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Indoles Y Benzofuranos: Benzoderivados de Anillos de 5 Miembros Con 1 Heteroátomo
Indoles Y Benzofuranos: Benzoderivados de Anillos de 5 Miembros Con 1 Heteroátomo
Y BENZOFURANOS
BENZODERIVADOS DE ANILLOS DE 5
MIEMBROS CON 1 HETEROÁTOMO
INDOL
BENZOFURANO
La química del indol comienza a desarrollarse con el estudio del colorante índigo.
El índigo se puede convertir en isatina y luego en el oxoindol. En 1866 Adolf von
Baeyer llevó a cabo la reducción del oxoindol en el indol usando zinc en polvo
Ciertos derivados del indol fueron colorantes importantes hasta finales del siglo
XIX. En la década de 1930, se intensificó el interés por el indol ya que el núcleo
de este anillo heterocíclico se encuentra presente en alcaloides importantes, así
como en la estructura del triptófano y en las auxinas (hormonas vegetales).
TRIPTOFANO SEROTONINA
AMINOÁCIDO ESENCIAL (5‐HIDROXITRPPTAMINA)
Se encuentra en el suero de los
animales de sangre caliente, como
vasoconstrictor, mantiene el tono
muscular. Actúa como
neurotransmisor
TRIPTAMINA MELATONINA
ÁCIDO 3‐INDOLACÉTICO BRASININA
Paquete de índigo
Indigofera tinctoria
Molécula de índigo
Índigo (a partir de Isatis tinctoria (dyer’s woad), nativo de Europa o de la
Indigofera Tinctoria, nativa de Asia)
RUTA 1 RUTA 2
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL
RUTA 1 RUTA 2
FISCHER
SÍNTESIS DE INDOLES DE FISCHER
Hermann Emil Fischer
REACCIÓN
AcOH, HCl
+ NH4Cl
N N
N CALOR
H
H
O O
O O
O AcOH, HCl AcOH, HCl
N O
N CALOR H N
N NH3 CALOR
H
o
(60 a 90 C) H
90 %
CH3
N CH3
N
O HCl, CH3OH
O
N CALOR N NH3
N
H
o
100 C H
MECANISMO DE LA SÍNTESIS DE INDOLES DE FISCHER
EVIDENCIA EXPERIMENTAL QUE DA SOPORTE AL MECANISMO DE LA SÍNTESIS DE
INDOLES DE FISCHER
AcOH, HCl
+ NH4Cl
N N
N CALOR
H
H
O O
O O
O AcOH, HCl AcOH, HCl
N O
N CALOR H N
N NH3 CALOR
H
o
(60 a 90 C) H
90 %
CH3
N CH3
N
O HCl, CH3OH
O
N CALOR N NH3
N
H
o
100 C H
MECANISMO DE LA SÍNTESIS DE INDOLES DE FISCHER
EVIDENCIA EXPERIMENTAL QUE DA SOPORTE AL MECANISMO DE LA SÍNTESIS DE
INDOLES DE FISCHER
AcOH, HCl
+ NH4Cl
N N
N CALOR
H
H
O O
O O
O AcOH, HCl AcOH, HCl
N O
N CALOR H N
N NH3 CALOR
H
o
(60 a 90 C) H
90 %
CH3
N CH3
N
O HCl, CH3OH
O
N CALOR N NH3
N
H
o
100 C H
MECANISMO DE LA SÍNTESIS DE INDOLES DE FISCHER
JAPP‐KLINGEMANN
MODIFICACIÓN DE BUCHWALD
Una química que hace uso del paladio y la cual fue desarrollada por Stephen Buchwald del
MIT. Esta metodología permite llevar a cabo la síntesis de indoles de Fischer usando
bromuros de arilo como materias primas
BINAP = 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
REACCIÓN DE HECK
Eliminación Adición
reductiva oxidativa
Complejo π
Eliminación Complejo π
H en
posición β
inserción
Intermediario σ-Pd
A Palladium-Catalyzed Strategy for the Preparation of Indoles: A Novel Entry into the Fischer Indole
