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Manejo de fármacos antiepilépticos durante el embarazo y la
lactancia
Anne Sabres
a
y Torbjo¨rn Tomson
B
Introducción
En tres a cinco de cada 1000 nacimientos, la madre tiene epilepsia.
[1] . Con el uso de fármacos antiepilépticos (FAE) para otros
indicaciones, la proporción de mujeres que toman FAE
durante el embarazo y la lactancia es sustancial. En esto
situación los riesgos asociados con la exposición a las drogas
el feto y el recién nacido deben equilibrarse con
los riesgos incurridos por las incautaciones y el conocimiento de los
Las alteraciones macocinéticas se vuelven particularmente importantes.
para la optimización del DEA.
Esta revisión proporciona una descripción general de la farmacocinética
red de FAE en el embarazo y la lactancia y posible
consecuencias clínicas ( Tabla 1) . Aspectos relacionados, por
ejemplo riesgos teratogénicos y complementos vitamínicos,
no están cubiertos.
Planificación del embarazo
Las concentraciones plasmáticas de FAE materno son importantes ya que
Están relacionados con los efectos antiepilépticos en los pacientes tratados.
mujer, además de reflejar la exposición a la droga a la
feto. El uso de FAE durante el embarazo ha sido
asociado con mayores tasas de defectos de nacimiento y
déficits neurocognitivos [2-4,5 ] y estos riesgos parecen
estar relacionado con la cantidad de FAE, dosis de medicamentos
y, por tanto, también presumiblemente a las concentraciones de fármaco [6-8] .
Dada la importancia de la exposición a las drogas durante la primera
semanas de gestación, asesoramiento adecuado antes del embarazo
es critico. Por tanto, y debido a que muchos embarazos son
no planificado, la posibilidad de un futuro embarazo siempre
debe tenerse en cuenta al prescribir FAE a mujeres
en edad fértil. La información tiene que ser
repetido regularmente y necesita ser calificado y equilibrado
para evitar el riesgo de una abstinencia abrupta del fármaco debido a
miedo materno a los efectos adversos de la medicación en el
feto en desarrollo [ 9] .
Aunque estudios recientes indican diferencias entre
FAE en potencial teratogénico [ 10,11 ] , está más allá
el alcance de esta revisión para discutir la selección de fármacos para
mujeres con epilepsia que planean quedar embarazadas.
Sin embargo, si el embarazo se planea con anticipación, esto es
el momento adecuado para reevaluar el tratamiento con AED. Para
aquellos con epilepsia activa, el tratamiento debe apuntar a
La Clínica de Epilepsia, Hospital Universitario de Glostrup,
a 

Glostrup, Dinamarca yb Departamento de Clínica

Neurociencia, Instituto Karolinska, Estocolmo, Suecia
Correspondencia a Anne Sabers, The Epilepsy Clinic,
Hospital Universitario de Glostrup, Ndr. Ringvej, DK-2600,
Glostrup, Dinamarca
Tel: +45 43233052; fax: +45 43233063;
correo electrónico: anns@glo.regionh.dk ; a@sabers.dk
Current Opinion in Neurology 2009, 22: 157–161
Propósito de la revisión
Esta revisión analiza los datos sobre la farmacocinética de los fármacos antiepilépticos (FAE) en
embarazo y lactancia, y sus consecuencias clínicas, proporcionando así una base
para un manejo racional de los FAE durante el embarazo y la lactancia.
Hallazgos recientes
Los estudios han confirmado que la eliminación de lamotrigina y el metabolito activo de
la oxcarbazepina aumenta durante el embarazo. Se ha establecido que el
El aumento del aclaramiento de lamotrigina se debe a la inducción de la glucuronidación. También el
Las concentraciones plasmáticas de levetiracetam disminuyen durante el embarazo, pero el mecanismo
porque este efecto aún no se ha explorado. Lamotrigina se elimina lentamente en los lactantes.
pero aunque las concentraciones de lamotrigina en el lactante pueden alcanzar
niveles, ningún estudio ha informado efectos adversos clínicamente relevantes causados por
lactancia.
Resumen
El conocimiento de la farmacocinética de los FAE durante el embarazo y la lactancia es
importante para permitir un tratamiento óptimo. Alteraciones inducidas por la gestación en
La farmacocinética varía con el DEA, pero también entre pacientes y es difícil de
predecir. La monitorización terapéutica de fármacos es, por tanto, aconsejable durante el embarazo y la
Se recomienda el uso del nivel óptimo de fármaco previo al embarazo de cada paciente, ya que
referencia. La lactancia materna es, en general, segura, pero necesita una observación adecuada de
el lactante.
