial durante los
últimos 20 años lo que más ha influido en el cambio de la
importancia relativa de la EPOC como causa de muerte.4.
Existe un problema al interpretar estos hallazgos. Las regiones
con las tasas más altas de mortalidad por EPOC no son las que tienen
el mayor consumo de tabaco, y esto va en contra de la suposición
común de que el tabaco es la causa más común de EPOC. Una
hipótesis que se ha propuesto para resolver este problema postula
que el exceso de muertes por COPD en estos países de bajos ingresos
podría ser causado por una fuerte exposición al humo de la quema de
biomasa.12. Esto podría tener sentido en términos de los efectos
relativos a la salud y la exposición a diferentes niveles de
contaminación del aire por partículas de los cigarrillos, la
contaminación del aire exterior y la contaminación del aire doméstico.
13. De hecho, algunas pruebas experimentales respaldan que las
intervenciones para reducir la exposición a la contaminación interior
reducen la tasa de deterioro de la función pulmonar.14,15. Sin embargo,
existen problemas con esta explicación. Primero, los estudios más
grandes no han logrado encontrar una asociación entre los niveles de
exposición a contaminantes en interiores y la obstrucción crónica del
flujo de aire, medida por espirometría.9,16. En segundo lugar, hay poca
evidencia que indique que existen altos niveles de obstrucción crónica
del flujo de aire en las regiones con un uso intensivo de combustibles
de biomasa. Además, incluso en estas regiones, la obstrucción es a
menudo más común en hombres que en mujeres, de quienes se
esperaría que tuvieran una mayor exposición a la biomasa interior.17.
La asociación más fuerte con la mortalidad por 'EPOC' (en la
que la EPOC aparece como la causa de muerte) es con la pobreza.
17 (HIGO. 3).Países con una tasa per cápita baja
www.nature.com/nrdp
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Sano EPOC

Destrucción
de alvéolo

Bronquiolo

Exceso de moco

Alvéolo Estrecho
bronquiolo

Hipersecreción de moco, Mucosa

exudado (crónico in fl amación
bronquitis) y fibrosis
Liso (crónico
músculo Vías respiratorias obstructivo
pared bronquiolitis)

Vías respiratorias

lumen
Moco

Vía aérea mantenida abierta Interrumpido

por alveolar alveolar
archivos adjuntos archivos adjuntos
(fibras de elastina) (enfisema)

Figura 1 | Obstrucción de la vía aérea en la EPOC. En pulmones sanos, las pequeñas vías respiratorias (bronquiolos) están protegidas por
uniones de la pared alveolar que contienen fibras de elastina. En la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), las vías respiratorias
pequeñas se estrechan a través del engrosamiento de la pared periférica bronquiolar por inflamación y estrechamiento fijo como resultado de la
fibrosis, rotura de las uniones alveolares como resultado de enfisema y oclusión luminal por moco y exudado inflamatorio.

El ingreso nacional bruto tiene tasas de mortalidad por EPOC
registradas mucho más altas, lo que podría explicar
parcialmente las altas tasas de mortalidad por EPOC en Asia
oriental y meridional. Esta tendencia refleja la asociación de la
mortalidad por EPOC con el nivel socioeconómico en datos más
antiguos del Reino Unido, donde el gradiente socioeconómico
fue más fuerte para la EPOC que para el cáncer de pulmón e
incluso para la tuberculosis.18 - y la tendencia general a la baja de
las muertes por EPOC en Inglaterra y Gales desde la primera
década del siglo XX.19. También existe una fuerte asociación entre
el ingreso nacional bruto per cápita y la prevalencia de CVF baja17.
Aunque la interpretación de estos datos es controvertida, ya que
los posibles efectos de confusión de las diferencias étnicas se
pueden interpretar de diferentes formas, la asociación entre el
estatus socioeconómico y la mortalidad por EPOC es más fuerte
cuando las poblaciones 'europeas' se excluyen del análisis.
particularmente entre las mujeres para quienes fumar es menos
un factor de confusión. Como son las poblaciones europeas las
que parecen diferentes, la asociación de la mortalidad por EPOC
con la pobreza entre los otros países después de excluir a los
países europeos apoya la opinión de que es menos probable que
la asociación se explique por motivos étnicos.
En apoyo del papel de la pobreza en la mortalidad por
enfermedad pulmonar, esta asociación es similar a la asociación
entre las tasas de mortalidad infantil por neumonía y bronquitis
y la mortalidad de adultos por bronquitis crónica 50 años
después, ambas más altas en las áreas más pobres de Inglaterra.
y Gales20. Si bien es cierto que los países pobres tienen una muy
baja absorción de medicamentos para la EPOC21, Dada la eficacia
de estos tratamientos y las grandes diferencias en la mortalidad,
es poco probable que ésta sea la principal razón de las
disparidades en la mortalidad relacionada con la EPOC entre los
países desarrollados y en desarrollo.
Mecanismos / fisiopatología
Varios fenotipos distintos y superpuestos comprenden el
síndrome designado como EPOC, y también es probable que
haya varios mecanismos subyacentes de la enfermedad. No
todos los fumadores de cigarrillos desarrollan obstrucción
de las vías respiratorias, lo que indica que existen
mecanismos de susceptibilidad, que pueden incluir factores
genéticos, epigenéticos y ambientales, que actualmente no
se conocen bien. Una mejor comprensión de los complejos
mecanismos celulares y las vías moleculares involucradas en
la EPOC podría conducir a mejores terapias en el futuro.

REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMERS DE ENFERMEDAD VOLUMEN 1 | 2015 |3

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100
75
FEV1 (% normal previsto)
50
25 Disminución normal (~ 20 ml por año)
Disminución normal con volumen pulmonar inicial
bajo Disminución acelerada
0 EPOC podrían identificar los determinantes genéticos de la
0 25 35 45 55 sesenta y cinco
Años de edad)
Progresión de los síntomas
Disminuido Escasez de Escasez de Respiratorio
actividad física aliento en el esfuerzo respiración en reposo falla
Figura 2 | Progresión de la enfermedad en la EPOC. En individuos sanos, el volumen espiratorio forzado en 1
segundo (VEF) disminuye lentamente con la edad desde el pico aproximadamente a los 25 años de edad (línea
1
azul). Muchos pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) experimentan una disminución
anual acelerada de la función pulmonar (línea naranja) y el desarrollo de síntomas cuando el FEV cae por debajo de
aproximadamente el 60% de lo normal previsto. Los síntomas aumentan a medida que aumenta la obstrucción de
1
las vías respiratorias, desde la reducción de la actividad física hasta la dificultad para respirar durante el esfuerzo y,
finalmente, la dificultad para respirar en reposo seguida de insuficiencia respiratoria. Otros pacientes con EPOC
pueden comenzar con un volumen pulmonar máximo más bajo (como resultado de un desarrollo pulmonar
alterado) y desarrollar síntomas incluso con una disminución normal del FEV (línea verde).
1
Factores de riesgo genéticos
Aunque el riesgo de EPOC está estrechamente relacionado con el
tabaquismo, el desarrollo variable de la obstrucción crónica del
flujo de aire entre los fumadores sugiere que otros factores
también influyen en la aparición y progresión de la EPOC. La
EPOC tiende a agruparse en familias y estudios de gemelos22,
estudios de pedigrí23,24 y análisis de personas no relacionadas25
Todos han sugerido que existe una heredabilidad significativa de
la EPOC, que representa al menos el 30% de la variación en el
riesgo de EPOC. Los familiares de primer grado de pacientes con
EPOC que fuman cigarrillos tienen un riesgo aproximadamente
tres veces mayor de desarrollar EPOC en comparación con los
fumadores de la población general, mientras que los familiares
de primer grado no fumadores de pacientes con EPOC tienen
riesgos similares (y bajos) de obstrucción crónica del flujo de
aire. en comparación con los no fumadores de la población
general. Estos resultados indican que es probable que haya
determinantes genéticos que interactúen con el tabaquismo
para aumentar el riesgo de EPOC.
Varios síndromes mendelianos incluyen la EPOC (típicamente
enfisema) como parte de su constelación de características
clínicas, incluida la deficiencia de α1-antitripsina y cutis laxa. La
deficiencia de α1-antitripsina generalmente es causada por
homocigosidad para un polimorfismo de un solo nucleótido
(SNP) único y relativamente raro.
- a saber, el alelo PI * Z del gen α1-antitripsina
(SERPINA1). La deficiencia de PIZZ α1-antitripsina, que ocurre en
aproximadamente 1 de cada 3000 personas en los Estados
Unidos, representa aproximadamente el 1% de la EPOC
4 | 2015 | VOLÚMEN 1
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casos26. Aunque la cuestión de si la heterocigosidad del alelo
PI * Z confiere un mayor riesgo de EPOC ha sido
controvertida, varios estudios recientes han sugerido
firmemente que los individuos heterocigotos PI * Z tienen
un riesgo moderadamente mayor de EPOC si fuman.27,28.
La cutis laxa puede ser causada por mutaciones en varios
genes diferentes, incluida la elastina (EL N)29, que es un
componente clave de la matriz extracelular pulmonar. Además,
un raro funcionalEL N La variante se ha identificado en una
familia con un elevado número de personas con EPOC.30.
La secuenciación del exoma completo y del genoma
completo tiene el potencial de identificar otros
determinantes genéticos raros de la EPOC, y los análisis
genómicos integrales de los fumadores empedernidos sin
75
resistencia a la EPOC. 38 (CCDC38) variante, que está
relacionada con la función ciliar, en la resistencia al
desarrollo de la EPOC31. Dado que los cilios de las células
epiteliales pulmonares normalmente desempeñan un papel
importante en la eliminación de las partículas inhaladas, es
plausible que las anomalías ciliares puedan contribuir al
desarrollo de la EPOC.
Aunque se han probado muchos genes candidatos para
determinar su asociación con la EPOC, la mayoría de estos
resultados no se han replicado de manera consistente.32,33. Sin
embargo, los estudios de asociación del genoma completo
(GWAS) de la EPOC han identificado múltiples regiones
genómicas que están asociadas con la EPOC.34 y la mayoría de
estas asociaciones ahora se han replicado en otros estudios. Se
han realizado GWAS de niveles de función pulmonar en cohortes
de población general en el CHARGE35 y SpiroMeta36 consorcios, y>
20 regiones genómicas se han asociado con
FEV1 y / o FEV1 /Niveles de FVC37. Varios de estos loci genómicos de
función pulmonar, incluidos los que interactúan con Hedgehog
proteínaHHIP) y familia con similitud de secuencia 13
miembro A (FAM13A), también se han asociado con la
susceptibilidad a la EPOC.
También se han realizado GWAS para varios otros fenotipos
relacionados con la EPOC, como el patrón de enfisema38
y adicción a la nicotina39,40; Los resultados de estos estudios
sugieren que los loci de susceptibilidad podrían influir en
diferentes rasgos relacionados con la EPOC (TABLA 1). Por ejemplo,
varios de los loci de susceptibilidad a la EPOC, incluido el locus
15q25 que se ha asociado con el cáncer de pulmón41 y
enfermedad arterial periférica42, están asociados con la adicción a
la nicotina. Un estudio integrativo que combina el análisis de
expresión génica y el análisis de asociación genética implicó a la
proteína de unión a elementos sensibles al hierro 2 (IREB2), otro
gen dentro del locus 15q25, en susceptibilidad a la EPOC43,
y el análisis de mediación sugirió que podría haber dos loci
genéticos que influyen en la EPOC en 15q25: uno relacionado y
otro no relacionado con la adicción a la nicotina44.
Se necesitan estudios moleculares y enfoques bioinformáticos
para identificar las variantes genéticas funcionales dentro de los loci
genéticos de la EPOC implicados por GWAS, que probablemente a
menudo influyen en la regulación génica. Los estudios de captura de
conformación cromosómica han identificado una interacción de largo
alcance del locus de estudio de asociación de todo el genoma de la
EPOC aguas arriba deHHIP con el HHIP promotor. Estudios posteriores
identificaron una variante funcional dentro de un potenciador en esta
región que altera la unión a la
www.nature.com/nrdp