Synthesis
S. Wagaw, B. H. Yang, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 6621-6622.
Con el objetivo central de presentar una fuente alterna para llevar a cabo indolizaciones de
Fischer por medio de un acoplamiento catalizado con paladio para preparar hidrazonas de N‐
arilbenzofenonas. La hidrólisis de las hidrazonas en presencia de cetonas permitió obtener
hidrazonas enolizables que presentaron la indolización de Fischer
BINAP: 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
Thermal cyclization of N-trifluoracetyl enehydrazines under mild conditions: A novel entry into the Fischer
indole synthesis
O. Miyata, Y. Kimura, K. Muroya, H. Hiramatsu, T. Naito, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 3601-3604
Se describe un método que implica una reacción de ciclización térmica de
N‐trifluoroacetilénhidrazinas para llevar a cabo una síntesis de indoles de Fischer. No
se necesitan ni temperaturas elevadas (180‐250°C), ni catalizadores ácidos.
Synthesis of 2-Vinylic Indoles and Derivatives via a Pd-Catalyzed Tandem
Coupling Reaction
A. Fayol, Y.-Q. Fang, M. Lautens, Org. Lett., 2006, 8, 4203-4206.
Una síntesis novedosa que consiste de un paso para llegar a indoles sustituidos con
grupos vinilo en la posición 2, así como sus derivados tricíclicos, se lleva a cabo a
través de una serie de reacciones en cascada (o sucesivas) Buchwald-Hartwig/Heck
catalizadas con Pd, usando como materia prima a unidades gem-dibromovinílicas
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL
RUTA 1 RUTA 2
BARTOLI
SÍNTESIS DE INDOLES DE BARTOLI
La síntesis de indoles de Bartoli (la cual también se conoce como la reacción de
Bartoli) consiste en una reacción química entre nitroarenos sustituidos en la
posición orto y reactivos de Grignard vinílicos, para formar indoles
La reacción no se lleva a cabo sin la sustitución en orto del grupo nitro. Se requieren de
tres equivalentes del reactivo de Grignard vinílico para obtener el indol con buenos
rendimientos.
MECANISMO DE REACCIÓN
Transposición
sigmatrópica
[3.3]
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL
RUTA 1 RUTA 2
BARTOLI
MODIFICACIÓN
DE DOBBS
MODIFICACIÓN DE DOBBS A LA SÍNTESIS DE INDOLES DE BARTOLI
RUTA 1 RUTA 2
BISCHLER-MÖHLAU
SíNTESIS DE INDOLES DE BISCHLER‐MÖHLAU
SíNTESIS DE INDOLES DE BISCHLER‐MÖHLAU
A pesar de su larga historia, esta reacción clásica ha recibido relativamente poca
atención en comparación con otros métodos para sintetizar indoles, posiblemente
debido a las violentas condiciones de reacción que requiere. Recientemente, e han
desarrollado métodos que requieren condiciones más suaves, los cuales incluyen el
uso del bromuro de litio como catalizador, así como un método en el que se usa la
radiación con microondas.
MECANISMO DE LA REACCIÓN
Pchalek, K.; Jones, A. W.; Wekking, M. M. T.; Black, D. S. C. Tetrahedron 2005, 61, 77.
Sridharan, V.; Perumal, S.; Avendaño, C.; Menéndez, J. C. Synlett 2006, 91.