Palabras clave
fármacos antiepilépticos, epilepsia, lactancia, farmacocinética, embarazo
Curr Opin Neurol 22: 157–161
ß 2009 Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams y Wilkins
1350-7540
1350-7540 ß 2009 Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams y Wilkins
DOI: 10.1097 / WCO.0b013e32832923d7

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control de las convulsiones (en particular de tónico-clónico generalizado
convulsiones) con monoterapia a la dosis efectiva más baja.
Esto debe probarse y evaluarse antes del embarazo.
y cuando se logra, es valioso determinar el
concentración plasmática óptima de DEA en el individuo
paciente antes del embarazo. Esto se puede utilizar como referencia.
para ayudar en la interpretación de los niveles de fármaco obtenidos
durante el embarazo [12 ] .
Los anticonceptivos orales que contienen estradiol inducen la
metabolismo de lamotrigina [13] y puede tener similares
efectos sobre el valproato [ 14]. Por tanto, es aconsejable
monitorear las concentraciones plasmáticas de estos FAE cuando un
La mujer planea suspender los anticonceptivos orales hormonales.
tives para quedar embarazada. Es posible que la dosis de AED deba
reducirse para evitar una exposición innecesariamente alta a las drogas
el feto en el momento de la concepción.
Alteraciones farmacocinéticas de antiepilépticos
drogas en el embarazo
El embarazo puede afectar la farmacocinética de los FAE en absoluto.
niveles, absorción, distribución, metabolismo y eliminación
ación [15] , lo que resulta en una disminución de las concentraciones plasmáticas de
FAE a medida que avanza el embarazo. Aumento de la eliminación renal
y especialmente un aumento del aclaramiento metabólico debido a
la inducción enzimática son los clínicamente más importantes
mecanismos. Este último parece estar particularmente marcado
para los FAE que se eliminan por glucuronidación [16 , 17] .
La disminución de la unión a las proteínas plasmáticas puede contribuir a
disminución de las concentraciones plasmáticas totales de FAE que son
altamente unida a proteínas, por ejemplo, fenitoína, valproato
y tiagabina. Sin embargo, aunque la unión disminuida
dar lugar a niveles totales de fármaco más bajos (unido más no unido),
la concentración libre y farmacológicamente activa
de la droga permanece relativamente sin cambios. Como el
La concentración libre también refleja la exposición al fármaco.
del feto, se recomienda, si es posible, controlar la
concentraciones libres en lugar de las concentraciones totales de
los fármacos con una elevada unión a proteínas para evitar dosis innecesarias
incrementar. Esto es particularmente importante para el valproato,
que se asocia con el teratogénico más pronunciado
potencial [10] .
Las concentraciones plasmáticas tienden a disminuir durante el embarazo.
para muchos de los DEA y estas alteraciones tienen que ser
tomado en consideración para minimizar el riesgo de convulsiones
deterioro a medida que avanza el embarazo (para una revisión, ver
[18,19 ] ). Aunque los efectos del embarazo sobre la droga
la disposición depende de las propiedades farmacocinéticas
del DEA, el alcance de estos efectos también varía
entre pacientes. Los efectos del embarazo en el plasma.
Las concentraciones de diferentes FAE se resumen en
Cuadro 2 [20].
Las concentraciones totales de fenobarbital disminuyen en promedio
en un 50%, de fenitoína en un 50-60% y de carbamazepina
hasta en un 25%. La disminución de las concentraciones libres de
la carbamazepina es aún más pequeña y la fenitoína es del 20 al 30%
[21-24]. Aunque el valproato se elimina predominantemente
por glucuronidación, las concentraciones plasmáticas libres se
cambió sólo ligeramente, mientras que la concentración total de plasma
Las dosis de valproato podrían disminuir hasta en un 50% en
al final del tercer trimestre [25,26] .
Entre los FAE de nueva generación, solo se encuentra lamotrigina.
que ha sido investigado en detalle. Lamotrigina bajo
pasa la glucuronidación hepática y este proceso se induce
por embarazo [16 ] . El aclaramiento de lamotrigina
aumenta progresivamente hasta la 32a semana de gestación
cuando puede ser dos o tres veces más alto que antes
158 Trastornos convulsivos
Tabla 1 Manejo de fármacos antiepilépticos antes y durante
embarazo y lactancia
Antes del embarazo
Reconsidere la necesidad de continuar con el DEA
medicamento.
