FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

E.A.P. DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

ASIGNATURA: FARMACOLOGIA II

DOCENTE: Navarro Torres, Maximo Carmelo

TEMA: Tarea_Semana10

TURNO: Noche CICLO: 7MO

INTEGRANTES:
 Huaman Huayllani Luis
 Miranda Arriaga Estefany
 Peña Sandoval Gina

2020

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 ACTIVIDAD ATB-1

1) GRAFIQUE Y DESCRIBA LA SÍNTESIS DE LA PARED CELULAR.

Debemos iniciar distinguiendo los dos tipos de bacterias que existen Gram + y Gram -,
las cuales presentan diferencia en sus paredes, básicamente por el grosor de ellas
podemos observar que en la s Gram + es de ungrosor mayor en comparación alas
Gram -.

Pasemos a la síntesis que se va a dar en 4 fases:

Fase 1:. Los monosacáridos que luego van a constituir la unidad disacarídica repetitiva
del esqueleto del peptidoglucano (NAM y NAG) se activan al unirse a uridín difosfato
(UDP). (En general, los monosacáridos que han de incorporarse a polímeros de pared
celular bacteriana se activan mediante su unión con nucleósidos-fosfato.)

Por lo tanto, en esta fase se sintetizan por separado:

NAG-UDP
NAM-UDP

Luego se va produciendo la adición secuencial y ordenada de los distintos

aminoácidos al NAM (en reacciones que requieren energía e iones Mn++):

1.      L-ala

2.      D-glu

3.      m-DAP (u otro diaminoácido; p. ej. L-lys en Staphylococcus aureus)

4.      D-ala-D-ala

 Observar que no se produce un tetrapéptido, sino un pentapétido. El último paso de

adición de aminoácidos es la unión del dipéptido D-alanil-D-alanina, que se ha
sintetizado en dos fases:

una racemasa convierte la L-ala a D-ala;

creación de enlace peptídico entre dos D-ala.

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Fase 2: El UDP-NAM-pentapéptido se transfiere ahora a un transportador de
membrana, llamado undecaprenil-fosfato (que abreviaremos como Lip-P), en una
reacción catalizada por una translocasa específica.

            El undecaprenil-fosfato es un poliisoprenoide de 55 átomos de C (C 55, derivado

de la repetición 11 veces de la unidad isoprenoide, con un fosfato terminal). Se le
conoce también con el nombre de bactoprenol, pero hoy se sabe que no es exclusivo
de bacterias. El bactoprenol permite el transporte y ensamblaje de sustancias que,
como los azúcares, son hidrofílicas, y no podrían pasar por sí mismas la barrera
hidrofóbica de la membrana.

            Una vez que el NAM-pentapétido está unido al undecaprenil (por medio de

pirofosfato), una transferasa transfiere a éste la NAG desde el UDP-NAG. Se genera
pues el enlace ß(1à4) entre NAG y NAM. Por lo tanto, se obtiene: Lip-P-P-
NAM(pentapéptido)-NAG.

En esta situación es cuando se producen la modificaciones que ya estudiamos en la

estructura básica del PG. Por ejemplo: en Staphylococcus aureus el grupo -COOH del
D-glutámico en posición (2) es amidado (pasa a  --CO-NH2. Por otro lado, se
introducen los puentes peptídicos, que en el caso de esta bacteria consisten en una
pentaglicina, que se une al grupo amino terminal de la L-Lys en posición (3).

Tanto la traslocasa como la transferasa está localizadas en el lado citoplásmico de la

membrana, de modo que el precursor Lip-P-P-NAM(pentapéptido)-NAG, en este
momento está “colgando” hacia el citoplasma, anclado a la lámina interna de la
membrana a través de bactoprenol.

Fase 3: Polimerización de varias unidades disacarídicas: Ahora el bactoprenol “se da

la vuelta” en la membrana (una especie de flip-flop desde la capa interna hasta la
externa), de modo que logra que el precursor resultante de la fase 2 quede expuesto
hacia el medio acuoso exterior a la membrana. Entonces tiene lugar la polimerización
de varias unidades disacarídicas: ello se logra en una reacción de transglucosidación.
Consiste en la unión de cada unidad disacarídica (con su pentapéptido) unida a su
respectivo Lip-P-P, con el extremo libre (reductor) de una cadena preexistente que a
su vez está unida a otra molécula de Lip-P-P.