factor de transcripción SP3 (ÁRBITRO. 45).Un estudio reciente
demostró que los genes heterocigotos dirigidos Hhip ratones (
Hhip + /-) tenía una mayor susceptibilidad al enfisema inducido
por el humo y que las vías de activación de los linfocitos estaban
implicadas en esta susceptibilidad46.
Esfuerzos adicionales para integrar la variación genética con la
expresión génica47, marcadores epigenéticos48 y / u otros tipos de
datos "-ómicos" probablemente identifiquen más genes de
susceptibilidad a la EPOC y proporcionen información sobre la red de
genes que interactúan que aumenta el riesgo de EPOC y contribuye a
la heterogeneidad de la EPOC. Serán necesarios estudios moleculares
y celulares de estos genes de susceptibilidad para comprender su
papel en la patogénesis de la EPOC.
Patogénesis
Patología. Las principales características patológicas de la
EPOC son bronquiolitis obstructiva, enfisema y, en muchos
casos, hipersecreción de moco (bronquitis crónica) (HIGO. 1),
pero la contribución relativa de cada una de estas patologías a la
EPOC varía entre los pacientes49. Incluso en la EPOC temprana o
leve, hay evidencia de obstrucción del flujo de aire y una pérdida
significativa (desaparición) de las vías respiratorias pequeñas.50.
Una nueva técnica de imágenes por TC para cuantificar la enfermedad
de las vías respiratorias pequeñas muestra que esta pérdida de las
vías respiratorias pequeñas es una característica temprana de la
enfermedad y podría explicar la progresión inicial de la obstrucción de
las vías respiratorias en la EPOC.51. Los cambios estructurales en las
arteriolas pulmonares pequeñas son comunes en la EPOC, con
aumento del engrosamiento de la íntima y proliferación del músculo
liso vascular, y tales cambios pueden ser el resultado de la inflamación
en estos vasos, así como de la vasoconstricción hipóxica52. Sin
embargo, la hipertensión pulmonar no suele ser marcada en la EPOC,
excepto en un pequeño grupo de pacientes con hipertensión
pulmonar desproporcionada que pueden desarrollar insuficiencia
cardíaca derecha.53.
Inflamación crónica. La EPOC se asocia con una inflamación
crónica que afecta predominantemente a las vías respiratorias
periféricas y al parénquima pulmonar, aunque las vías
respiratorias grandes también muestran cambios inflamatorios.
54. El grado de inflamación aumenta, con un mayor número de
neutrófilos, macrófagos y linfocitos en los pulmones, a medida
que avanza la enfermedad.49. Inhalación crónica
30
25
Mortalidad por EPOC por 100.000
Masculino
Mujer
20
15
10
5
0 El tracto respiratorio inferior de los pacientes con EPOC a
0 100 1.000 10,000 100.000
Ingreso nacional bruto per cápita (US $ ppp)
Figura 3 | La pobreza es un factor de riesgo de EPOC. Existe una fuerte relación en hombres y mujeres
entre las tasas de mortalidad por enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (mortalidad por
EPOC por cada 100.000 personas de 15 a 59 años de edad) y el ingreso nacional bruto per cápita anual.
PPA, paridad del poder adquisitivo. Datos obtenidos deÁRBITRO. 17.
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de irritantes, incluido el humo del cigarrillo, el humo del
combustible de biomasa y los contaminantes del aire, activa los
receptores de reconocimiento de patrones, como los receptores
tipo Toll, lo que da como resultado una respuesta inmune innata.
Esta respuesta inmune conduce a un mayor número de
neutrófilos y macrófagos en los pulmones, así como a la
activación de las células epiteliales de las vías respiratorias y a la
secreción de moco.55. La activación de la inmunidad adaptativa
ocurre más tarde en el curso de la enfermedad y conduce a un
mayor número de linfocitos T y linfocitos B en los pulmones.
Estas células pueden estar organizadas en folículos linfoides, lo
que implica un aumento en el número y activación de células
dendríticas. Durante esta respuesta inmune adaptativa también
hay un aumento en el número de células T citotóxicas CD8 + y
células T auxiliares 1 CD4 + en el tejido pulmonar.56. El número de
células CD4 + T auxiliares 17 también aumenta en los pulmones y
podría amplificar aún más la inflamación neutrofílica.57.
Algunos pacientes con EPOC tienen un mayor número de eosinófilos
en las vías respiratorias, aumento de esputo y comparten algunas
características con el asma, como la reversibilidad de la obstrucción de
las vías respiratorias y una mayor respuesta a los corticosteroides que
los pacientes con EPOC típica.58.
Los niveles de muchos mediadores inflamatorios diferentes
aumentan en los pulmones de pacientes con EPOC, incluidos
mediadores de lípidos y péptidos, así como una red de citocinas
y quimiocinas que mantienen la inflamación y reclutan células
circulantes hacia los pulmones59. Muchos de estos mediadores
proinflamatorios están regulados a través de la activación del
factor de transcripción proinflamatorio factor nuclear κB (NF-κB)
y proteína quinasas activadas por mitógenos (MAPK),
particularmente p38 MAPK.60,61.
Además, varias proteasas que degradan las fibras de elastina son
secretadas por los neutrófilos, macrófagos y células epiteliales
residentes en las vías respiratorias en pacientes con EPOC. En las vías
respiratorias más grandes, la elastasa de los neutrófilos podría ser un
estimulador importante de la hipersecreción de moco, mientras que
las metaloproteinasas de la matriz (MMP9 y MMP12) en el parénquima
pulmonar podrían ser más importantes en la elastólisis que se observa
en las personas con enfisema.
Incluso los fumadores de cigarrillos con función pulmonar
normal han aumentado la inflamación de las vías respiratorias, lo
que sugiere que esta podría ser la respuesta inmunitaria normal
de la mucosa respiratoria a los irritantes inhalados. Sin embargo,
esta inflamación parece estar amplificada en pacientes con
EPOC, particularmente durante las exacerbaciones agudas. La
respuesta inflamatoria amplificada en la EPOC podría explicarse
por la expresión reducida de la enzima nuclear histona
desacetilasa 2 (HD2, codificada porHDAC2) en células como
macrófagos y células epiteliales en los pulmones de personas
con EPOC, lo que resulta en la activación de múltiples genes
inflamatorios62. La inflamación en la EPOC persiste después de
dejar de fumar, lo que sugiere que se mantiene mediante algún
mecanismo autónomo que aún no se comprende.
menudo está colonizado por bacterias, como Haemophilus
influenzae y Steotococos neumonia. Esta colonización bacteriana
crónica se ha relacionado con un defecto en la captación
(fagocitosis) de bacterias por parte de los macrófagos.63,64,
y, particularmente con H. influenzae, podría ser un factor que impulsa
la inflamación crónica y sistémica de las vías respiratorias y
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CEBADOR

respuestas inmunes en estos pacientessesenta y cinco. Este defecto en
la fagocitosis también podría aplicarse a una captación
defectuosa de células inflamatorias apoptóticas (eferocitosis) y,
por lo tanto, podría contribuir al deterioro en la resolución de la
inflamación pulmonar en individuos con EPOC.64,66
(FIGURA 4). Los mecanismos autoinmunes también podrían tener
un papel en la persistencia de la infección bacteriana, y hay
evidencia de la presencia de autoanticuerpos, como anticuerpos
de células endoteliales y anticuerpos contra proteínas
modificadas con carbonilo, en los pulmones de las personas con
EPOC, al menos en la enfermedad grave.67. Finalmente, la
inflamación pulmonar periférica observada en la EPOC también
podría 'extenderse' a la circulación sistémica y contribuir a la
inflamación sistémica en la EPOC que se asocia con diversas
comorbilidades, como enfermedades cardiovasculares y
enfermedades metabólicas.68. Sin embargo, no todos los
pacientes con EPOC tienen evidencia de inflamación sistémica.69 y
las comorbilidades pueden ser parte de la multimorbilidad con
mecanismos similares, como el envejecimiento acelerado, que
afecta a varios órganos al mismo tiempo.
Envejecimiento acelerado. La EPOC es en gran parte una
enfermedad de los ancianos y cada vez hay más pruebas que indican
que el enfisema es causado por el envejecimiento acelerado del
parénquima pulmonar debido a mecanismos antienvejecimiento
endógenos defectuosos, como los que involucran a las sirtuinas.70, con
la activación de vías que conducen al acortamiento de los telómeros y
la senescencia celular71 (HIGO. 5).También se han encontrado
senescencia celular y actividad y expresión disminuidas de sirtuina 1
(SIRT1) en células progenitoras endoteliales circulantes de pacientes
con EPOC. Estas células son menos efectivas en la reparación vascular
que las células progenitoras endoteliales de individuos sanos de la
misma edad; por lo tanto, los pacientes con EPOC están predispuestos
a desarrollar enfermedades cardiovasculares y otras comorbilidades.72.
De hecho, la senescencia de las células madre podría ser un
mecanismo común en la COPD y sus comorbilidades, con el
consiguiente fracaso para reparar el daño tisular.73. La autofagia, un
proceso en el que las células mantienen limpio su citoplasma
mediante la eliminación de orgánulos y proteínas dañados, también se
altera con el envejecimiento.74. La evidencia acumulada indica que la
autofagia es defectuosa en la EPOC, lo que conduce a la acumulación
de proteínas y orgánulos dañados, como las mitocondrias, y en la
senescencia celular acelerada y la muerte.75.
Estrés oxidativo. El aumento del estrés oxidativo es un
mecanismo impulsor clave en la fisiopatología de la EPOC y
explica muchas de las características de la enfermedad.76.
El estrés oxidativo aumenta en pacientes con EPOC por la
exposición al humo del cigarrillo, pero también de forma
endógena por la activación de células inflamatorias, en particular
neutrófilos y macrófagos. Las especies reactivas de oxígeno
(ROS) contribuyen a la fisiopatología de la EPOC de varias formas
(HIGO. 6).Por ejemplo, las ROS activan NF-κB y p38 MAPK, lo que
aumenta la expresión de genes inflamatorios y proteasas. Las
ROS también inhiben las antiproteasas endógenas, como la α1-
antitripsina, lo que aumenta la elastólisis. Además, el estrés
oxidativo conduce al daño del ADN, que normalmente se repara
mediante la eficiente maquinaria de reparación del ADN. Sin
embargo, en pacientes con EPOC, es posible que no se reparen
las roturas del ADN de doble hebra, lo que también podría
conducir a un mayor riesgo de desarrollar cáncer de pulmón.77.
Las ROS inducen la carbonilación de proteínas, lo que,
particularmente en la EPOC grave, podría conducir a la
generación de autoanticuerpos circulantes que podrían
perpetuar la inflamación y la lesión pulmonar.67. Las ROS también
activan el factor de crecimiento transformante β (TGFβ), lo que
conduce a la fibrosis. Además, el estrés oxidativo reduce la
capacidad de respuesta a los corticosteroides a través de una
reducción en la actividad y expresión de

Cuadro 1 | Principales regiones genómicas que confieren susceptibilidad a la EPOC y los fenotipos relacionados con la EPOC según GWAS

Representante cromosómico EPOC * Niveles de función pulmonar Enfisema Adicción a la nicotina ||

región gen (s) dentro de la región en la población general‡ patrón§
4q31 HHIP Todo el genoma Importancia de todo el genoma¶ Todo el genoma No reportado tener
significado¶ significado¶ significado de todo el genoma #

15q25 CHRNA3-IREB2 Todo el genoma Significado nominal ** Todo el genoma Todo el genoma
significado¶ significado¶ significado¶
4q22 FAM13A Todo el genoma Importancia de todo el genoma¶ Nominal No reportado tener
significado¶ significado** significado de todo el genoma #

11q22 MMP12 Todo el genoma No reportado tener Todo el genoma No reportado tener
significado¶ significado de todo el genoma # significado¶ significado de todo el genoma #

14q32 RIN3 Todo el genoma No reportado tener Nominal No reportado tener

significado¶ significado de todo el genoma # significado** significado de todo el genoma #

1q41 TGFB2 Todo el genoma Importancia de todo el genoma¶ Todo el genoma No reportado tener
significado¶ significado¶ significado de todo el genoma #

6p21 AGER Nominal Importancia de todo el genoma¶ Nominal No reportado tener

significado** significado** significado de todo el genoma #

19q13 CYP2A6-EGLN2- Nominal No reportado tener Todo el genoma Todo el genoma

ADCK4 significado** significado de todo el genoma # significado¶ significado¶
ADCK4, quinasa 4 que contiene el dominio aarF; AGER, receptor específico del producto final de glicosilación avanzada; CHRNA3, receptor colinérgico nicotínicoα3 (neuronal);
EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica;CYP2A6, citocromo P450 familia 2 subfamilia A polipéptido 6; EGLN2, Factor 2 inducible por hipoxia de la familia Egl-9;
FAM13A, familia con semejanza de secuencia 13 miembro A; GWAS, estudios de asociación de todo el genoma;HHIP, Proteína que interactúa con el erizo; IREB2, proteína 2 de unión a
elementos sensible al hierro; MMP12, matriz metaloproteinasa 12; RIN3, Interactor RAS y RAB 3; TGFB2, factor de crecimiento transformadorβ2. * Ver ÁRBITRO. 34para detalles.
‡Ver ÁRBITRO. 37para detalles. §Ver ÁRBITRO. 38para detalles. || VerÁRBITRO. 40para detalles. ¶P <5 × 10−8. #P>5 × 10−8. **P <0,05.

