LA RESPUESTA INMUNITARIA DURANTE LA INFECCIÓN AGUDA POR VIH-1: PISTAS

PARA EL DESARROLLO DE VACUNAS

Resumen | Es probable que la respuesta inmune temprana a la infección por VIH-1 sea un
factor importante para determinar el curso clínico de la enfermedad. Los datos recientes
indican que las cuasiespecies de VIH-1 que surgen después de una infección de las
mucosas suelen derivar de un solo virus transmitido. Además, el hallazgo de que las
primeras respuestas inmunitarias efectivas impulsan la selección de mutaciones de escape
del virus proporciona información sobre las primeras respuestas inmunitarias contra el virus
transmitido y sus contribuciones al control de la viremia aguda. Posteriormente se producen
fuertes respuestas inmunitarias innatas y adaptativas, pero es demasiado tarde para
eliminar la infección. En esta revisión, analizamos estudios recientes sobre la cinética y la
calidad de las respuestas inmunitarias tempranas al VIH-1 y sus implicaciones para el
desarrollo de una vacuna preventiva contra el VIH-1 exitosa

Los avances recientes que permiten la identificación de pacientes dentro de las primeras
semanas de la infección por VIH-11,2 han proporcionado a los investigadores acceso a
muestras de pacientes con infección aguda antes y en mayor número que el disponible
anteriormente. Esto ha avanzado nuestra comprensión de la naturaleza del virus transmitido
y las primeras respuestas inmunitarias en el período anterior al establecimiento de la
viremia estable (el punto de ajuste viral), que ocurre de 3 a 6 meses después de la
infección. Las primeras semanas posteriores a la transmisión del VIH-1 son
extremadamente dinámicas: están asociadas con un daño rápido a los microambientes de
las células inmunitarias generativas, causado por la citopatía viral directa y los efectos de
los espectadores, y con respuestas inmunitarias que controlan parcialmente el virus.
En esta revisión, centramos nuestra discusión en los factores virales o del huésped
temprano que son cruciales para determinar el resultado de la infección por VIH-1. Estos
incluyen la naturaleza del virus transmitido, o virus fundador, la supresión de la infección
inicial por respuestas inmunes influenciadas genéticamente y la tasa de mutación del virus y
aptitud viral de mutantes seleccionados. Además, revisamos lo que se sabe sobre la
naturaleza de las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas durante esta fase temprana
de la infección, extraído de estudios en humanos y macacos infectados con VIH-1 y el virus
de la inmunodeficiencia de simios (VIS), respectivamente. Finalmente, discutimos cómo
nuestro conocimiento de los eventos de la infección temprana por VIH-1 puede mejorar el
diseño de una vacuna preventiva (RECUADRO 1).

Recuadro 1 | Problemas que enfrenta el desarrollo de una vacuna contra el VIH

Todos los intentos de hacer una vacuna contra el VIH-1 han fracasado. Se han probado tres enfoques de
vacunas en ensayos clínicos para determinar su eficacia. La vacuna de la glicoproteína (gp) 120 AIDSVAX
estimuló la producción de anticuerpos no neutralizantes contra las proteínas de la envoltura del virus y no
protegió a los individuos vacunados de la infección. La vacuna STEP, compuesta por tres virus adenovirus de
serotipo 5 atenuados recombinantes que expresan VIH-1 Gag, Pol y Nef, estimuló las respuestas de las células
T CD8 + a las proteínas virales, pero nuevamente no mostró ningún efecto protector. Se ha demostrado que
vacunas similares basadas en vectores de virus estimulan las respuestas de linfocitos T CD8 + específicos del
virus de inmunodeficiencia de simios (VIS) en macacos rhesus, y un vector de adenovirus del serotipo 5 que
expresa Gag protege contra el desafío con un virus quimérico VIS-VIH (SHIV89.6p) pero no protegía contra el
desafío con el SIVmac239 más natural. Los datos más recientes muestran que las vacunas recombinantes que
estimulan respuestas de células T CD8 + mucho más amplias y fuertes pueden proteger parcialmente contra el
desafío del virus SIVmac239 y SIVmac251, lo que resulta en una infección más atenuada con una carga viral
baja y una supervivencia prolongada de los macacos rhesus.
Recientemente se ha informado de un tercer ensayo de eficacia, en Tailandia, que utiliza un vector viral de la
viruela canaria que expresa gp120, Gag y Pol para estimular las respuestas inmunitarias, seguido de la vacuna
AIDSVAX gp120 para estimular la respuesta inmunitaria. Esto mostró por primera vez un pequeño efecto
protector, con un 30% menos de receptores de la vacuna infectados con el VIH-1 que los controles; el resultado
fue estadísticamente significativo en uno de los tres análisis realizados. La cohorte de voluntarios fue de bajo
riesgo (incidencia anual de infección ~ 0,3%) y esto puede ser relevante ya que puede ser más fácil proteger a
esas personas que a las de alto riesgo. No está claro si la protección fue mediada por anticuerpos, células T,
células innatas o alguna combinación de los tres, pero los que sí se infectaron no tenían niveles reducidos de
virus, lo que generalmente se observa en la protección mediada por células T en modelos SIV.
Existe un consenso general en el campo de que los enfoques de vacunas futuras deberían ser menos empíricos
y que se necesita una comprensión más profunda de las primeras respuestas inmunitarias a la infección por
VIH-1 y VIS. También será importante comprender por qué los anticuerpos neutralizantes de amplia
especificidad no se inducen de forma rutinaria y determinar formas de inducirlos de manera segura, e identificar
qué respuestas inmunitarias conducen a un mejor resultado, como en los raros individuos, conocidos como
'controladores de élite ', que controló con éxito la infección por VIH-1 durante décadas sin necesidad de terapia
con medicamentos antirretrovirales.

LA BIOLOGÍA DE LA INFECCIÓN TEMPRANA POR VIH-1

Transmisión. La mayoría de las infecciones por VIH-1 ocurren por exposición sexual a
través del tracto genital o la mucosa rectal. Aunque no es posible estudiar los primeros
eventos posteriores a la transmisión del VIH-1 en humanos in vivo, hemos obtenido cierta
comprensión de los estudios en los que se infectaron explantes de tejido mucoso in vitro. Se
ha obtenido una mayor comprensión de las primeras etapas de la infección in vivo a partir
de estudios en los que se inocularon macacos por vía intrarrectal o intravaginal con VIS.
Aún no se sabe si el VIH-1 se transmite como un virus libre o unido a células, pero el VIS
puede transmitirse en cualquiera de las formas. Además, el mecanismo por el cual el VIH-1
atraviesa el epitelio de la mucosa genital no está claro. La difusión del VIH-1 a través de la
mucosa vaginal se ve frenada por el moco cérvico-vaginal9. Es posible que el virus que
llega al epitelio de la mucosa atraviese esta barrera por transcitosis o por contacto directo
con dendritas de células dendríticas (DC) intraepiteliales. Hallazgos preliminares no
publicados sugieren que los viriones también pueden moverse a través de espacios
intercelulares en el epitelio para hacer contacto celular inicial con células de Langerhans
mucosas subyacentes y células T CD4 + (T. Hope y S. McCombe, comunicación personal).
Dado que generalmente se necesitan múltiples exposiciones sexuales para que ocurra la
infección, el cruce de la barrera de las células epiteliales por el virus es probablemente un
evento raro, aunque es más común si la mucosa genital está dañada por un trauma físico o
infecciones genitales coexistentes.

