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Artículo original

Eficacia y seguridad de omalizumab (Xolair) para la

urticaria colinérgica en pacientes que no responden a
una dosis doble de antihistamínicos:
Un ensayo clínico controlado con placebo, aleatorio,
mixto, doble ciego y abierto, controlado con placebo

Gabriel Gastaminza, MD, PhDa,B,C, Julian Azofra, MD, PhDD, Jorge M. Nunez-Cordoba, MD, PhDmi, María Luisa Baeza, MD, PhDF,gramo,
h, Susana EchechipIa, MDI, Pere Gaig, MDj,k, Blanca Esther GarcIa, MD, PhDC,I, Moises Labrador-Horrillo, MD, PhDC,l, Ana Sala-
Cunill, MD, PhDC,l, Marina Sabatmi Brescó, Doctora,B,C, Ana Beristain, MDD, Dolores Quinorteunos, MD, PhDD, Carmen DIaz
Donado, MD, PhDD, Josmi Manuel Zubeldia, MD, PhDF,gramo,hy Marta Ferrer, MD, PhDa,B,C Pamplona, Oviedo, Madrid, Tarragona y
Barcelona, España

¿Qué se sabe ya sobre este tema? La urticaria colinérgica (UCOL) es una urticaria inducible desencadenada por un aumento activo o pasivo de
la temperatura corporal central. Es muy incapacitante. No existe un tratamiento disponible para esta afección. Los antihistamínicos que
generalmente controlan otros tipos de urticaria solo pueden aliviar parcialmente la UCOL.

¿Qué aporta este artículo a sus conocimientos? Este es el primer ensayo clínico con omalizumab para UCOL. Observamos una mejora
significativa en nuestro resultado principal, que es un resultado negativo de la prueba de desafío de ejercicio a partir de la semana 16,
con mejoras significativas en la puntuación UCOL, los síntomas diarios y la calidad de vida. Se observó una respuesta lenta y
progresiva al tratamiento.

¿Cómo afecta este estudio a las directrices de gestión actuales? Omalizumab muestra evidencia de seguridad y po-
eficacia potencial en pacientes con UCOL.

ANTECEDENTES: La urticaria colinérgica (UCOL) es una urticaria inducible
altamente incapacitante desencadenada por un aumento de la temperatura
corporal central.
OBJETIVO: Explorar la seguridad y eficacia de omalizumab en
el control de UCOL.
MÉTODOS: Realizamos un ensayo clínico multicéntrico, aleatorio,
mixto, doble ciego y abierto (primeros 4 meses ciego seguido de 8
meses abierto) controlado con placebo en 22 pacientes que
padecían UCOL que no respondían a un doble
dosis de antihistamínicos. Realizamos una prueba de desafío con ejercicio durante
cada visita como nuestra principal variable de resultado.
RESULTADOS: La tasa general de prueba de desafío con ejercicio negativa en
la semana 48 fue del 31,3%, con un aumento promedio en la tasa negativa
de la prueba de desafío con ejercicio de 2,9% puntos (IC del 95%, 1,5-4,2) por
visita. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la tasa
de prueba de provocación con ejercicio negativa entre los grupos de
intervención activa y de placebo durante el período ciego (primeros 4 meses
del estudio). Sin embargo, a partir de la cuarta dosis,

aDepartamento de Alergia e Inmunología Clínica, Clínica Universidad de Navarra,
Pamplona, España
BInstituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IdiSNA), Pamplona, España
CRETIC de Asma, Reacciones adversas y Alérgicas (ARADYAL), Madrid, España
DSección de Alergias, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, España
miClínica Universidad de Navarra, Servicio de Apoyo a la Investigación, Unidad Central de Ensayos
Clínicos, Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IdiSNA), Pamplona, España
FServicio de Alergia, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España
gramoRed de Investigación Biomédica en Enfermedades Raras (CIBERER) -U761, Madrid, España
hInstituto de Investigaciones Sanitarias Gregorio Marañón, Madrid, España
IServicio de Alergias, Complejo Hospitalario de Navarra, Pamplona, España
jSección de Alergias, Hospital Universitari Joan XXIII de Tarragona, Tarragona, España
kDepartament de Medicina i Cirurgia, Institut d'Investigació Sanitària Pere Virgili,
Universitat Rovira i Virgili, Tarragona, España
lSección de Alergias, Departamento de Medicina Interna, Hospital Universitari Vall
d'Hebron, Barcelona, España
El estudio fue financiado por Novartis, que también proporcionó el medicamento. Novartis
no tuvo ningún papel en el diseño del estudio, la interpretación de los datos o la
redacción del informe. Novartis revisó el manuscrito pero no modificó la publicación.
Conflictos de interés: M. Labrador-Horrillo ha recibido patrocinio con fines educativos, se le
ha pagado por la prestación de servicios de consultoría y ha participado en ensayos
clínicos patrocinados por Novartis. Anna Sala-Cunill ha recibido patrocinio con fines
educativos, se le ha pagado por prestar servicios de consultoría y ha participado en
ensayos clínicos patrocinados por Novartis. P. Gaig ha recibido patrocinio con fines
educativos, se le ha pagado por prestar servicios de consultoría y ha participado en
ensayos clínicos patrocinados por Novartis. M. Ferrer ha formado parte de los consejos
asesores de Genentech y ha recibido una beca de investigación y honorarios por
asesoría y conferenciante de Novartis. El resto de autores declaran no tener conflictos
de interés relevantes.
Recibido para su publicación el 11 de octubre de 2018; revisado el 24 de diciembre de 2018; aceptado para su
publicación el 27 de diciembre de 2018.
Disponible en linea --
Autor para correspondencia: Marta Ferrer, MD, PhD, Departamento de Alergia, Clínica Universidad
de Navarra, Pio XII, 36. 31008-Pamplona, España. Correo electrónico:mferrerp @ unav.es.
2213-2198
2019 Academia Estadounidense de Alergia, Asma e Inmunología
https://doi.org/10.1016/j.jaip.2018.12.025