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Sano EPOC
Alveolar
macrófago
Defectuoso
Fagocitosis E ff erocitosis Defectuoso e ff erocitosis
fagocitosis
Bacterias Células apoptóticas Bacterias Células apoptóticas
Bacteriano
Resolución de Bacteriano PAG
persistencia de
autorización
in fl amación colonización in fl amación
(vía aérea estéril)
Figura 4 | Fagocitosis defectuosa en EPOC. En individuos sanos, los macrófagos fagocitan bacterias
en la periferia pulmonar y el tracto respiratorio para mantener la esterilidad pulmonar. Estos
macrófagos también fagocitan células apoptóticas (eferocitosis), lo que da como resultado la
resolución de la inflamación. En la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), los macrófagos
son defectuosos en la fagocitosis de bacterias, lo que da lugar a una colonización bacteriana crónica
de las vías respiratorias inferiores. Además, estos macrófagos tienen una incapacidad para llevar a
cabo la eferocitosis de las células apoptóticas, lo que da como resultado una falla en la resolución de la
inflamación.
HD2 (ÁRBITRO. 78).Las ROS también reducen la expresión y la actividad.
de SIRT1, que se reduce notablemente en los pulmones de
pacientes con EPOC y tiene un papel en el mantenimiento de la
estabilidad genómica, regulando la autofagia y protegiendo
contra la senescencia celular y el envejecimiento79. También hay
evidencia de defensas antioxidantes endógenas defectuosas en
pacientes con EPOC. El factor de transcripción factor nuclear
factor eritroide 2 relacionado con el factor 2 (NRF2; también
conocido como NFE2L2) juega un papel clave en la regulación de
múltiples genes antioxidantes y citoprotectores en respuesta al
estrés oxidativo. La función de NRF2 está alterada en pacientes
con EPOC.80 y no se activa adecuadamente por el estrés oxidativo
debido a su acetilación aumentada como resultado de la
actividad reducida de HD281.
Están surgiendo pruebas que indican que las mitocondrias son
una fuente importante de ROS en la EPOC y que existe una alteración
de la función mitocondrial en pacientes con EPOC, lo que conduce a
una fosforilación oxidativa alterada y una reducción del ATP
intracelular. Las mitocondrias están fragmentadas en las células
epiteliales de pacientes con COPD y estos cambios son imitados por la
exposición al humo del cigarrillo.
in vitro, que conduce a la producción de ROS mitocondriales y a
la senescencia celular82. El humo del cigarrillo induce la captación
autofágica de mitocondrias (mitofagia) en las células epiteliales
de las vías respiratorias, lo que resulta en deficiencia
mitocondrial y muerte celular (necroptosis) mediada por el
regulador de la mitofagia fosfatasa y la proteína quinasa putativa
1 inducida por el homólogo de tensina (PINK1).83.
PINK1 muestra una mayor expresión en las células epiteliales de
pacientes con EPOC, y Rosa1 la eliminación en ratones protege
contra el desarrollo de enfisema y la secreción de moco inducida
por la exposición crónica al humo del cigarrillo.
REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMERS DE ENFERMEDAD
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CEBADOR
Fisiopatología. La obstrucción de las vías respiratorias en la EPOC se encuentra
predominantemente en las vías respiratorias pequeñas de la periferia pulmonar.
ery y resulta en una reducción en el FEV1y el FEV1 /Relación
FVC, que progresa con el tiempo. Una aceleración del
FEV normal1 En la mayoría de los pacientes se puede observar una disminución con
la edad, aunque la función pulmonar deficiente puede deberse a
la disminución normal de la función pulmonar de los pulmones con
deterioro del desarrollo. El estrechamiento fijo de las vías respiratorias
pequeñas y la pérdida de las inserciones alveolares debido al enfisema
dan como resultado el cierre prematuro de las vías respiratorias
pequeñas al expirar, lo que resulta en atrapamiento de aire (HIGO. 7).El
atrapamiento de aire causa hiperinsuflación pulmonar (aumento de la
capacidad pulmonar total) y aumento del volumen pulmonar en
reposo (capacidad residual funcional). El atrapamiento de aire
empeora en respuesta al ejercicio (hiperinflaciones dinámicas), lo que
resulta en disnea de esfuerzo y reducción de la tolerancia al ejercicio.84.
Aunque la obstrucción de las vías respiratorias pequeñas debido a la
fibrosis es irreversible, el tono colinérgico superpuesto aumenta
notablemente la resistencia de las vías respiratorias. Este tono
colinérgico es reversible por antagonistas muscarínicos y
β2-agonistas de los receptores adrenérgicos (β2-agonistas), lo que da como resultado
una reducción del atrapamiento de aire y una reducción de los síntomas.
El estrechamiento fijo de las vías respiratorias también aumenta la capacidad
de respuesta a los broncoconstrictores y es principalmente una
consecuencia de factores geométricos. El enfisema da como resultado una
superficie alveolar reducida, lo que da como resultado una transferencia de
gas deficiente y, finalmente, hipoxia.
Causas y patogenia de las exacerbaciones.
Las exacerbaciones de la EPOC son episodios de empeoramiento de los
síntomas que suelen estar asociados con un aumento de la inflamación de
las vías respiratorias y efectos inflamatorios sistémicos.85
(FIGURA 8). La mayoría de las exacerbaciones de la EPOC se desencadenan por
infecciones virales respiratorias, especialmente el rinovirus, que es la causa
del resfriado común y, por lo tanto, es más común en invierno. Los virus
respiratorios se pueden identificar en las vías respiratorias mediante PCR en
hasta el 60% de las exacerbaciones86.
Las exacerbaciones asociadas con virus tienden a tener más
inflamación sistémica y de las vías respiratorias que aquellas sin
evidencia de infección viral, son más comunes en los meses de
invierno y se asocian con un mayor riesgo de ingreso hospitalario.87.
Los contaminantes que llegan a las vías respiratorias también pueden
estar asociados con exacerbaciones precipitantes, especialmente al
interactuar con virus respiratorios, aunque los efectos significativos de
la contaminación solo se observan en regiones de alta contaminación
urbana.88. Las bacterias de las vías respiratorias también están
involucradas en la causa de las exacerbaciones, aunque su función
precisa en la activación de las exacerbaciones es controvertida.
Aunque la carga bacteriana de las vías respiratorias aumenta durante
las exacerbaciones, ahora se considera que las bacterias a menudo no
son la principal causa infecciosa de la exacerbación, sino que son
invasoras secundarias después de un desencadenante viral.85.
Algunos pacientes con EPOC son susceptibles a exacerbaciones
independientemente de la gravedad de la enfermedad. Estos
pacientes se han denominado `` exacerbadores frecuentes '' y con el
tiempo su frecuencia de exacerbaciones es relativamente estable.89–91.
El principal riesgo de desarrollar exacerbaciones frecuentes es un
historial de exacerbaciones en el año anterior. Los exacerbadores
frecuentes tienen un peor pronóstico, más ingresos hospitalarios, una
progresión más rápida de la enfermedad y un peor estado de salud
que aquellos que experimentan exacerbaciones poco frecuentes.
VOLUMEN 1 | 2015 |7
 CEBADOR
100
75 Senil
enfisema
FEV1 (% máx.)
50
El estrés oxidativo conduce a:
Acortamiento de telómeros
Senescencia celular
Daño en el ADN
25 Autofagia disfunción
mitocondrial
Envejecimiento normal
Agotamiento de las células madre
Moléculas anti-envejecimiento EPOC
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Años de edad)
Figura 5 | Envejecimiento acelerado en la EPOC. Los valores del volumen espiratorio forzado en 1
segundo (FEV) disminuyen con la edad en individuos sanos (línea azul) y se puede observar enfisema
senil (resultado del envejecimiento) en los ancianos. En aquellos con enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC), el envejecimiento pulmonar parece acelerarse (línea verde) como resultado del estrés
oxidativo causado por el tabaquismo y otros estímulos inhalados. Pacientes con
La EPOC tiene todas las características del envejecimiento pulmonar acelerado, incluido el acortamiento de los
telómeros, la senescencia celular, el daño del ADN (fallo de reparación), la disfunción mitocondrial, la autofagia
alterada, el agotamiento de las células madre y la reducción de los niveles y la actividad de las moléculas anti-
envejecimiento, como la sirtuina1.
Diagnóstico, cribado y prevención
Diagnóstico
El diagnóstico de EPOC debe sospecharse en individuos con
síntomas respiratorios, como tos, expectoración de esputo,
dificultad para respirar al hacer ejercicio o infecciones del tracto
respiratorio inferior que ocurren con más frecuencia o duran
más de lo esperado (> 2 semanas). La sospecha debe aumentar
si los individuos también reportan factores de riesgo de EPOC,
como exposición al humo del cigarrillo, contaminantes
ambientales u ocupacionales y / o la presencia de antecedentes
familiares de enfermedades pulmonares obstructivas.1,92. No es
infrecuente, y habitualmente en casos más avanzados, la
sospecha de EPOC en el momento de una descompensación
respiratoria grave debido a una exacerbación aguda o después
de una cirugía, como procedimientos en el abdomen superior o
torácico. Este deterioro es provocado por el principal problema
del infradiagnóstico, ya que la mayoría de las personas con la
enfermedad subestiman sus síntomas, asumiendo que son la
consecuencia natural del hábito de fumar, el envejecimiento o la
exposición laboral.93. Además, incluso en las etapas moderadas a
avanzadas de la EPOC, los pacientes afectados se volverán cada
vez más sedentarios para evitar el síntoma incómodo de la
disnea de esfuerzo. Desafortunadamente, muchos proveedores
de atención médica no consideran un diagnóstico de EPOC en
pacientes que presentan estos síntomas, especialmente si la
persona es mujer o relativamente joven.94. Las razones por las
que no se sospecha EPOC en estos grupos se basan en estudios
más antiguos sobre la epidemiología de la EPOC que describían
la enfermedad como una enfermedad de hombres mayores. A
medida que el hábito de fumar ha aumentado en las personas
más jóvenes y la prevalencia de la EPOC en las mujeres se está
acercando o ha superado (en algunos casos).
8 | 2015 | VOLÚMEN 1
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países desarrollados) que en los hombres, la EPOC ahora es prevalente en
individuos más jóvenes y particularmente en mujeres, que en realidad
podrían desarrollar la enfermedad a una edad más temprana que los
hombres.
Historial de exposición a factores de riesgo. La EPOC, como
ocurre con la mayoría de las enfermedades crónicas no
transmisibles, es el resultado de la estructura genética de un
individuo que interactúa con su entorno. El sistema respiratorio
está constantemente expuesto a su entorno a través del acto de
respirar. Con su gran superficie de exposición y sus propiedades
absorbentes, es sorprendente que la proporción de personas
expuestas al humo del cigarrillo que desarrollan EPOC clínica no
sea> 30-50%.95. Los factores de riesgo más importantes para la
EPOC son la inhalación de partículas del humo del cigarrillo y la
quema de biomasa para cocinar o calentar.12. Una combinación
de ambos tipos de exposición aumenta significativamente el
90
riesgo de desarrollar EPOC.96. Otros factores de riesgo para el
desarrollo de la EPOC incluyen la exposición pasiva al humo del
1 cigarrillo u otras partículas durante la infancia, desventajas
socioeconómicas, síntomas respiratorios infantiles y asma
durante el período de crecimiento, como se discutió
anteriormente97.
Estudios recientes han demostrado que la función pulmonar baja en la edad
adulta temprana con la posterior disminución de la función pulmonar
normal es tan importante como la disminución rápida de la función
pulmonar en pulmones de tamaño normal en el desarrollo de la EPOC2,98,99.
El papel de la microbiota, que difiere en fumadores y en
pacientes con EPOC del de la población general100, está recibiendo
una atención considerable, pero los resultados de los estudios
son actualmente insuficientes para conferir a la microbiota un
papel patobiológico importante.
Presentación clínica. La mayoría de las personas con
enfermedad leve tienen un examen físico normal, que incluye
pulso, frecuencia respiratoria, expansión del tórax y ruidos
respiratorios y cardíacos. Sin embargo, el uso de una
clasificación funcional estandarizada de la disnea, el síntoma más
importante de compromiso respiratorio, puede ayudar a
aumentar el grado de sospecha, orientar al médico para que
implemente una prueba de espirometría y ayudar a estadificar la
enfermedad. gravedad.
Una de esas escalas es la escala de disnea del Modified
Medical Research Council, calificada de 0 a 4, donde el grado
más bajo implica que no hay disnea con ninguna actividad y
el grado más alto implica disnea con actividad mínima.1,92. En
pacientes con enfermedad más avanzada, aumento de la
frecuencia respiratoria con esfuerzos espiratorios forzados,
disminución de los ruidos respiratorios en la auscultación
del tórax (escucha), presencia de roncus (ruidos de
estertores), crepitantes y sibilancias gruesos y, en los casos
más avanzados, cianosis (coloración azul de la piel, un signo
de hipoxemia) puede estar presente y debe considerarse
una complicación importante que requiere terapia con
oxígeno.
Actualmente, la facilidad de uso de la oximetría de pulso, que
es un método no invasivo para medir la saturación de oxígeno,
permite la determinación precoz de la hipoxemia, y se debe
prescribir oxígeno a pacientes con saturaciones por debajo del
88% mientras respiran aire ambiente.1. La presencia de cor
pulmonale (insuficiencia del lado derecho del corazón debido
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a hipoxemia y aumento de la resistencia vascular
intrapulmonar) se caracteriza por disnea grave, deterioro de
la capacidad de ejercicio, edema de piernas y, en los casos
más graves, edema generalizado.
El uso de un análisis de conglomerados no supervisado, que
incluye muchas variables clínicas, así como los resultados de una
tomografía computarizada del tórax y los biomarcadores, ha
confirmado que la EPOC es una enfermedad heterogénea compleja en
la que la mayoría de los pacientes combinan características de los
subgrupos clásicos del 'globo rosa 'y los fenotipos' blue bloater '101,102.
Estos estudios también han confirmado la asociación de estos
fenotipos clásicos con perfiles clínicos, radiológicos y de
biomarcadores.103. Por lo tanto, los hinchadores rosados tienen
menor masa muscular, más enfisema y menos comorbilidades
cardiovasculares y metabólicas que los hinchadores azules que
tienen un índice de masa corporal más alto con menos enfisema
y más comorbilidades metabólicas y compromiso cardíaco (HIGO.
9).
Confirmando el diagnóstico. El diagnóstico de EPOC se confirma
mediante la documentación de la limitación del flujo de aire
espiratorio durante una maniobra espiratoria forzada desde la
capacidad pulmonar total hasta el volumen residual. Esta medición se
logra fácilmente usando un espirómetro simple y registrando la FVC
cronometrada siguiendo las recomendaciones estándar.104.
Como se mencionó anteriormente,> 70% de la capacidad vital se exhala en el
primer segundo de la maniobra en la mayoría de los casos.
individuos sanos. El FEV1 es característicamente baja en
pacientes con EPOC, así como en pacientes con restricción
enfermedades pulmonares tivas. En consecuencia, el diagnóstico de
La EPOC requiere una disminución en la proporción de FEV1 /FVC a un
valor que suele ser <0,7. La prueba de espirometría debe realizarse
repetido después de la administración de broncodilatadores
límite inferior de lo normal para el FEV1 /La relación FVC en lugar de la
relación fija reduce el sobrediagnóstico de las vías respiratorias.
obstrucción en los ancianos105. Por lo tanto, no debería haber
solo un FEV disminuido1 /FVC pero también un FEV bajo1 comparado
con los valores de referencia obtenidos de la población
estudios106. La escala GOLD actual clasifica la gravedad
de obstrucción del flujo de aire como porcentaje del FEV normal1 como
se explica en la página 1.
Otros estudios de función pulmonar podrían complementar la
evaluación de pacientes con EPOC. Muchos pacientes, y más aún en
etapas avanzadas de la enfermedad, tendrán volúmenes pulmonares
aumentados y atrapamiento de aire que se miden mediante
pletismografía corporal usando una caja sellada para el cuerpo. La
hiperinflación empeorará con el ejercicio y este aumento en el
atrapamiento de aire se relaciona bien con el grado de disnea. La
capacidad de los pulmones para permitir la transferencia de gas a
través de los alvéolos se evalúa utilizando la capacidad de difusión del
monóxido de carbono en la sangre. Los valores bajos de la capacidad
de difusión hacen sospechar la presencia de enfisema o compromiso
vascular pulmonar y pueden ser útiles en el diagnóstico de fases
tempranas de la enfermedad.
Evaluación global y comorbilidades. La EPOC no es solo una
enfermedad pulmonar, y muchos pacientes tendrán compromiso de
otros sistemas corporales con importantes implicaciones pronósticas y
terapéuticas.107. En particular, los pacientes con EPOC tienen limitación
del ejercicio debido a la disfunción del músculo esquelético, que
probablemente se deba a una combinación de atrofia por desuso y
sarcopenia (pérdida de fibras musculares generalmente asociada con
el envejecimiento). De hecho, una capacidad funcional disminuida es
un sello distintivo de la EPOC y ayuda a determinar su gravedad
porque predice la mortalidad mejor que
el FEV1. Se observa una disminución de la capacidad para hacer ejercicio y