Fase de eclipse. Después de la transmisión del virus, hay un período de ~ 10 días,

conocido como fase de eclipse, antes de que el ARN viral se vuelva detectable en el plasma
(Figura 1). La amplificación y secuenciación de un solo genoma del primer virus detectable
ha demostrado que cerca del 80% de las infecciones por VIH-1 clado B y C transmitidas por
las mucosas son iniciadas por un solo virus. Los clones moleculares infecciosos derivados
de estos virus fundadores primarios podrían infectar a las células T CD4 + con mayor
eficacia que a los monocitos y macrófagos, que difieren de las cuasiespecies de virus que
surgen más tarde en la infección y pueden infectar tipos de células linfoides y mieloides con
igual eficacia. Los estudios en macacos rhesus inoculados por vía intrarrectal con una
cuasiespecie compleja de VIS también mostraron que la infección productiva surge de un
solo virus infectante, lo que respalda el uso de la infección por VIS de macacos rhesus
como modelo para la transmisión del VIH-1 y estudios de vacunación. En otros estudios en
los que los macacos fueron infectados experimentalmente, las primeras células infectadas
en la mucosa vaginal se encontraron en focos de células T de memoria residentes que
expresaban los receptores del virus CD4 y el receptor de quimiocinas CC 5 (CCR5), que es
consistente con el tropismo celular del virus fundador del VIH-1 clonado.
La homogeneidad del virus fundador indica que la infección establecida probablemente
surge de un único foco de células T CD4 + mucosas infectadas. De hecho, la replicación del
virus en este foco podría estar respaldada por respuestas inmunes innatas tempranas que
conducen al reclutamiento de células T susceptibles adicionales al sitio. El fracaso de la
mayoría de los focos infectados para establecerse puede explicarse por la alta tasa de error
en la transcripción inversa que ocurre durante la replicación del VIH-1 y los efectos de la
enzima editora de ARNm de apolipoproteína B antiviral del huésped, citidina desaminasas
similares a polipéptidos catalíticos (APOBEC). APOBEC3G y APOBEC3F, que causan
defectos en muchos virus producidos en células T CD4 + infectadas.

Pico de viremia. Al final de la fase de eclipse, el virus y / o las células infectadas por virus
llegan al ganglio linfático de drenaje, donde se encuentran con las células T CD4 + CCR5 +
activadas, que son el objetivo de una mayor infección. Este proceso se ve reforzado por las
DC que se unen e internalizan el virus a través de la no integrina que captura ICAM3
específica de DC (DC-SIGN; también conocida como CD209) y transportan el virus a las
células T activadas. Las células B también pueden participar en la propagación temprana de
la infección al unirse al virus a través del receptor del complemento CD21 (también
conocido como CR2). Luego, el virus se replica rápidamente y se disemina por todo el
cuerpo a otros tejidos linfoides, particularmente al tejido linfoide asociado al intestino
(GALT), donde las células T de memoria CD4 + CCR5 + activadas están presentes en
grandes cantidades. Aproximadamente el 20% de las células T CD4 + en el GALT están
infectadas tanto en humanos con infección aguda por VIH-1 como en macacos infectados
por VIS. Hasta el 60% de las células T CD4 + no infectadas en este sitio se activan y
mueren por apoptosis, lo que resulta en la liberación de micropartículas apoptóticas que
pueden inhibir la función inmunológica. Por lo tanto, ~ 80% de las células T CD4 + en el
GALT pueden agotarse en las primeras 3 semanas de la infección por VIH-1. Mientras que
el VIH-1 se replica en el GALT y otros tejidos linfoides, la viremia plasmática aumenta
exponencialmente hasta alcanzar un pico, generalmente más de un millón de copias de
ARN por ml de sangre, 14 a 21 días después de la infección por VIS en macacos y en 21-28
días después de la infección por VIH-1 en humanos (Figura 1). El número de células T CD4
+ es bajo en el momento del pico de viremia, pero luego vuelve a niveles casi normales en
la sangre pero no en el GALT. Aunque las células B no se agotan durante la infección
temprana por VIH-1, las respuestas de las células B se deterioran debido a la destrucción
de otros tipos de células que son importantes para el desarrollo de centros germinales.
Hasta el 50% de los centros germinales del intestino se pierden dentro de los primeros 80
días de la infección.

Figura 1 | Definición de infección aguda por VIH-1.

a | Un análisis reciente de muestras de individuos poco después de la infección por el VIH-1 ha
revelado que las primeras semanas posteriores a la infección se pueden dividir en estadios
clínicos que se definen por una ganancia gradual en la positividad para la detección de
anticuerpos contra el VIH-1 y anticuerpos específicos contra el VIH-1, según los diagnósticos
(entre paréntesis). El tiempo entre la infección y la primera detección de ARN viral en el plasma
se denomina fase de eclipse. Los niveles de virus en plasma aumentan entonces
exponencialmente, alcanzando un máximo de 21 a 28 días después de la infección, y esto es
seguido por una disminución más lenta en los niveles de ARN viral en plasma. Los pacientes
pueden clasificarse en estadios I-VI de Fiebig, que se basan en una ganancia secuencial en
ensayos de diagnóstico clínico de VIH-1 positivos (ARN viral medido por PCR, antígenos virales
p24 y p31 medidos por ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), VIH -1 anticuerpo
específico detectado por ELISA y anticuerpos específicos del VIH-1 detectados por Western
blot). Los pacientes progresan desde la infección aguda hasta la etapa crónica temprana de la
infección al final de la etapa V de Fiebig, aproximadamente 100 días después de la infección,
cuando la carga viral plasmática comienza a estabilizarse.

b | Eventos fundamentales en la infección aguda por VIH-1. Después de la infección por VIH-1,
el virus primero se replica localmente en la mucosa y luego se transporta a los ganglios linfáticos
de drenaje, donde se produce una mayor amplificación. Esta fase inicial de infección, hasta que
comienza la diseminación viral sistémica, constituye la fase de eclipse. El momento en que el
virus se detecta por primera vez en la sangre se denomina T0; después de esto, hay un aumento
exponencial de la viremia plasmática hasta un pico de 21 a 28 días después de la infección. En
este momento, ya se ha producido un agotamiento significativo de las células T CD4 + de la
mucosa. Alrededor del momento del pico de viremia, los pacientes pueden volverse sintomáticos
y se establecen reservorios de virus latentes en células que tienen una tasa de descomposición
más lenta que las células T CD4 +. La `` ventana de oportunidad '' entre la transmisión y el pico
de viremia, antes de la destrucción masiva de las células T CD4 + y el establecimiento de
reservorios virales, es el período estrecho pero crucial en el que una vacuna contra el VIH-1
 debe controlar la replicación viral y prevenir el agotamiento extenso de las células T CD4 +. y
frenar la activación inmunitaria generalizada.