Apunte al control de las convulsiones con monoterapia en el
dosis efectiva más baja y evitar el tratamiento
con valproato, si es posible.
Determine el plasma AED óptimo
concentración.
Monitoree el nivel plasmático del DEA y ajuste
la dosis, si es necesario, después de la terminación de
anticonceptivos orales.
Durante el embarazo
Visita de rutina a la clínica y medición de plasma AED
niveles según el tipo de DEA.
Ajuste la dosis del DEA, si es necesario, para mantener un
nivel plasmático bastante estable.
Después del embarazo
Visita a la clínica y medición de los niveles plasmáticos de DEA
dentro de las primeras 1 a 2 semanas después del parto.
Monitoree el nivel plasmático semanalmente y ajuste el
dosis hasta que se haya alcanzado un nivel plasmático estable
logrado.
FAE, fármaco antiepiléptico.
Tabla 2 Algunos aspectos sobre la farmacocinética de los antiepilépticos
medicamentos en el embarazo y durante la lactancia
Disminuir en
plasma total
concentración (%)
Proporción de lactante /
plasma materno
concentración [20]
Fenitoína
25–50a
0,1-0,6
Fenobarbital
25–50
0,3–0,5
Etosuximida
C
0,8-1,0
Carbamazepina
<25
0,1-0,3
Valproato
25–50B
0.01-0.1
Oxcarbazepina MHD
> 50
0,5
Vigabatrin
C
C
Lamotrigina
> 50
0,4-0,8
Gabapentina
C
0,7–1,3
Topiramato
C
0,7-1,1
Tiagabina
C
C
Levetiracetam
> 50
0,8–1,3
Pregabalina
C
C
Zonisamida
25–50
0,5–0,9
MHD, metabolito monohidroxi.
a La concentración no consolidada desciende <25%.

b Concentración no consolidada a menudo sin cambios.

c Faltan datos publicados.

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embarazo [ 27-31]. Después del parto, la eliminación de lamotrigina
La tasa nacional cae rpidamente, en das, para alcanzar el
nivel de embarazo dentro de las primeras 2-3 semanas posparto.
Hasta qué punto el embarazo afecta a lamotrigina
La cinética varía considerablemente entre pacientes y
Se ha informado que las mujeres blancas tienen niveles plasmáticos más altos
aclaramiento durante el embarazo que las mujeres negras [12 ] .
La comedia también influye claramente. Los efectos
del embarazo en las concentraciones plasmáticas de lamotrigina son
menor en mujeres en comedicación con valproato, un fármaco
conocido por inhibir la glucuronidación [ 32] .
El metabolito activo de la oxcarbazepina, el mono-
derivado del hidroxi metabolito (MHD), también es principalmente
metabolizado por conjugación de glucurónidos [17 ]. los
El aclaramiento de MHD, por lo tanto, también aumenta sustancialmente
durante el embarazo. Concentraciones plasmáticas de MHD
disminuyen entre un 36 y un 50% en el último trimestre [17,33] , lo que
es ligeramente menor que con lamotrigina, pero hay más datos
todavía se necesita para una mejor comprensión de la oxcarbazepina
cinética.
El levetiracetam se elimina principalmente por vía renal, pero aproximadamente
Aproximadamente el 25% de la dosis se metaboliza por vía enzimática.
hidrólisis [34 ]. Datos recientes han demostrado que
el nivel plasmático de levetiracetam se reduce a aproximadamente
50% en el tercer trimestre y aumenta a preembarazo
niveles dentro de las 2 primeras semanas posparto [35,36 ] . los
El mecanismo de este efecto del embarazo sigue siendo
ser aclarado.
Ningún estudio sistemático ha evaluado la gestación
influencia en la farmacocinética de otras generaciones más nuevas
AED ation. Sin embargo, en el momento del parto, el plasma materno
Las concentraciones de topiramato y gabapentina no fueron
marcadamente diferente de las concentraciones 2 a 3 semanas después de
partum en los tres casos notificados con cada fármaco. Dos
Los informes de casos sugieren una concentración plasmática materna ligeramente inferior.
centraciones de zonisamida en el momento del parto en comparación con el
primeras 2 semanas posparto [39,40 ] .