inhalados para distinguir la presencia de una limitación del flujo una disminución paralela de la actividad incluso en las etapas más leves de

aéreo poco reversible de la EPOC de la gran reversibilidad que
caracteriza la obstrucción del flujo aéreo en pacientes con asma.
La definición real de lo que confirma un diagnóstico absoluto de
EPOC sigue siendo controvertida porque las personas mayores,
por lo demás sanas, pueden tener valores
de FEV1 /FVC de <0,7. Para solucionar este problema, utilice el
EPOC108. Por tanto, se recomienda que la capacidad funcional se
mida con pruebas como la distancia cronometrada de la marcha,
la velocidad de la marcha o la prueba formal de ejercicio
cardiopulmonar. Ya sea por atrofia por desuso o por
compromiso orgánico, la capacidad funcional se puede mejorar
usando rehabilitación109.

NRF2 NOX1-NOX4 MPO CÉSPED

Estrés oxidativo

NF-κB p38 MAPK Autoanticuerpos SIRT1 Daño en el ADN HD2 Antiproteasas TGFβ
Esteroide
Inflamación Envejecimiento y cáncer resistencia Fibrosis y enfisema

Figura 6 | Aumento del estrés oxidativo en la EPOC. El estrés oxidativo puede incrementarse en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

enfermedad (EPOC) debido a una reducción en la expresión del factor de transcripción factor nuclear factor 2 relacionado con eritroide2
(NRF2; también conocido como NFE2L2), NADF oxidasa (NOX), mieloperoxidasa (MPO), superóxido de isutasa (SOD) y otros
antioxidantes, que pueden ser desencadenados por estímulos inflamatorios. El estrés oxidativo es un mecanismo clave que impulsa
el desarrollo y progresión de la EPOC a través de la activación del factor de transcripción proinflamatorio factor nuclear.κB (NF-κB) y
proteína quinasa activada por mitógeno p38 (MAPK), la generación de autoanticuerpos contra proteínas carboniladas, reduce la
expresión de sirtuína1 (SIRT1), daño en el ADN, reduce la expresión de histona desacetilasa 2 (HD2), reduce la actividad de las
antiproteasas y aumenta la liberación del factor de crecimiento transformante.β (TGFβ). Figura deÁRBITRO. 188,Nature
PublishingGroup.

REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMERS DE ENFERMEDAD VOLUMEN 1 | 2015 |9

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Sano EPOC

Estrechamiento de las vías respiratorias

Mucosa
in fl amación
Liso
y
músculo
Vías respiratorias peribronquiolar
pared fibrosis

Inspiración
Vías respiratorias

lumen
Moco

Vía aérea mantenida abierta Interrumpido

por alveolar alveolar
archivos adjuntos archivos adjuntos
(fibras de elastina)

Cierre de las vías respiratorias

Atrapamiento de aire y
hiperin fl ación
Vencimiento

Alveolar
gas exhalado Dinámica Disnea
Calidad de vida
hiperin fl ación Ejercicio
Estado de salud
capacidad

Figura 7 | Atrapamiento de aire en la EPOC. En las personas sanas, las vías respiratorias se estrechan pero no se cierran porque las fibras de elastina en
las uniones alveolares mantienen las vías respiratorias abiertas, lo que permite que se expire el gas alveolar. En aquellos con enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC), las vías respiratorias están estrechas y las uniones alveolares se interrumpen como resultado del enfisema, lo que lleva al cierre
de las vías respiratorias tras la espiración. Este cierre da como resultado el atrapamiento del aire alveolar, que empeora un ejercicio (hiperinsuflación
dinámica), lo que resulta en disnea de esfuerzo y reduce la tolerancia al ejercicio, y conduce
deterioro de la calidad de vida y estado de salud.