Establecimiento de un punto de ajuste viral. En el punto de pico de viremia, la respuesta

inmune no ha afectado la secuencia de aminoácidos del virus, a pesar de la amplia
activación de las células inmunes innatas (ver más abajo). A partir de entonces, la carga
viral disminuye durante 12 a 20 semanas para alcanzar un nivel más estable, conocido como
el punto de ajuste viral (FIG. 1). La diversificación del virus se produce durante esta
disminución de la carga viral y se seleccionan múltiples mutantes de escape bajo la presión
de las respuestas inmunitarias adaptativas que se detectan por primera vez justo antes del
pico de viremia. En ausencia de la terapia con medicamentos antirretrovirales (ART), el
punto de ajuste se mantiene mediante un equilibrio entre la renovación del virus y las
respuestas inmunitarias.
La tasa de muerte de las células infectadas se ha calculado a partir de las curvas de
desintegración de la viremia después del inicio del TAR. Para la mayoría de las células T de
memoria infectadas, la vida media es de menos de un día. Sin embargo, otras poblaciones
de células tienen tasas de descomposición más lentas, y las poblaciones de células distintas
de las células T CD4 + mantienen grupos latentes de VIH-1. Es probable que las células se
infecten de forma latente a los pocos días de la transmisión del VIH-1 y es poco probable
que se eliminen mediante respuestas inmunitarias anti-VIH-1 naturales o estimuladas por
vacunas, dado que no pueden eliminarse mediante ART.

Activación inmunológica. La activación de células innatas y de células B y T es una

característica notable de la infección aguda por VIH-1 en humanos y de la infección por VIS
de macacos rhesus, y persiste en un grado variable en la infección crónica. La desregulación
de las células inmunes no se limita a las células que están infectadas por el VIH-1 o que son
específicas de él. La activación inmune crónica no se observa en mangabeys hollín
infectados naturalmente con VIS, en los que las infecciones rara vez progresan a SIDA. Esto
es así a pesar de los altos niveles de replicación del virus y el agotamiento agudo de las
células T CD4 +, lo que sugiere un papel de la activación inmunitaria en el desarrollo del
SIDA. De hecho, existe una correlación positiva entre los marcadores de activación de las
células T CD8 + y la progresión de la enfermedad por VIH.
La activación inmunitaria se asocia con la apoptosis temprana y extensa de las células B y T,
lo que conduce a la liberación de micropartículas apoptóticas en la sangre (Figura 2) y al
aumento de la expresión del ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de
necrosis tumoral (TNF) (TRAIL; también conocido como TNFSF10) y ligando FAS (también
conocido como CD95L), que matan a las células transeúntes y son inmunosupresores. Las
causas de la activación inmunitaria asociada al VIH establecidas en la infección temprana
por VIH-1 no están claramente definidas. Múltiples eventos relacionados probablemente
contribuyan a dicha activación, incluida la infección viral directa de las células inmunes, la
producción de citocinas proinflamatorias por las células innatas (que impulsa la activación
directa y transitoria de otras células inmunitarias), la translocación de productos microbianos
en la sangre a través del epitelio intestinal dañado, pérdida de células reguladoras T (TReg)
infectadas por virus y coinfecciones micobacterianas y virales crónicas.
 Figura 2 | Eventos tempranos en la infección aguda por VIH-1. a | El momento de aparición de
proteínas solubles y micropartículas apoptóticas en la sangre durante la infección aguda por VIH-1.
Un aumento en el nivel de ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis
tumoral soluble (TRAIL; también conocido como TNFSF10) en el plasma es la primera evidencia
de apoptosis inducida por infección y / o activación inmune y ocurre antes del pico de viremia. Este
aumento de TRAIL también coincide con la aparición de niveles elevados de interferón-α (IFNα;
ver Figura 3). Poco después se observan aumentos en el número de micropartículas apoptóticas,
seguidos de niveles aumentados de receptor 2 de TNF soluble (TNFR2; también conocido como
TNFRSF1B) y ligando FAS soluble. Una porción de las micropartículas expresa el receptor 5 de
quimiocinas CC, lo que sugiere que se originan a partir de dianas celulares de la infección por
VIH-1. La aparición de estos componentes solubles en el plasma temprano durante la infección por
VIH-1 probablemente representa una cascada de eventos patológica más que protectora que es
una causa o está asociada con la muerte de células T CD4 + inducida por virus. b | Micrografía
electrónica de micropartículas apoptóticas y exosomas en el plasma de un paciente con infección
aguda por VIH-1. Hay alrededor de 700 veces más micropartículas que viriones presentes en la
infección aguda por VIH-1.

CONTROL GENÉTICO DEL PUNTO DE AJUSTE DEL VIH-1

A diferencia de otros patógenos que han infectado y seleccionado a los seres humanos
durante milenios, el VIH-1 es un nuevo patógeno para los seres humanos. Por tanto, la
influencia de la genética del huésped en la respuesta inmunitaria a la infección por VIH-1
puede ser más evidente. El hallazgo más dramático a este respecto es que la
homocigosidad para una deleción de 32 pares de bases en CCR5, que anula su expresión,
protege casi completamente de la infección por VIH-1. Además, los alelos HLA HLA-B*5701,
HLA-B*5703, HLA-B*5801, HLA-B27 y HLA-B51 están asociados con un buen control del
virus y una progresión más lenta al SIDA, en parte porque los epítopos reconocidos por las
células T en estos individuos se centran en las regiones conservadas de la proteína Gag
viral (ver más abajo). Un estudio de asociación de todo el genoma encontró una fuerte
influencia protectora para un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) ubicado 35 kilobases
corriente arriba del locus HLA-C y confirmó la asociación de HLA-B57 con un punto de
ajuste viral bajo. Este SNP ligado a HLA-C puede estar asociado con un nivel bajo de
expresión de HLA-C, que a su vez podría afectar la función de las células T o de las células
asesinas naturales (NK) durante la infección por VIH-1. Por el contrario, algunos subtipos de
HLA-B se asocian con una progresión rápida de la enfermedad, especialmente si son
homocigotos, aunque no se comprende el mecanismo.
Se ha demostrado que la expresión de los receptores similares a las inmunoglobulinas
asesinas KIR3DS1 y KIR3DL1, que entregan señales activadoras e inhibidoras a las células
NK, respectivamente, retrasa la progresión al SIDA en individuos con alotipos HLA de clase I
que contienen la variante 80Ile de Bw4. motif, que se cree que son ligaduras para estos
receptores. Se ha observado la expansión de las células NK que expresan KIR3DS1 y / o
KIR3DL1 durante la infección aguda por VIH-1, pero solo si está presente el motivo HLA-B
Bw4 80Ile, lo que está respaldado por datos in vitro que demuestran que las células NK que
expresan KIR3DS1 controlan el VIH-1 replicación eficiente en células diana que expresan
HLA-B Bw4 80Ile. Es posible que KIR3DS1 medie en el reconocimiento específico de las
células infectadas por el VIH por las células NK, aunque la naturaleza exacta del ligando es
incierta. Estas observaciones probablemente reflejan una influencia de las interacciones
entre KIR3DS1 y / o KIR3DL1 y HLA-B Bw4 80Ile en el desarrollo y / o funciones de las
células NK, y posiblemente de las células T CD8 +, que pueden ayudar a controlar el punto
de ajuste viral.