Varios otros FAE nuevos, por ejemplo, pregabalina, tiaga-
bina y vigabatrina se han comercializado en los últimos 10
a 15 años, pero no hay datos publicados sobre la farmacocinética
durante el embarazo existen para estos medicamentos. Ambos pregabalina
y la vigabatrina tienen una unión a proteínas insignificante y son
eliminado inalterado por vía renal. Cualquier cambio en la concentración sérica
Se puede esperar que las concentraciones de estos fármacos reflejen principalmente
el aumento de la filtración glomerular renal. Tiagabina, en
por el contrario, se une en gran medida a proteínas (> 90%) y se extiende
sivamente metabolizado. Por lo tanto, una considerable
se pueden esperar cambios. Debido al efecto de la dis-
Colocación de sitios de unión de tiagabina como para otras altas
medicamentos unidos a proteínas, es probable que una disminución en el total
La concentración de tiagabina es más pronunciada que la caída.
en la concentración activa libre.
Control de convulsiones y cambios en antiepilépticos.
niveles de drogas en el embarazo
Aquellos con epilepsia bien controlada probablemente estén sobre-
representada entre las mujeres con epilepsia que se vuelven
embarazada. En esta población, incluso un solo avance
convulsiones inducidas por alteraciones farmacocinéticas pueden plantear
graves consecuencias para la vida cotidiana. Además,
convulsiones tónico-clónicas mal controladas durante el embarazo
puede afectar negativamente la salud materna y fetal
desarrollo [ 41] .
El estudio individual prospectivo más grande, incluido 1736
embarazos, informó que el 59% permaneció libre de convulsiones
durante el embarazo [ 42]. Otros estudios han indicado
que el riesgo de convulsiones durante el embarazo es menor si el
año previo al embarazo no tuvo convulsiones [43 ] . sin embargo, el
el riesgo de deterioro de las convulsiones durante el embarazo varía
ampliamente entre los diferentes estudios. En una revisión de datos
publicado desde 1980, que cubre más de 4000 embarazos
cias, se encontró un aumento de las incautaciones en un promedio del 25%
de embarazos (rango 13-47%) [44 ] . Control de convulsiones
se mantuvo sin cambios desde antes del embarazo en un promedio del 57%
de las mujeres.
En el gran futuro europeo de la epilepsia y el embarazo
nancy Registry, el tratamiento con oxcarbazepina fue
asociado con un mayor riesgo de convulsiones, y la necesidad
para los ajustes de dosis se relacionó significativamente con el tratamiento
mento con oxcarbazepina y lamotrigina [42] . los
Australian Pregnancy Register informó que el control
de convulsiones fue significativamente peor con lamo-
trigine comparado con valproato o carbamazepina [ 45] .
Estas observaciones podrían ser un reflejo del hecho de que
lamotrigina y oxcarbazepina son los dos FAE con
la farmacocinética relacionada con la gestación más pronunciada
cambios neticos. De hecho, la caída del plasma de lamotrigina
concentraciones en el embarazo se ha asociado con frecuencia
con un aumento de las convulsiones [30,31] . Un estudio reciente
de 53 embarazos con tratamiento con lamotrigina claramente
demostró la correlación entre la disminución de la droga
concentraciones y aumento de las convulsiones [12 ] . Un descenso
en la concentración plasmática de lamotrigina antes del embarazo
niveles en un 35% o más fue un predictor significativo de
deterioro de las convulsiones.
Aunque la asociación entre alteraciones farmacocinéticas
control de ataques y convulsiones ha sido más convincente
demostrado para lamotrigina, es razonable suponer
que para los FAE en general, la disminución de la concentración de fármaco activo
traciones en el embarazo indican un mayor riesgo de convulsiones.
Esta es la justificación para un control regular del nivel de medicamentos.
durante el embarazo de FAE donde pueden producirse alteraciones
esperado, pero su magnitud es difícil de predecir. En
entornos donde la monitorización de fármacos terapéuticos no está disponible,
a veces puede ser aconsejable duplicar la dosis de
Fármacos antiepilépticos en el embarazo y la lactancia Sabres y Tomson 159

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lamotrigina y aumente la dosis de oxcarbazepina /
levetiracetam gradualmente a partir del segundo trimestre.
La seguridad de los fármacos antiepilépticos y
amamantamiento
En general, se anima a las mujeres con epilepsia a
amamantar a sus bebés como los beneficios de la lactancia materna
se considera que superan los posibles efectos adversos
de exposición continua a AED para el lactante [ 46] .