Una proporción significativa de pacientes tiene un índice de masa que coloca a los pacientes en grupos etiquetados como A, B, C o D. Sin

corporal bajo, con valores inferiores a 21 kg por m2 asociado con un mayor embargo, los estudios iniciales que utilizaron la mortalidad como resultado

riesgo de muerte107. Una fuerza muscular baja como un sustituto de la masa han demostrado que este sistema de clasificación no ofrece ninguna ventaja

muscular puede medirse mediante pruebas como el agarre manual o las sobre el antiguo sistema basado simplemente en el FEV1 (ÁRBITRO. 113).

pruebas de fuerza del cuádriceps para complementar la determinación del
compromiso general en la EPOC.110.
En reconocimiento de las múltiples dimensiones de
la EPOC, se han desarrollado varias propuestas para su
evaluación integral. La más ampliamente evaluada de
estas valoraciones es el índice de masa corporal, grado
de obstrucción, disnea y índice de capacidad de ejercicio
(BODE) y sus variantes, como el BODEx (en el que el
ejercicio se sustituye por la tasa de exacerbaciones)107.
Otras evaluaciones incluyen el índice de edad, disnea y
obstrucción (ADO)111, y el índice de disnea, obstrucción,
tabaquismo y exacerbación (DOSE)112. Todos estos índices
predicen la mortalidad mejor que la simple medida
de FEV1. Finalmente, GOLD ha propuesto un sistema de
clasificación que incluye obstrucción, síntomas y exacerbaciones
Varias comorbilidades también ocurren con más frecuencia en
pacientes con EPOC que en pacientes sin la enfermedad y
aumentan el riesgo de muerte114. Estas comorbilidades incluyen
enfermedad de las arterias coronarias, arritmias que incluyen
taquicardia, hipertensión e insuficiencia cardíaca congestiva. De
particular importancia son los mayores riesgos de cáncer de
pulmón, depresión y ansiedad, síndrome metabólico y
osteoporosis.114. Como todos estos son potencialmente tratables,
el proveedor de atención médica que trata a un paciente con
EPOC debe buscarlos activamente y ayudar a guiar su
tratamiento.
Imágenes. La presencia de tos, esputo o disnea no es
específica de la EPOC y puede estar presente en muchas
otras enfermedades. Por tanto, la evaluación de un paciente

10 | 2015 | VOLÚMEN 1 www.nature.com/nrdp

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sospecha de tener EPOC con frecuencia incluye una radiografía de
tórax. Aunque no es una confirmación de la EPOC, una radiografía de
tórax ayuda a eliminar otros diagnósticos, como enfermedades
pulmonares intersticiales, insuficiencia cardíaca congestiva, derrames
pleurales y la mayoría de las infecciones pulmonares. La tomografía
computarizada puede estimar el grado de enfisema y su distribución e
identificar el engrosamiento de la pared bronquial, la bronquiectasis
(ensanchamiento de las vías respiratorias) y el atrapamiento de gas
(en las proyecciones de espiración). Se han aplicado varias técnicas
cuantitativas automáticas computarizadas para medir estos
parámetros, pero no se han convertido en una rutina en la práctica
clínica debido a la naturaleza compleja y lenta del análisis cuantitativo.
Además, en la mayoría de los estudios, la interpretación visual de un
radiólogo experto proporciona información similar a las técnicas
automáticas.115.
El beneficio comprobado de la detección del cáncer de pulmón mediante tomografías
computarizadas seriadas intermitentes en fumadores> 50 años ha hecho de la tomografía
computarizada de tórax una herramienta valiosa para la evaluación integral
de pacientes con EPOC. Estos esfuerzos de detección son muy
importantes, ya que la presencia de limitación del flujo de aire
medido por espirometría y de enfisema evaluado por TC
aumenta significativamente el riesgo de cáncer de pulmón.116 y
empeoramiento de la función pulmonar con el tiempo117.
Biomarcadores. Aunque es deseable, varios estudios no han logrado
encontrar un biomarcador de rutina clínicamente útil que ayude a
clasificar o seguir la gravedad o la actividad de la enfermedad en el
esputo, el condensado de aire exhalado, el lavado broncoalveolar o el
suero.118. Los marcadores de inflamación como la proteína C reactiva
(PCR) y varias citocinas tienen poder predictivo de mortalidad y
hospitalización cuando se usan solos o en combinación con otros,
pero solo mejoran marginalmente la predicción cuando se usan
además de las variables clínicas.119. Varios otros biomarcadores están
asociados con ciertas características de la enfermedad; los niveles de
uteroglobina (también llamada proteína de la célula 16 club) en suero
son inversamente
relacionado con el FEV1 disminución117, al igual que los niveles séricos

Disparadores Vía aérea EPOC Terapia del receptor soluble para productos finales de glicosilación activada
(sRAGEs) al enfisema120. Los estudios piloto que utilizan tecnologías de
alto rendimiento (proteómica y metabolómica) han demostrado ser
prometedores en la identificación de biomarcadores.121,
y varios estudios en curso ayudarán a aclarar su valor en
Antibióticos pacientes con EPOC. Sin embargo, hasta la fecha, no se puede
recomendar ninguno para uso clínico.
Virus

Poner en pantalla

No se recomienda el cribado de personas asintomáticas ya

Estado de la línea de base
Esteroides
que actualmente no hay datos que demuestren que los
resultados mejoren entre las personas identificadas con
Bacterias
EPOC antes de desarrollar síntomas.122. Tampoco hay datos
que respalden que el tratamiento temprano proporcione

Broncodilatadores
algún beneficio en personas asintomáticas o que el cribado
sea rentable122. Sin embargo, todas las guías recomiendan la
detección de individuos sintomáticos con riesgo de EPOC.
Contaminantes
Un algoritmo esquemático para aproximar a los individuos
con posible EPOC se muestra enHIGO. 10.
Pulmonar
Inflamación elevada rehabilitación
(estrés oxidativo, broncoconstricción,
Prevención
edema y moco) La forma más eficaz de combatir la epidemia mundial de
EPOC es la implementación de programas sociales,
económicos y educativos destinados a disminuir la adopción
Fisiología del tabaquismo.1,92. Este esfuerzo de prevención primaria
Cambio fisiológico debe estar especialmente dirigido a los adolescentes, ya que
■Resistencia de las vías respiratorias
■Tra de las vías respiratorias
ppingramo es el grupo en el que comienza la adicción y es el objetivo de
las grandes corporaciones tabacaleras.123.
Las campañas educativas y la implementación de espacios libres
Compensación Adaptación de humo deben ir acompañadas de iniciativas socioeconómicas,
■Musculoesquelético ■Conductual
como una fuerte tributación de los productos del tabaco. La
■Centro respiratorio ■Cognitivo
■Cardíaco ■Psicosocial adopción de estos programas por parte de la sociedad es
posible, como lo ha demostrado la marcada disminución de la
prevalencia del tabaquismo en los Estados Unidos.124. Para los
fumadores de todas las edades, la prevención secundaria con el
Calidad Riesgo de futuro Enfermedad uso activo de material educativo, la modificación de la conducta y
Síntomas Hospitalización de vida exacerbación progresión Muerte la terapia sustitutiva con nicotina también ha demostrado ser
Resultados de los pacientes eficaz y mejorar los resultados. La llegada del cigarrillo

Figura 8 | Mecanismos y efectos de las exacerbaciones de la EPOC. El aumento de la inflamación causada por
electrónico, que puede administrar dosis inhaladas de nicotina

bacterias, virus o contaminantes da como resultado la inflamación de las vías respiratorias que provoca un mayor que se acercan a las de los cigarrillos, está en investigación
estrechamiento de las vías respiratorias e inflamación sistémica. EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica. actual porque las consecuencias de ese hábito siguen sin
conocerse.125.

REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMERS DE ENFERMEDAD VOLUMEN 1 | 2015 |11

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CEBADOR
El otro factor de riesgo considerable que se puede controlar
es el de la exposición a partículas de combustión de biomasa.1. Se
ha demostrado que la mejora de los entornos de trabajo y la
construcción de viviendas con estufas de gasolina, gas o
eléctricas resultan en una disminución de la prevalencia y / o
consecuencias de las enfermedades respiratorias.126. Un esfuerzo
concertado de todos los miembros de la sociedad debería
controlar este flagelo. Dado que la pobreza es un factor de
riesgo importante, la mejora general de las condiciones de vida y
la dieta también podría ser eficaz.
Gestión
Se necesita una buena relación médico-paciente y un
seguimiento adecuado del tratamiento para un manejo óptimo1.
Es necesario centrarse tanto en el tratamiento no farmacológico
como en el farmacológico, al igual que en el comportamiento del
paciente, no menos en la adherencia al tratamiento.127. Los planes
de autogestión se han generalizado, pero se justifica la
precaución, ya que los ensayos de autogestión han producido
resultados contradictorios.128. De manera similar, el uso de la
telesalud como parte del manejo de la EPOC está aumentando, a
pesar de la falta de evidencia firme de su efectividad.129; Es
evidente que se necesitan estudios más sólidos de este enfoque.
Enfermedad estable
El manejo de la enfermedad estable (que no agrava) se puede
dividir en las siguientes categorías: reducción de la exposición a
sustancias nocivas, alivio de los síntomas y reducción del riesgo,
principalmente el riesgo de exacerbaciones (TABLA 2).
La mayoría de las guías regionales y nacionales sobre EPOC
siguen, hasta cierto punto, la recomendación descrita en la
estrategia GOLD.1. Dejar de fumar tiene un efecto sustancial
Más enfisema
Pu er rosa
■Índice de masa corporal inferior
■Menos comorbilidades cardiovasculares
■Menos comorbilidades metabólicas
■Menos masa muscular
■Hiperin fl ación
■Baja capacidad de difusión de CO
■Más disnea
■Disminución de la capacidad de ejercicio.
■Peor estado de salud
■Niveles séricos más bajos de sRAGE
Figura 9 | Características clínicas y radiológicas de los fenotipos clásicos de los pacientes con EPOC.
El 'globo rosa' y el 'bloqueador azul' son dos fenotipos (rasgos) clásicos de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Aunque estudios
sin hipótesis han confirmado su presencia en cohortes de pacientes con EPOC, la mayoría de los pacientes presenta una combinación de estas
características clásicas. CO, monóxido de carbono; CRP, proteína C reactiva; AOS, apnea obstructiva del sueño; sRAGE, receptor soluble para el
producto final de la glicosilación activada.
12 | 2015 | VOLÚMEN 1
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efecto sobre la progresión de la enfermedad y la mortalidad futuras,
así como sobre los síntomas130. Sin embargo, como la EPOC es el
resultado de exposiciones acumulativas, y la exposición al combustible
de biomasa juega un papel importante a nivel mundial, la reducción
de la exposición debe verse en un contexto más amplio. La reducción
de la contaminación interior, como la mejora de las estufas de
biomasa y la ventilación de la cocina, afecta los síntomas y el deterioro
futuro de la función pulmonar.14,15. El manejo de los síntomas y el
riesgo futuro incluye tanto el tratamiento no farmacológico como el
farmacológico.
Tratamiento no farmacológico. La rehabilitación pulmonar
se puede definir como “un programa interdisciplinario de
atención para pacientes con insuficiencia respiratoria
crónica que se adapta y diseña individualmente para
optimizar el rendimiento físico y social y la autonomía de
cada paciente. Los programas comprenden programas de
ejercicio individualizados y educación "(REFS 131-133).
La rehabilitación pulmonar mejora la capacidad de ejercicio,
reduce la disnea, mejora el estado de salud, mejora la
actividad física y las actividades de la vida diaria y mejora el
estado psicológico133. No se ha demostrado que los consejos
sobre el aumento de la actividad física sean eficaces en este
contexto, pero parece lógico dados los beneficios generales
de la actividad física.1.134.
Tratamiento farmacológico. El tratamiento con broncodilatadores es
la mayor parte del tratamiento farmacológico de los síntomas y se
ocupa principalmente de la dificultad para respirar.
ness. Los broncodilatadores incluyen β2-agonistas y antagonistas
de los receptores muscarínicos (anticolinérgicos) (HIGO. 11).
Broncodilatadores inhalados de acción prolongada de 12 a 24 horas
Menos enfisema
Abanico azul
■Índice de masa corporal más alto
■Más comorbilidades metabólicas
■Compromiso cardiaco
■OSA-Superposición de EPOC
■Menos hiperin fl ación
■Más bronquitis crónica
■Aumento de exacerbaciones
■Capacidad de difusión más normal
■Niveles séricos más altos de marcadores
inflamatorios (IL-6 y PCR)
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Persona en riesgo
Tos, producción de esputo e historia familiar

Espirometria

FEV1 /FVC: <0,7 FEV1 /FVC: <0,7

FEV1:>80% FEV1: <80%

Evaluar la gravedad
FEV1 durante el ejercicio, disnea, comorbilidades y exacerbaciones

Moderado (GOLD2) Grave (GOLD3) Muy grave (GOLD4)

Suave (GOLD1)
Trate la obstrucción, eduque Trate la obstrucción, eduque Educar al paciente,
Educar al paciente
paciente, gestionar el riesgo paciente, gestionar el riesgo gestionar el riesgo y evaluar
y gestionar el riesgo
y monitorear la respuesta y monitorear la respuesta y tratar la hipoxemia

Reducción de pulmón
Considere la rehabilitación Rehabilitación
o trasplante

Figura 10 | Algoritmo para el programa de diagnóstico, estadificación y manejo de la EPOC. EPOC, obstructiva crónica
enfermedad pulmonar; FEV,
1
volumen espiratorio forzado en 1 segundo; FVC, capacidad vital forzada; ORO, Iniciativa Global
para Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica.