RESPUESTAS INMUNES INNATAS TEMPRANAS AL VIH-1

Proteínas y citocinas de fase aguda. Se ha logrado comprender las primeras respuestas
inmunitarias sistémicas a la infección por VIH-1 mediante el estudio de donantes de plasma
que contrajeron la infección por VIH-1. Se tomaron muestras frecuentes antes de la
infección, a través de la viremia máxima y la seroconversión. Las muestras de diferentes
donantes se alinearon en relación con el momento en que el ARN viral fue detectable por
primera vez (100 copias por ml) (T0). La primera respuesta inmune innata detectable, que
ocurre a veces justo antes de T0, fue un aumento en los niveles de algunas proteínas de
fase aguda, como el amiloide A sérico (H. Kramer y B. Kessler, comunicación personal). Una
nueva ola de producción de proteínas de fase aguda coincidió con una respuesta de
citocinas (descrita a continuación) y un rápido aumento de la viremia plasmática. La
producción de proteínas de fase aguda puede ser desencadenada por citocinas
proinflamatorias (como la interleucina-1 (IL-1)) y también por factores extrínsecos como el
lipopolisacárido (LPS). El LPS es detectable en el plasma durante la infección crónica por
VIH-1 o VIS y puede derivar de bacterias comensales que se traslocan desde el lumen
intestinal después de la depleción de las células auxiliares T 17 CCR5 + intestinales
infectadas por VIH-1. La inmunotinción de biopsias de GALT recolectadas de pacientes con
infección aguda mostró niveles más altos de citocinas proinflamatorias que los tejidos sanos.
A medida que aumenta la viremia, también aumentan los niveles de citocinas y quimiocinas
en el plasma (Figura 3). Los niveles de IL-15, interferones de tipo I (IFN) y ligando 10 de
quimiocina CXC (CXCL10) aumentan rápida pero transitoriamente. IL-18, TNF, IFNγ e IL-22
también aumentan rápidamente pero se mantienen en niveles elevados, mientras que el
aumento de IL-10 se retrasa ligeramente (Figura 3). Algunas de estas citocinas tienen
actividad antiviral; por ejemplo, los IFN de tipo I inhiben la replicación del VIH en ratones
inmunodeficientes combinados graves reconstituidos con linfocitos humanos. Además, los
IFN de tipo I, IL-15 e IL-18 mejoran las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas. Sin
embargo, la intensa respuesta de las citocinas durante la infección aguda por VIH también
puede promover la replicación viral y mediar en la inmunopatología (que se analiza a
continuación).
Las fuentes celulares de las citocinas y quimiocinas de fase aguda durante la infección
temprana por VIH-1 no se han identificado definitivamente, pero probablemente incluyen
células T CD4 + CCR5 + infectadas, DC16 activadas, monocitos, macrófagos, células NK,
células NKT y, posteriormente, VIH. -células T específicas. La tormenta de citocinas
observada durante la infección temprana por VIH-1 es mucho mayor que la observada en las
infecciones agudas por el virus de la hepatitis B y la hepatitis C, lo que indica que una
respuesta sistémica de citocinas de esta magnitud no es un requisito previo para la
eliminación viral. En cambio, la intensa respuesta de citocinas en la infección aguda por VIH
puede impulsar la replicación viral y mediar en la inmunopatología (que se analiza a
continuación). Las respuestas de citocinas sistémicas de alto nivel durante las infecciones
agudas por el virus de la influenza aviar y el coronavirus asociado al síndrome respiratorio
agudo severo también se asocian con consecuencias inmunopatológicas.

Figura 3 | La tormenta de citocinas en la infección aguda por VIH-1. La cinética relativa de

elevación de proteínas, citocinas y quimiocinas de fase aguda en el plasma durante la infección
aguda por VIH-1. Hay dos ondas iniciales de citocinas: interleucina-15 (IL-15) e interferón-α (IFNα),
seguidas del factor de necrosis tumoral (TNF), IL-18 e IL-10. CXCL10, ligando de quimiocina CXC
10.

CD. Las CD se reducen notablemente en número durante la infección aguda por VIH-1 (N.
Bhardwaj y P.B., observaciones no publicadas). Esta rápida disminución de las CD
circulantes, en particular las CD plasmocitoides (pDC), puede deberse a la muerte celular
inducida por la activación oa la migración de las CD activadas a los ganglios linfáticos,
donde se observa un aumento en el número de CD. In vitro, las pDC se activan por la unión
de las proteínas de la envoltura viral a CD4 expresadas por las pDC seguidas de endocitosis
del virión y por la activación del receptor 7 tipo Toll por el ARN viral. Sin embargo, las CD
convencionales expuestas al VIH no se activan completamente y muestran una producción
defectuosa de IL-1268, lo que es consistente con los bajos niveles de IL-12 observados
durante la infección aguda por VIH. Además, las pDC expuestas al VIH producen IFNα, que
mejora las respuestas inmunitarias adaptativas. Sin embargo, las pDC expuestas al VIH
también producen indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), que induce la diferenciación de las
células T CD4 + en células T que podrían suprimir las respuestas de Reg inmunitario
específico del VIH. Las CD convencionales pueden cebar respuestas de células T CD4 + y
CD8 + específicas de virus después de la exposición in vitro al VIH.

Células NK y NKT. Como ocurre con la mayoría de las infecciones virales, las células NK y
las células NKT se activan durante la infección aguda por VIH. Antes del pico de viremia, las
células NK sanguíneas proliferan y muestran una actividad mejorada cuando se prueban ex
vivo. La población de células NK que expresa KIR3DS1 y / o KIR3DL1 se expande durante
la infección aguda en individuos que también expresan HLA-B Bw4 80Ile. Las células NK y
NKT pueden controlar la replicación del VIH a través de la citólisis de células infectadas por
virus y la producción de citocinas y quimiocinas antivirales. Además, pueden interactuar con
las CD y, por lo tanto, influir en las respuestas de las células T. El VIH-1 ha desarrollado una
estrategia para reducir la expresión de ligandos para receptores de células NK por parte de
células infectadas. Este hallazgo, y el claro papel de las moléculas KIR3D en la
determinación del punto de ajuste viral, respalda la participación de las células NK en el
control del VIH-1. Sin embargo, el momento en que se producen los efectos antivirales de
las células NK sigue siendo incierto. Las células NK no contribuyen a la selección de
mutantes de escape del virus antes del pico de viremia, aunque es posible, pero no se ha
demostrado, que sean responsables de algunas de las mutaciones inexplicables que
aparecen junto con las que se seleccionan mediante respuestas tempranas de células T a
medida que disminuye la viremia. para alcanzar el punto de ajuste. Alternativamente, los
efectos antivirales de las células NK (y / o NKT) podrían tener una mayor influencia en
momentos posteriores.