La cantidad de exposición a AED para un lactante amamantado.
depende de la concentración plasmática materna de la
fármaco, la fracción de AED transferida a la mama
leche y sobre la absorción y eliminación del lactante
capacidad. Los FAE se transfieren a la leche materna en un
proporción inversa a su grado de unión a proteínas, y
FAE con baja unión a proteínas, bajo peso molecular
y una alta lipofilia es más probable que se acumulen en
leche materna [15] (Tabla 2) (para una revisión, ver [20]). Pheny-
toína, valproato y tiagabina son más del 90% de proteína
unidos y, por lo tanto, tienen bajas concentraciones en la mama
leche, mientras que la cantidad de carbamazepina, fenobar-
bital, oxcarbazepina, lamotrigina, topiramato y zonisa-
Las medidas que pasan a la leche materna son de bajas a moderadas.
Etosuximida, vigabatrina, gabapentina, pregabalina y
levetiracetam no tiene unión a proteínas y debería,
por lo tanto, es de esperar que el paso del fármaco a la leche materna
es extensa y la concentración equivalente a la
nivel de plasma materno. Esto ha sido confirmado en
estudios sobre gabapentina y levetiracetam [ 35,36 , 47] .
Las concentraciones plasmáticas en los lactantes amamantados,
sin embargo, son bajos en cada caso, lo que indica una eficiencia
eliminación en recién nacidos.
Para los bebés recién nacidos o prenatales, existe el riesgo de que el
La capacidad de las vías de metabolización de fármacos inmaduras es
baja y los medicamentos pueden acumularse a concentraciones
tratamientos con potencial farmacológico. Esto ha sido
demostrado para barbitúricos con riesgo de sedación de
el bebé [48 ] y también puede ser aplicable a los DEA que
se eliminan por glucuronidación, por ejemplo, lamotri-
gine y el derivado monohidroxi de oxcarbazepina.
Concentraciones plasmáticas infantiles de lamotrigina de hasta el 40% de
se ha informado la concentración plasmática materna
[27] . Además, la fracción libre parece ser mayor en
el plasma del lactante que en la madre. A
estudio reciente demostró que el lactante / materno
Relación de concentración plasmática de lamotrigina libre
fue del 30,9% en comparación con el 18,3% de lamotrigina total
[49 ] . El mismo estudio demostró una considerable
variabilidad personal en la proporción de plasma materno / infantil
concentración. Sin embargo, ningún estudio ha informado clínicamente
efectos adversos relevantes en las mamas expuestas a lamotrigina
bebés alimentados. Tampoco el único informe de caso disponible de
oxcarbazepina y la lactancia indican cualquier efecto adverso
efectos en el lactante [50] .
Conclusión
El efecto del embarazo sobre la farmacocinética de
Los FAE son difíciles de predecir. Los niveles de fármaco deberían, por lo tanto,
Por lo tanto, preferiblemente ser monitoreado regularmente durante todo el embarazo.
Nancy, en particular si la mujer está siendo tratada con FAE.
conocido por mostrar cambios pronunciados en la concentración plasmática
traciones. El seguimiento debe adaptarse a la clínica
características del paciente individual. Es evidente que
existen importantes lagunas en los conocimientos actuales y
Es fundamental establecer estudios que de forma prospectiva y
explorar sistemáticamente esta área.
Expresiones de gratitud
No se ha recibido financiación para este trabajo. Anne Sabres tiene
recibió honorarios de orador y / o becas de investigación del fabricante
turadores de levetiracetam (UCB Pharma) y rufinamida y zonisamida
(Eisai). Torbjörn Tomson recibió honorarios de conferenciante y / o investigación
subvenciones de los fabricantes de carbamazepina y oxcarbazepina
(Novartis), carisbamato y topiramato (Johnson y Johnson),
etosuximida, gabapentina, fenitoína y pregabalina (Pfizer), lamo-
trigine (GSK), lacosamida y levetiracetam (UCB Pharma), tiaga-
bina, ácido valproico y vigabatrina (Sanofi-Aventis), rufinamida y
zonisamida (Eisai).
Referencias y lecturas recomendadas
Los artículos de especial interés, publicados dentro del período de revisión anual, han
destacado como:
de especial interés
de gran interés
También se pueden encontrar referencias adicionales relacionadas con este tema en el Current
Sección de literatura mundial en este número (p. 199).
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