de duración son preferidos y, de estos, de acción prolongada
β2-Los agonistas (LABA) y los antagonistas muscarínicos de acción
prolongada (LAMA) son igualmente eficaces1. Actuacion larga
Los broncodilatadores mejoran la función pulmonar, reducen la
dificultad para respirar, mejoran la capacidad de ejercicio y mejoran el
estado de salud. Sólo existen pequeñas diferencias entre los
broncodilatadores individuales, y la elección del fármaco para un
paciente individual a menudo dependerá de la preferencia del
como oxígeno durante al menos 15 horas al día, en dos ensayos
relativamente antiguos, se ha demostrado que reduce la
mortalidad en los años siguientes, presumiblemente al proteger
el lado derecho del corazón de la hipertensión pulmonar
secundaria inducida por hipoxia.1.
Intervención quirúrgica. La cirugía de reducción del volumen pulmonar y el
trasplante son intervenciones basadas en la evidencia que pueden mejorar la

paciente, la disponibilidad y el costo. El efecto sintomático de los supervivencia y la calidad de vida en pacientes muy seleccionados,

broncodilatadores de acción prolongada se debe a su efecto sobre los generalmente aquellos con una enfermedad muy grave. Las válvulas y

volúmenes pulmonares operativos más que a la disminución de la bobinas colocadas en los bronquios segmentarios durante la broncoscopia

limitación del flujo de aire.135 y, por esta razón, hay una limitación aún se encuentran en una etapa experimental.141.

correlación ted entre el efecto sobre el FEV1 y síntomas

en el paciente individual. El efecto sintomático de un
El broncodilatador de acción prolongada no puede predecirse por la
respuesta que tiene un paciente a un broncodilatador de acción corta. Los
pacientes con antecedentes de exacerbaciones y / o función pulmonar baja
tienen un riesgo particular de sufrir exacerbaciones en el futuro.90.
Varias clases de fármacos reducen el riesgo de exacerbaciones, incluidos los
broncodilatadores de acción prolongada, los corticosteroides inhalados (CSI),
los macrólidos, los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 4 (PDE4) y los
mucolíticos, como se describe a continuación.1.
Los efectos adversos se limitan principalmente a la sequedad de la
boca por los anticolinérgicos y temblores e hipopotasemia.
mia para β2-agonistas. Se ha debatido la seguridad cardiovascular de
los broncodilatadores de acción prolongada, pero recientemente
Los ensayos indican que son seguros en pacientes que tienen
enfermedad cardiovascular estable.136-138. Las dos clases de
broncodilatadores de acción prolongada se pueden combinar,
pero los efectos sintomáticos del tratamiento combinado son
menos impresionantes que el efecto casi aditivo que tienen
sobre la función pulmonar.139. Los ICS también mejoran la función
pulmonar y reducen la disnea.140; sin embargo, la relación entre
beneficios y efectos adversos es insuficiente para recomendar
CSI para el tratamiento sintomático. Finalmente, la
oxigenoterapia a largo plazo, generalmente interpretada
Exacerbaciones
Los principales síntomas de una exacerbación de la EPOC son un
aumento de la disnea, la purulencia del esputo y la tos, pero otros
síntomas pueden incluir un aumento de las sibilancias y síntomas de
un resfriado.142. Aunque también se producen cambios en la función
pulmonar durante una exacerbación de la EPOC, las caídas
en FEV1 los valores son pequeños y generalmente no son útiles
para predecir o monitorear las exacerbaciones. Exacerbaciones
generalmente duran varios días, pero pueden transcurrir hasta
12 semanas antes de volver al estado inicial.
Las exacerbaciones de la EPOC se definen en la estrategia GOLD
en términos de uso de la atención médica como "un evento agudo
caracterizado por un empeoramiento de los síntomas respiratorios del
paciente que está más allá de las variaciones normales del día a día y
conduce a un cambio en la medicación" (ÁRBITRO. 1).Sin embargo,
ahora hay pruebas considerables que indican que más de la mitad de
todas las exacerbaciones de la EPOC identificadas por el
empeoramiento de los síntomas no se notifican a los profesionales
sanitarios y no se tratan143. Además, estas exacerbaciones de la EPOC
no tratadas, aunque generalmente son menos graves que las
tratadas, pueden afectar el estado de salud.143. En consecuencia, se
debe alentar a los pacientes a que informen sobre las exacerbaciones
para que sus médicos las revisen.

REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMERS DE ENFERMEDAD VOLUMEN 1 | 2015 |13

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Cuadro 2 | Manejo de la EPOC estable
Apuntar Tratamiento Consideraciones
Síntoma Rehabilitación pulmonar y Apto para todos los pacientes
reducción* ejercicio físico
Inhalado de acción corta Solo para aliviar los síntomas
broncodilatadores
Una inhalación de acción prolongada LABA y LAMA tienen efectos clínicos
broncodilatador (LABA o LAMA) similares
LABA-LAMAcombinación Cuando un solo broncodilatador de acción
prolongada no es suficientemente eficaz
Riesgo Uno de acción prolongada LAMA prefiere sobre LABA
reducción‡ broncodilatador
Combinación ICS-LABA Si no hay colonización bacteriana y el
recuento de hemodeosinófilos es> 32%
LABA – LAMAcombinación Cuando hay colonización bacteriana y
el recuento de bloodeosinófilos es <2%
Roflumilast Solo pacientes hospitalizados con bronquitis
crónica concomitante.
ICS, corticosteroide inhalado; LABA, de acción prolongadaβ -Agonista del receptor adrenérgico; LAMA,
antagonista muscarínico de acción prolongada. * Siempre contras2ider comorbilidades. ‡Paciente con dos o más
exacerbaciones por año y habitualmente con un volumen espiratorio forzado en 1 segundo <50% de lo normal
previsto.
Las exacerbaciones de la EPOC son una causa importante de
ingresos y reingresos hospitalarios y también son predictores
independientes de mortalidad en la EPOC. Además, las exacerbaciones
impulsan la progresión de la enfermedad, y algunos estudios
encuentran que hasta el 25% de la disminución de la función
pulmonar en la EPOC es atribuible a exacerbaciones, mientras que
otros estudios han encontrado que las exacerbaciones contribuyen
significativamente menos al deterioro de la función pulmonar.144.145.
Las exacerbaciones de la EPOC son un determinante importante del
estado de salud en la EPOC, y cualquier intervención que reduzca la
exacerbación afectará el estado de salud.89. Las exacerbaciones de la
EPOC también se asocian con eventos cardiovasculares, especialmente
infarto de miocardio, y esta asociación es más marcada en las
exacerbaciones graves que requieren ingreso hospitalario.146.147.
Tratamiento farmacológico. El manejo de una exacerbación
comprende antibióticos orales, como amoxicilina o doxiciclina, si
hay evidencia de aumento de la purulencia o volumen del esputo.
148. La elección del antibiótico dependerá de la historia del
paciente y de la gravedad de la enfermedad subyacente.
También se agregan corticosteroides orales en cursos cortos,
dependiendo de la gravedad de la exacerbación individual, y hay
evidencia reciente que sugiere que los ciclos más cortos (5 días)
de corticosteroides podrían ser tan beneficiosos como los ciclos
más largos, como los ciclos más convencionales de 14 días.149.
Existe alguna evidencia que sugiere que los corticosteroides
orales son más efectivos en pacientes que han aumentado el
número de eosinófilos en sangre durante su exacerbación, pero
se necesitan más estudios prospectivos para confirmar estos
hallazgos.150. Existe evidencia de que, cuanto antes se inicie el
tratamiento al inicio de una exacerbación, menor será la
recuperación del evento y menor será la posibilidad de ingreso
hospitalario.143. Por lo tanto, el manejo oportuno y apropiado del
evento de exacerbación tendrá un efecto en la optimización de la
recuperación y retrasará el tiempo hasta el siguiente evento. En
resumen, una gestión óptima de
14 | 2015 | VOLÚMEN 1
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la exacerbación aguda no solo aumentará la tasa de recuperación de
la exacerbación, sino que también afectará las tasas de exacerbación y
evitará los ingresos hospitalarios.
Prevención de exacerbaciones. La vacunación contra la influenza se
asocia con una reducción del 27% en el riesgo de hospitalización
provocada por la infección por el virus de la influenza en personas de
edad avanzada.151; por lo tanto, se recomienda la vacunación contra la
influenza para la mayoría de los pacientes con EPOC. Hay menos
evidencia que respalde el uso de una vacuna de polisacáridos
neumocócicos en la prevención de las exacerbaciones de la EPOC,
pero actualmente se están realizando grandes estudios con vacunas
que han mejorado la inmunogenicidad.
El uso de broncodilatadores de acción prolongada reduce el riesgo
de exacerbaciones en aproximadamente un 25%152.153. Se observa el
mismo tamaño del efecto para el uso de CSI, y es probable que los
mecanismos que subyacen a los efectos de varios agentes
farmacológicos en la prevención de las exacerbaciones difieran, ya
que el efecto del tratamiento combinado con un LABA y CSI es mejor
que el de cada fármaco solo.140. Algunas exacerbaciones requieren
tratamiento con corticosteroides sistémicos, y aunque el uso de un CSI
solo reduce las exacerbaciones en aproximadamente un 25%140, GOLD
no recomienda la monoterapia con ICS1. El uso de CSI debe restringirse
a pacientes con alto riesgo de exacerbaciones, probablemente debe
restringirse a pacientes sin colonización bacteriana de las vías
respiratorias inferiores y, según los análisis post-hoc de ensayos
recientes, no debe administrarse a pacientes con <2% eosinófilos en la
sangre periférica en enfermedad estable154.155.
Además de los efectos adversos locales bien conocidos, como la
candidiasis oral y la voz ronca, los corticosteroides inhalados se
asocian con un mayor riesgo de neumonía y pueden aumentar el
riesgo de osteoporosis.130.156.
Los LAMA por sí solos también reducen la frecuencia de las exacerbaciones137
y tienen un mayor efecto en la reducción de las exacerbaciones
que los LABA157. Las combinaciones de LABA-ICS y LAMA tienen
efectos similares en las exacerbaciones en pacientes con
muy grave EPOC (anFEV1 <50% de lo normal previsto); por lo
tanto, los LAMA se pueden utilizar como una alternativa a LABA–
Combinaciones de CSI en estos pacientes158. Se ha obtenido una
combinación de LABA-LAMA (indacaterol y glicopirronio)
evaluado en pacientes con un FEV1 <50% de lo normal
previsto y antecedentes de exacerbaciones. La combinación
El tratamiento médico resultó en menos exacerbaciones por uso
de atención médica que el glicopirronio solo y fue ligeramente
mejor que el glicopirronio o el tiotropio de etiqueta abierta en la
reducción de todas las exacerbaciones cuando se combinaron las
exacerbaciones leves, moderadas y graves159.
El roflumilast es un inhibidor de la PDE4 con amplia actividad
antiinflamatoria e inhibe la inflamación de las vías respiratorias
asociada con la EPOC, especialmente al reducir el número de
neutrófilos de las vías respiratorias que son clave para la patogénesis
de la EPOC. La evidencia de dos grandes ensayos multicéntricos doble
ciego controlados con placebo ha revelado que el uso de roflumilast
da como resultado una reducción del 17% en la frecuencia de
exacerbaciones moderadas o graves.160. Sin emabargo,
solo pacientes con un FEV1 <50% de lo normal previsto
(GOLD3 y GOLD4), presencia de síntomas de bronquitis
y antecedentes de exacerbaciones se inscribieron en estos estudios.
Un estudio reciente ha demostrado solo un beneficio marginal cuando
se agrega roflumilast a la terapia triple estándar para la EPOC.161.
www.nature.com/nrdp