Implicaciones para el diseño de vacunas. ¿Puede la vacunación aprovechar el potencial

protector de las respuestas inmunitarias innatas? Debido a que las células NK comparten
algunas características con las células de memoria después de su activación inicial, puede
ser posible cebar su actividad antiviral mediante la vacunación. Sin embargo, la activación
de la inmunidad innata debe intentarse con precaución, ya que las respuestas inmunitarias
innatas también pueden ser perjudiciales. Por ejemplo, la inducción de respuestas
inflamatorias de la mucosa por algunos microbicidas ha conducido a una mayor adquisición
de la infección por VIH-1. Además, como se discutió anteriormente, las CD activadas
pueden transmitir virus a las células T CD4 + y, durante la fase de eclipse de la infección, las
quimiocinas producidas por las pDC pueden reclutar células T CD4 + susceptibles a los
focos de infección. La activación inmunitaria inducida por células inmunitarias innatas y la
producción resultante de citocinas y quimiocinas proinflamatorias pueden promover la
replicación del VIH-1. Los IFN y TNF de tipo I también tienen efectos proapoptóticos y, por lo
tanto, pueden contribuir a la pérdida de las CD activadas y a la destrucción por parte de los
espectadores de las células T CD4 + y las células B. Los efectos opuestos de la activación
inmune innata se destacaron en un estudio en el que se administró IL-15 para tratar la
infección aguda por VIS en macacos rhesus: el número de células NK y células T CD8 +
específicas de VIS aumentaron, lo que resultó en menos células infectadas por VIS en la
linfa. ganglios, pero se potenció la activación y proliferación de las células T CD4 + y se
estableció una mayor carga viral. Por lo tanto, la activación de las respuestas inmunitarias
innatas inducida por la vacuna tendrá que ser probada a fondo en el modelo de SIV de
macaco y usada con precaución en humanos.

RESPUESTAS TEMPRANAS DE LAS CÉLULAS T EN LA INFECCIÓN POR VIH-1

Respuestas de células T CD8 +. Algunos estudios han medido las respuestas de las
células T CD8 + específicas del VIH-1 durante la infección temprana por el VIH-1, antes de
que los primeros anticuerpos sean detectables (estadios I o II de Fiebig). De manera similar
a la infección por VIS en macacos, las primeras respuestas de las células T a la infección
por VIH-1 surgen cuando la viremia se acerca a su pico, y la respuesta de las células T
alcanza su punto máximo 1 a 2 semanas después, a medida que disminuye la viremia. La
homogeneidad del virus fundador en el momento del pico de viremia indica que no hay una
selección inmunitaria de mutantes de escape a medida que aumenta la viremia.
Después del pico en la respuesta de las células T CD8 +, la secuencia del virus comienza a
cambiar drásticamente. La selección rápida de mutaciones se produce en sitios discretos en
el genoma del virus a medida que la viremia desciende hasta el punto de ajuste viral (Figura
4). El análisis detallado de cuatro pacientes durante las primeras etapas de la infección
indicó que la mayoría de los cambios de aminoácidos en el virus fueron seleccionados por
células T CD8 + que reconocen epítopos expresados ​por el virus fundador pero no por el
virus mutante de escape. Las mutaciones en la proteína de la envoltura viral que se
seleccionaron mediante anticuerpos neutralizantes aparecieron más tarde,
aproximadamente a las 12 semanas. Una minoría de mutantes de escape del virus no se
asociaron con respuestas demostrables de células T: algunas mutaciones probablemente
fueron reversiones de la secuencia del virus transmitido que fue seleccionada por las células
T en la pareja sexual del paciente; otros pueden haber sido seleccionados por inhibición de
virus mediada por células dependiente de anticuerpos o por células NK. En particular, la
selección de mutantes de escape viral mediada por células T y anticuerpos rara vez implicó
un único cambio de aminoácido en el epítopo; la mayoría de los mutantes implicaron
múltiples cambios, de modo que se "probaron" varios mutantes hasta que se seleccionaron
las pruebas de ajuste. Las primeras mutaciones seleccionadas por células T podrían
reemplazar la secuencia original del virus fundador en 10 días, y luego fueron seguidas por
una selección secuencial de mutaciones de escape en diferentes epítopos. Este patrón
continúa a lo largo de la evolución de la infección por el VIH. Los cambios en la secuencia
podrían involucrar aminoácidos que están aguas arriba del epítopo de células T y
probablemente sean importantes para el procesamiento de antígenos.
Las primeras respuestas de las células T suelen ser específicas para Env y Nef. Las
respuestas a otras proteínas virales, incluidas las proteínas Gag p24 y Pol conservadas,
tendían a surgir durante las últimas ondas de respuestas de células T y pueden ser más
importantes para mantener la carga viral en el punto de ajuste que para controlar la viremia
temprana. A menudo, las primeras respuestas de las células T disminuyen rápidamente
cuando se seleccionan las mutaciones de escape, o pueden disminuir por agotamiento. La
pérdida de células T después de la mutación del virus implica la pérdida completa del
epítopo y ninguna tendencia del virus a volver a la secuencia original debido a la pérdida de
aptitud.
El hallazgo de que los mutantes de escape aparecieron tan rápidamente plantea
interrogantes sobre la eficacia de la respuesta temprana de las células T. Un modelo
matemático ha proporcionado algunas respuestas. La rápida pérdida de la secuencia del
virus fundador y su reemplazo por virus mutantes de escape implica una inhibición completa
mediada por células T CD8 + de la producción de virus por las células infectadas. A partir de
la tasa de pérdida de la secuencia del virus fundador, se calculó que la fracción de células
muertas por día era de 0,15 a 0,35 para las primeras respuestas de las células T. Dado que
una célula infectada por virus tiene una vida útil de 1 día in vivo, esto significa que 15 a 35%
de las células infectadas deben morir prematuramente por una sola respuesta de células T,
que debe reducir la producción de virus. Por tanto, las células T CD8 + frenan la viremia en
la infección aguda por VIH-1. Sin embargo, la selección de mutantes de escape minimizaría
este efecto beneficioso si los mutantes fueran tan aptos como el virus fundador y si las
primeras respuestas no fueran inmediatamente sucedidas por nuevas respuestas de células
T a nuevos epítopos (mutados), que a su vez pueden seleccionar más mutantes de escape
(Figura 4). En última instancia, las células T que responden se dirigen a los epítopos que
están más altamente conservados y en los que el escape se produce a costa de la aptitud
del virus. Es más probable que tales respuestas inmunodominantes a epítopos más
altamente conservados den como resultado un nivel más bajo de viremia en el punto de
ajuste. Cuando se transmite un virus que ha sufrido tales mutaciones de escape, su punto
de ajuste también es más bajo en el nuevo huésped. Por lo tanto, el nivel de viremia del
punto de ajuste está influenciado por la naturaleza del virus transmitido y la especificidad de
las respuestas tempranas de las células T CD8 +. Es probable que las respuestas de las
células T inmunodominantes a los epítopos de virus inmunodominantes más conservados
den como resultado un punto de ajuste viral más bajo.