1
2 GASTAMINZA ETAL
Abreviaturas utilizadas
AE- Evento adverso
Cuestionario CU2-QoL - Calidad de vida de la urticaria crónica
cuestionario
UCOL- Urticaria colinérgica
EVA- Escala analógica visual
se observó una mejora progresiva. Al comparar antes y después del
tratamiento, se observaron mejoras estadísticamente significativas en
todas las medidas de resultado secundarias después de 4 dosis
(puntuación UCOL:PAG [ .0015; puntuación de la escala analógica visual:
PAG [ .0108; días con síntomas:PAG [ .0125) y después de 8 dosis (puntuación
UCOL: PAG [ .0005; cuestionario de calidad de vida de urticaria crónica:PAG [ .
0105; puntuación de la escala analógica visual:PAG [
. 0008; y días con síntomas:PAG [ .0144). En la visita de seguimiento
posterior al cese del tratamiento, reaparecieron los síntomas, con
resultado positivo en la prueba de provocación y aumentos
significativos en todas las variables. Solo 4 de 22 pacientes
permanecieron asintomáticos después de 3 meses sin tratamiento. No
se informaron efectos adversos.
CONCLUSIONES: Este ensayo aleatorio, mixto, doble ciego y
abierto, controlado con placebo, mostró evidencia de la seguridad
y eficacia potencial de omalizumab en pacientes con UCOL. 2019
Academia Estadounidense de Alergias, Asma y
Inmunología (J Allergy Clin Immunol Pract 2019;-:---)
Palabras clave: Urticaria colinérgica; Omalizumab; Ensayo clínico;
Ejercicio; Prueba de desafío con ejercicio; Urticaria colinérgica; Puntaje
UCOL
INTRODUCCIÓN
La urticaria colinérgica (UCOL) consiste en la aparición de picazón,
ronchas puntiformes inducidas por un aumento activo (p. Ej., Ejercicio) o
pasivo (p. Ej., Baño caliente) de la temperatura corporal central, que
desaparece cuando el cuerpo se enfría.1 Es muy incapacitante,2 con un
impacto sustancial en las actividades diarias y el desempeño laboral de los
pacientes. Cada paciente tiene su propio umbral de estímulo y los síntomas
pueden desencadenarse por una actividad mínima, como subir escaleras o
entrar en un edificio con calefacción desde la temperatura exterior más fría.
UCOL comienza a una edad temprana. A diferencia de los pacientes con
otras urticarias inducibles, que tienen períodos de remisión o disminución
de la intensidad, la mayoría de los pacientes con UCOL padecen la
enfermedad durante toda su vida.3 En consecuencia, se acostumbran a la
enfermedad, evitando actividades que les provoquen urticaria y cambiando
sus hábitos diarios sin buscar tratamiento médico.
Se desconoce la etiología y patogenia de la formación de colmenas,
aunque se ha reconocido que los mastocitos y los basófilos están
claramente involucrados.4 Se ha planteado la hipótesis de que la
activación celular podría ocurrir a través de la interacción entre la
acetilcolina y los mastocitos o basófilos y podría deberse a una
hipersensibilidad a los antígenos del sudor.5-8 Sin embargo, también se
ha observado UCOL en pacientes con anhidrosis y / o hipohidrosis.9
Como en otras urticarias inducibles, se han encontrado anticuerpos IgE
específicos contra proteínas séricas en experimentos de transferencia pasiva
en UCOL.10 La prevalencia de UCOL fue del 11,2% en un estudio de 499
estudiantes de secundaria y universitarios alemanes.11 y 4,2% en un
PRACTO INMUNOL DE CLIN ALERGIA J
MES 2019
estudiar en una población india joven.12 En ambos casos, la afección
fue mayoritariamente leve.
A pesar de la alta morbilidad de la UCOL y su impacto en la calidad
de vida del paciente, no existe un tratamiento disponible para esta
afección. Los antihistamínicos que generalmente controlan otros tipos
de urticaria solo pueden aliviar parcialmente la UCOL. Solo ha habido 4
estudios controlados, que se han revisado en otra parte,13 y uno de
ellos mostró la eficacia parcial de duplicar la dosis recomendada del
antihistamínico cetirizina de segunda generación.14
En pequeños informes de casos aislados, se ha demostrado
que el omalizumab es eficaz para controlar la UCOL en pacientes
que no responden a las terapias convencionales en dosis máximas
o no indicadas en la etiqueta.15-18 En un estudio retrospectivo
reciente que incluyó a 16 pacientes con UCOL, 7 combinados con
otros tipos de urticaria como urticaria crónica espontánea y 9 con
UCOL aislada, se observó una respuesta positiva en 3 de ellos y
una respuesta mayor en otros 3 pacientes.19 También se informó
una respuesta negativa.20 Nuestro fundamento para la utilización
de omalizumab en este tipo de urticaria es que ejerce una acción
inhibidora sobre la activación de mastocitos y basófilos,21,22 como
se ha demostrado en otras urticarias inducibles23 como el
dermografismo24 y urticaria por frío.25 Presumimos que
omalizumab es capaz de revertir la activación de basófilos o
mastocitos presentes en la urticaria.21,22
Realizamos un ensayo clínico multicéntrico, aleatorio, mixto,
doble ciego y abierto, controlado con placebo, con el objetivo de
evaluar la eficacia y seguridad de omalizumab (Xolair) en
pacientes que padecen UCOL que no responden a una dosis doble
de antihistamínicos.
MÉTODOS
Población de estudio
Se realizó un ensayo clínico paralelo multicéntrico,
aleatorio, mixto, doble ciego y abierto, controlado con placebo.
(ClinicalTrials.gov identificador: NCT02012387; Eudra CT # 2013-002770-43).
Se llevó a cabo en 7 sedes distribuidas por toda España. Cada paciente firmó
un formulario de consentimiento por escrito.
Los criterios de elegibilidad incluyeron pacientes masculinos y femeninos de 14
años o más con un diagnóstico de UCOL de acuerdo con la historia clínica y un
resultado positivo en la prueba de desafío con ejercicio que no respondieron a
dosis supraterapéuticas de antihistamínicos (definido como 2 [máximo
dosis incluida en la etiqueta del medicamento]) y que proporcionó su
consentimiento informado por escrito. Los criterios de exclusión fueron la
presencia de prurito relacionado con dermatitis u otras afecciones cutáneas; la
presencia de alguna enfermedad sistémica que dificulte el seguimiento o la
interpretación de los datos; la administración del tratamiento con omalizumab en
los 12 meses anteriores; la presencia de cualquier criterio de exclusión incluido en
la etiqueta del medicamento; y la presencia de cualesquiera otras condiciones que
no permitieran el cumplimiento de los requisitos del ensayo clínico, como el uso de
drogas ilícitas o el abuso de alcohol.
Los pacientes con un diagnóstico clínico de UCOL de acuerdo con su historia
clínica y resultados positivos en la prueba de provocación con ejercicio fueron
tratados con el doble de la dosis autorizada de cetirizina (20 mg) durante 2
semanas, y luego se repitió la prueba de provocación con ejercicio. Si el resultado
de la prueba fue positivo, los pacientes fueron asignados al azar al grupo de
placebo o al grupo de tratamiento activo durante 16 semanas, recibiendo una
dosis mensual durante el período ciego. A partir de la semana 16, todos los
pacientes recibieron omalizumab y realizaron una prueba de provocación con
ejercicio durante cada visita. Este diseño permitió lograr un objetivo doble:
maximizar el tamaño de la muestra de un grupo único que recibe
VOLUMEN DE IMMUNOL PRACTO DE GASTAMINZA ETAL 3
CLIN DE ALERGIA J -, NÚMERO -

FIGURA 1. Esquema del diseño del estudio. La marca X indica "no hecho" y laU marca indica "hecho".