            En el proceso se libera uno de los Lip-P-P (o sea, el undecaprenil, pero en

forma pirofosforilada). Sobre este Lip-P-P actúa una fosfatasa específica, que elimina
el fosfato terminal, regenerándose el undecaprenil-fosfato, que queda dispuesto para
otro ciclo como el descrito.

Fase 4: El polímero surgido de la fase anterior es una cadena lineal de PG sin
entrecruzar, y unido aún al transportador lipídico de membrana. Ahora este polímero
naciente (con sus pentapéptidos) reacciona, por transpeptidación, con un PG aceptor
preexistente. En esta reacción se ven implicados el grupo C=O de la D-ala (4) del PG
naciente y el grupo -NH2 libre del diaminoácido (3) del PG aceptor (o del último
aminoácido del puente peptídico).

Esto es lo mismo que decir que el enlace peptídico entre D-ala (4) y D-ala (5) del PG
naciente se ve sustituido por otro enlace peptídico, entre dicha D-ala (4) y el
diaminoácido del PG naciente

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2) GRAFIQUE Y DESCRIBA EL MECANISMO DE SÍNTESIS DE
PROTEINAS BACTERIANAS

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 3) GRAFIQUE Y DESCRIBA EL MECANISMO DE REPLICACIÓN
BACTERIANA CON PARTICIPACIÓN DE LA ADN GIRASA

El mecanismo de replicación
bacteriana:

Topoisomerasas:o ADN girasas: pueden producir o eliminar nudos o enlaces

en una hélice. existen toposiomerasas de la clase I que cortan solamente una
de las dos hélices y topoisomerasas de la clase II que cortan ambas cadenas.
En E. coli, las enzimas Topi I i Topo III pertenecen a la clase I, mientras que la
la Girasa es de la clase II. Cuando se separan las dos hélices durante el
avance de la horquilla de replicación se producen superenrollamientos positivos
en otrasregiones que relajan la tensión. La Girasase necesita para eliminar los
superenrollamientos positivos que se generan por delante de la horquilla de
replicación.

El ADN bacteriano es circular y e nrollado para empezar la replicación es

necesario q la hebra esté “desenrollada” y es donde antua la ADN girasa
cortando una porción y luego pegándola, luego aparece la ADN polimerasa y
copia para darnos 2 ADN una hija y otra madre, pero están juntas y para
separarlas necesitamos nuevamente a la Topoisomerasa 4 que esla que va a
separar para darnos 2 bacterias hija y madre.

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 4) GRAFIQUE Y DESCRIBA EL MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS
FÁRMACOS QUE INHIBEN LA SÍNTESIS DE LA PARED CELULAR

Los agentes antimicrobianos actúan por una serie de mecanismos, muy diferentes
entre ellos y cuyos blancos se encuentran en diferentes regiones de la célula atacada.
Las diversas regiones de ataque antibacteriano en general son consideradas:

 Pared bacteriana
 Membrana bacteriana

 Síntesis de proteínas

 Síntesis de ácidos nucleicos

Antimicrobianos que inhiben la síntesis de la pared bacteriana

 La pared celular protege la integridad anatomo fisiológica de la bacteria y

soporta su gran presión osmótica interna (mayor en las bacterias
grampositivas). La ausencia de esta estructura condicionaría la destrucción del
microorganismo, inducida por el elevado gradiente de osmolaridad que suele
existir entre el medio y el citoplasma bacteriano 7. Los antibióticos que inhiben la
síntesis de la pared necesitan para ejercer su acción que la bacteria se halle en
crecimiento activo, y para su acción bactericida requieren que el medio en que
se encuentre la bacteria sea isotónico o hipotónico, lo que favorece el estallido
celular cuando la pared celular se pierde o se desestructura. Suelen ser más
activos sobre las bacterias grampositivas por su mayor riqueza en
peptidoglucano. En general, son poco tóxicos por actuar selectivamente en una
estructura que no está presente en las células humanas.
 La síntesis de la pared celular se desarrolla en 3 etapas, sobre cada una de las
cuales pueden actuar diferentes compuestos: la etapa citoplásmica, donde se
sintetizan los precursores del peptidoglucano; el transporte a través de la