Microwave-Assisted, Solvent-Free Bischler Indole Synthesis
V. Sridharan, S. Perumal, C. Avendaño, J. C. Menéndez, Synlett, 2006, 91-95.
La reacción en estado sólido entre anilinas y bromuros de fenacilo en presencia de una cantidad
equimolecular de bicarbonato de sodio (o de un segundo equivalente de la anilina), y
calentando con microondas, permitió desarrollar un método suave, general y benigno con el
medio ambiente para sintetizar 2‐arilindoles con buenos rendimientos globales
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL
RUTA 1 RUTA 2
REISSERT
SÍNTESIS DE INDOLES DE REISSERT
La síntesis de indoles de Reissert es una serie de reacciones químicas a través de las
cuales se obtiene el indol o bien indoles sustituidos a partir de orto‐nitrotolueno y
oxalato de dietilo
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL
RUTA 1 RUTA 2
LEIMGRUBER-BATCHO
SÍNTESIS DE INDOLES DE LEIMGRUBER‐BATCHO
RUTA 1 RUTA 2
MADELUNG
SÍNTESIS DE INDOLES DE MADELUNG
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL
RUTA 1 RUTA 2
MADELUNG
SÍNTESIS DE INDOLES DE R. D. CLARK MODIFICACIÓN A LA
REACCIÓN DE MADELUNG
O
R R R
H3C
Li N H
Li
X X CH3 X C H
H
N N N OH
THF
O O O O: Li O O
o
- 40 a -20 C
O HCl, THF
o
OCH3 20 C
AMIDA DE WEINREB R1 N
CH3 R
R R
TFA X C H
R1
X C R1 X C N
N 5' N O
H O O
O O O O
TFA ó NaOH
R
TFA ó NaOH R
X C R1
N X C H
H N
H
Clark, R.D.; et. al., Synthesis, 1991,871
VERSATILIDAD DE LA REACCIÓN DE CLARK MODIFICACIÓN A LA
REACCIÓN DE MADELUNG
H3CO N N N N
O H
O OCH3 H
O O
75 % 40 % 64 % 76 %
RENDIMIENTOS GLOBALES
H
O
N 63 %
N O
H
H
VERSATILIDAD DE LA REACCIÓN DE CLARK MODIFICACIÓN A LA
REACCIÓN DE MADELUNG
FORMACIÓN ALTERNA DE O-TOLUIDINAS
1)
OCH3 OCH3 OCH3 H
H3CO Li
H3CO CH3 H3CO C
2 EQUIVALENTES
H H C H
N N N
THF
O O o O O O O
- 20 C
2) CH3I
65 % 88 %
1)
Li H
CH3 C
2 EQUIVALENTES
H H C H
N THF-HEXANO N N
F - 60 a - 40 oC F F
O O O O O O
2) CH3I
76 % 80 %
INTERMEDIARIO MUY
ESTABLE
CHAVEZ PARTIDA HECTOR
DELGADO ROBLES ALMA ANGELINA
ENRIQUEZ CABRERA ALEJANDRO
SANTIAGO RAMÍREZ ANA LAURA
FRAGOSO MEDINA AMIRA JALIL
GALICIA PEREZ ROGELIO
GONZALEZ GOMEZ ROBERTO
La síntesis de indoles de Larock es una reacción química que se usa para sintetizar
indoles a partir de orto‐yodoanilinas y alquinos disustituídos
Larock, R.C.; Yum, E. K.; Refvik, M. D.; J. Org. Chem. 1998, 63, 7652
SÍNTESIS DE INDOLES DE GASSMANN
INDOL‐2,3‐DIONA (ISATINA), cristales rojos, p.f. 204°C
SÍNTESIS DEL INDIGO
Síntesis de Pfleger
Murex brandaris, también conocido como el Murex espinoso para teñir
Emperador bizantino Justiniano I vestido con capa teñida de púrpura de
Tiro, mosaico del siglo VI en la Basílica de San Vitale, Ravenna, Italia
INDOL
REACCIONES
Densidades electrónicas por LCAO-MO con parámetros auxiliares inductivos
BASICIDAD
A diferencia de las aminas, el indol no es un compuesto básico. Es una situación
completamente análoga a la del pirrol. Se requieren de ácidos muy fuertes como el HCl para
protonar al indol. La forma protonada tiene un valor de pKa of ‐3.6. Bajo condiciones
ácidas la sensibilidad de muchos compuestos derivados del indol (e.g. las triptaminas) se
forman debido a esta protonación
Por ejemplo esto significa que en ácido sulfúrico 6 M dos moléculas del indol se
encuentran completamente protonadas por cada una que se encuentra sin
protonar mientras que en el caso del 2-metilindol éste se encuentra
completamente protonado bajo las mismas condiciones.
Por análisis por RMN y UV, solo el catión protonado en C-3 (el catión indolio-3-il)
es el que se puede detectar.