TABLA I. La puntuación de la urticaria colinérgica (0-6 puntos) minutos. Registramos los intervalos de tiempo entre el inicio de la
Estímulos Puntaje Extensión de las lesiones cutáneas Puntaje prueba y la primera aparición de sudor y la primera aparición de
lesiones cutáneas y la extensión y duración de los síntomas.
Ninguno 0 Sin lesiones cutáneas 0
El resultado de la prueba se consideró positivo si el desafío con el ejercicio provocó el
Ejercicio intenso con 1 Urticaria aislada en la parte superior 1 sarpullido típico dentro de los 10 minutos posteriores al inicio de la sudoración.
sudoración profusa maletero

Actividad moderada, como 2 Urticaria en tronco y brazos 2 Puntuación diaria de síntomas

caminar rápido o o piernas
subiendo escaleras
Actividad mínima, cálida 3 Urticaria en el tronco, brazos,
temperatura externa piernas, cuello y cara
omalizumab para evaluar la tasa global negativa, manteniendo la
posibilidad de comparar grupos ciegos y paralelos de omalizumab y
placebo. Tres meses después de la última dosis, los pacientes
regresaron para otra visita de seguimiento durante la cual realizaron
una prueba de desafío con ejercicio final. Incluimos un esquema del
diseño del estudio enFigura 1.
Administración de tratamiento
El grupo de intervención activa recibió omalizumab (dosis de 300 mg, vía
subcutánea, independientemente de los niveles totales de IgE, el peso o la
altura). Se administraron dos inyecciones de 150 mg cada 4 semanas
durante 4 meses (4 dosis en 16 semanas). El placebo consistió en suero
salino (vía subcutánea, 0,6 mL de suero salino con el mismo volumen que el
tratamiento activo). Se administraron dos inyecciones cada 4 semanas
durante 4 meses (4 dosis en 16 semanas). Después del período de doble
ciego, todos los pacientes de ambos brazos recibieron la intervención activa
durante 8 meses (período de etiqueta abierta). Se administraron dos
inyecciones de 150 mg cada 4 semanas durante 8 meses (8 dosis en 32
semanas).
Prueba de desafío con ejercicio
Realizamos la prueba de provocación con ejercicio siguiendo las directrices europeas26
para UCOL. Todos los centros siguieron el mismo protocolo estandarizado. Los pacientes
se ejercitaron corriendo en una cinta rodante hasta que comenzaron a sudar y luego
continuaron corriendo durante 15 minutos adicionales.
Creamos una puntuación de síntomas diarios (puntuación UCOL) que combina los
estímulos que provocan la reacción, desde el calentamiento pasivo hasta el ejercicio
3
intenso, con la extensión de las lesiones cutáneas, desde la urticaria aislada del tronco
hasta la urticaria generalizada, con una puntuación mínima de 0 y una puntuación máxima
de 6 (Tabla I). Queríamos una herramienta de puntuación simple, fácil y factible.
Adaptamos la herramienta de medida del Urticaria Activity Score porque ya está validada y
tiene una alta adherencia por parte del paciente.
Prueba de activación de basófilos con sueros de pacientes con
UCOL
La prueba de activación de basófilos se realizó como se describió
anteriormente.27 La sangre de donantes sanos se centrifugó y las
células por encima de la capa de glóbulos rojos se recogieron y se
resuspendieron en tampón de estimulación que contenía IL-3. A partir
de entonces, las células se estimularon con 50metroL de sueros de
paciente UCOL. Después de 30 minutos a 37ºC, se detuvo la
estimulación y se eliminó el suero lavando las muestras con tampón de
lavado frío (PBS, EDTA 2 mM). Las muestras se marcaron con
isotiocianato de fluoresceína anti-IgE (FITC) y ficoeritrina (PE) anti-CD63
durante 30 minutos a 4 C.Los eritrocitos se lisaron durante 10 minutos
a temperatura ambiente y las muestras se lavaron dos veces antes de
analizarlas en un FACSCanto. Citómetro de flujo II (FACScan, Becton
Dickinson, NJ). Los datos se analizaron con el software FlowJo Tree Star
(Ashland, Ore). En todos los casos, las células muertas se eliminaron en
función de sus perfiles de dispersión frontal y lateral.
Medidas de resultado primarias y secundarias
Nuestro resultado primario fue un desafío de ejercicio negativo.
Se incluyeron las siguientes como medidas de resultado secundarias:
calidad de vida, evaluada a través de la versión validada en español del
4 GASTAMINZA ETAL PRACTO INMUNOL DE CLIN ALERGIA J
MES 2019

TABLA II. Características demográficas y clínicas de toda la población de estudio y estratificadas por grupo de intervención
Característica Total Placebo Tratamiento PAG valor

norte 22 9 13
Edad (años) 34,1 15.0 32,3 13,8 35,4 16,2 . 641
Sexo: masculino, n (%) 16 (72,7) 6 (66,7) 10 (76,9) . 655
Raza, blanco, n (%) 22 (100) 9 (100) 13 (100) -
Historia de UCOL

Tiempo desde el diagnóstico (meses), mediana (p25, p75) 22,0 (2,2-39,1) 22,5 (1,1-119) 12,4 (3,5- 36,4) . 483
Síntoma desencadenante, n (%)