Figura 4 | Selección temprana de células T de mutaciones de escape de virus en la infección

aguda por VIH-1. El virus escapa a las mutaciones que ocurren en un solo paciente representativo
durante la infección aguda por VIH-1. Se muestran los cambios en la carga viral plasmática (a) y la
aparición de cambios de aminoácidos (b). En el primer momento, cuando el paciente era positivo
para el virus pero seronegativo (estadio II de Fiebig), el virus fundador (que era del clado B) no
mostró evidencia de selección inmune. A partir de entonces, hay un número creciente de sitios
seleccionados en los que la secuencia del virus fundador está completamente alterada por,
normalmente, un grupo de cambios de aminoácidos. Los marcados en rojo se seleccionaron
temprano (dentro de los 50 días desde el pico de viremia) mediante respuestas demostrables de
células T CD8 +. Los de color púrpura fueron seleccionados más tarde por células T CD8 +. Los
que están en verde claro son reversiones de un solo aminoácido a la secuencia consenso del virus
del clado B. Los en azul eran mutaciones en V1 y V3 del gen env seleccionado por anticuerpos
neutralizantes. Aquellos en gris fueron seleccionados por medios indefinidos, posiblemente por
células T, células asesinas naturales o anticuerpos. El amarillo representa cambios que co-variaron
con otra mutación. LTR, repetición terminal larga.

Las células T CD8 + también son importantes para el mantenimiento del punto de ajuste
viral. Ha habido muchos informes de mutaciones de escape de virus alrededor del momento
en que se alcanza el punto de ajuste. Utilizando los mismos modelos matemáticos descritos
anteriormente, se cree que las células T CD8 + hacen solo una pequeña contribución
(matando del 4 al 6% de las células infectadas por virus por día) a la muerte de las células
infectadas durante la infección crónica, el resto se debe a citopatía del virus o activación de
células infectadas. Sin embargo, esto puede ser una subestimación de la contribución de las
células T debido a los costos de adecuación de las mutaciones de escape en el virus, de
modo que los virus mutantes crecen más lentamente que el virus fundador. Algunos de los
epítopos que son reconocidos por las células T durante las etapas posteriores de la
infección están tan altamente conservados que el virus debe sufrir mutaciones
compensatorias en otros sitios para que se produzca el escape, lo que ralentiza el
crecimiento de los virus mutantes. El cálculo se confunde aún más por la dificultad de que el
virus escape simultáneamente de más de una respuesta de células T. En contraste con las
primeras etapas de la infección por VIH-1, cuando la gama de epítopos reconocidos por la
respuesta de las células T es estrecha, la respuesta posterior es amplia, a menudo dirigida
contra más de 10 epítopos. Las respuestas a los epítopos conservados son probablemente
importantes en el control a largo plazo de la carga viral, porque los pacientes con HLA-B27,
HLA-B*5701, HLA-B*5703 o HLA-B*5801 que tienen un buen pronóstico clínico tienen CD8
+ T células que reconocen regiones menos variables del virus, particularmente en Gag. La
cuasiespecie del VIH-1 en estos pacientes se escapa lentamente durante la infección a largo
plazo, pero cada mutante de escape incurre en un costo probado de aptitud para el virus. El
tiempo necesario para que las primeras respuestas de las células T se dirijan a los epítopos
conservados podría ser importante para determinar el control a largo plazo de la infección
viral. No está claro qué características determinan qué epítopos de células T CD8 + se
convertirán en inmunodominantes; Está claro que el tipo HLA es importante, pero es
probable que la frecuencia de precursores de células T vírgenes que son específicas para
las proteínas del VIH también sea un factor que probablemente esté influenciado tanto por la
genética como por un historial de exposición previa al antígeno (reactividad cruzada). Las
vacunas pueden influir en esto.

La respuesta de las células T CD4 +. El VIH-1 infecta y agota significativamente las células
T CD4 + de memoria, y las células T CD4 + específicas del VIH-1 son particularmente
susceptibles a la infección por VIH-1. Las respuestas de las células T CD4 + a las proteínas
del VIH siempre han sido difíciles de mostrar, y existe una disparidad entre las mediciones
de las respuestas de las células T CD4 + al antígeno cuando se observa la producción de
citocinas frente a la proliferación. No obstante, se han identificado varios epítopos para las
células T CD4 +, particularmente en Gag. La expansión de las respuestas de las células T
CD4 + específicas del VIH se produce en la infección aguda por VIH-1, pero estas
respuestas disminuyen rápidamente; aunque, la administración muy temprana de ART, para
controlar la viremia y prevenir la muerte de las células T CD4 +, puede rescatar fuertes
respuestas de las células T CD4 + del VIH-1. Sin embargo, incluso con la ayuda
probablemente subóptima del repertorio de células T CD4 + debilitadas, las primeras
respuestas de las células T CD8 + son fuertes, aunque su progresión hacia células de
memoria a largo plazo podría verse afectada. La rápida disminución de las respuestas de las
células T CD8 + observada después de que el epítopo fundador se elimina del virus en el
plasma, debido a mutaciones de escape, es consistente con la memoria deteriorada a largo
plazo de las células T CD8 + que se ha observado en un modelo en el que los ratones
fueron agotado de linfocitos T CD4 +.

Implicaciones para el desarrollo de vacunas. Los hallazgos descritos anteriormente