7
 membrana citoplásmica, y la organización final de la estructura del
peptidoglucano, que se desarrolla en la parte más externa de la pared.
Inhibidores de la fase citoplásmica

 En el citoplasma bacteriano se sintetizan los precursores del peptidoglucano a

partir de diferentes elementos: uridindifosfato-N-acetil-glucosamina (UDP-
NAG), ácido fosfoenolpirúvico, uridintrifosfato (UTP) y NADH, a partir de los
cuales se forma el ácido uridindifosfato-N-acetilmurámico (UDP-NAM).
Después se unen al azúcar una cadena de aminoácidos (frecuentemente 5) en
la que se alternan las formas L y D y en la que los dos últimos conforman el
dipéptido D-alanin-D-alanina.
 En esta etapa de síntesis de precursores de peptidoglucano actúan la
fosfomicina y la cicloserina.
 Fosfomicina. Actúa inhibiendo la piruviltransferasa, enzima causante de la
adición del fosfoenolpiruvato a la molécula de UDP-NAG para formar el
precursor UDP-NAM. Esta reacción se inhibe porque la fosfomicina, que es un
análogo estructural del fosfoenolpiruvato, se une covalentemente con la
enzima. La fosfomicina atraviesa la membrana externa mediante las porinas;
debido a su pequeño tamaño pasa la barrera de peptidoglicano sin dificultad y
finalmente atraviesa la membrana citoplásmica a través de sistemas de
transporte activo, uno de los cuales es de expresión inducible, que se favorece
en presencia de glucosa-6-fosfato. Por eso, a los medios o discos para estudiar
la sensibilidad de las bacterias a la fosfomicina debe añadirse glucosa-6-
fosfato.
 Es un antibiótico de amplio espectro que incluye bacilos gramnegativos y
grampositivos y Staphylococcus spp. (excepto S. saprophyticus y S. capitis).
 Cicloserina. Actúa sobre la base de su analogía estructural con la D-alanina,
inhibiendo competitivamente la actividad de la L-alanina-racemasa (transforma
L-ala en D-ala) y la D-alanin-D-alanina-sintetasa (forma dímeros de D-ala). Por
su elevada toxicidad sólo se usa como fármaco antimicobacteriano de segunda
línea.
Inhibidores de la fase de transporte de precursores

 En esta fase, que se desarrolla en la membrana citoplásmica, un transportador

lipídico tomará a su cargo el precursor formado en el citoplasma y lo hará
atravesar la membrana citoplásmica. Se trata de un fosfolípido de 55 átomos
de carbono, el undecaprenilfosfato. También en la membrana citoplásmica,
termina de formarse el precursor mediante la adición de una molécula de N-
acetilglucosamina, que se enlaza al átomo C1 del ácido murámico, formándose
así un polímero lineal de peptidoglucano constituido por unidades de NAG y
NAM-pentapétido. Una vez que este precursor disacárido-pentapéptido es
transferido a un lugar aceptor en la pared preexistente, el transportador queda
pirofosforilado y se separa, y debe presentar una defosforilación para
convertirse en su forma monofosfato activa, que puede transportar ya nuevos
precursores a la capa de peptidoglucano.
Bacitracina

 Este antimicrobiano se une al transportador y bloquea su defosforilación, e

impide que pueda utilizarse de nuevo en el transporte de los polímeros lineales
de disacárido-pentapéptido a través de la membrana citoplásmica, hasta la
pared en formación. Este antibiótico es activo contra cocos grampositivos

8
 (excepto estreptococos del grupo B), Neisseria spp. y de forma variable C.
difficile.
Mureidomicinas

 Son un nuevo grupo de antimicrobianos producidos por Streptomyces

flavidivirens, que por su analogía estructural con el precursor disacárido
pentapéptido, se unen competitivamente con el transportador lipídico,
bloqueando el transporte de los precursores a través de la membrana
citoplásmica. No existen derivados de uso clínico.
Inhibidores de la organización estructural del peptidoglucano

 En esta etapa, los precursores de peptidoglucano se ensamblan con la ayuda

de enzimas situados en su superficie conocidos como proteínas fijadoras de
penicilina (penicillin binding proteins [PBP]). En esta etapa tienen su acción los
glucopéptidos y los β-lactámicos.
Glucopéptidos