Ejercicio intenso y sudoración. 11 (50) 5 (55,6) 6 (46,2) . 999

Actividad moderada (caminar rápidamente, subir escaleras) 12 (54,6) 5 (55,6) 7 (53,9) . 999
Actividad moderada, temperatura ambiente elevada Otro 18 (81,8) 8 (88,9) 10 (76,9) . 616
6 (27,3) 2 (22,2) 4 (30,8) . 999
Localización de la lesión, n
(%) Cara y cuello 15 (68,2) 6 (66,7) 9 (69,2) . 999
Maletero 22 (100) 9 (100) 13 (100) -
Extremidades 20 (90,9) 8 (88,9) 12 (92,3) . 999
Otro 0 (0) 0 (0) 0 (0) -
Frecuencia de aparición, n (%)

Diaria 17 (77,3) 8 (88,9) 9 (69,2) . 360

Otro 5 (22,7) 1 (11,1) 4 (30,8)
Tiempo necesario para la desaparición de las lesiones, n (%)

20-60 min 15 (68,2) 8 (88,9) 7 (53,9) . 242

1-3 horas 6 (27,3) 1 (11,1) 5 (38,5)
>3h 1 (4,6) 0 (0) 1 (7,7)
Prurito asociado, n (%) 22 (100) 9 (100) 13 (100) -
Tratamientos UCOL previos, n
(%) Frío aplicado a la piel 5 (22,7) 2 (22,2) 3 (23,1) . 999
Antihistamínicos 22 (100) 9 (100) 13 (100) -
Corticoesteroides 6 (27,3) 3 (33,3) 3 (23,1) . 655
Otro 1 (4,6) 1 (11,1) 0 (0) . 409
Prueba de desafío con ejercicio (visita de selección)

Tiempo para comenzar a sudar (min) 4,9 (3) 5,4 (3,9) 4,4 (1,8) . 256
Localización de la lesión, n (%)

Cara y cuello 13 (59,1) 4 (44,4) 9 (69,2) . 384

Maletero 20 (90,9) 8 (88,9) 12 (92,3) . 999
Extremidades 16 (72,7) 6 (66,7) 10 (76,9) . 655
Sin lesiones cutáneas 1 (4,6) 1 (11,1) 0 (0) . 409
Tiempo de aparición de la urticaria (min), N ¼ 19 Tiempo 5.5 4 5,5 4,3 5.5 4.0 . 999
hasta la desaparición de la urticaria (min), N ¼ 18 IgE total 84,2 89,7 31,9 16,7 126 103 . 004
(kU / L) 294,7 347,5 283,3 335,1 302.5 369,2 . 973

IMC, Índice de masa corporal; BP, presión arterial; N / A, No disponible. Los datos se
presentan como DE media a menos que se indique lo contrario.

cuestionario de calidad de vida de urticaria crónica (CU2-QoL)28; la puntuación
UCOL; y la puntuación de la escala analógica visual (EVA). También se recopilaron
diarios de síntomas de pacientes con todas las incidencias, uso de medicación de
rescate y eventos adversos. Cada paciente completó el cuestionario CU2-QoL en
cada visita. Las medidas adicionales recopiladas fueron el número de abandonos
del estudio en cada grupo de tratamiento, el número de días de licencia por
enfermedad utilizados debido a la UCOL y el número de visitas al departamento de
emergencias. También se registró el uso de medicación de rescate. La seguridad se
evaluó mediante la evaluación de eventos adversos a lo largo del estudio.
Suponiendo una tasa de desafío negativa esperada del 11%,24 Habrían
sido necesarios 21 pacientes para proporcionar un poder del 70% para
detectar una diferencia, con una tasa de respuesta esperada del 30%, con
una PAG valor de .05 que indica significación estadística.
Los participantes fueron asignados al azar siguiendo procedimientos
simples de asignación al azar (números aleatorios computarizados) con una
asignación 1: 1 para recibir el placebo o la intervención activa durante la
parte cegada del estudio. La secuencia de asignación se ocultó hasta que la
intervención se asignó mediante asignación al azar central. Los pacientes y
los médicos estaban cegados a la asignación. Después del período de doble
ciego, todos los pacientes de ambos brazos recibieron el fármaco activo
durante 8 meses más (período de etiqueta abierta).
métodos de estadística
Todos los análisis se realizaron sobre la base del principio de
intención de tratar. Calculamos las medias (y DE) o la mediana (percentil
25 [p25]; percentil 75 [p75]) y frecuencias de las características
clínicas y demográficas basales para toda la población del estudio
VOLUMEN DE IMMUNOL PRACTO DE
CLIN DE ALERGIA J -, NÚMERO -
FIGURA 2. Diagrama de flujo del ensayo clínico.
y por separado por brazo de estudio. Las diferencias en los resultados cuantitativos entre
los grupos de intervención se probaron utilizando una muestra independientet
pruebas. Se utilizó la prueba de Mann-Whitney si no se podía suponer la
distribución normal del resultado. Los cambios en las medias de los resultados
cuantitativos desde la línea de base hasta las visitas de seguimiento se probaron
utilizando una muestra pareadat pruebas. La prueba de Wilcoxon de pares
coincidentes con rangos con signo se utilizó cuando se violó el supuesto de
normalidad. La normalidad se comprobó mediante la prueba de Shapiro-Wilk. Las
diferencias en las distribuciones de las variables categóricas se probaron mediante
la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher. Se utilizó una prueba de
probabilidad binomial para comparar la provocación negativa después de la última
visita de intervención activa con la tasa de provocación negativa esperada. La
significación estadística se definió mediante una nivel de 0.05. Todos los análisis se
realizaron utilizando IBM SPSS Statistics versión 20 (IBM Corp, Released 2011, IBM
SPSS Statistics para Windows, Versión
20.0. Armonk, NY) y Stata versión 14 (StataCorp LP, 2015, Stata
Statistical Software: Release 14, College Station, Texas).
RESULTADOS
Todos los pacientes presentaron urticaria después del ejercicio y / o
calentamiento pasivo al inicio del estudio. Ninguno de los pacientes
sufrió anafilaxia inducida por el ejercicio o síntomas respiratorios,
gastrointestinales o cardiovasculares mientras presentaban urticaria.
Doce pacientes sufrieron urticaria inducida por mínima
GASTAMINZA ETAL 5
actividad (subir escaleras, caminar enérgicamente) y 6 sufrieron urticaria
inducida por alimentos picantes y estrés.
En total, se reclutaron 29 pacientes. Después de recibir 20 mg de
cetirizina en la visita de preselección, 6 pacientes dieron negativo en la
prueba de provocación con ejercicio y fueron excluidos, y 23 pacientes
dieron positivo y fueron aleatorizados. Un paciente abandonó después de la
aleatorización antes de recibir la primera dosis del estudio. Finalmente, 22
pacientes aleatorizados recibieron la intervención. La edad media de los
pacientes fue 34,1 15 años; 16 eran hombres y 6 eran
mujeres (Cuadro II).
Las características clínicas y demográficas de los pacientes en los 2 grupos de
intervención estaban bastante bien equilibradas en el momento de la
aleatorización, aunque los asignados al grupo de placebo parecían tener un tiempo
más rápido para la desaparición de la urticaria al inicio del estudio que el grupo de
tratamiento (Cuadro II).
Durante el período ciego del estudio, 9 pacientes recibieron placebo y 13
pacientes recibieron omalizumab. Durante el período de etiqueta abierta del
estudio, todos los pacientes recibieron omalizumab comenzando en la
semana 16 y terminando en la semana 44.Figura 2 muestra un diagrama de
flujo del estudio.
Prueba de desafío con ejercicio
Después del período de etiqueta abierta, durante el cual todos los pacientes
recibieron la intervención activa, la tasa global de provocación negativa a la semana
6 GASTAMINZA ETAL PRACTO INMUNOL DE CLIN ALERGIA J
MES 2019