También se ha investigado la eficacia de los antibióticos para
reducir la frecuencia de las exacerbaciones. Por ejemplo, una
dosis baja del macrólido eritromicina reduce la frecuencia de las
exacerbaciones y acorta la duración de las exacerbaciones en
pacientes con EPOC de moderada a grave.162.
La azitromicina, otro macrólido, cuando se agrega al tratamiento
habitual disminuye la frecuencia de las exacerbaciones y mejora
la calidad de vida en pacientes con EPOC.163.
Sin embargo, se informaron tasas significativas de disminución de la
audición (medida por audiometría) y resistencia a los antibióticos para
el uso de azitromicina.164. Se necesitan más estudios para abordar el
problema de la resistencia a los antibióticos en los ensayos de
antibióticos a largo plazo en la EPOC. También se han notificado
efectos adversos cardiovasculares con macrólidos.
Se están realizando más estudios con antibióticos no macrólidos y
estos también deberán evaluar cuestiones de seguridad y resistencia.
Antes del uso de cualquier antibiótico a largo plazo, los pacientes
deben ser tratados con una combinación óptima de terapia inhalada
para la EPOC y mostrar evidencia de exacerbaciones en curso a pesar
de la terapia. Además,
Posganglionar
nervio colinérgico
Vía respiratoria suave
celula muscular
Tono colinérgico Tono colinérgico
Resistencia de las vías respiratorias Resistencia de las vías respiratorias
Atrapando aire Atrapando aire
METRO3-receptor Acetilcolina Antagonista muscarínico
β2-receptor β2-agonista SABA o LABA SAMA o LAMA
Figura 11 | Efectos de los broncodilatadores en la EPOC. Los nervios colinérgicos posganglionares liberan
tónicamente acetilcolina, activando los receptores muscarínicos M en las células del músculo liso de las vías
3
respiratorias, lo que a su vez conduce a la broncoconstricción. Esta activación provoca un marcado aumento de la
resistencia de las vías respiratorias periféricas, ya que las vías respiratorias pequeñas ya están estructuralmente
estrechas en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Los antagonistas muscarínicos (anticolinérgicos)
bloquean los receptores M y, por lo tanto, reducen el tono colinérgico, lo que reduce la resistencia de las vías
3
respiratorias y reduce el atrapamiento de aire. Los antagonistas muscarínicos pueden ser de acción corta (SAMA,
como el bromuro de ipratropio) o de acción prolongada (LAMA, como el bromuro de tiotropio o el bromuro de
glicopirronio).β -agonistas de los receptores adrenérgicos (β -agonistas) activar β -receptores en el músculo liso de
2
las vías respiratorias, que antagonizan funcionalmente el tono colinérgico y tienen el mismo efecto
2 2
broncodilatador que los antagonistas muscarínicos. β -Los agonistas pueden ser de acción corta (SABA, como
salbutamol (albuterol)) o de acción prolongada (LABA, como salmeterol e indacaterol). Hay efectos
2
broncodilatadores aditivos cuando los LAMA y los LABA se administran juntos.
REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMERS DE ENFERMEDAD
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Es necesario un control cuidadoso de los posibles efectos
adversos auditivos y cardiovasculares (mediante el control
del intervalo QTc, por ejemplo).
Los fármacos mucolíticos reducen la viscosidad del moco de
las vías respiratorias para mejorar el flujo de aire. Dos grandes
estudios chinos han demostrado que los mucolíticos reducen la
frecuencia de las exacerbaciones165.166. Sin embargo, no está claro
si este efecto se debe a los efectos mucolíticos o antioxidantes de
estos fármacos. Además, los fármacos se probaron en una
población con poco tratamiento concomitante. Por esta razón, el
tratamiento mucolítico no se recomienda ampliamente.
Ha habido un interés considerable en realizar la rehabilitación
pulmonar, incluido el entrenamiento físico, al comienzo del curso
temporal de una exacerbación o poco después de la admisión al
hospital para reducir la frecuencia o gravedad de las exacerbaciones
posteriores. Aunque los resultados de los estudios piloto iniciales
fueron prometedores, dos estudios bien diseñados han mostrado
pocos beneficios de la intervención temprana con cursos de
rehabilitación pulmonar.167.168.
Por último, se ha demostrado que la rehabilitación pulmonar
reduce la duración de las exacerbaciones posteriores.
Calidad de vida
El estado de salud se define como “el impacto de la salud en la
capacidad de una persona para realizar y obtener satisfacción de las
actividades de la vida diaria. Por lo tanto, el estado de salud informado
por el paciente incluye la calidad de vida relacionada con la salud y el
estado funcional ”(ÁRBITRO. 169).Los pacientes con EPOC informan de
un estado de salud deteriorado, independientemente de la gravedad
de la enfermedad.170. La mejora del estado de salud se asocia con el
inicio de la polimedicación, las visitas de neumología, la dieta
equilibrada, la finalización de un programa de rehabilitación, el
abandono del tabaquismo y la reducción del número de
exacerbaciones. Por el contrario, un deterioro del estado de salud se
asocia con un empeoramiento de los síntomas respiratorios y un
aumento de las hospitalizaciones.171. Sin embargo, a la inversa, se ha
demostrado que el estado de salud de los pacientes con EPOC predice
de forma independiente la polifarmacia.172, futuras exacerbaciones,
hospitalizaciones173 y supervivencia174. Esta asociación bidireccional
subraya la importancia del seguimiento rutinario del estado de salud
de estos pacientes. De hecho, la medición del estado de salud se
puede definir como “un proceso que es esencialmente similar a una
historia clínica altamente estructurada, aunque el producto final no es
una impresión clínica sino una medición objetiva… No es más“ suave
”… que cualquier otra medida bien tomada. historial clinico"
(REF. 175). En consecuencia, GOLD incluye el estado de salud
como un objetivo para el diagnóstico y manejo de la EPOC.1.
Debido a los efectos sistémicos de la enfermedad, un estudio
encontró que el 97,7% de los pacientes con EPOC tenían una o
más comorbilidades y el 53,5% fueron diagnosticados con cuatro
o más comorbilidades.176. Cada comorbilidad adicional aumenta
la probabilidad de empeoramiento de la salud autoevaluada en
un 43%.177. Vanfleteren y colegas176
identificó cinco grupos de comorbilidad y mostró que las
características clínicas eran comparables entre estos grupos. Sin
embargo, los pacientes diferían en términos de estado de salud, con
peores puntuaciones de estado de salud para aquellos en el grupo de
comorbilidad cardiovascular y psicológica que para aquellos con otras
comorbilidades.176. De hecho, las enfermedades cardiovasculares son
probablemente las más frecuentes.
VOLUMEN 1 | 2015 |15
CEBADOR
EPOC, limitación progresiva del flujo aéreo
Disnea
Estado de salud
Exacerbaciones y
hospitalizaciones
Disnea
Estado de salud
Exacerbaciones y
hospitalizaciones
Mayor riesgo de morir.
Figura 12 | Espiral descendente de la calidad de vida relacionada con la
salud en la EPOC. La limitación progresiva del flujo de aire que acompaña
a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) conduce a una
disminución vertiginosa de la calidad de vida relacionada con la salud a
través de una variedad de mecanismos, que incluyen un aumento de la
disnea y un aumento de las tasas de exacerbación de la enfermedad y
hospitalización.
y enfermedades importantes que coexisten con la EPOC178, y la
función cardíaca deteriorada se asocia con una peor
supervivencia en pacientes con EPOC179. Sin embargo, aunque no
está directamente relacionado fisiopatológicamente con la EPOC,
los síntomas de ansiedad y depresión son muy prevalentes en las
personas con EPOC.180 y se ha demostrado que se asocia con una
mala adherencia a las estrategias de tratamiento.181.
Por lo tanto, los pacientes con un estado de salud deteriorado
corren el riesgo de tener malos resultados y pronósticos, que luego
pueden empeorar por las comorbilidades (HIGO. 12).
Desafortunadamente, las comorbilidades a menudo están
infradiagnosticadas y, en consecuencia, infradiagnosticadas, lo que
podría empeorar el pronóstico de la EPOC. Debido a los factores de
riesgo y los mecanismos fisiopatológicos compartidos, determinar si la
comorbilidad o la EPOC en sí misma causa los síntomas sigue siendo
un desafío182. No obstante, establecer la prevalencia de comorbilidades
y su efecto sobre el estado de salud como un resultado esencial
relacionado con el paciente sigue siendo un objetivo importante para
los estudios de la EPOC, así como para el diagnóstico y tratamiento de
la EPOC.
panorama
Se necesita mucha más investigación sobre todos los aspectos de la
EPOC, ya que todavía tenemos una comprensión relativamente
deficiente de los mecanismos de la enfermedad y la historia natural.
Además, necesitamos terapias farmacológicas más efectivas que se
dirijan al proceso de la enfermedad subyacente.
Definición de fenotipos
Como ocurre con otras enfermedades complejas, existen varios fenotipos
clínicos de la EPOC, y algunos pacientes muestran una enfermedad
predominantemente de las vías respiratorias pequeñas y poco enfisema,
mientras que otros tienen un enfisema más predominante. Aunque el
atrapamiento de aire, el engrosamiento de la pared bronquial y el enfisema
se pueden detectar con una tomografía computarizada, las tomografías
computarizadas no se realizan de manera rutinaria y los pacientes en los
ensayos clínicos generalmente no se clasifican en función de la base
16 | 2015 | VOLÚMEN 1
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de los resultados de la TC. Las tomografías computarizadas también pueden
demostrar bronquiectasias, que están presentes en casi la mitad de los
pacientes con EPOC y se asocian con un peor pronóstico.183.
Otros fenotipos de la EPOC se relacionan con las comorbilidades
predominantes, en particular las enfermedades cardiovasculares, que
tienen una influencia importante en el resultado de la enfermedad. Se
han realizado varios intentos para categorizar a los pacientes en
grupos clínicos basados en estos fenotipos, pero estos no han sido
validados.184. Además, aunque el asma y la EPOC son enfermedades
distintas, en el 10-20% de los pacientes con EPOC también hay
características del asma, como inflamación eosinofílica, mayor
reversibilidad de las vías respiratorias y una mejor respuesta
terapéutica a los corticosteroides que aquellos con EPOC clásica. Este
'síndrome de superposición de asma-EPOC' está mal definido y
caracterizado58.
También estamos lejos de definir fenotipos moleculares o
endotipos de EPOC que se relacionen con diferentes
mecanismos de enfermedad. Sin embargo, este es un objetivo
futuro importante, ya que es probable que sea necesario para
proporcionar la terapia dirigida más eficaz como parte de un
enfoque de medicina personalizada. Gran parte de la
investigación actual sobre fenotipos moleculares se lleva a cabo
en enfermedades avanzadas, en las que el discernimiento de
diferentes fenotipos podría ser más difícil. Por lo tanto, será cada
vez más necesario estudiar la enfermedad temprana antes de
que se desarrollen limitaciones (y síntomas) fijos del flujo de aire.
Actualmente, el reconocimiento de diferentes fenotipos,
como la enfermedad de las vías respiratorias pequeñas y el
enfisema, no altera sustancialmente las estrategias de manejo,
pero a medida que se desarrollan terapias más específicas,
podría ser beneficioso dirigirlas a fenotipos específicos. Por
ejemplo, el síndrome de solapamiento de asma-EPOC podría
responder mejor a la terapia con corticosteroides y a
tratamientos anti-eosinófilos específicos, como los anticuerpos
que bloquean la IL-5, que otros fenotipos de EPOC.185.
Biomarcadores de la actividad y progresión de la enfermedad
Es necesario desarrollar biomarcadores de fácil medición que
cuantifiquen la actividad de la enfermedad, la susceptibilidad a las
exacerbaciones, las comorbilidades y la progresión de la enfermedad,
así como biomarcadores que predigan y controlen la respuesta al
tratamiento. Hasta ahora, no se ha encontrado que los biomarcadores
bioquímicos, proteómicos y lipídicos en la sangre, el esputo y el aliento
exhalado sean útiles para predecir los resultados clínicos en la EPOC,
pero se necesita más investigación para desarrollar patrones de
biomarcadores.118. Los biomarcadores sanguíneos más prometedores
son la proteína D asociada al surfactante pulmonar, el fibrinógeno, la
proteína de la célula 16 club y el ligando 18 de quimiocinas CC
(también llamado quimiocina pulmonar y regulada por activación),
pero el valor clínico de estos para predecir el riesgo futuro y la
respuesta a la terapia aún no está claro186.
Comprender la susceptibilidad a las enfermedades
No todos los fumadores crónicos desarrollan limitación del flujo
de aire, lo que indica que existen factores de susceptibilidad o tal
vez, lo que es más importante, mecanismos que evitan que estos
individuos desarrollen EPOC, pero estos siguen siendo en gran
parte desconocidos. Los polimorfismos genéticos identificados
representan una pequeña proporción (aproximadamente el 30%)
de esta susceptibilidad, y es probable que existan otros
determinantes y un entorno genético complejo
www.nature.com/nrdp
 CEBADOR