 Los glucopéptidos (vancomicina y teicoplanina) actúan en un paso previo al de

los β-lactámicos. Impiden la transferencia del disacárido pentapéptido, unido al
transportador lipídico de la membrana citoplásmica, al aceptor de la pared
celular. Esto se debe a que estos compuestos recubren el extremo D-alanin-D-
alanina del disacárido-pentapéptido, evitando así la acción de las
glucosiltransferasas y transpeptidasas, y en consecuencia evitando la
elongación del peptidoglucano9.
 El gran tamaño de estas moléculas impide su paso a través de la pared de las
bacterias gramnegativas, de forma que sólo resultan activas frente a
grampositivos (incluyendo con gran frecuencia cepas multirresistentes).
Aunque son bactericidas frente a Staphylococcus spp., sólo tienen actividad
bacteriostática frente a Enterococcus spp.
β-lactámicos

 Representan el grupo más numeroso y de mayor uso en clínica. Su nombre

deriva de la presencia de un anillo lactámico en su estructura, con un oxígeno
en posición β con respecto a un nitrógeno. En función de los radicales que se
unen a este anillo se distinguen varios subgrupos, de los que los más
importantes son: penicilinas, cefalosporinas, monobactamas y carbapenemas10.
 Los β-lactámicos son compuestos bactericidas que inhiben las fases finales de
la síntesis del peptidoglucano, en la que intervienen activamente las ya citadas
encimas PBP. Las PBP tienen actividad transpeptidasa, transglucosilasa y
carboxipetidasa, por lo que pueden entrelazar los componentes del
peptidoglucano11. Los β-lactámicos bloquean estas enzimas porque el anillo β-
lactámico tiene una estructura espacial similar a la del residuo acil-D-alanin-D-
alanina de las cadenas del peptidoglicano, que es el sustrato natural de las
PBP.
 Las bacterias poseen varias PBP, cuyas funciones difieren unas de otras. Por
esta razón, las consecuencias de su bloqueo también son distintas. Las PBP-
1a y PBP-1b actúan como transpeptidasas causantes de la elongación, y su
bloqueo provoca la formación de esferoplastos que rápidamente se lisan. La
PBP-2 determina la forma bacteriana, y su inhibición da lugar a formas
ovoideas que se lisan fácilmente. La PBP-3 interviene en la división bacteriana,
y su bloqueo provoca la aparición de formas filamentosas sin septos. Las PBP-
4, PBP-5 y PBP-6 tienen actividad carboxipeptidasa, e intervienen en la

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 liberación del quinto aminoácido del pentapéptido, necesaria para la
polimerización del peptidoglucano.
 Pese a tener el mismo mecanismo de acción, hay diferencias en la actividad de
los diferentes β-lactámicos, y ello se debe principalmente a 3 factores: rapidez
en la difusión de los antibióticos al espacio periplásmico, resistencia a las β-
lactamasas, capacidad para escapar a los sistemas de expulsión activa y
afinidad variable por las distintas PBP. Así, un β-lactámico que difunda
rápidamente, tenga una gran estabilidad frente a las β-lactamasas, no sea
sustrato de las bombas de expulsión y tenga una alta afinidad por las PBP más
críticas, será un antibiótico de gran actividad como es el caso de las
cefalosporinas de cuarta generación y los carbapénemes.
 La acción bactericida de los β-lactámicos no está relacionada directamente con
la inhibición de la síntesis de peptidoglucano impidiendo su crecimiento (efecto
bacteriostático), sino con la activación de un sistema de enzimas líticos
(autolisinas) que, a la inversa de las PBP, están implicadas en la degradación
del peptidoglucano12. El peptidoglucano está en continua renovación, resultante
del equilibrio entre los procesos de síntesis (PBP) e hidrólisis (autolisinas a
bajo nivel de actividad); la rotura de este equilibrio por la acción de los β-
lactámicos (inhibición de las PBP y activación de las autolisinas) provoca la
muerte bacteriana.
 Las bacterias que carecen de autolisinas son inhibidas, pero no destruidas, por
lo que se dice que son tolerantes. En clínica, se define el fenómeno de
tolerancia como la necesidad de una concentración al menos 32 veces mayor a
la CMI para que un antimicrobiano destruya una cepa bacteriana13.
 El espectro de los β-lactámicos abarca las bacterias grampositivas,
gramnegativas y espiroquetas. No son activos frente a micoplasmas por
carecer de pared celular, ni frente a bacterias intracelulares como Chlamydia
spp. y Rickettsia spp.
GRAFICO DE MECANISMO DE ACCION DE ANTIBIOTICOS BETALACTAMICOS