FIGURA 3. Desafío negativo de la prueba de desafío con ejercicio en toda la muestra a lo largo del tiempo. Se observó un aumento progresivo de las tasas de provocación
negativas a lo largo del tiempo. La tasa global de provocación negativa en la semana 48 fue del 31,3%, que difería significativamente de una respuesta teórica del 11% (PAG
¼.02). En las primeras 16 semanas de comparación con placebo-activo, la tasa de provocación negativa en el grupo de placebo fue 2 de 9 (22,2%) y en el grupo activo fue 1 de
13 (7,7%) (PAG ¼.544). Los datos representan resultados para todos los pacientes activos y placebo combinados (n¼
22). Semana 4 (n¼ 19), semana 6 (n ¼ 22), semana 12 (n ¼ 21), semana 16 (n ¼ 22), semana 20 (n ¼ 21), semana 24 (n ¼ 20), semana 28 (n ¼ 20),
semana 32 (n ¼ 19), semana 36 (n ¼ 19), semana 40 (n ¼ 18), semana 44 (n ¼ 16) y semana 48 (n ¼ dieciséis).

48 fue 31,3%, que difería significativamente de una respuesta teórica
del 11% (PAG ¼.02). Observamos un aumento promedio de desafío
negativo de 2.9 puntos porcentuales (IC del 95%, 1.5-4.2) por visita. Las
tasas de exposición negativas más altas se observaron en la semana 20
(38,1%) y en la semana 44 (37,5%) (figura 3). Dos de los 9 pacientes del
grupo de placebo experimentaron un desafío negativo al final del
período ciego, mientras que se observó un desafío negativo en 1 de 13
pacientes en el grupo de tratamiento (PAG ¼.544).
La puntuación UCOL
Durante el período ciego, ambos grupos de intervención mostraron una
disminución en la puntuación UCOL. Disminución de la puntuación media de UCOL
en el grupo placebo (n ¼ 9) tenía 16 (p25: 35; pag75: 11) y la
disminución media en el grupo de tratamiento (n ¼ 13) tenía 28
(pag25: 41; pag75: 14), aunque esta diferencia no fue estadísticamente
significativa (PAG ¼.8247).
Al comparar las puntuaciones UCOL de toda la muestra de
pacientes (n ¼ 22) antes del tratamiento (mediana, 66; p25: 51; pag75:
108) y después de recibir 4 (mediana, 40; p25: 20; pag75: 82) o 8
dosis de omalizumab (mediana, 40,5; p25: 7; pag75: 65), observamos
una mejora estadísticamente significativa (PAG ¼.0015 y
PAG ¼.0005, respectivamente). Después de suspender el tratamiento con
omalizumab, hubo un aumento estadísticamente significativo en la UCOL
puntuación en la visita de seguimiento (semana 60: mediana, 62; p25: 10; pag75:
112) en comparación con la última visita que evaluó el efecto de la
última dosis de omalizumab en la semana 48 (mediana, 20,5; p25: 6,5; pag75:
56,5; PAG ¼.0156) (Figura 4).
Calidad de vida (cuestionario CU2-QoL)
Durante el período ciego, ambos grupos de intervención mostraron
una disminución en las puntuaciones del cuestionario CU2-QoL (lo que
indica una mejora en la calidad de vida para ambos grupos). Esta
disminución (mejoría) fue mayor en el grupo de tratamiento.
(mediana, 7,6; p25: 19,6; pag75: 10,9) que en el grupo placebo
(mediana, 6,5; p25: 9,8; pag75: 3.3), aunque la diferencia no fue
estadísticamente significativa (PAG ¼.7176).
Al comparar las puntuaciones del cuestionario CU2-QoL de la
muestra completa de pacientes antes del tratamiento (mediana, 16,9; p25:
9,2; pag75: 29,9) y tras recibir 8 dosis de omalizumab
(mediana, 7,6; p25: 1,6; pag75: 20.1), observamos una mejora
estadísticamente significativa (PAG ¼.0105). Asimismo, después de detenerse
tratamiento con omalizumab, hubo un aumento (empeoramiento)
estadísticamente significativo en la puntuación del cuestionario CU2-QoL en el
próxima visita de seguimiento (semana 60: mediana, 13,6; p25: 7,6; pag75:
30,4) en comparación con la puntuación en la visita que evaluó el efecto de
la última dosis de omalizumab en la semana 48 (mediana, 4,4; p25: 1,1;
pag75: 16,3; PAG ¼.0002) (Figura 5).
La puntuación VAS
Durante el período ciego, disminuciones en la puntuación EVA de la
grupo de tratamiento (mediana, 10; p25: 50; pag75: 0) y el lugar
grupo cebo (mediana, 10; p25: 40; pag75: 5) fueron similares
(PAG ¼.9555).
Al comparar las puntuaciones de la EVA de toda la muestra de pacientes
antes del tratamiento (mediana, 60; p25: 40; pag75: 80) y después
de recibir 4 (mediana, 30; p25: 20; pag75: 70) u 8 dosis de
VOLUMEN DE IMMUNOL PRACTO DE GASTAMINZA ETAL 7
CLIN DE ALERGIA J -, NÚMERO -