sugieren un papel de las células T CD8 + en el control inmunológico más temprano de la
infección aguda por VIH-1. Las células T CD8 + se desarrollan anormalmente y se vuelven
disfuncionales a medida que avanza la infección por VIH-1, pero la respuesta temprana de
las células T CD8 + específicas del VIH-1 parece ser funcionalmente normal (G. Ferrari,
comunicación personal). Aunque no se conocen todos los factores que contribuyen a un
punto de ajuste de virus bajo y un buen pronóstico a largo plazo (sin TAR), está claro que las
células T CD8 + son componentes importantes. Si una vacuna no puede prevenir
completamente la infección, debería haber un beneficio al estimular las respuestas
apropiadas de las células T CD8 +, como se mostró recientemente en el modelo SIV de
macacos. Una vacuna eficaz necesitaría estimular las respuestas de las células T CD8 + a
múltiples epítopos, especialmente a aquellos que están altamente conservados. También
sería favorable estimular una amplia respuesta de células T que reconozca variantes
comunes de la secuencia del epítopo del virus fundador, lo que limitaría las opciones de
escape.
 Respuestas de anticuerpos durante la infección aguda por VIH-1
Respuestas tempranas de anticuerpos neutralizantes y no neutralizantes. Los
anticuerpos que neutralizan el virus autólogo se desarrollan lentamente, apareciendo ~ 12
semanas o más después de la transmisión del VIH-1. Los anticuerpos que muestran algún
grado de neutralización del virus heterólogo eventualmente surgen en ~ 20% de los
pacientes años después de la infección. Para determinar la especificidad y la cinética de la
producción de anticuerpos después de la transmisión del VIH-1 y comprender por qué no se
producen anticuerpos neutralizantes ampliamente reactivos durante la infección aguda por
VIH, es importante estudiar las primeras respuestas de las células B al virus transmitido.
Las respuestas de anticuerpos específicos de Env a epítopos de Env consenso autólogos se
determinaron en la misma cohorte de donantes de plasma que se describió anteriormente
para la inmunidad innata. Se encontró que la primera respuesta de células B detectable se
produjo 8 días después de T0 en forma de complejos inmunes, mientras que el primer
anticuerpo libre en el plasma fue específico para la glicoproteína Env (gp) 41 y apareció 13
días después de T0. Por el contrario, la aparición de anticuerpos específicos de Env gp120
se retrasó otros 14 días, al igual que la producción de otros anticuerpos específicos de Env
no neutralizantes (Figura 5; TABLA 1). Las primeras respuestas de IgA específicas del VIH-1
en las secreciones mucosas, que se detectaron dentro de las primeras 3 semanas después
de T0, también reconocieron gp41 durante la infección aguda por VIH. Un estudio que aplicó
modelos matemáticos a la dinámica viral temprana indicó que las respuestas IgG e IgM
específicas de gp41 iniciales no afectaron significativamente la dinámica temprana de la
carga viral plasmática. Estos anticuerpos específicos de gp41 y gp120 agudos no
seleccionaron mutaciones de escape, lo que indica que estos anticuerpos de aparición
temprana son ineficaces contra el VIH-1. Se necesitan análisis similares del efecto de los
inmunocomplejos iniciales y las respuestas de IgA específicas de gp41 sobre la dinámica
viral para comprender la interacción entre las respuestas iniciales de los anticuerpos del
huésped y la replicación del virus. No se sabe por qué la respuesta inicial de anticuerpos a
Env no es neutralizante; puede relacionarse con la inmunodominancia de formas de Env
desnaturalizadas o no funcionales. Los primeros anticuerpos que inducen mutantes de
escape son los anticuerpos neutralizantes del virus autólogo que se desarrollan ~ 12 o más
semanas después de la transmisión (TABLA 1). También se ha informado de funciones
efectoras anti-VIH mediadas por el receptor Fc (FcR) y asociadas al complemento durante la
infección primaria; sin embargo, se requieren más estudios para definir su función y
capacidad para seleccionar mutaciones de escape.
El rango de epítopos unidos por el primer anticuerpo neutralizante (específico del virus
autólogo) en la infección por VIH-1 clado C es estrecho y los epítopos a menudo están
restringidos a ciertos virus aislados. De forma similar a las infecciones con VIH-1 del clado
B, los anticuerpos neutralizantes del virus autólogo iniciales inducidos en las infecciones del
clado C se inducen con cinéticas similares y suelen ser específicos sólo para la variante Env
transmitida inicialmente. Aunque la respuesta de anticuerpos neutralizantes del virus
autólogo puede controlar la cuasiespecie del virus presente cuando estos anticuerpos
aparecen en infecciones con virus VIH-1 clado B o C, la estrechez de la respuesta permite
un escape viral rápido.
 Figura 5 | Alineación compuesta de las primeras respuestas inmunitarias innatas y adaptativas
detectadas después de la transmisión del VIH-1. Las primeras respuestas inmunitarias detectables
sistémicamente a la infección por VIH-1 son los aumentos en los niveles de proteínas de fase
aguda en el plasma, que se observan cuando la replicación del virus todavía está restringida en
gran medida a los tejidos de las mucosas y los ganglios linfáticos de drenaje (fase de eclipse).
Cuando el virus se detecta por primera vez en el plasma (T0), también se observan aumentos
amplios y dinámicos en los niveles de citocinas plasmáticas. En unos días, dado que la viremia
plasmática sigue aumentando exponencialmente, se detectan los primeros complejos inmunes
anticuerpo-virus. La expansión de las primeras respuestas de células T CD8 + específicas del
VIH-1 también comienza antes de la viremia máxima, seguida de la detección de los primeros
anticuerpos IgM específicos de la glucoproteína (gp) 41 libre pero no neutralizantes. El escape
completo del virus de las primeras respuestas de células T CD8 + puede ocurrir rápidamente,
dentro de los 10 días posteriores a la expansión de las células T. En ese momento, existen
reservorios virales, que posiblemente se establezcan a los pocos días de la infección. Los primeros
anticuerpos neutralizantes de virus autólogos se detectan alrededor del día 80 después de la
infección, ya que las cargas virales todavía están disminuyendo antes del inicio del punto de ajuste
viral. Los mutantes del virus de escape de anticuerpos emergen en el plasma durante la semana
siguiente.

Los anticuerpos neutralizantes de amplia especificidad para las regiones Env

conservadas son raros. Curiosamente, los anticuerpos específicos para las regiones
conservadas de la Env del VIH-1, como el epítopo de carbohidrato reconocido por el
anticuerpo monoclonal neutralizante de amplia especificidad única 2G12, el sitio de unión a
CD4 reconocido por el anticuerpo monoclonal 1b12 y la región proximal de la membrana
reconocida por los anticuerpos monoclonales 2F5, Z13 y 4E10 - rara vez se generan durante
la infección por VIH-1; cuando ocurren, se desarrollan sólo después de ~ 20 a 30 meses de
infección. Estas observaciones indican que tanto los factores genéticos como la maduración
de la respuesta de anticuerpos al VIH-1 son necesarios para la generación de esta
respuesta de anticuerpos neutralizante, rara, tardía, de amplia especificidad. La maduración
de la afinidad a través de la hipermutación somática puede ser crucial para la generación de
estos anticuerpos neutralizantes y puede retrasarse debido a la ayuda deficiente de las
células T CD4 +. Debido a que los anticuerpos monoclonales 2F5, 4E10 y 1b12 tienen
secuencias largas de la región 3 determinante de la complementariedad hidrófoba (CDR3) y
muestran polirreactividad para moléculas autólogas, se ha sugerido que los mecanismos
reguladores de las células B, como la auto tolerancia, pueden controlar su producción.

Daño temprano a microambientes generadores de células B de la mucosa. La infección

aguda por VIH-1 afecta profundamente a las células B de la sangre y los tejidos. El VIH-1
induce un cambio de clase temprano en las células B policlonales y se asocia con aumentos
marcados en el número de células B de memoria sanguínea y tisular y células plasmáticas,
así como con una disminución en el número de células B vírgenes. En los microambientes
inductores de células B de la mucosa, como las placas de Peyer, donde el VIH y el VIS se
replican a niveles elevados durante la infección aguda, tanto el VIH-1 como el VIS pueden
inducir la lisis de las células B foliculares, apop masivo de células B - tosis y pérdida de ~
50% de los centros germinales dentro de los primeros 80 días de la infección. La pérdida
temprana de los centros germinales puede resultar en defectos en la capacidad de generar
rápidamente anticuerpos contra el VIH-1 de alta afinidad y provocar un retraso en la
inducción de anticuerpos neutralizantes de virus autólogos.