Los antibióticos betalactámicos son agentes bactericidas que producen su efecto

principalmente a través de 2 mecanismos: inhibición de la síntesis de la pared
bacteriana e inducción de la autólisis bacteriana. La pared bacteriana es una
estructura que envuelve las bacterias de todos los géneros, excepto las micoplasmas;
se sitúa por fuera de la membrana citoplásmica y está compuesta principalmente por
una proteína llamada peptidoglucano. En las bacterias grampositivas, la pared celular

10
es gruesa y su componente principal es esa proteína. Las bacterias gramnegativas
tienen una pared más fina y compleja que consta de una membrana externa formada
por lípidos y proteínas, y de una capa interna delgada de peptidoglucano. Las
bacterias ácido alcohol resistente tienen una pared similar a la de los microorganismos
grampositivos, pero con una capa de peptidoglucano fina y, por fuera, una capa muy
rica en lípidos.
Etapas de formación de la pared celular
El esqueleto del peptidoglucano está constituido por largas cadenas de glúcidos,
formadas por la repetición de moléculas de ácido N-acetilmurámico y N-
acetilglucosamina. A su vez, el ácido murámico fija cadenas de tetrapéptidos que se
unen entre sí y forman una malla. Los diferentes componentes del peptidoglucano se
sintetizan en el citoplasma y son transportados a través de la membrana citoplásmica
al espacio que hay entre ésta y la pared celular (espacio periplásmico), donde se van
ensamblando hasta formar la estructura previamente descrita. La última fase de la
síntesis de la pared bacteriana consiste en la formación de los tetrapéptidos a partir de
los pentapéptidos (mediante la pérdida de uno de los aminoácidos terminales), para lo
que se necesita la acción de unas enzimas que se localizan en ese espacio
periplásmico, llamadas de forma genérica transpeptidasas. El anillo betalactámico
presenta una similitud estructural con la región del pentapéptido al que se unen estas
enzimas, por lo que es capaz de unirse a ellas de forma covalente e impedir así la
formación de la pared celular. Es por esoR que estas enzimas se llaman también PBP
(penicillin binding protein ‘proteína ligada a la penicilina’). Sin la pared, la bacteria
queda expuesta al medio y muere debido a cambios en la presión oncótica. Por tanto,
para que actúen los betalactámicos, es preciso que la bacteria se halle en fase de
multiplicación, ya que éste es el momento en que se sintetiza la pared celular. Los
betalactámicos presentan actividad reducida en situaciones clínicas en las que hay
gran parte de la población bacteriana en estado estacionario, como por ejemplo los
abscesos.

Antimicrobianos que bloquean mecanismos de resistencia

 Los más importantes son los inhibidores de β-lactamasas de serina, que

incluyen ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam14. Carecen (habitualmente)
de acción antibacteriana intrínseca de verdadera importancia clínica, pero se

11
 unen irreversiblemente a algunas β-lactamasas, protegiendo de su acción a los
antibióticos β-lactámicos. El sulbactam, además, es activo frente a A.
baumannii.
 Aunque se conocen sustancias que bloquean in vitro las bombas de expulsión
activa o las enzimas modificadoras de aminoglucósidos, ninguna de ellas ha
podido introducirse en terapéutica.

5. ¿Que son los antibióticos de reserva, señale los criterios de

uso y realice un listado de los mismos?
En la categoría de los antibacterianos existe un tercer grupo, los agentes
antibacterianos de reserva, los medicamentos de este grupo no tienen alternativas
terapéuticas y su uso se limita a reducir el riesgo de aparición de resistencia.
Son de gran eficacia con un potencial para la resistencia microbiana,
de importancia para la salud pública, de alto costo, con
consideraciones de uso establecidos en el Petitorio Nacional Único de Medicamentos
Esenciales.
El uso inadecuado tiene como consecuencia la generación de microorganismos
resistentes, generando mayor estadía hospitalaria y costo sanitario.