FIGURA 4. La puntuación UCOL por semanas en la población total del estudio. B, Visita basal; FU, visita de seguimiento (semana 60, después de 3 meses de la última dosis de
omalizumab). La línea dentro del cuadro representa el valor mediano. Los extremos superior e inferior del cuadro representan los percentiles 75 y 25, respectivamente. Los
círculos representan valores fuera de la caja-bigotes. Se observó una disminución progresiva en la puntuación UCOL con el tiempo. Después de detener la intervención, se
observó un aumento en la puntuación UCOL en la visita de seguimiento (semana 60). Los datos representan resultados para todos los placebo
y pacientes activos combinados (n ¼ 22).

omalizumab (mediana, 25; p25: 5; pag75: 64), observamos una
mejora estadísticamente significativa (PAG ¼.0108 y PAG ¼.0008,
respectivamente). Después de completar el tratamiento con omalizumab, hubo
aumentos estadísticamente significativos en las puntuaciones de la EVA en el
visita de seguimiento (semana 60: mediana, 65; p25: 27,5; pag75: 80) en
comparación con la visita que evaluó el efecto de la última dosis
de omalizumab en la semana 48 (mediana, 15; p25: 5; pag75: 53;
PAG ¼.0002) (Figura 6).
Diarios de síntomas del paciente: número de días con
síntomas
Durante el período ciego, ambos grupos mostraron disminuciones
similares en el número de días con síntomas (mediana para
placebo, 4, p25: 9, p75: 2; mediana para el tratamiento, 3,
pag25: 8, p75: 0; PAG ¼.4117).
Al comparar el número de días con los síntomas antes
tratamiento (mediana, 18; p25: 11; pag75: 23) y después de recibir 4
(mediana, 10; p25: 5; pag75: 21) u 8 dosis de omalizumab (mediana,
9; pag25: 2; pag75: 20), observamos una mejora estadísticamente
significativa (PAG ¼.0125 y PAG ¼.0144, respectivamente). Después
al interrumpir el tratamiento con omalizumab, hubo un aumento estadísticamente
significativo de días con síntomas en la visita de seguimiento
(semana 60: mediana, 12; p25: 5; pag75: 28) en comparación con la visita
que evaluó el efecto de la última dosis de omalizumab a la semana
48 (mediana, 5,5; p25: 2; pag75: dieciséis; PAG ¼.0333) (Figura 7).
Toda la población del estudio solo tomó 2 días de baja por enfermedad.
lación. Asimismo, ningún paciente requirió visitas urgentes durante el
estudio por UCOL.
Prueba de activación de basófilos
Se consideró positiva una expresión de CD63 superior al 15%. Ninguna
de las muestras de suero de los pacientes activó basófilos normales.
El valor de activación obtenido fue 0,75% (Q25: 0,4; Q75: 2.78)
Activación de CD63.
Tiempo hasta la aparición y desaparición de las lesiones
cutáneas.
Durante el período ciego, ambos grupos de intervención mostraron
incrementos en el tiempo transcurrido entre el inicio del ejercicio y la
aparición de lesiones cutáneas y disminuciones en el tiempo hasta la
desaparición de las lesiones cutáneas; sin embargo, no observamos
una diferencia significativa al comparar estos tiempos antes del
tratamiento y después de recibir 4 u 8 dosis de omalizumab.
Medicación de rescate
Catorce pacientes (63,3%) requirieron medicación de rescate con
antihistamínicos y / o corticoides. La mediana (mínimo, máximo) de
pacientes que recibieron prescripciones de antihistamínicos en los
grupos de placebo y tratamiento fue 1 (0, 15) y 1 (0, 5),
respectivamente. El número de pacientes que recibieron 3 o más
recetas de antihistamínicos fue 4 (44,4%) en el grupo placebo y 2
(15,4%) en el grupo de tratamiento, aunque esta diferencia aparente
no fue lo suficientemente grande como para demostrar una asociación
estadísticamente significativa entre un grupo durante el período ciego
y la necesidad de medicación de rescate (PAG ¼.178). Dos pacientes
recibieron corticosteroides (1 paciente del grupo de placebo recibió 2
prescripciones y 1 paciente del grupo de tratamiento recibió 3
prescripciones).
8 GASTAMINZA ETAL PRACTO INMUNOL DE CLIN ALERGIA J
MES 2019

FIGURA 5. Puntuación del cuestionario CU2-QoL por semanas en la población total del estudio. B, Visita basal; FU, Visita de seguimiento (semana 60, después de
3 meses de la última dosis de omalizumab). La línea dentro del cuadro representa el valor mediano. Los extremos superior e inferior del cuadro representan los
percentiles 75 y 25, respectivamente. Los círculos representan valores fuera de la caja-bigotes. Se observó una disminución progresiva (mejora) en la
puntuación del cuestionario CU2-QoL con el tiempo. Después de detener la intervención, se observó un aumento (empeoramiento) en la puntuación del
cuestionario CU2-QoL en la visita de seguimiento (semana 60). Los datos representan resultados para todos los pacientes activos y placebo combinados (n¼ 22).

La seguridad donde se informa una respuesta de 6 semanas. Sin embargo, es difícil

Hubo 13 eventos adversos (EA), 4 en el grupo de placebo y 9 en el brazo
de tratamiento. Once eventos adversos no estaban relacionados con el
estudio y era poco probable que dos estuvieran relacionados. Ocho EA se
clasificaron como leves, 4 como moderados y 1 se clasificó como grave
porque el paciente requirió hospitalización debido a una cirugía
programada. Ninguno de los EA provocó la retirada del estudio y todos se
resolvieron. EnCuadro E1 en el repositorio en línea de este artículo en www.
jaci-inpractice.org, incluimos los EA en la lista de eventos.
DISCUSIÓN
En este estudio, observamos una tasa de provocación negativa global de
la prueba de provocación con ejercicio del 31,3% en pacientes con UCOL que
no respondieron a una dosis doble de antihistamínicos después de recibir
tratamiento con omalizumab durante 8 meses (grupo placebo) o 12 meses
(intervención activa grupo). Esta tasa de desafío negativa fue
significativamente más alta que la tasa esperada del 11%.24 No encontramos
diferencias estadísticamente significativas entre el placebo y los grupos de
intervención activa al final del período ciego.
(fiprimeros 4 meses del estudio). Sin embargo, observamos una mejora
comparar con nuestros resultados porque el estudio es un análisis de
comparación retrospectivo sin placebo de 16 pacientes, de los cuales 7
tenían otros tipos concomitantes de urticaria, incluida la urticaria
crónica espontánea, los pacientes recibieron diferentes dosis y no está
claro si un desafío con ejercicio La prueba se realizó en cada visita. Este
hecho puede apoyar en teoría el papel de la IgE en la patogenia de la
enfermedad,5,7,8 con un momento similar de reducciones inducidas por
omalizumab en la respuesta de los mastocitos de la piel al alérgeno,30
receptores cutáneos de mastocitos o función basófila.31
En consecuencia, el mecanismo de acción de omalizumab en UCOL podría
ser el secuestro de IgE específica contra las proteínas del suero o del sudor
en lugar de la acción directa sobre las células. En el futuro, la medición de
IgE específica frente a antígenos conocidos podría servir como un buen
marcador predictivo de la respuesta al omalizumab. También sería muy
interesante perfilar la respuesta de omalizumab según los diferentes
subtipos de UCOL.32 Por ello, queremos destacar la importancia de mantener
el tratamiento con omalizumab durante más de 4 meses para empezar a
valorar la mejoría.
Al igual que en el caso de la urticaria crónica espontánea, observamos