Implicaciones para el diseño de vacunas. El hallazgo de que la generación de anticuerpos

potencialmente protectores se retrasa hasta después del control inicial de la viremia ~ 12
semanas después de la transmisión y luego se enfoca solo en unos pocos epítopos implica
que será importante desarrollar una vacuna que cebe un anticuerpo muy temprano y amplio.
respuesta que se dirige a múltiples epítopos neutralizantes para un control eficaz de la
expansión viral temprana; el proceso natural es demasiado pequeño, demasiado tarde. Las
primeras perturbaciones de las células B por el virus indican de manera similar la necesidad
de una vacuna que tenga altos niveles de respuestas de anticuerpos protectores duraderos
o cebadores para inducir una respuesta secundaria rápida. La rareza de las respuestas de
anticuerpos neutralizantes de amplia especificidad a los epítopos conservados en Env
enfatiza la necesidad de buscar y encontrar esos pequeños subconjuntos de células B que
pueden producir anticuerpos neutralizantes de amplia especificidad: se necesitan
inmunógenos y adyuvantes que se dirijan a esas células B específicas.

PANORAMA
Una imagen clara de las primeras respuestas inmunitarias al VIH-1 (Figura 5) tiene
importantes implicaciones para la prevención del VIH-1 en general y para el diseño de
vacunas. Después de la transmisión, es probable que exista solo una ventana de 5 a 10 días
durante la fase de eclipse en la que las células infectadas por el virus podrían ser
erradicadas, antes de que el virus se propague ampliamente e integre para generar
reservorios de larga duración y no erradicables de virus latente. Sólo se puede lograr una
verdadera inmunidad esterilizante si se evita que el virus infecte cualquier célula huésped.
Esto sólo podría lograrse mediante anticuerpos neutralizantes de amplia especificidad que
ya están presentes en el plasma y en los sitios de las mucosas antes de la transmisión del
virus. En apoyo de esta hipótesis, se ha demostrado que la aplicación local, o inyección
intravenosa, de anticuerpos monoclonales neutralizantes contra el VIS en macacos protege
contra la exposición posterior al virus.
Si no se pueden generar anticuerpos neutralizantes en cantidad, afinidad y amplitud
suficientes, otros mecanismos inmunes podrían abortar la infección atacando el virus
fundador y / o las primeras células infectadas. La destrucción mediada por células T CD8 +,
los mecanismos mediados por anticuerpos dependientes de FcR (incluida la citotoxicidad
mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC)), la lisis mediada por células NK y
la liberación de quimiocinas β tienen el potencial de prevenir la infección temprana. Sin
embargo, para prevenir la infección, estos mecanismos efectores deberían estar preparados,
ya que no hay tiempo para activar y expandir las células T CD8 + de memoria central, por
ejemplo, antes de que se establezca una infección crónica.
Aprovechar las células NK y las células NKT podría ser una estrategia eficaz para controlar
el aumento de células infectadas por virus durante la fase de eclipse o durante el aumento
de la viremia de la infección temprana por VIH-1. Aunque puede ser peligroso inducir la
hiperactivación crónica de estas células como un medio para inhibir la infección por virus,
puede ser posible inmunizar sujetos con antígenos del VIH-1 como péptidos que expanden
específicamente subpoblaciones de células NK y NKT potencialmente protectoras. alterando
así el repertorio celular para contener una mayor proporción de células NK protectoras.
La modesta protección que ofrecen las vacunas utilizadas en el reciente ensayo clínico RV
realizado en Tailandia con voluntarios con bajo riesgo de infección por VIH-1 (RECUADRO
1) puede ser un ejemplo de una combinación de respuestas inmunitarias débiles para elevar
el umbral de infección: Un evento extraño.
Una vez que la infección comienza a propagarse, la mejora de los procesos de contención
natural podría ser la única opción inmunológica para beneficiar a las personas infectadas.
Las respuestas de las células T CD8 +, que son claramente eficaces para reducir la viremia
máxima durante la infección aguda, podrían mejorarse mediante la vacunación aumentando
su amplitud de reconocimiento de epítopos de modo que, en lugar de mediar respuestas
secuenciales a epítopos individuales, habría una respuesta simultánea de células T CD8 +
específicas de múltiples epítopos al virus. Sería deseable centrar esta respuesta en epítopos
conservados, para los cuales el escape incurre en un costo de aptitud para el virus. Las
estrategias para mejorar o preservar la ayuda de las células T CD4 + también serían
beneficiosas para el apoyo de las células T CD8 +. Sin embargo, es importante reconocer
que las células T CD8 + son muy sensibles a la variación de un solo aminoácido en los
péptidos epítopos, por lo que incluso los desajustes menores entre los epítopos codificados
por la vacuna y los epítopos virales podrían ser un problema grave y disminuir la eficacia de
cualquier respuesta de células T estimulada por vacuna.
Si una vacuna puede inducir una mayor amplitud en las respuestas tempranas de las células
T y B al VIH-1 de lo que ocurre naturalmente durante la infección aguda, entonces el uso de
una combinación de epítopos protectores en una vacuna preventiva puede controlar la
diseminación temprana del VIH-1 resultando en un punto de ajuste viral más bajo y un mejor
control inmunológico a largo plazo. Se ha demostrado que los resultados preliminares no
publicados con vacunas experimentales que incluyen múltiples variantes comunes de
proteínas del VIH-1 como Gag (vacunas en mosaico) mejoran la amplitud y magnitud de las
respuestas de las células T en estudios con animales. Este enfoque y otras estrategias
novedosas para expandir la amplitud de respuestas de células B específicas de Env
inducidas también son fundamentales para mejorar las perspectivas de éxito de la vacuna.
Se puede pensar que es una buena noticia que la mayoría de las transmisiones del VIH-1
que resultan en una infección productiva estén mediadas por un solo virión, lo que indica
una vulnerabilidad del virus al ataque inmunológico durante la fase de eclipse. Esto sugiere
que una estrategia de vacuna bien diseñada podría tener la posibilidad de lograr un buen (si
no perfecto) control en el momento del pico de viremia aguda, previniendo el inicio de la
activación inmunitaria crónica dañina y el daño a los entornos de células inmunitarias
generativas. Sin embargo, se deben desarrollar estrategias de vacuna que potencien lo que
es claramente una respuesta inmune cualitativa y cuantitativamente insuficiente en las
primeras semanas de la infección por VIH-1. Se espera que tanto el brazo innato como el
adaptativo del sistema inmunológico puedan ser aprovechados para desarrollar una vacuna
contra el VIH-1 que asegure que la protección inmunológica adecuada esté en su lugar
antes de la transmisión, permitiendo respuestas secundarias más tempranas, más amplias y
más efectivas para prevenir o controlar la infección aguda por VIH-1.