Antibióticos de reserva más utilizados

Antibiótico de reserva
Amoxicilina+sulbactam
Vancomicina
Meropenem
Clindamicina
Cefepime
Fosfomicina
Linezolid
Colistina
Ciprofloxacino
Teicoplanina
Piperazilina +tazobactan
Aztreonam
Ceftriaxona

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CRITERIOS DEL USO DE ANTIBIOTICOS RESTRINGIDOS O DE RESERVA.

1. Los antimicrobianos que deben requerir una autorización para su uso y

los cuáles serán considerados como de Uso Restringido son:

 Cefepime 1g. Vía Parenteral.

 Piperacilina/Tazobactam 4.5g Vía Parenteral
 Meropenem 500 mg. Vía Parenteral.
 Imipenem/Cilastatina 500 mg. Vía Parenteral.
 Vancomicina 500 mg. Vía Parenteral.
 Linezolid 400 - 600 mg Via Oral o Parenteral
 Fluconazol 200 mg. Vía Parenteral.
 Ganciclovir 500 mg. Via Parenteral.
 Anfotericina B 50 mg. Vía Parenteral.
 Otros antimicrobianos que están fuera del Petitorio Nacional de
Medicamentos Esenciales.

2. Para la utilización de otros antimicrobianos que están fuera del Petitorio Nacional de
Medicamentos Esenciales, se deberá solicitar la autorización de la compra
conjuntamente con el Comité Farmacológico.
3. Para regular el uso de antimicrobianos de Reserva, se deberá generar a nivel
asistencial el Formulario de Autorización para Antimicrobianos de Reserva
(FAAR), desarrollado y aprobado por el Comité de Control de Infecciones
Intrahospitalarias (ANEXO 02).
4. El proceso de atención se inicia con la confección de una solicitud del FAAR
firmada y sellada por el médico tratante, la que es enviada a la Oficina de
Epidemiología.
5. Posteriormente, el FAAR es asignado al médico infectólogo del Comité de Control
de Infecciones Intrahospitalarias, quien evalúa al paciente y en base a los datos
clínicos y microbiológicos decide el uso, modificación o suspensión de la terapia.
6. Luego de la atención al paciente, el FAAR es desglosado por el medico evaluador y
se brinda una copia para registro en la historia clínica, una copia para la dispensación
en Farmacia Central y una copia para el registro del Comité de Control de Infecciones.
7. Para que el Servicio de Farmacia del Hospital pueda dispensar antibióticos de uso
restringido o de reserva, tanto a usuarios no asegurados, como aquellos coberturados
por el Sistema Integral de Salud (SIS), las recetas deberán estar acompañadas del
FAAR, llenada, firmadas y selladas por el personal autorizado para dicha actividad.
8. La decisión de uso es entera responsabilidad del médico del Comité de Control de
Infecciones, por tanto, la dispensación a nivel de Farmacia Central debe acatarse en
base al FAAR.
9. A nivel de Farmacia Central deberá asignarse los antibióticos autorizados a
determinado paciente por el tiempo indicado y su dispensación se realizará
diariamente sin la necesidad de un FAAR diario.

10. En caso de necesidad de inicio de terapia urgente, sólo se podrá autorizar bajo
responsabilidad por el médico Jefe de Guardia de Emergencia por un periodo máximo
de 24 horas, con la posterior evaluación del médico del comité para su continuación o
modificación.

13
11. Para ampliar el tiempo de tratamiento o rotar el tratamiento antibiótico
indicado es necesario una nueva autorización.

Listados de antimicrobianos de reserva

BIBLIOGRAFIA

14
 Safdar N, Handelsman J, Maki DG. Does combination antimicrobial
therapyreduce mortality in Gram-negative bacteraemia? A meta-analysis.
LancetInfect Dis. 2004;4:519–27.
 Gavalda J, Len O, Miro JM, Munoz P, Montejo M, Alarcon A, et al.
Briefcommunication: Treatment of Enterococcus faecalis endocarditis with
ampici-llin plus ceftriaxone. Ann Intern Med. 2007;146:574–
 Lee NL, Yuen KY, Kumana CR. Beta-lactam antibiotic and beta-
lactamaseinhibitor combinations. JAMA. 2001;285:386–

15