interacciones que contribuyen al riesgo de EPOC. También es
probable que los mecanismos epigenéticos como la metilación
del ADN y la modificación de histonas, incluidas la acetilación y
metilación, que están influenciados por factores ambientales,
como la dieta, sean importantes y actualmente se estén
diluyendo.187. Es importante comprender mejor los mecanismos
moleculares de la susceptibilidad, ya que esto proporcionaría
posibles nuevas dianas terapéuticas y también podría conducir a
pruebas de diagnóstico para cuantificar esta susceptibilidad.
Nuevos tratamientos y dianas terapéuticas
Aunque ahora disponemos de broncodilatadores eficaces de acción
prolongada que proporcionan un beneficio sintomático considerable
para los pacientes con EPOC, estos fármacos no se dirigen al proceso
patológico subyacente y, como tales, no reducen la progresión de la
enfermedad ni la mortalidad. A diferencia del asma, no existen
tratamientos antiinflamatorios seguros y eficaces para la EPOC.
Debido al alto impacto económico de la EPOC, ahora hay una gran
inversión en la búsqueda de nuevos
terapias antiinflamatorias. Actualmente se están investigando varias
terapias novedosas188 (HIGO. 13).Estos fármacos incluyen antagonistas
de mediadores específicos y bloqueadores de citocinas, así como una
amplia gama de terapias antiinflamatorias, como inhibidores de la
quinasa y de la PDE, todos los cuales hasta ahora han demostrado ser
decepcionantes en los ensayos clínicos porque son demasiado
específicos. -limitado por efectos adversos o no ha sido dirigido a
pacientes sensibles189-191.
Otra razón importante para el fracaso del fármaco puede ser que solo
aproximadamente la mitad de los pacientes con EPOC tienen un
deterioro acelerado de la función pulmonar, y los pacientes restantes
tienen un deterioro normal a partir de una función máxima reducida
debido a pulmones pequeños.2.
El inhibidor de PDE4 roflumilast es el único tratamiento
antiinflamatorio aprobado hasta ahora para la EPOC, pero
tiene poco impacto clínico, ya que la dosis que puede
administrarse está limitada por efectos adversos.161. Otro
enfoque futuro es revertir los mecanismos moleculares de la
resistencia a los corticosteroides en la EPOC con

Dejar de fumar
Antagonistas de la nicotina
y vacunación Humo de cigarrillos y quema de biomasa

Oxidativo
Bloqueadores de TLR TLR Inflamable Antioxidantes
estrés

Inflamable Inversión
Corticosteroide de esteroides
inhibidores resistencia resistencia

Células epiteliales
Defectuoso
Alveolar
fagocitosis bacteriana
macrófago
colonización

Quimiotáctico Quimiocina Antibióticos

Ramificado factores antagonistas Fagocitosis
Fibroblasto
célula

Inflamación

Antiinflamatorio
Célula
H
T 1 CD8 + T citotóxicoHCélula T de 17 Neutrófilos Monocitos tratos
células ■Inhibidores de PDE4
Antiproteasas ■Epigenético
Proteasas ■Inhibidores de NE moduladores
■Inhibidores de MMP9 Inhibidores de quinasa

Agentes anti-fibróticos
■Anti-TGFβ
■PPARγ agonistas

Regeneración
Mucorreguladores
■Ácido retinoico
Inhibidores de EGFR
■Células madre

Fibrosis de las vías respiratorias pequeñas Enfisema Hipersecreción de moco

Figura 13 | Dianas potenciales para el tratamiento novedoso de la EPOC. Las posibles estrategias y nuevas terapias para el tratamiento de
la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se muestran en los recuadros verdes. EGFR, receptor del factor de crecimiento epidérmico;
MMP9, matriz metaloproteinasa 9; NE, elastasa de neutrófilos; PDE4, fosfodiesterasa tipo 4; PPARγ, receptor activado por proliferador de
peroxisomaγ; TGFβ, factor de crecimiento transformadorβ; T, T ayudante; TLR, receptor
H
tipo Toll. Figura de
ÁRBITRO. 188,NaturePublishingGroup.

REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMERS DE ENFERMEDAD VOLUMEN 1 | 2015 |17

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CEBADOR

tratamientos, como teofilina, o nuevas terapias inhaladas192. Dado
que el estrés oxidativo es un mecanismo impulsor importante en
la EPOC, también existe una búsqueda de antioxidantes más
efectivos.76. Si se puede desarrollar una terapia antiinflamatoria
efectiva y segura, podría usarse en una etapa mucho más
temprana en la progresión de la enfermedad como tratamiento
preventivo para reducir el riesgo de eventos futuros, como
exacerbaciones, progresión de la enfermedad, comorbilidades. y
la mortalidad. Un tratamiento antiinflamatorio eficaz también
podría ser útil en el tratamiento agudo de una exacerbación, ya
sea para prevenir la necesidad de hospitalización o para resolver
más rápidamente el episodio.193.
La EPOC como parte de la multimorbilidad
Como se discutió anteriormente, la EPOC se asocia comúnmente
con comorbilidades, particularmente enfermedades
cardiovasculares y metabólicas y cáncer de pulmón, que tienen
un efecto sustancial en su curso clínico y pronóstico. Cada vez
hay más pruebas que indican que la EPOC es un componente de
la multimorbilidad, y un análisis de red ha identificado vínculos
importantes entre estas enfermedades.194.
Estas enfermedades vinculadas comparten vías moleculares de
envejecimiento acelerado, incluida la senescencia celular,
agotamiento de las células madre, defectos mitocondriales,
autofagia alterada y niveles reducidos y actividad de moléculas
anti-envejecimiento, como las sirtuinas73. Esta interacción sugiere
que podría ser posible desarrollar terapias novedosas que se
dirijan a estas vías comunes y, por lo tanto, traten la EPOC y sus
comorbilidades simultáneamente.
Aumento de la conciencia
A pesar de la alta prevalencia, morbilidad y mortalidad de la
EPOC, esta enfermedad sigue siendo poco reconocida por el
público en general, los médicos generales y los especialistas
fuera de la medicina pulmonar. Esta falta de conciencia se debe
en parte a que el nombre de la enfermedad no se comprende
bien y la enfermedad en sí no está bien definida, ya que puede
haber varias enfermedades que conducen al síndrome de
obstrucción fija de las vías respiratorias. Es importante aumentar
el diagnóstico de EPOC en la práctica general mediante
mediciones de espirometría en pacientes de riesgo, incluidos
fumadores y ancianos. Sin embargo, también es necesario
realizar más investigaciones para comprender los mecanismos
subyacentes de la enfermedad y los endotipos de la enfermedad,
así como para identificar biomarcadores útiles y desarrollar
nuevos enfoques terapéuticos y de gestión.

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manejo y prevención de la enfermedad pulmonar
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Este artículo demuestra que la asociación transversal
encontrada entre la mortalidad por enfermedad
pulmonar crónica y el ingreso nacional bruto también se
refleja en una asociación entre el cambio en la
mortalidad por enfermedad pulmonar crónica y el
cambio en el ingreso nacional bruto. La asociación es
menos propensa a confundirse por otras grandes
diferencias entre regiones.
5. Gershon, AS, Warner, L., Cascagnette, P., Victor, JC & To, T.
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Este artículo muestra que la prevalencia de obstrucción del flujo
de aire está fuertemente asociada con la prevalencia del
tabaquismo, a juzgar por la media de años fumados, y que la
prevalencia de una FVC baja está fuertemente asociada con la
pobreza. La prevalencia de una FVC baja está más estrechamente
asociada con las tasas de mortalidad.
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Este es un artículo temprano de Barker y Osmond que muestra
que las tasas de mortalidad por enfermedad crónica de las vías
respiratorias más adelante en la vida adulta están asociadas con
la mortalidad en las mismas áreas por bronquitis y neumonía
entre los niños medio siglo antes. Esta asociación no era cierta
para las tasas de cáncer de pulmón, y Barker y Osmond sugieren
que esto es evidencia de que el entorno que se encuentra
durante los primeros años de vida tiene un impacto importante
en la salud pulmonar posterior.
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Este estudio colaborativo de asociación de todo el genoma
identifica cuatro loci genéticos para la EPOC de moderada a
grave y dos loci adicionales para la EPOC grave. Aunque muy
significativos, estos loci genéticos tienen un tamaño de efecto
modesto.

18 | 2015 | VOLÚMEN 1 www.nature.com/nrdp

© 2015 Macmillan Publishers Limited. Reservados todos los derechos


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EPOC, los estudios de interacción de la cromatina seguidos de
análisis funcionales identificaron una variante genética
funcional probable. Este es uno de los primeros ejemplos de
identificación de variantes funcionales con un locus de estudio
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Agradecimientos
Los autores agradecen a J. Allinson del Imperial College de Londres, Reino
Unido, por el diseño de la Figura 8.
© 2015 Macmillan Publishers Limited. Reservados todos los derechos
CEBADOR
Contribuciones de autor
Introducción (PJB); Epidemiología (PGJB); Mecanismos /
fisiopatología (EKS y PJB); Diagnóstico, detección y prevención
(BRC); Gestión (JAW y JV); Calidad de vida (EFMW); Outlook
(PJB); Descripción general de Primer (PJB).
Conflicto de intereses
PJB se ha desempeñado en juntas asesoras científicas de
AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, Daiichi Sankyo,
GlaxoSmith-Kline, Glenmark, Johnson & Johnson, Merck, Novartis,
Takeda, Pfizer, Prosonix, RespiVert, Sun Pharmaceuticals, Teva y
UCB, y ha recibido financiación de la investigación de Aquinox
Pharmaceuticals, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, Daiichi
Sankyo, GlaxoSmithKline, Novartis, Takeda, Pfizer y Sun
Pharmaceuticals. También es cofundador de RespiVert (ahora parte
de Johnson & Johnson), que ha descubierto nuevos tratamientos
antiinflamatorios inhalados para el asma y la EPOC. PGJB ha recibido
subvenciones del Medical Research Council, Wellcome Trust, Public
Health England y la British Lung Foundation, y forma parte de un
consejo asesor de Novartis. BRC ha recibido subvenciones para la
División de Cuidados Intensivos y Pulmonar del Brigham and
Women's Hospital para completar estudios de investigación en EPOC
de AstraZeneca. También ha recibido compensación por
participación en consejos de asesores y / o consultoría de
GlaxoSmithKline, Boehringer Ingelheim, Almirall, AstraZeneca,
MedImmune, Takeda y Novartis. No tiene acciones ni participaciones
en ninguna empresa, ni ningún miembro de su familia. No ha
recibido ni tenido relación con la industria tabacalera y no ha
participado en charlas promocionales. EKS ha recibido, en los últimos
3 años, honorarios y honorarios de consultoría de Merck y
honorarios de asesoría y apoyo de subvenciones de GlaxoSmithKline.
JV ha recibido financiación para asesorar y presentar de AstraZeneca,
Boehringer Ingelheim, Chiesi, GlaxoSmithKline, Novartis, Takeda y
Teva, y ha recibido financiación para investigación de
GlaxoSmithKline. JAW ha recibido subvenciones de investigación de
Novartis, Takeda, Johnson & Johnson, Vifor Pharma y
GlaxoSmithKline. Ha recibido honorarios por conferencias y / o
consejos asesores antes de enero de 2015 de GlaxoSmithKl ine,
Novartis, Boehringer Ingelheim,
AstraZeneca, Almirall, Pfizer, Chiesi y RespiVert. EFMW declara no
tener intereses en competencia.
VOLUMEN 1 | 2015 |21