progresiva significativa a lo largo del tiempo a partir de la cuarta dosis. una reaparición de los síntomas en la visita de seguimiento a las 12 semanas

También notamos mejoras en los síntomas diarios y las puntuaciones de postratamiento.

calidad de vida después de la intervención activa en comparación con los No se demostraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos

valores iniciales. El tratamiento con omalizumab fue bien tolerado y de placebo y de tratamiento en los resultados principales durante el período ciego

presentó un buen perfil de seguridad. (4 meses). Es posible que se justifique explorar el impacto de un período ciego más

A diferencia de lo observado en los ensayos clínicos de urticaria largo y un tamaño de muestra más grande. El hecho de que el grupo de placebo

crónica espontánea,29 donde varios pacientes mostraron una respuesta tuviera un tiempo significativamente más rápido para la desaparición de la

muy rápida, en nuestro estudio, la respuesta fue más lenta y urticaria al inicio del estudio también podría ser relevante para dicho patrón de

progresiva. Esto también contrasta con la publicación muy reciente.19 respuesta. También debemos tener en cuenta que, como es el caso de todas las

sobre omalizumab en la vida real en pacientes con UCOL, urticarias, existen remisiones espontáneas.
VOLUMEN DE IMMUNOL PRACTO DE GASTAMINZA ETAL 9
CLIN DE ALERGIA J -, NÚMERO -

FIGURA 6. La puntuación VAS por semanas en toda la población de estudio. B, Visita basal; FU, Visita de seguimiento (semana 60, después de 3 meses de la última dosis de
omalizumab). La línea dentro del cuadro representa el valor mediano. Los extremos superior e inferior del cuadro representan los percentiles 75 y 25, respectivamente. Los
círculos representan valores fuera de la caja-bigotes. Se observó una disminución progresiva de la puntuación EVA a lo largo del tiempo. Después de detener la intervención,
se observó un aumento en la puntuación EVA en la visita de seguimiento (semana 60). Los datos representan resultados para todos
placebo y pacientes activos combinados (n ¼ 22).

Existe la necesidad de una opción de tratamiento para aquellos pacientes
que no responden a los antihistamínicos. La necesidad es aún más urgente
para los pacientes con UCOL para quienes no existe ningún tratamiento
aparte de los antihistamínicos. Hasta la fecha, no ha habido ensayos clínicos
controlados aleatorios sobre omalizumab para UCOL. Además, todos los
datos publicados se basan en revisiones de casos, sin evaluar la respuesta al
tratamiento mediante una prueba de provocación con ejercicio, excepto en
un caso, o por puntuación de síntomas. Los datos publicados anteriormente
se basan principalmente en síntomas subjetivos autoinformados. El primer
reporte de caso de una respuesta completa en 1 paciente17 observó una
respuesta completa a partir de la semana 5, con un desafío negativo de la
prueba de desafío con ejercicio. Además, también se informó una respuesta
significativa en un paciente sobre la base del cuestionario de calidad de vida
y la tolerancia al ejercicio autoinformada.33; ambos de los pacientes
mencionados recibieron 300 mg de omalizumab mensualmente. Otra
publicación informó una falta de respuesta al omalizumab20 en un paciente
que recibe 300 mg cada 2 semanas. Sin embargo, ese paciente tenía un nivel
de IgE de 1523 kU / ml y podría haber necesitado una dosis más alta de
omalizumab. El próximo caso aislado15 también informaron una respuesta
sintomática significativa a 300 mg de omalizumab administrados cada 7
semanas, con una respuesta significativa a partir de la novena semana de
tratamiento y una respuesta completa en la semana 21, lo que concuerda
con nuestra observación de un patrón de respuesta lenta. Nuestra tasa de
respuesta fue del 31,3%, similar a la reportada por Metz et al.34 en un análisis
retrospectivo, donde describen una respuesta completa en 5 de 8 pacientes
y una respuesta significativa en 1 paciente. Sin embargo, no se proporcionó
una descripción de las medidas de resultado y los pacientes recibieron
diferentes dosis de omalizumab; 4 pacientes comenzaron con 150 mg, 2
tuvieron su dosis aumentada a 300 mg, 1 recibió 450 mg y 1
el paciente recibió 300 mg mensuales desde el principio. Una revisión de
caso retrospectiva35 informaron una respuesta en 3 de 4 pacientes
revisados, con pocos datos disponibles sobre la evaluación de la respuesta.
El último estudio publicado hasta la fecha19 Plantea un punto muy
interesante, que es que obtuvieron una respuesta positiva en aquellos
pacientes que no respondieron al aumentar las dosis. Se deben realizar
estudios con dosis más altas en no respondedores.
Otro aporte importante de nuestro estudio es la herramienta
clínica, la Puntuación UCOL, que diseñamos. No siempre es
factible o práctico realizar una prueba de provocación con ejercicio
en el entorno clínico de rutina diaria; sin embargo, la gravedad y la
respuesta al tratamiento deben medirse objetivamente. Existe una
herramienta clínica confiable y validada, la Urticaria Activity Score
sumada durante 7 días,36 medir la gravedad de los síntomas de la
urticaria crónica espontánea; sin embargo, no es aplicable a UCOL
porque la puntuación de actividad de la urticaria sumada durante
7 días registra la cantidad de urticaria y la gravedad de la picazón
durante las últimas 24 horas y durante 7 días. Además, nuestra
herramienta no solo mide los síntomas de la piel, sino que
también refleja el impacto de la enfermedad en las actividades
diarias y sirve para monitorear la respuesta al tratamiento en la
vida real. Nuestra herramienta parece ser un instrumento sensible
para monitorear la UCOL y la respuesta del paciente al
tratamiento. Sin embargo, aún no se ha validado con la prueba de
ejercicio y, posteriormente, con un tamaño de muestra mayor.
Debe validarse como una herramienta para medir la respuesta
antihistamínica. Una vez validado, también sería interesante
establecer el umbral para decidir cuándo un paciente podría
clasificarse como insensible a un tratamiento determinado.
10 GASTAMINZA ETAL PRACTO INMUNOL DE CLIN ALERGIA J
MES 2019