UN METILO EN LA POSICIÓN 2
ESTABILIZA AL CATIÓN
SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA
En las reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEA) la posición
más reactiva es la C-3, la cual es 1013 veces más reactiva que el benceno.
tolueno
3-carboxaldehídoindol
BENZOATO DE
NITRONIO
SULFONACIÓN
Piridina, calor
70 %
calor
NH4SCN, CAN
MeOH
o
25 C
A mild oxidation of selected anions (N3-, SCN-, I-, and Br-) by ceric
ammonium nitrate (CAN) in the presence of substituted cyclopropyl
alcohols provides β-functionalized ketones in short reaction times.
This method provides an alternative pathway to important starting
materials and intermediates in organic synthesis
+
.Ce(III)
+
.Ce(III)
HALOGENACIÓN
Br2, Piridina
o
0 C
I
I2, DMF, KOH
o
25 C
93 %
a partir del
indol
REACCIONES DE ALQUILACIÓN
Yoduro de 1,2,3,3-
tetrametil-3H-indolio
REACCIONES DE ALQUILACIÓN
Igual
posibilidad de
migración de
cualquiera de
los dos
metilenos
REACCIONES DE ALQUILACIÓN
REACCIONES DE ALQUILACIÓN
REACCIONES FRIEDEL‐CRAFTS
ACILACIONES
gramina
REACCIONES DE SNA (MEISENHEIMMER)
Jakob Meisenheimer (14 Junio 1876 – 2 Diciembre 1934) fue un químico alemán
O O
C H C H
1.4 NaN3
Cl N3
N DMSO N
o
CH3 25 C CH3
100 %
REACCIONES DE SNA (VICARIA)
ÁCIDEZ EN EL NITROGENO Y COMPLEJOS ORGANOMETÁLICOS EN EL ANIÓN DEL INDOL
El enlace N‐H tiene un pKa de 21 en DMSO, por lo que se requiere utilizar bases
muy fuertes como el hidruro de sodio, el butillitio o el reactivo de Grignard, y
condiciones libres de agua (anhidras) para llevar a cabo la desprotonación
completa y formar en anión del indol.
BASE:
NaH
N-BuLi
Los derivados de la reacción ácido‐base, pueden reaccionar de dos maneras
posibles.
1) Las sales más iónicas como los compuestos con sodio y potasio tienden a
reaccionar con electrófilos en el nitrógeno‐1.
2) Los compuestos más covalentes de magnesio, zinc o litio, tienden a reaccionar
en el carbono de la posición carbono‐3.
El tipo de disolvente es importante:
1)Los disolventes polares apróticos, como la DMF, el DMSO y la HMPA, tienden a
favorecer el ataque por el nitrógeno.
2)Los disolventes con una menor polaridad como el tolueno favorecen el ataque
en C‐3.
92 % 99 %
N-alquilación C-alquilación
ACIDEZ EN EL CARBONO Y LITIACIÓN EN C‐2
Después del hidrógeno del enlace N‐H, el siguiente hidrógeno más ácido en la molécula
del indol es el que se encuentra en la posición C‐2. La reacción de pirroles protegidos en
la posición 1 con butillitio o con diisopropilamiduro de litio da como resultado la litiación
exclusivamente en la posición C‐2. El carbanión formado es un excelente nucleófilo que
puede ser usado en reacciones con diversos electrófilos, con lo cual se tiene un método
que complementa muy bien los resultados de las reacciones SEA normales
Benzo[b]furano
Hay varios productos naturales y farmacéuticos que se derivan del
benzo[b]furano
Amiodarona
(4‐nitrofenil)benzo[b]furano
Es un 3‐benzoil‐2‐butilbenzo[b]furano que se
Bacteriocida
usa en el tratamiento de la arritmia cardiaca
BENZO[b]FURANO SE OBTUVO POR PRIMERA VEZ A PARTIR DE LA CUMARINA
Los Benzo[b]furanos se pueden obtener por medio de la reacción de fenolatos con α‐
halocetonas seguida de una ciclodeshidratación con H2SO4, ácido polifosfórico o
zeolitas (reacción análoga a la reacción de Bischler-Möhlau)
Benzo[b]furano
REACCIONES