FIGURA 7. Días con síntomas por semanas en toda la población de estudio. B, Visita basal; FU, Visita de seguimiento (semana 60, después de 3 meses de la
última dosis de omalizumab). La línea dentro del cuadro representa el valor mediano. Los extremos superior e inferior del cuadro representan los percentiles
75 y 25, respectivamente. Los círculos representan valores fuera de la caja-bigotes. Se observó una disminución progresiva de los días con síntomas a lo largo
del tiempo. Tras interrumpir la intervención, se observó un aumento de los días con síntomas en la visita de seguimiento (semana 60). Los datos representan
resultados para todos los pacientes activos y placebo combinados (n¼ 22).

Usamos una dosis de omalizumab de 300 mg porque esta dosis mostró
mejores resultados en todos los tipos de urticaria en estudios previos.29,37,38
Deben realizarse estudios de dosis-respuesta futuros con UCOL. Además,
como fue el caso de la urticaria crónica espontánea, los estudios de la vida
real proporcionarían mejores conocimientos.
La UCOL, como es el caso de otras urticarias inducibles, responde a
altas dosis de antihistamínicos. En nuestro estudio, 6 de los 29
La paradoja se explica por la oclusión de los poros que provoca una fuga de
sudor y una reacción posterior.40 En nuestro estudio, como se describe en
Cuadro II, no tuvimos ningún paciente con hipo o anhidrosis y no
encontramos ninguna diferencia en el tiempo hasta la aparición del sudor
con la respuesta a omalizumab. Este hecho hace que sea menos probable
que tenga un mecanismo alérgeno del sudor.
No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de intervención

pacientes incluidos inicialmente lograron el control de los síntomas con activa y de placebo durante el período ciego (primeros 4 meses del estudio). A pesar de lo que es un

dosis dobles de cetirizina. En el único estudio publicado14 sobre este resultado negativo a las 16 semanas, los datos son útiles para presentarlos en la literatura como

tema, con 11 pacientes, 20 mg de cetirizina fueron capaces de una experiencia del mundo real de la terapia con omalizumab en UCOL. Sugiere un inicio lento del

controlar parcialmente los síntomas de la UCOL. Como es el caso de la efecto, al contrario de varias experiencias retrospectivas o ensayos abiertos. El uso de un período

urticaria crónica espontánea, el omalizumab puede ser útil como ciego más largo (> 4 meses) puede estar justificado para la evaluación del impacto del tratamiento

terapia de segunda línea para aquellos pacientes cuyos síntomas no se en estudios futuros. En general, encontramos una provocación negativa progresiva de la prueba de

controlan con altas dosis de antihistamínicos. provocación con ejercicio, con una tasa de provocación negativa del 31,3% en la semana 48, con

A pesar de la intensidad moderada a severa de sus síntomas, mejoras significativas en la puntuación UCOL, los síntomas diarios y la calidad de vida. Además, al

los pacientes con UCOL no tomaron días de baja ni acudieron a finalizar el tratamiento, los síntomas tendían a reaparecer. Nuestro estudio podría contribuir al

urgencias, lo que sugiere que están acostumbrados a su condición conocimiento de la eficacia de omalizumab en pacientes con UCOL que no responden a dosis

y han adaptado su vida diaria a sus limitaciones. Asimismo, existe dobles de antihistamínicos y para los que no se dispone de otro tratamiento, y a mejorar la vida

un desconocimiento de este tipo de urticaria inducible; en diaria de los pacientes con UCOL. En conclusión, este ensayo aleatorio, mixto, doble ciego y abierto,

consecuencia, esta urticaria inducible podría pasarse por alto. controlado con placebo, mostró evidencia de la seguridad y eficacia potencial de omalizumab en

Como era de esperar, ninguna de las muestras de suero de los pacientes pacientes con UCOL. En particular, la respuesta en UCOL es más lenta que la observada en la

pudo activar basófilos normales; en la urticaria crónica espontánea, esta urticaria crónica espontánea. Este ensayo aleatorio, mixto, doble ciego y abierto, controlado con

propiedad autoinmune se encuentra en el 40% de los pacientes39; este placebo, mostró evidencia de la seguridad y eficacia potencial de omalizumab en pacientes con

hallazgo refuerza el concepto de que diferentes vías fisiopatológicas UCOL. En particular, la respuesta en UCOL es más lenta que la observada en la urticaria crónica

subyacen a varios tipos de urticarias inducibles. espontánea. Este ensayo aleatorio, mixto, doble ciego y abierto, controlado con placebo, mostró

La alergia al sudor se ha postulado como un factor patomecanismo evidencia de la seguridad y eficacia potencial de omalizumab en pacientes con UCOL. En particular,

de la UCOL.5-8 Este hecho fue cuestionado debido a la alta frecuencia la respuesta en UCOL es más lenta que la observada en la urticaria crónica espontánea.

de anhidrosis en pacientes con UCOL. Este aparente

VOLUMEN DE IMMUNOL PRACTO DE
CLIN DE ALERGIA J -, NÚMERO -
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11.e1 GASTAMINZA ETAL PRACTO INMUNOL DE CLIN ALERGIA J
MES 2019

REPOSITORIO EN LÍNEA

TABLA E1. Lista de eventos adversos

Acontecimiento adverso No. de pacientes

Dolor de cabeza 2
Faringitis 2
Sabor metálico 1
Ciática 1
Lumbalgia 1
Síndrome de piernas inquietas 1
Parafimosis 1
Cirugía de fimosis 1
Resfriado con hiperreactividad bronquial 1
Intoxicación alimentaria (mariscos) 1
Esguince de tobillo 1